MENVEO pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Menveo pulbere şi soluţie pentru soluţie injectabilă vaccin meningococic conjugat de grup A, C, W-135 şi Y

O doză (0,5 ml de vaccin reconstituit) conţine:

(Conţinut iniţial în pulbere)

* Oligozaharidă meningococică de grup A 10 micrograme conjugată cu proteina Corynebacterium diphtheriae CRM197 16,7 până la 33,3 micrograme (Conţinut iniţial în soluţie)

* Oligozaharidă meningococică de grup C 5 micrograme conjugată cu proteina Corynebacterium diphtheriae CRM197 7,1 până la 12,5 micrograme

* Oligozaharidă meningococică de grup W-135 5 micrograme conjugată cu proteina Corynebacterium diphtheriae CRM197 3,3 până la 8,3 micrograme

* Oligozaharidă meningococică de grup Y 5 micrograme conjugată cu proteina Corynebacterium diphtheriae CRM197 5,6 până la 10,0 micrograme

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi soluţie pentru soluţie injectabilă (pulbere şi soluţie pentru preparate injectabile).

Pulberea este o masă aglutinată albă până la aproape albă.

Soluţia este limpede şi incoloră.

Menveo este indicat pentru imunizarea activă a copiilor (începând cu vârsta de 2 ani), a adolescenţilor şi a adulţilor cu risc de expunere la Neisseria meningitidis, grupurile A, C, W-135 şi Y, pentru prevenirea bolii invazive.

Acest vaccin trebuie utilizat conform recomandărilor oficiale.

Copii (începând cu vârsta de 2 ani), adolescenţi şi adulţi

Menveo trebuie administrat în doză unică (0,5 ml).

Pentru a asigura un titru optim al anticorpilor pentru toate serogrupurile conţinute în vaccin, schema de vaccinare primară cu Menveo trebuie efectuată cu o lună înainte de a exista riscul de expunere la Neisseria meningitidis grupurile A, C, W-135 şi Y. Anticorpi bactericizi (hSBA≥1:8) s-au observat la cel puţin 64% dintre subiecţi la 1 săptămână după vaccinare (vezi pct. 5.1 pentru datele de imunogenitate specifice fiecărui serogrup).

Există date limitate provenite de la persoane cu vârsta cuprinsă între 56 şi 65 de ani şi nu există date provenite de la persoane cu vârsta > 65 de ani.

Vaccinare de rapel

Date referitoare la persistenţa pe termen lung a anticorpilor după vaccinarea cu Menveo sunt disponibile până la 5 ani după vaccinare (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Menveo poate fi administrat ca doză de rapel la subiecţii care au fost vaccinaţi anterior cu Menveo, cu alte vaccinuri meningococice conjugate sau cu alte vaccinuri polizaharidice meningococice neconjugate. Necesitatea administrării unei doze de rapel şi intervalul de timp pentru administrare la subiecţii vaccinaţi anterior cu Menveo trebuie stabilite conform recomandărilor naţionale.

Siguranţa şi eficacitatea Menveo la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Menveo se administrează prin injectare intramusculară, de preferat în muşchiul deltoid.

Nu trebuie administrat intravascular, subcutanat sau intradermic.

Trebuie utilizate locuri de injectare separate dacă se administrează mai mult de un vaccin concomitent.

Pentru instrucţiuni privind prepararea şi reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la anatoxina difterică (CRM197) sau o reacţie care a pus viaţa în pericol după o administrare anterioară a unui vaccin care conţinea componente similare (vezi pct. 4.4).

La fel ca în cazul altor vaccinuri, administrarea Menveo trebuie amânată la persoanele care manifestă o boală febrilă acută severă. Prezenţa unei infecţii minore nu reprezintă o contraindicaţie.

Înainte de injectarea oricărui vaccin, persoana responsabilă pentru administrare trebuie să ia toate măsurile cunoscute de precauţie pentru prevenirea reacţiilor alergice sau de altă natură, incluzând antecedentele medicale complete şi starea de sănătate actuală. La fel ca în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibile tratament medical şi supraveghere adecvate pentru eventualitatea apariţiei de reacţii anafilactice rare după administrarea vaccinului.

În asociere cu vaccinarea pot să apară reacţii legate de anxietate, inclusiv reacţii vasovagale (sincopă), hiperventilaţie sau reacţii legate de stres, ca răspuns psihogen la injecţia cu ac (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Este importantă respectarea unor proceduri care să evite vătămările cauzate de un eventual leşin.

Menveo nu trebuie administrat în niciun caz intravascular.

Menveo nu furnizează protecţie împotriva infecţiilor produse de alte serogrupuri ale N. meningitidis care nu sunt prezente în vaccin.

La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca răspunsul imunitar de protecţie să nu apară la toate persoanele vaccinate (vezi pct. 5.1).

Studiile efectuate cu Menveo au evidenţiat o reducere a titrurilor serice de anticorpi bactericizi împotriva serogrupului A, când se utilizează complement uman la testare (hSBA) (vezi pct. 5.1).

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a reducerii titrurilor de anticorpi împotriva serogrupului A la hSBA.

Dacă se preconizează că o persoană prezintă un risc special de expunere la Men A şi i s-a administrat o doză de Menveo cu aproximativ mai mult de un an înainte, se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel.

Nu există date privind aplicabilitatea vaccinului pentru profilaxia post-expunere.

La persoanele imunocompromise, vaccinarea poate să nu conducă la un răspuns adecvat de protecţie în anticorpi. Deşi infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) nu constituie o contraindicaţie,

Menveo nu a fost evaluat în mod specific la persoanele imunocompromise. Persoanele cu deficite ale complementului sau persoanele cu asplenie funcţională sau anatomică pot să nu prezinte un răspuns imunitar la vaccinurile meningococice conjugate de grup A, C, W-135 şi Y.

Persoanele cu deficit cunoscut al complementului (de exemplu, deficit de C3 sau C5) și persoanele care primesc tratamente care inhibă activarea complementului terminal (de exemplu, eculizumab), prezintă un risc crescut de boală invazivă determinată de Neisseria meningitidis grup A, C, W-135 şi

Y, chiar dacă dezvoltă anticorpi după vaccinare cu Menveo.

Menveo nu a fost evaluat la persoanele cu trombocitopenie, tulburări hemoragice sau cărora li se administrează tratament cu anticoagulante, datorită riscului de producere a hematoamelor.

Raportul risc-beneficiu pentru persoanele cu risc de producere a hematoamelor după administrarea intramusculară trebuie evaluat de către personalul medical.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic 'nu conţine potasiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Menveo poate fi administrat concomitent cu oricare dintre următoarele vaccinuri: pentru hepatita A şi

B monovalent şi combinat, pentru febra galbenă, pentru febra tifoidă (Vi polizaharidic), pentru encefalita japoneză, antirabic şi pentru grup meningococic B (Bexsero).

La copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani), Menveo a fost evaluat în două studii de administrare concomitentă, fie exclusiv cu vaccinul diftero-tetano-pertussis acelular adsorbit (dTpa), fie cu dTpa şi vaccinul tetravalent recombinant împotriva papilomavirusului uman (tipurile 6, 11, 16 şi 18) (HPV), iar ambele studii au sprijinit administrarea concomitentă a vaccinurilor.

Niciunul dintre studii nu a evidenţiat o rată crescută de reactogenitate sau modificarea profilului de siguranţă al vaccinurilor. Răspunsurile în anticorpi la Menveo şi la componentele vaccinurilor împotriva difteriei, tetanosului sau HPV nu au fost influenţate negativ de administrarea concomitentă.

Administrarea Menveo la o lună după dTpa a determinat răspunsuri serologice semnificativ mai reduse din punct de vedere statistic pentru serogrupul W-135. Având în vedere că nu a existat un impact direct asupra ratei de seroprotecţie, consecinţele clinice nu sunt cunoscute în prezent. Au existat dovezi ale unei supresii a răspunsului în anticorpi la două din trei antigene pertussis. Relevanţa clinică a acestei constatări nu este cunoscută. După vaccinare, peste 97% dintre subiecţi au avut titruri de anticorpi anti pertussis detectabile pentru toate cele trei antigene pertussis.

Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani, nu sunt disponibile date privind evaluarea siguranţei şi imunogenităţii altor vaccinuri utilizate în perioada copilăriei în cazul administrării concomitente cu

Menveo.

Nu a fost studiată administrarea Menveo concomitent cu alte vaccinuri în afara celor enumerate mai sus. Vaccinurile concomitente trebuie administrate întotdeauna în locuri de injectare separate, de preferat în partea opusă. Trebuie verificat dacă reacţiile adverse pot să fie intensificate prin administrarea concomitentă.

Dacă persoana căreia i se administrează vaccinul este supusă unui tratament imunosupresiv, răspunsul imunologic poate fi diminuat.

Nu sunt disponibile suficiente date clinice cu privire la expunerea în timpul sarcinii.

În studii non-clinice, Menveo nu a avut efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Având în vedere severitatea bolii meningococice invazive produse de serogrupurile A, C, W-135 şi Y ale Neisseria meningitidis, sarcina nu trebuie să împiedice vaccinarea în cazul în care riscul de expunere este clar definit.

Deşi nu sunt disponibile suficiente date clinice referitoare la utilizarea Menveo în timpul alăptării, este puţin probabil ca anticorpii excretaţi în laptele matern să fie dăunători la ingerarea de către sugarul alăptat. Ca urmare, Menveo poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

S-a raportat foarte rar ameţeală după vaccinare. Acest lucru ar putea afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţele sunt definite astfel:

Foarte frecvente: (≥ 1/10)

Frecvente: (≥1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente: (≥1/1000 şi < 1/100)

Rare: (≥1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare: (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Reacţii adverse din studii clinice

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani

În total, 3464 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani au fost expuşi la Menveo în studii clinice finalizate. Caracteristicile profilului de siguranţă al Menveo la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani se bazează pe datele obţinute în patru studii clinice, în care s-a administrat Menveo la 3181 subiecţi.

Cele mai frecvente reacţii adverse în timpul studiilor clinice au persistat, în general, timp de una până la două zile şi nu au fost severe. Aceste reacţii adverse au fost:

Frecvente: tulburare de alimentaţie

Foarte frecvente: somnolenţă, cefalee

Frecvente: greaţă, vărsături, diaree

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente: mialgie, artralgie

Foarte frecvente: iritabilitate, stare generală de rău, durere la locul de injectare, eritem la locul de injectare (≤ 50 mm), induraţie la locul de injectare (≤ 50 mm)

Frecvente: eritem la locul de injectare (> 50 mm), induraţie la locul de injectare (> 50 mm), frisoane, febră ≥38°C

Mai puţin frecvente: prurit la locul de injectare

Persoane cu vârsta cuprinsă între 11 şi 65 ani

Caracteristicile profilului de siguranţă al Menveo la adolescenţi şi adulţi se bazează pe datele obţinute în cinci studii clinice controlate, randomizate, care au inclus 6401 participanţi (cu vârsta cuprinsă între 11 şi 65 de ani) cărora li s-a administrat Menveo. Dintre persoanele cărora li s-a administrat

Menveo, 58,9%, 16,4%, 21,3% şi 3,4% se încadrau în grupele de vârstă 11-18 ani, 19-34 de ani, 35-55 de ani şi respectiv 56-65 de ani. Cele două studii care au avut ca obiectiv principal siguranţa au fost studii randomizate, controlate activ, care au înrolat participanţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 55 de ani (N=2663) şi respectiv între 19 şi 55 de ani (N=1606).

Incidenţa şi severitatea oricărei reacţii locale, sistemice sau de alt tip au fost, în general, similare la toate grupurile la care s-a administrat Menveo în toate studiile, precum şi la grupele de vârstă adolescenţi şi adulţi. Profilul de reactogenitate şi frecvenţele evenimentelor adverse la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 56 şi 65 de ani la care s-a administrat Menveo (N=216) au fost similare cu cele observate la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 11 şi 55 de ani la care s-a administrat Menveo.

Cele mai frecvente reacţii adverse locale şi sistemice observate în studiile clinice au fost durerea la locul de injectare şi cefaleea.

Reacţiile adverse raportate în trei studii clinice pivot şi două studii clinice de susţinere sunt prezentate în lista de mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organe. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au avut, în general, o durată de una sau două zile şi nu au fost, în general, severe.

Foarte frecvente: cefalee

Mai puţin frecvente: ameţeli

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie

Foarte frecvente: mialgie

Frecvente: artralgie

Foarte frecvente: durere la locul de injectare, eritem la locul de injectare (≤ 50 mm), induraţie la locul de injectare (≤ 50 mm), stare generală de rău

Frecvente: eritem la locul de injectare (> 50 mm), induraţie la locul de injectare (> 50 mm), febră ≥ 38°C, frisoane

Mai puţin frecvente: prurit la nivelul locului de injectare

La adolescenţi, siguranţa şi tolerabilitatea vaccinului au fost favorabile comparativ cu dTpa şi nu s-au modificat semnificativ în cazul administrării concomitente sau consecutive a altor vaccinuri.

Experienţa după punerea pe piaţă (toate grupele de vârstă)

Tulburări ale sistemului sanguin şi limfatic

Rare: limfadenopatii

Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

Cu frecvenţă necunoscută: convulsii tonice, convulsii febrile, sincopă

Cu frecvenţă necunoscută: vertij

Cu frecvenţă necunoscută: celulită la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, inclusiv edemaţiere extinsă a membrului la nivelul căruia se administrează injecţia

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri meningococice, codul ATC: J07AH08.

Eficacitatea Menveo a fost dedusă prin măsurarea producţiei de anticorpi anticapsulari cu activitate bactericidă specifici serogrupurilor. Nivelul seric al activităţii bactericide (SBA) a fost măsurat utilizând ser uman ca sursă a complementului exogen (hSBA). hSBA a reprezentat corelaţia iniţială privind protecţia împotriva bolii meningococice.

Imunogenitatea a fost evaluată în studii clinice randomizate, multicentrice, controlate activ, care au inclus copii (cu vârsta între 2 şi 10 ani), copii şi adolescenţi (cu vârsta între 11 şi 18 ani), adulţi (cu vârsta între 19 şi 55 de ani) şi adulţi mai în vârstă (cu vârsta între 56 şi 65 de ani).

Imunogenitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani

În studiul pivot V59P20, imunogenitatea Menveo a fost comparată cu cea a ACWY-D; 1170 copii au fost vaccinaţi cu Menveo, iar la 1161 copii s-a administrat vaccinul comparator, în populaţiile per protocol. În două studii de susţinere V59P8 şi V59P10, imunogenitatea Menveo a fost comparată cu cea a ACWY-PS.

În studiul pivot, randomizat, desfăşurat în regim orb pentru observator, V59P20, în care participanţii au fost randomizaţi în funcţie de vârstă (între 2 şi 5 ani şi între 6 şi 10 ani), a fost comparată imunogenitatea unei doze unice de Menveo, la o lună după vaccinare, cu cea a unei doze unice de

ACWY-D. Rezultatele referitoare la imunogenitate la o lună după vaccinarea cu Menveo, la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la cei cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani sunt rezumate în

Tabelul 1.

Tabelul 1: Valorile serice ale titrurilor de anticorpi bactericizi la Menveo după o lună de la vaccinare, la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 de ani şi la cei cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani 2-5 ani 6-10 ani

Serogrup hSBA ≥1:8 TMG Hsba * hSBA ≥1:8 TMG hSBA * (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A N=606 N=606 N=551 N=551 72% 26 77% 35 (68, 75) (22, 30) (74, 81) (29, 42)

C N=607 N=607 N=554 N=554 68% 18 77% 36 (64, 72) (15, 20) (73, 80) (29, 45)

W-135 N = 594 N = 594 N=542 N=542 90% 43 91% 61 (87, 92) (38, 50) (88, 93) (52, 72)

Y N=593 N=593 N=545 N=545 76% 24 79% 34 (72, 79) (20, 28) (76, 83) (28, 41)

* TMG= titru mediu geometric

Într-un alt studiu randomizat, desfăşurat în regim orb pentru observator (V59P8), copii din SUA au fost imunizaţi cu o singură doză, fie de Menveo (N=284), fie de ACWY-PS (N=285). La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani, precum şi în fiecare grup de vârstă (2-5 ani şi 6-10 ani), răspunsul imun exprimat prin procentul de subiecţi care au prezentat răspuns serologic, hSBA≥1:8 şi TMG nu numai că a fost non-inferior faţă de vaccinul comparator ACWY-PS, dar a fost şi mai crescut, din punct de vedere statistic, faţă de vaccinul comparator, pentru toate serogrupurile şi toate măsurătorile parametrilor imunitari efectuate la o lună după vaccinare. La 1 an după vaccinare, răspunsul imun pentru Menveo a rămas în continuare mai crescut din punct de vedere statistic decât pentru ACWY-PS pentru serogrupurile A, W-135 şi Y, acesta fiind exprimat prin procentul de subiecţi cu hSBA≥1:8 şi

TMG. Referitor la aceste criterii de evaluare finale, Menveo a fost non-inferior pentru serogrupul C (Tabelul 2). Nu se cunoaşte relevanţa clinică a răspunsurilor imune post-vaccinare mai crescute.

Tabelul 2: Imunogenitatea pentru o doză de Menveo sau ACWY-PS la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani, măsurată la o lună după vaccinare şi la douăsprezece luni post-vaccinare 1 lună post-vaccinare 12 luni post-vaccinare hSBA ≥1:8 TMG hSBA * hSBA ≥1:8 TMG hSBA

Sero(IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) grup

ACWY- ACWY-P ACWY-

Menveo Menveo Menveo Menveo ACWY-PS

PS S PS

A N=280 N=281 N=280 N=281 N=253 N=238 N=253 N=238 6,31 3,88 79% 37% 36 23% 13% 3 (5,21; 7,6 (3,39; 4,4(74, 84) (31, 43) (30, 44) (18, 29) (9, 18) (2,61; 3,44) 4) 4)

C N=281 N=283 N=281 N=283 N=252 N=240 N=252 N=240 73% 54% 26 15 53% 44% 11 9,02 (68, 78) (48, 60) (21, 34) (12, 20) (47, 59) (38, 51) (8,64; 13) (7,23; 11)

W-

N=279 N=282 N=279 N=282 N=249 N=237 N=249 N=237 92% 66% 60 14 90% 45% 42 7,57 (88, 95) (60, 71) (50, 71) (12, 17) (86, 94) (38, 51) (35, 50) (6,33; 9,07)

Y N=280 N=282 N=280 N=282 N=250 N=239 N=250 N=239 88% 53% 54 11 77% 32% 27 5,29 (83, 91) (47, 59) (44, 66) (9,29; 14) (71, 82) (26, 38) (22, 33) (4,34; 6,45)

* TMG= titru mediu geometric

Într-un alt studiu randomizat, desfăşurat în regim orb pentru observator (V59P10), efectuat în

Argentina, copii au fost imunizaţi cu o singură doză, fie de Menveo (N=949), fie de ACWY-PS (N=551). Imunogenitatea a fost evaluată la un subgrup de 150 de subiecţi din fiecare grup de vaccinare. Răspunsul imun observat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani a fost similar celui observat în studiul V59P8 expus mai sus: răspunsul imun pentru Menveo la o lună post-vaccinare, exprimat prin procentul de subiecţi cu răspuns serologic, hSBA≥1:8 şi TMG a fost non-inferior faţă de cel pentru ACWY-PS.

Un studiu randomizat, desfăşurat în regim orb pentru observator, a fost efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 59 luni în Finlanda şi Polonia (V59P7). Un total de 199 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 2-5 ani au fost incluşi în populaţia per protocol referitoare la imunogenitatea

Menveo, iar 81 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 5 ani au fost incluşi în grupul ACWY-PS.

La o lună după prima vaccinare, procentele de subiecţi cu hSBA ≥ 1:8 au fost în mod consecvent mai mari în grupul la care s-a administrat Menveo, pentru toate cele patru serogrupuri (63% comparativ cu 39%, 46% comparativ cu 39%, 78% comparativ cu 59% şi 65% comparativ cu 57%, pentru

Menveo comparativ cu ACWY-PS pentru serogrupurile A, C, W-135 şi respectiv Y).

Într-un studiu randomizat, desfăşurat în regim orb pentru observator (V59_57) realizat în SUA, a fost comparată imunogenitatea administrării unei scheme cu 2 doze cu cea a unei singure doze de Menveo, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi între 6 şi 10 ani (N=715).

În momentul de referinţă, procentul subiecţilor cu hSBA ≥1:8 în cele două grupe de vârstă a fost de 1%-5% pentru serogrupul A, 13%-28% pentru serogrupul C, 42%-64% pentru serogrupul W-135 şi 6%-19% pentru serogrupul Y. La 1 lună după ultima vaccinare, procentele subiecţilor cu hSBA ≥1:8 în grupul la care s-au administrat 2 doze şi în grupul la care s-a administrat o singură doză, în cele două grupe de vârstă, au fost: 90%-95% comparativ cu 76%-80% pentru serogrupul A, 98%-99% comparativ cu 76%-87% pentru serogrupul C, 99% comparativ cu 93%-96% pentru serogrupul W-135 şi 96% comparativ cu 65%-69% pentru serogrupul Y. TMG au fost mai mari în grupul la care s-au administrat 2 doze decât în cel la care s-a administrat o singură doză, la 1 lună după vaccinare, la ambele grupe de vârstă; totuşi, această diferenţă a fost mai puţin pronunţată în grupa cu vârstă mai mare.

La 1 an după vaccinare, procentele subiecţilor cu hSBA ≥1:8 după administrarea schemei cu 2 doze şi după administrarea unei singure doze au fost ambele mai mici comparativ cu valorile la 1 lună după vaccinare (30% după schema cu 2 doze, 11%-20% după schema cu o singură doză pentru serogrupul

A; 61%-81% şi 41%-55% pentru serogrupul C; 92%-94% şi 90%-91% pentru serogrupul W-135; 67%-75% şi 57%-65% pentru serogrupul Y). Diferenţele între TMG hSBA în grupul la care s-a administrat schema cu 2 doze şi în cel la care s-a administrat schema cu o singură doză, la 1 an după vaccinare, au fost mai mici decât cele observate la 1 lună după vaccinare.

Beneficiul clinic al schemei de vaccinare cu 2 doze la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani nu este cunoscut.

Persistenţa răspunsului imun şi a răspunsului după doza de rapel la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 10 ani

Persistenţa anticorpilor la 5 ani după vaccinarea primară a fost evaluată în studiul V59P20E1, care a fost o prelungire a studiului V59P20. A fost observată persistenţa anticorpilor faţă de serogrupurile C,

W-135 şi Y, iar procentul subiecţilor cu hSBA ≥1:8 a fost de 32% şi 56% împotriva serogrupului C la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 2-5, respectiv 6-10 ani, şi de 74% şi 80% împotriva serogrupului W-135, şi de 48% şi 53% împotriva serogrupului Y. TMG a fost 6,5 respectiv 12 pentru serogrupul

C, 19 şi 26 pentru serogrupul W-135 şi 8,13 şi 10 pentru serogrupul Y. Pentru serogrupul A, 14% şi 22% dintre subiecţii cu vârste cuprinse între 2-5, respectiv 6-10 ani, au avut un hSBA ≥1:8 (TMG 2,95 şi 3,73).

La copii s-a administrat Menveo şi ca doză de rapel, la 5 ani după vaccinarea primară cu doză unică.

Toţi subiecţii din ambele grupuri de vârstă au avut un hSBA ≥1:8 pentru toate serogrupurile, cu titruri de anticorpi de câteva ori mai mari decât cele observate după vaccinarea primară (tabelul 3).

Tabelul 3: Persistenţa răspunsului imun la 5 ani după vaccinarea primară cu Menveo şi răspunsurile imune la 1 lună după administrarea unei doze de rapel la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 - 5 ani şi 6 -10 ani în momentul vaccinării primare

Sero2-5 ani 6-10 ani grup Persistenţa la 5 ani 1 lună după rapel Persistenţa la 5 ani 1 lună după rapel hSBA TMG TMG TMG TMG hSBA hSBA hSBA ≥1:8 Hsba* hSBA hSBA hSBA ≥1:8 ≥1:8 ≥1:8 (IÎ 95 (IÎ 95%) (IÎ 95 (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) %) %)

A N=96 N=96 N=95 N=95 N=64 N=64 N=60 N=60 14% 2,95 361 3,73 100% 22% 100% 350 (7, 22 (2,42; 3,61 (299, (2,74; 5,0(96, 100) (13, 34) (94, 100) (265, 463) ) ) 436) 6)

C N=96 N=96 N=94 N=94 N=64 N=64 N=60 N=60 32% 498 6,5 100% 56% 12 100% 712 (23, 4 (406, (4,75; 8,9) (96, 100) (43, 69) (7,72; 19) (94, 100) (490, 1036) 3) 610)

W-

N=96 N=96 N=95 N=95 N=64 N=64 N=60 N=60 74% 1534 1556 19 100% 80% 26 100% (64, 8 (1255, (1083, 223(14, 25) (96, 100) (68, 89) (18, 38) (94, 100) 2) 1873) 7)

Y N=96 N=96 N=94 N=94 N=64 N=64 N=59 N=59 48% 1693 1442 8,13 100% 53% 10 100% (38, 5 (1360, (1050, 197(6,11; 11) (96, 100) (40, 66) (6,51; 16) (94, 100) 8) 2107) 9)

* TMG= titru mediu geometric

Imunogenitatea la persoane cu vârsta de 11 ani şi peste

În studiul pivot (V59P13), adolescenţilor sau adulţilor li s-a administrat fie o doză de Menveo (N=2649), fie o doză de vaccin comparator ACWY-D (N = 875). Serurile s-au recoltat atât înainte de vaccinare, cât şi la o lună de la vaccinare.

Într-un alt studiu (V59P6) efectuat la 524 de adolescenţi, imunogenitatea Menveo a fost comparată cu cea a ACWY-PS.

Imunogenitatea la copii şi adolescenţi

La populaţia cu vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani din studiul pivot, V59P13, imunogenitatea unei doze unice de Menveo după o lună de la vaccinare este comparată cu vaccinul ACWY-D. Rezultatele privind imunogenitatea după o lună de la administrarea Menveo sunt prezentate mai jos în Tabelul 4.

Tabelul 4: Valorile serice ale titrurilor de anticorpi bactericizi după administrarea Menveo, la o lună de la vaccinare, la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 11 şi 18 de ani

TMG * hSBA ≥ 1:8

Serogrup N (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A 1075 29 (24, 35) 75% (73, 78)

C 1396 50 (39, 65) 85% (83, 87)

W-135 1024 87 (74, 102) 96% (95, 97)

Y 1036 51 (42, 61) 88% (85, 90)

* TMG= titru mediu geometric

La subgrupul de subiecţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani, seronegativi la momentul iniţial (hSBA < 1:4), procentele subiecţilor la care s-a obţinut hSBA ≥ 1:8 după administrarea unei doze de Menveo au fost următoarele: pentru serogrupul A 75% (780/1039); pentru serogrupul C 80% (735/923); pentru serogrupul W-135 94% (570/609); pentru serogrupul Y 81% (510/630).

Într-un studiu de non-inferioritate, V59P6, imunogenitatea a fost evaluată la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 17 ani, care au fost randomizaţi fie pentru administrarea Menveo, fie a vaccinului ACWY-PS. S-a dovedit că Menveo este non-inferior faţă de vaccinul ACWY-PS pentru toate serogrupurile (A, C, W-135 şi Y) pe baza răspunsului serologic, obţinându-se hSBA ≥ 1:8 la toate grupurile de subiecţi, precum şi pe baza mediei geometrice a titrurilor (TMG).

Tabelul 5: Imunogenitatea pentru o doză de Menveo sau ACWY-PS la adolescenţi, măsurată la o lună după vaccinare hSBA ≥1:8 TMG hSBA *

Serogrup (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Menveo ACWY-PS Menveo ACWY-PS

A N=140 N=149 N=140 N=149 81% 41% 33 7,31 (74, 87) (33, 49) (25, 44) (5,64; 9,47)

C N=140 N=147 N=140 N=147 84% 61% 59 28 (77, 90) (53, 69) (39, 89) (19, 41)

W-135 N=138 N=141 N=138 N=141 91% 84% 48 28 (84, 95) (77, 89) (37, 62) (22, 36)

Y N=139 N=147 N=139 N=147 95% 82% 92 35 (90, 98) (75, 88) (68, 124) (27, 47)

* TMG= titru mediu geometric

La un an după vaccinare, la aceiaşi subiecţi, comparativ cu ACWY-PS, s-au obţinut hSBA ≥1:8 la proporţii mai mari de subiecţi vaccinaţi cu Menveo, pentru serogrupurile C, W-135, şi Y, cu niveluri comparabile pentru serogrupul A. S-au efectuat constatări similare la compararea mediilor geometrice ale titrurilor (TMG) hSBA.

Persistenţa răspunsului imun şi a răspunsului după doza de rapel la adolescenţi

În studiul V59P13E1, persistenţa răspunsului imun împotriva serogrupurilor A, C, W-135 şi Y a fost evaluată la 21 de luni, 3 ani şi 5 ani după vaccinarea primară la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani la data vaccinării. Procentul subiecţilor cu hSBA ≥ 1:8 a rămas constant împotriva serogrupurilor C, W-135 şi Y la un interval de timp cuprins între 21 de luni şi 5 ani după vaccinare în grupul cu Menveo şi a scăzut uşor în timp împotriva serogrupului A (tabelul 6). La 5 ani după vaccinarea primară, în grupul cu Menveo au existat procente de subiecţi cu hSBA ≥ 1:8 semnificativ mai mari împotriva tuturor celor patru serogrupuri, comparativ cu subiecţii din grupul de control care nu au fost vaccinaţi.

Tabelul 6: Persistenţa răspunsului imun la aproximativ 21 de luni, 3 ani şi 5 ani după vaccinarea cu Menveo (subiecţii aveau vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani la data vaccinării)

Procent de subiecţi cu

TMG hSBA*

Serogrup Reper temporal hSBA≥1:8

Menveo Menveo N=100 N=100 45 6,57 (4,77-9,05) 21 luni (35, 55)

A 38 5,63 (3,97-7,99) 3 ani (28, 48) 35 4,43 (3,13-6,26) 5 ani (26, 45) N=100 N=100 61 (8,12-15) 21 luni (51, 71)

C 68 16 (11-25) 3 ani (58, 77) 64 14 (8,83-24) 5 ani (54, 73) N=99 N=99 86 18 (14-25) 21 luni (77, 92)

W-135 85 31 (21-46) 3 ani (76, 91) 85 32 (21-47) 5 ani (76, 91) N=100 N=100 74 (10-19) 21 luni (61, 80)

Y 69 14 (9,68-20) 3 ani (59, 78) 67 13 (8,8-20) 5 ani (57, 76)

* TMG= titru mediu geometric

La 3 ani după vaccinarea primară cu Menveo sau cu ACWY-D a fost administrată o doză de rapel de

Menveo. În ambele grupuri a fost evidenţiat un răspuns puternic la doza de rapel de Menveo la o lună după vaccinare (100% dintre subiecţi au avut hSBA ≥ 1:8 la toate serogrupurile) şi acest răspuns a persistat în mare măsură la 2 ani după doza de rapel pentru serogrupurile C, W-135 şi Y (cu 87% până la 100% dintre subiecţi cu hSBA ≥ 1:8 la toate serogrupurile). O mică scădere a fost observată la procentul de subiecţi cu hSBA ≥ 1:8 împotriva serogrupului A, deşi procentul a fost totuşi mare (între 77% şi 79%). TMG a scăzut în timp, conform estimărilor, dar a rămas la valori cuprinse între 2 şi 8 ori mai mari decât valorile înregistrate înainte de doza de rapel (tabelul 8).

În studiul V59P6E1, la un an după vaccinare, procentul de subiecţi la care s-a administrat Menveo cu hSBA ≥ 1:8 a rămas semnificativ mai mare în comparaţie cu subiecţii la care s-a administrat

ACWY-PS pentru serogrupurile C, W-135 şi Y şi a fost asemănător între cele două grupe de studiu pentru serogrupul A. TMG hSBA pentru serogrupurile W-135 şi Y au fost mai mari la subiecţii la care s-a administrat Menveo. La 5 ani după vaccinare, procentul de subiecţi la care s-a administrat Menveo cu hSBA ≥ 1:8 a rămas semnificativ mai mare în comparaţie cu subiecţii la care s-a administrat

ACWY-PS pentru serogrupurile C şi Y. Pentru serogrupurile W-135 şi Y s-au observat TMG hSBA mai mari (tabelul 7).

Tabelul 7: Persistenţa răspunsului imun la aproximativ 12 luni şi 5 ani după vaccinarea cu Menveo şi ACWY-PS (subiecţii aveau vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani la data vaccinării)

Procent de subiecţi cu hSBA≥1:8 TMG hSBA *

Reper Valoare p Valoare p

Serogrup temporal Menveo ACWY-PS Menveo vs Menveo ACWY-PS Menveo vs

ACWY-PS ACWY-PS N=50 N=50 N=50 N=50 41% 43% 5,19 6,19 12 luni 0,73 0,54

A (27, 56) (28, 59) (3,34, 8,09) (3,96, 9,66) 30% 44% 5,38 7,75 5 ani 0,15 0,24 (18, 45) (30, 59) (3,29, 8,78) (4,83, 12) N=50 N=50 N=50 N=50 82% 52% 29 17 12 luni <0,00,22

C (68, 91) (37, 68) (15, 57) (8,55, 33) 76% 62% 20 5 ani 0,042 0,92 (62, 87) (47, 75) (12, 37) (12, 35) N=50 N=50 N=50 N=50 92% 52% 40 12 luni <0,001 <0,001

W-135 (80, 98) (37, 68) (26, 64) (6,41, 16) 72% 56% 30 13 5 ani 0,093 0,012 (58, 84) (41, 70) (18, 52) (7,65, 22) N=50 N=50 N=50 N=50 78% 50% 34 9,28 12 luni 0,001 <0,001

Y (63, 88) (35, 65) (20, 57) (5,5, 16) 76% 50% 30 8,25 5 ani 0,002 <0,001 (62, 87) (36, 64) (18, 49) (5,03, 14)

* TMG= titru mediu geometric

La 5 ani după vaccinarea primară cu Menveo sau ACWY-PS a fost administrată o doză de rapel de

Menveo. La 7 zile după administrarea dozei de rapel, între 98%-100% dintre subiecţii care au primit anterior Menveo şi între 73%-84% dintre subiecţii care au primit anterior ACWY-PS au atins valori ale hSBA ≥1:8 împotriva serogrupurilor A, C, W-135 şi Y. La o lună după vaccinare, procentul de subiecţi cu hSBA≥1:8 a fost de 98%-100% şi, respectiv, 84%-96%.

De asemenea, o creştere semnificativă a TMG hSBA împotriva tuturor celor patru serogrupuri a fost observată la 7 şi 28 de zile după administrarea dozei de rapel (tabelul 8).

Tabelul 8: Răspuns la doza de rapel: răspunsurile anticorpilor bactericizi la doza de rapel cu Menveo administrată la 3 sau la 5 ani după vaccinarea primară cu Menveo sau ACWY-PS la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 11 şi 17 ani

Procent de subiecţi cu hSBA≥1:8 TMG hSBA *

V59P13E1

V59P13E1 V59P6E1

Reper (3 ani V59P6E1

Serogrup (3 ani după (5 ani după temporal după (5 ani după vaccinare) vaccinare) vaccinare) vaccinare)

Menveo Menveo ACWY-PS Menveo Menveo ACWY-PS N=42 N=49 N=49 N=42 N=49 N=49

Înainte 21% 29% 43% 2,69 5,16 7,31 de doza (10, 37) (17, 43) (29, 58) (1,68, 4,31) (3,46, 7,7) (4,94, 11) de rapel 100% 73% 1059 45

A 7 zile - - (93, 100) (59, 85) (585, 1917) (25, 80) 100% 98% 94% 326 819 147 28 zile (92, 100) (89, 100) (83, 99) (215, 494) (514, 1305) (94, 232) 79% 22 2 ani - - - - (63, 90) (12, 41) N=42 N=49 N=49 N=42 N=49 N=49

Înainte 55% 78% 61% 16 20 19 de doza (39, 70) (63, 88) (46, 75) (8,66, 31) (13, 33) (12, 31) de rapel 100% 78% 1603 36

C 7 zile - - (93, 100) (63, 88) (893, 2877) (20, 64) 100% 100% 84% 597 1217 51 28 zile (92, 100) (93, 100) (70, 93) (352, 1014) (717, 2066) (30, 86) 95% 124 2 ani - - - - (84-99) (62-250) N=41 N=49 N=49 N=41 N=49 N=49

Înainte 88% 73% 55% 37 29 12 de doza (74, 96) (59, 85) (40, 69) (21, 65) (17, 49) (7,02, 19) de rapel 100% 84% 1685 34

W-135 7 zile - - (93, 100) (70, 93) (1042, 2725) (21, 54) 100% 100% 92% 673 1644 47 28 zile (91, 100) (93, 100) (80, 98) (398, 1137) (1090, 2481) (32, 71) 100% 93 2 ani - - - (91, 100) (58, 148) N=42 N=49 N=49 N=42 N=49 N=49

Înainte 74% 78% 51% 14 28 7,8 de doza (58, 86) (63, 88) (36, 66) (8,15, 26) (18, 45) (4,91, 12) de rapel 98% 76% 2561

Y 7 zile - - (89, 100) (61, 87) (1526, 4298) (13, 35) 100% 100% 96% 532 2092 63 28 zile (92, 100) (93, 100) (86, 100) (300, 942) (1340, 3268) (41, 98) 95% 55 2 ani - - - - (84, 99) (30, 101)

Imunogenitatea la adulţi

În studiul pivot privind imunogenitatea, V59P13, răspunsurile imunitare la Menveo au fost evaluate la adulţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 55 de ani. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9. La subgrupul de subiecţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 55 de ani, seronegativi la momentul iniţial, proporţiile subiecţilor la care s-a obţinut hSBA ≥ 1:8 după administrarea unei doze de Menveo au fost următoarele: pentru serogrupul A 67% (582/875); pentru serogrupul C 71% (401/563); pentru serogrupul W-135 82% (131/160); pentru serogrupul Y 66% (173/263).

Tabelul 9: Valorile serice ale titrurilor de anticorpi bactericizi la Menveo, după o lună de la vaccinare, la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 19 şi 55 de ani

TMG * hSBA ≥ 1:8

Serogrup N (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A 963 31 (27, 36) 69% (66, 72)

C 902 50 (43, 59) 80% (77, 83)

W-135 484 111 (93, 132) 94% (91, 96)

Y 503 44 (37, 52) 79% (76, 83)

* TMG= titru mediu geometric

Declanşarea răspunsului imun după vaccinarea primară cu Menveo la subiecţi sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 22 de ani a fost evaluată în studiul V59P6E1. La 7 zile după vaccinare, 64% dintre subiecţi au atins valori hSBA ≥1:8 împotriva serogrupului A şi 88% până la 90% dintre subiecţi au avut anticorpi bactericizi împotriva serogrupurilor C, W-135 şi Y. La o lună după vaccinare, 92% până la 98% dintre subiecţi au avut hSBA ≥1:8 împotriva serogrupurilor A, C, W-135 şi Y. De asemenea, un răspuns imun puternic, determinat prin TMG hSBA împotriva tuturor serogrupurilor a fost observat la 7 zile (TMG între 34 şi 70) şi la 28 de zile (TMG între 79 şi 127) după administrarea unei singure doze de vaccin.

Imunogenitatea la vârstnici

Imunogenitatea comparativă a Menveo faţă de ACWY-PS a fost evaluată la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 56 şi 65 de ani în studiul V59P17. Proporţiile subiecţilor cu hSBA ≥ 1:8 au fost non-inferioare celor pentru ACWY-PS pentru toate cele patru serogrupuri, fiind superioare din punct de vedere statistic pentru serogrupurile A şi Y (Tabelul 10).

Tabelul 10: Imunogenitatea pentru o doză de Menveo sau ACWY-PS la adulţii cu vârsta între 56 şi 65 de ani, măsurată la o lună după vaccinare

Menveo ACWY-PS

Serogrup hSBA ≥1:8 hSBA ≥1:8 (IÎ 95%) (IÎ 95%)

N=83 N=41

A 87% 63% (78, 93) (47, 78)

N=84 N=41

C 90% 83% (82, 96) (68, 93)

N=82 N=39

W-135 94% 95% (86, 98) (83, 99)

N=84 N=41

Y 88% 68% (79, 94) (52, 82)

Datele disponibile la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 23 de luni

Imunogenitatea Menveo la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 23 de luni a fost evaluată în cadrul mai multor studii. Deşi un procent ridicat dintre pacienţi au atins un titru hSBA de peste 1:8 după administrarea unei scheme cu 4 doze de Menveo, iar în studiile în care s-au administrat scheme cu 2 doze şi o singură doză procentele au fost mai reduse, Menveo a fost comparat cu un alt vaccin meningococic într-un singur studiu pivot, în cadrul căruia nu s-a obţinut un răspuns cel puţin echivalent cu cel al unui vaccin monovalent conjugat de serotip C (după o singură doză, la vârsta de 12 luni). Datele disponibile în acest moment sunt insuficiente pentru a stabili eficacitatea Menveo în cazul copiilor cu vârsta sub 2 ani. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii.

Nu este cazul.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind evaluarea toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării.

La animalele de laborator, nu s-au observat reacţii adverse la femelele gestante de iepure vaccinate sau la puii acestora până în ziua 29 de la naştere.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la femelele de iepure cărora li s-a administrat Menveo înainte de împerechere şi în timpul gestaţiei.

Dihidrogenofosfat de potasiu

Soluţie

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Fosfat disodic dihidrat

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

4 ani.

Medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. S-au demonstrat totuşi stabilitatea chimică şi fizică după reconstituire timp de 8 ore la temperaturi sub 25°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Pulbere în flacon (sticlă de tip I) cu dop (din cauciuc butilic acoperit cu strat de fluoropolimer) şi soluţie în flacon (sticlă de tip I) cu dop (din cauciuc butilic).

Ambalaje de o doză (2 flacoane), cinci doze (10 flacoane) sau zece doze (20 flacoane).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Menveo trebuie preparat pentru administrare prin reconstituirea pulberii (din flacon) cu soluţia (din flacon).

Conţinutul celor două flacoane diferite (pulberea MenA şi soluţia MenCWY) se amestecă înainte de vaccinare, rezultând 1 doză de 0,5 ml.

Componentele vaccinului trebuie examinate vizual înainte şi după reconstituire.

Utilizaţi o seringă şi un ac potrivit (21G, 40 mm lungime sau 21G, 1 ½ ţoli lungime), extrageţi întregul conţinut al flaconului cu soluţie şi injectaţi-l în flaconul cu pulbere pentru a reconstitui componentul conjugat MenA.

Răsturnaţi şi agitaţi puternic flaconul, iar apoi extrageţi 0,5 ml din produsul reconstituit. Reţineţi că este normal să rămână o cantitate mică de lichid în flacon după extragerea unei doze.

După reconstituire, vaccinul va fi o soluţie limpede, incoloră până la galben deschis, fără particule străine vizibile. Aruncaţi vaccinul în eventualitatea în care observaţi particule străine şi/sau modificări ale aspectului fizic.

Înainte de injectare, schimbaţi acul cu un alt ac adecvat pentru administrare. Asiguraţi-vă că nu există bule de aer în seringă înainte de administrarea vaccinului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GSK Vaccines S.r.l.

Via Fiorentina 1 53100 Siena, Italia

EU/1/10/614/002

EU/1/10/614/003

EU/1/10/614/004

Data primei autorizări: 15 martie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 4 decembrie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente .