MABTHERA 1600mg 120mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

MabThera 1600 mg soluţie injectabilă pentru administrare subcutanată

Fiecare ml conţine rituximab 120 mg.

Fiecare flacon conţine rituximab 1600 mg/13,4 ml.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Lichid incolor până la gălbui, limpede până la opalescent, cu un pH de 5,2 - 5,8 şi osmolalitate de 300 - 400 mOsmol/kg.

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate privind eficacitatea şi siguranţa în cazul pacienţilor trataţi cu anticorpi monoclonali, inclusiv cu MabThera sau în cazul pacienţilor refractari la tratamentul anterior cu MabThera în asociere cu chimioterapie.

Vezi pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare.

MabThera trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei administrări a MabThera.

Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă MabThera nu este administrat în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

Pentru pacienţii adulţi, doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată este o doză fixă de 1600 mg indiferent de suprafaţa corporală a pacientului, administrată prin injecţie subcutanată.

Înainte de a începe administrarea subcutanată a injecţiilor de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de

MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu

MabThera forma farmaceutică intravenoasă până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai în al doilea sau în următoarele cicluri de tratament.

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată) şi concentraţia corespunzătoare, aşa cum au fost prescrise.

MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este destinată pentru administrare intravenoasă şi trebuie administrată numai prin injectare subcutanată. Medicamentul cu concentraţia de 1600 mg este destinată pentru administrare subcutanată numai pentru tratamentul LLC.

Profilaxia constând în hidratare adecvată şi administrare de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de începerea terapiei este recomandată pentru pacienţii cu LLC, pentru reducerea riscului de apariţie a sindromului de liză tumorală. Pentru pacienţii cu LLC cu un număr de limfocite > 25 x 109/l, se recomandă administrarea a 100 mg prednison/prednisolon pe cale intravenoasă, cu puţin timp înainte de administrarea MabThera, pentru a reduce rata şi severitatea reacţiilor acute cauzate de administrarea perfuziei şi/sau de sindromul de eliberare de citokine.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru pacienţii netrataţi anterior şi cu recăderi/refractari este: MabThera forma farmaceutică cu administrare intravenoasă 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în Ziua 0 a primului ciclu de tratament, urmată de MabThera forma farmaceutică cu administrare subcutanată, administrat la o doză fixă de 1600 mg per ciclu, în Ziua 1 a fiecărui ciclu (în total: 6 cicluri).

Chimioterapia trebuie administrată după administrarea MabThera.

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reducere a dozei pentru medicamentele chimioterapice (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

MabThera 1600 mg forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată numai ca injecţie subcutanată, în decurs de aproximativ 7 minute. Acul de injectare hipodermică trebuie să fie ataşat la seringă doar înainte de administrare, pentru a evita o posibilă înfundare a acului.

MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie injectată subcutanat, în peretele abdominal şi niciodată în zone în care pielea este roşie, învineţită, sensibilă, întărită sau în zone în care există aluniţe sau cicatrici.

Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injecţiei în alte părţi ale corpului, prin urmare, injectările trebuie limitate la peretele abdominal.

Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, este preferabil ca alte medicamente cu administrare subcutanată să fie administrate în locuri diferite.

Dacă o injecţie este întreruptă, aceasta poate fi reluată în acelaşi loc sau poate fi utilizat un loc diferit, dacă este cazul.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, hialuronidază sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar afectat sever.

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar.

Informaţiile furnizate la pct. 4.4 se referă la utilizarea medicamentului MabThera forma farmaceutică subcutanată în indicaţiile aprobate Tratamentul limfomului non-Hodgkin (concentraţia de 1400 mg) şi

Tratamentul LLC (concentraţia de 1600 mg). Pentru informaţii legate de alte indicaţii, vă rugăm să consultaţi RCP pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

Utilizarea MabThera poate fi asociată cu un risc crescut de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptome neurologice noi sau agravate sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară trebuie suspendată până când LMP este exclusă. Medicul clinician trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncţie neurologică şi, dacă da, dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent. După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau o îmbunătăţire a stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP şi suspendarea tratamentului cu MabThera poate duce la stabilizare similară sau la rezultat îmbunătăţit.

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera şi pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee severă, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom apare frecvent în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu antecedente de insuficienţă respiratorie sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 × 109/l), cum sunt pacienţii cu LLC, care prezintă în mod special un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă.

Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi în timpul oricăror cicluri ulterioare, dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine la pacienţi. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la începerea perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie disponibilă imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost raportate mai puţin frecvent decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Deoarece poate să apară hipotensiune arterială în timpul administrării MabThera, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării MabThera.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi), vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt, în general, reversibile odată cu întreruperea perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional a oxigenului, a unei soluţii saline sau a unor bronhodilatatoare administrate intravenos şi, dacă este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reacţiile severe, vezi informaţiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

În studiile clinice au fost observate reacţii legate de administrare la până la 50% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. Reacţiile care apar în interval de 24 de ore de la injectarea subcutanată constau, în primul rând, în prurit, eritem, erupţii cutanate tranzitorii şi reacţii la locul injectării, cum sunt durere, inflamaţie şi roşeaţă şi au fost în general uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi de natură tranzitorie (vezi pct. 4.8).

Reacţiile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat MabThera subcutanat în cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamaţie, induraţie, hemoragie, eritem, prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacţii cutanate locale au apărut la mai mult de 24 de ore de la administrarea subcutanată a MabThera. Majoritatea reacţiilor cutanate locale observate după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată au fost uşoare sau moderate şi au dispărut fără vreun tratament specific.

Înainte de a începe tratamentul cu injecţiile subcutanate de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna, în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cel mai mare risc de apariţie a unei reacţii legate de administrare este observat, în general, în timpul ciclului unu. Începerea terapiei cu MabThera administrat sub formă de perfuzie intravenoasă permite o mai bună supraveghere a reacţiilor legate de administrare prin încetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de

MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu

MabThera forma farmaceutică intravenoasă, până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai în al doilea sau în următoarele cicluri de tratament.

Ca şi în cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie administrat într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare şi sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii. Premedicaţia constând dintr-un analgezic/antipiretic şi un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei doze de MabThera forma farmaceutică subcutanată. Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea, luată în considerare.

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi timp de cel puţin 15 minute după administrarea subcutanată a

MabThera. La pacienţii cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate poate fi potrivită o perioadă mai lungă.

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să-şi contacteze imediat medicul curant dacă simptomele care sunt sugestive pentru hipersensibilitate severă sau sindrom de eliberare de citokine apar în orice moment după administrarea medicamentului.

La pacienţii cărora li s-a administrat MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de afecțiuni cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este < 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizat la 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a induce mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se efectueze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).

MabThera nu trebuie administrat la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatită fulminantă finalizată cu deces. Majoritatea pacienţilor au fost, de asemenea, expuşi la chimioterapie citotoxică. Informaţiile limitate de la un studiu desfăşurat la pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară sugerează că tratamentul cu MabThera poate, de asemenea, agrava efectul infecţiilor primare cu hepatita B. Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB). Acestea trebuie să includă cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi completate cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP în timpul utilizării în perioada ulterioară punerii pe piaţă a

MabThera forma farmaceutică intravenoasă în LLC (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor li s-a administrat rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

În timpul utilizării după punerea pe piaţă a rituximab au fost raportate cazuri de meningoencefalită enterovirală, inclusiv letale.

Rezultate fals-negative la testarea serologică a infecțiilor

Din cauza riscului de rezultate fals negative la testarea serologică a infecțiilor trebuie luate în considerare instrumente de diagnosticare alternative în cazul pacienților care prezintă simptome ce indică boli infecțioase rare, de exemplu, virusul West Nile și neuroborelioza.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC şi, de aceea, vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţilor trataţi cu

MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate; totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut de recădere cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă în monoterapie, atunci când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% la o determinare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC, se presupun rezultate similare, având în vedere similarităţile dintre cele două afecţiuni, dar acest lucru nu a fost investigat în studiile clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal

A, parotidită epidemică, rubeolă şi varicelă) s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

În prezent, există date limitate referitoare la posibilele interacţiuni ale altor medicamente cu

MabThera.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau (HAMA) sau anticorpi anti-medicament (ADA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor-B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule-B la nou-născuţii umani după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femeile gravide, au fost totuşi raportate depleţia tranzitorie a celulelor-B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide, decât dacă beneficiile posibile depăşesc riscul potenţial.

Datele limitate privind excreția rituximabului în laptele matern sugerează concentrații foarte scăzute de rituximab în lapte (doza relativă la sugar mai mică de 0,4%). Puține cazuri de monitorizare a sugarilor alăptați descriu creșterea și dezvoltarea normală până la 2 ani. Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt limitate și rezultatele pe termen lung ale sugarilor alăptați rămân necunoscute, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu rituximab și în mod optim timp de 6 luni după încheierea tratamentului cu rituximab.

Studiile la animale nu au relevat efecte ale rituximab sau ale hialuronidazei umane recombinante (rHuPH20) asupra organelor de reproducere.

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologică şi reacţiile adverse raportate sugerează că MabThera nu ar avea nicio influenţă sau ar avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Informaţiile furnizate la acest punct se referă la utilizarea MabThera în oncologie. Pentru informaţii referitoare la indicaţiile autoimune, vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

În timpul programului de dezvoltare, profilul de siguranţă al MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu excepţia reacţiilor cutanate locale. Reacţiile cutanate locale, inclusiv reacţiile de la locul injectării, au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. În studiul clinic de fază 3,

SABRINA (BO22334), reacţiile cutanate locale au fost raportate la până la 20% dintre pacienţii cu

LNH cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică subcutanată. În braţul tratat cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, cele mai frecvente reacţii cutanate locale au fost eritem la locul injectării (13%), durere la locul injectării (7%) şi edem la locul injectării (4%). Evenimentele observate în urma administrării subcutanate au fost uşoare sau moderate, cu excepţia unui pacient care a raportat o reacţie cutanată locală de Grad 3 ca intensitate (erupţie cutanată tranzitorie la locul injectării), după prima administrare subcutanată a MabThera (Ciclul 2). În braţul tratat cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, reacţiile cutanate locale de orice grad au fost mai frecvente pe durata primului ciclu cu administrare subcutanată (Ciclul 2), urmat de al doilea ciclu, incidenţa scăzând odată cu injecţiile ulterioare. Evenimente similare au fost observate în studiul clinic SAWYER (BO25341) desfăşurat la pacienţii cu LLC şi au fost raportate la până la 42% dintre pacienţii din braţul în care s-a administrat MabThera forma farmaceutică subcutantă. Cele mai frecvente reacţii cutanate locale au fost eritem la locul injectării (26%), durere la locul injectării (16%), şi inflamaţie la locul injectării (5%). În cazul a doi pacienţi din studiul clinic SAWYER, au apărut reacţii cutanate locale de Gradul 3 (eritem la locul injectării, durere la locul injectării şi inflamaţie la locul injectării).

Riscul de apariţie a reacţiilor acute legate de administrare, asociate cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, a fost evaluat în trei studii clinice: SparkThera şi SABRINA (două studii clinice cu pacienţi cu LNH) şi studiul SAWYER, cu pacienţi cu LLC.

În studiul clinic SABRINA, la doi pacienţi (2%) au fost raportate reacţii adverse severe legate de administrare (grad ≥ 3) după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată. Aceste evenimente au fost erupţie cutanată tranzitorie de Grad 3 la locul injectării şi xerostomie.

În studiul clinic SparkThera, nu au fost raportate reacţii adverse severe legate de administrare.

În studiul SAWYER (BO25341), au fost raportate reacţii severe legate de administrare (Gradul ≥3) la patru pacienţi (5%), în urma administrării subcutanate a MabThera. Aceste evenimente au fost trombocitopenie de Gradul 4 şi anxietate, eritem la locul injectării şi urticarie de Gradul 3.

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost reacţiile cauzate de perfuzie care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de

MabThera.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-50% dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50% dintre pacienţii cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

* Reacţiile cauzate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

* Infecţiile, vezi pct. 4.4.

* Tulburările cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte reacţii adverse grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele reacţiilor adverse raportate în cazul administrării MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt listate în Tabelul 1. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “frecvenţă necunoscută”, a se vedea notele de subsol.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă la pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în asociere cu chimioterapie

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Frecvenţă sisteme şi organe frecvente frecvente Rare Foarte rare necunoscută

Infecţii şi infestări infecţii sepsis, infecţii virale meningoencefalită bacteriene, +pneumonie, grave2 enterovirală2,3 infecţii virale, +infecţie febrilă, +bronşite +herpes zoster, +infecţii ale tractului respirator, infecţii fungice, infecţii de etiologie necunoscută, +bronşite acute, +sinuzite, hepatită B1

Tulburări neutropenie, anemie, tulburări de creşterea neutropenie hematologice şi leucopenie, +pancitopenie, coagulare, tranzitorie a tardivă4 limfatice +neutropenie +granulocitopenie anemie aplastică, valorilor serice febrilă, anemie de IgM4 +trombocitopenie hemolitică, limfadenopatie

Tulburări ale reacţii legate de hipersensibilitate anafilaxie sindrom de liză trombocitopenie sistemului perfuzie5, tumorală, reversibilă acută imunitar angioedem sindrom de legată de eliberare de perfuzie5 citokine5, boala serului

Tulburări hiperglicemie, metabolice şi de scădere în nutriţie greutate, edem periferic, edem facial, creşterea valorilor LDH, hipocalcemie

Tulburări psihice depresie, nervozitate

Tulburări ale parestezie, tulburări ale neuropatie neuropatie sistemului nervos hipoestezie, gustului periferică, cerebrală, agitaţie, paralizia pierderea altor insomnie, nervului facial6 simţuri6 vasodilataţie, ameţeli, anxietate

Tulburări oculare tulburări de pierdere severă a lacrimaţie, vederii6 conjunctivită

Tulburări acustice tinitus, pierderea auzului6 şi vestibulare otalgie

Tulburări +infarct +insuficienţă tulburări insuficienţă cardiace miocardic5 şi 7, ventriculară cardiace cardiacă5 şi 7 aritmie, stângă, grave5 şi 7 +fibrilaţie atrială, +tahicardie tahicardie, supraventriculară, + tulburări +tahicardie cardiace ventriculară, +angină pectorală, +ischemie miocardică,

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente frecvente Rare Foarte rare Frecvenţă sisteme şi organe necunoscută bradicardie

Tulburări hipertensiune vasculită vasculare arterială, (predominant hipotensiune cutanată), arterială vasculită ortostatică, leucocitoclastică hipotensiune arterială

Tulburări bronhospasm5, astm bronşic, afecţiune insuficienţă infiltrate respiratorii, tulburări bronşiolită pulmonară respiratorie5 pulmonare toracice şi respiratorii, obliterantă, interstiţială8 mediastinale dureri toracice, tulburări dispnee, pulmonare, intensificarea hipoxie tusei, rinită

Tulburări gastro- greaţă vărsături, diaree, distensie perforaţie intestinale dureri abdominală gastro-abdominale, intestinală8 disfagie, stomatită, constipaţie, dispepsie, anorexie, iritaţie faringiană

Afecţiuni cutanate prurit, erupţie urticarie, afecţiuni şi ale ţesutului cutanată, transpiraţii, cutanate buloase subcutanat +alopecie transpiraţii severe, sindrom nocturne, Stevens-+afecţiuni Johnson, cutanate necroliză epidermică toxică (sindrom

Lyell)8

Tulburări hipertonie, musculo- mialgie, scheletice şi ale artralgie, ţesutului dorsalgii, conjunctiv dureri cervicale, durere

Tulburări renale insuficienţă şi ale căilor renală5 urinare

Tulburări febră, frison, durere la nivelul durere la locul de generale şi la astenie, cefalee tumorii, perfuzie nivelul locului de hiperemie administrare facială, stare generală de rău, sindrom pseudo-gripal, +oboseală, +frison, +insuficienţă multiplă de organe5

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente frecvente Rare Foarte rare Frecvenţă sisteme şi organe necunoscută

Investigaţii scăderea diagnostice valorilor IgG

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu '+' pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice 1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos 3 observate în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă 4 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos 5 vezi de asemenea pct. reacţii legate de perfuzie de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale 6 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite până la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 7 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu reacţiile legate de perfuzie 8 include cazuri letale

Următorii termeni au fost raportaţi ca reacții adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Semne şi simptome sugestive ale unei reacţii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice implicând MabThera forma farmaceutică intravenoasă şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în intervalul dintre prima şi a doua oră.

Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane şi rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată tranzitorie, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală.

Reacţii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri. Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau tulburările cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţa multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută.

Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la < 1% din pacienţi până la ciclul opt de terapie (conţinând) MabThera.

MabThera a indus scăderea numărului celulelor-B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţii trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera.

Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes

Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)), enterovirusul (meningoencefalita) şi virusul hepatitic C (vezi pct. 4.4). În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii cu LLC cu recăderi/refractară, incidenţa infecţiei cu hepatita B gradul 3/4 (reactivare şi infecţie primară) a fost 2% în R-F, comparativ cu 0% în FC. La pacienţii expuşi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile.

Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (< 1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În timpul curei de tratament în studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% comparativ cu FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs.

CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% comparativ cu FC 19% la pacienţii cu LLC netrataţi anterior), pancitopenie gradul 3/4 (R-FC 3% comparativ cu FC 1% la pacienţii LLC netrataţi anterior) au fost, de obicei, raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu chimioterapia administrată ca monoterapie. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu

MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie. Studiile clinice în care MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost administrat la pacienţii cu LLC cu recăderi/refractară, netrataţi anterior, au stabilit că la până la 25% din pacienţii trataţi cu R-FC, neutropenia a fost prelungită (definită ca: numărul de neutrofile a rămas sub 1x109/l între Ziua 24 şi 42, după ultima doză) sau a avut un debut întârziat (definită ca: numărul de neutrofile a rămas sub 1x109/l după mai mult de 42 de zile după ultima doză la pacienţii fără neutropenie prelungită anterioară sau care s-au recuperat înainte de Ziua 42) în urma tratamentului cu MabThera plus FC. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera. În studiul clinic în care a fost studiat tratamentul de primă linie la pacienţii cu LLC în stadiu C Binet, au apărut mai multe evenimente adverse în braţul R-

FC, comparativ cu braţul FC (R-FC 83% comparativ cu FC 71%). În studiul privind LLC cu recăderi/refractară, a fost raportată trombocitopenie de gradul 3/4 la 11% dintre pacienţii din grupul

R-FC, comparativ cu 9% din pacienţii din grupul FC.

În studiile clinice cu MabThera, la pacienţii cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale IgM după începerea tratamentului, ceea ce poate fi asociat cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit cel puţin la valoarea iniţială în următoarele 4 luni.

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară şi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere, incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu

MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca reacții adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardică şi manifestări de boală arterială coronariană.

În LLC, incidenţa generală a tulburărilor cardiace de gradul 3 sau 4 a fost scăzută atât în studiul de primă linie (4% R-FC, 3% FC), cât și în studiul cu LLC cu recăderi/refractară (4% R-FC, 4% FC).

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele finalizate cu deces.

În timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducţie conţinând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului. În LLC, incidenţa generală a tulburărilor sistemului nervos de gradul 3 sau 4 a fost scăzută atât în studiul de primă linie (4% R-FC, 4% FC) cât şi în studiul cu

LLC cu recăderi/refractară (3% R-FC, 3% FC).

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de

SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastro-intestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (< 7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu

MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu

MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom

Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală.

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Vârstnici (65 ani și peste):

Incidenţa reacţiilor adverse de toate gradele şi a reacţiilor adverse de grad 3/4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (sub 65 ani).

Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse de grad 3/4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa reacţiilor adverse de orice tip a fost similară în aceste două grupuri.

Repetarea tratamentului:

Procentul pacienţilor care au raportat reacţii adverse cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat reacţii adverse după expunerea iniţială la terapie (orice grad şi reacţii adverse de grad 3/4).

Grupe speciale de pacienți - terapie asociată cu MabThera

Vârstnici (65 ani și peste)

Incidenţa evenimentelor adverse la nivel sanguin şi limfatic de gradul 3/4 a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri (sub 65 ani), cu LLC netratată anterior sau cu recăderi/refractară.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există experienţă limitată în studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobată de MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până în prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testată într-un studiu de creştere a dozei la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranţă.

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să întrerupă imediat perfuzia şi să fie atent monitorizaţi.

Unui număr de trei pacienţi cu LNH din studiul clinic SABRINA (BO22334) trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, li s-a administrat, în mod accidental, forma farmaceutică subcutanată pe cale intravenoasă, până la o doză maximă de rituximab de 2780 mg, fără a avea vreun efect negativ.

Pacienţii care prezintă supradozaj sau eroare de medicaţie în cazul administrării MabThera, trebuie să fie atent monitorizaţi.

După punerea pe piaţă au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu au raportat reacţii adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de rituximab 1,8 g şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de rituximab 2 g.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, cod ATC: L01FA01.

MabThera forma farmaceutică subcutanată conţine hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă folosită la creşterea dispersiei şi absorbţiei substanţelor administrate concomitent atunci când se administrează subcutanat.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule-B.

CD20 se găseşte atât pe celulele-B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară.

CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele-B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor-B pe calea domeniului Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fcγ pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor-B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de

MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor-B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor-B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor-B din sângele periferic începe să crească din

Săptămâna 24, iar repopularea cu celule-B a fost observată la majoritatea pacienţilor din Săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat.

Eficacitatea clinică și siguranța

Eficacitatea clinică și siguranța MabThera forma farmaceutică cu administrare subcutanată în leucemia limfocitară cronică

Un studiu de fază Ib alcătuit din două părţi, multicentric, randomizat, deschis, cu grupuri paralele (SAWYER BO25341) a fost realizat la pacienţii cu LLC netratată anterior, pentru a investiga non-inferioritatea profilului farmacocinetic, împreună cu eficacitatea şi siguranţa MabThera forma farmaceutică administrată subcutanat în asociere cu chimioterapia.

Obiectivul Părţii 1 a fost selectarea unei doze de MabThera formă farmaceutică subcutanată care să determine valori serice ale Cmin comparabile cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Un total de 64 de pacienţi cu LLC au fost înrolaţi în orice moment, anterior ciclului 5, în timpul tratamentului cu MabThera în asociere cu chimioterapie. Doza de 1600 mg de MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost selectată pentru Partea 2 a studiului.

Obiectivul Părţii 2 a fost să stabilească non-inferioritatea privind valorile Cmin observate între doza selectată de MabThera forma farmaceutică subcutanată şi doza de referinţă de MabThera foma farmaceutică intravenoasă.

Un total de 176 de pacienţi cu LLC au fost randomizaţi în următoarele două grupe de tratament:

* MabThera administrat subcutanat (n= 88); ciclul 1 de MabThera 375 mg/m2 administrat intravenos în asociere cu chimioterapie plus cicluri ulterioare (2-6) de MabThera 1600 mg administrat subcutanat în asociere cu chimioterapie.

* MabThera administrat intravenos (n= 88); ciclul 1 de MabThera 375 mg/m2 administrat intravenos în asociere cu chimioterapie urmată de până la 5 cicluri de MabThera 500 mg/m2 administrat intravenos în asociere cu chimioterapie.

Ratele de răspuns din analiza rezultatelor pentru cei 176 pacienţi din partea 2 a studiului clinic

SAWYER sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabel 2 Rezultatele de eficacitate în studiul clinic SAWYER (BO25341) (populaţie tip intenţie de tratament) Partea 2

N = 176

Rituximab -formă Rituximab - formă farmaceutică cu farmaceutică cu administrare administrare intravenoasă subcutanată (n=88) (n=88)

Estimări 80,7% (n=71) 85,2% (n=75)

RRGa

IÎ 95% [70,9%, 88,3%] [76,1%, 91,9%]

Estimări 31,8% (n=28) 27,3% (n=24)

RRCa

IÎ 95% [22,3%, 42,6%] [18,3%, 37,8%]

Proporţia cu eveniment SFP 42,0% (n=37) 34,1% (n=30)

SFPb

IÎ 95% 0,76 [0,47%, 1,23%]

RRG - Rata de Răspuns Globală

RRC - Rata Răspunsului Complet

SFP - Supravieţuirea Fără Progresie (proporţia cu eveniment, progresie/recidivă a bolii sau deces din orice cauză) a - la vizita de monitorizare la 3 luni (Partea 2) b - la momentul analizei finale (monitorizarea mediană de 53 luni)

În general, rezultatele confirmă că MabThera 1600 mg forma farmaceutică subcutanată are un profil beneficiu/risc comparabil cu cel al MabThera administrat intravenos în doză de 500 mg/m2.

Datele provenite din programul de dezvoltare a MabThera forma farmaceutică subcutanată indică faptul că formarea de anticorpi anti-rituximab după administrarea subcutanată este comparabilă cu cea observată după administrarea intravenoasă. În studiul clinic SAWYER (BO25341) incidenţa anticorpilor anti-rituximab induşi /intensificaţi de tratament a fost similară în cele două braţe de tratament; 15% în cazul administrării intravenoase comparativ cu 12% în cazul administrării subcutanate. Incidenţa anticorpilor anti-rHuPH20 induşi/intensificaţi de tratament, determinată doar la pacienţii din braţul cu administrare subcutanată, a fost de 12%. Niciunul dintre pacienţii care a fost testat pozitiv pentru anticorpi anti-rHuPH20 nu a fost testat pozitiv pentru anticorpi de neutralizare.

Relevanţa clinică a dezvoltării de anticorpi anti-rituximab sau anti-rHuPH20 după tratamentul cu

MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este cunoscută. Nu a existat niciun impact evident al prezenţei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranţei, eficacităţii sau farmacocineticii MabThera.

Eficacitatea clinică și siguranța MabThera sub formă de concentrat pentru soluţie perfuzabilă în LLC

În două studii clinice deschise, randomizate, un total de 817 de pacienţi netrataţi anterior şi 552 de pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară au fost randomizaţi pentru a li se administra fie chimioterapie cu FC (fludarabină 25 mg/m2, ciclofosfamidă 250 mg/m2, Zilele 1-3) la fiecare 4 săptămâni, timp de 6 cicluri, fie MabThera în asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat în doză de 375 mg/m2 în timpul primului ciclu, cu o zi înainte de administrarea chimioterapiei şi în doză de 500 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament ulterior. Pacienţii au fost excluşi din studiul privind LLC cu recăderi/refractară în cazul în care fuseseră trataţi anterior cu anticorpi monoclonali sau în cazul în care aceştia au fost refractari (definit ca eşecul de a realiza o remisiune parţială pentru cel puţin 6 luni) la fludarabină sau la orice analog nucleozidic. Un total de 810 pacienţi (403 R-FC, 407 FC) pentru studiul de primă linie (Tabelul 2a şi Tabelul 2b) şi de 552 de pacienţi (276 R-FC, 276 FC) pentru studiul pivind LLC cu recăderi/refractară (Tabelul 3) au fost analizate în privinţa eficacităţii.

În studiul privind tratamentul de primă linie, după un timp median de observaţie de 48,1 luni, valoarea mediană a SFP a fost de 55 de luni în grupul R-FC şi de 33 de luni în grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza supravieţuirii generale a indicat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC comparativ cu chimioterapia cu FC administrată ca monoterapie (p = 0,0319, test log-rank) (Tabelul 2a). Beneficiul în ceea ce priveşte SFP a fost observat la majoritatea subgrupelor de pacienţi analizate în conformitate cu riscul de îmbolnăvire la momentul iniţial (i.e. stadiile A-C Binet) (Tabelul 2b).

Tabel 2a Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Prezentare generală a rezultatelor eficacităţii în cazul MabThera plus FC comparativ cu FC admininistrat în monoterapie - timp median de observaţie de 48,1 luni

Parametru de eficacitate Timp median estimat până la eveniment Reducerea conform Kaplan-Meier (luni) riscului

FC R-FC Valoarea p (N = 409) (N=408) (testul log-rank)

Supravieţuire fără progresie 32,8 55,3 <0,0001 45% (SFP)

Supravieţuire globală NR NR 0,0319 27%

Supravieţuire fără evenimente 31,3 51,8 <0,0001 44%

Rata de răspuns (RC, nRP, sau 72,6% 85,8% <0,0001 n.a.

RP)

Rate ale RC 16,9% 36,0% <0,0001 n.a.

Durata de răspuns* 36,2 57,3 <0,0001 44%

Supravieţuire fără semne de 48,9 60,3 0,0520 31% boală (SFSB)**

Timpul până la noul tratament 47,2 69,7 <0,0001 42%

Ratele de răspuns şi ratele RC analizate folosind testul Chi-pătrat. NR: nerealizat; n.a.: nu se aplică;

*: se aplică numai pacienţilor care realizează un RC, nRP, RP

**: se aplică doar pacienţilor care realizează un RC

Tabel 2b Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice Ratele de risc ale supravieţuirii fără progresie conform stadiului Binet (ITT) - timp median de observaţie de 48,1 luni

Supravieţuire fără progresie Număr de Rata de risc Valoare p (SFP) pacienţi (IÎ 95%) (testul Wald,

FC R-FC neajustat)

Stadiu A Binet 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442

Stadiu B Binet 259 263 0,52 (0,41; 0,66) <0,0001

Stadiu C Binet 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

IÎ: Interval de încredere

În studiul cu LLC cu recăderi/refractară, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie (obiectiv primar) a fost de 30,6 luni în grupul R-FC şi de 20,6 luni în grupul FC (p=0,0002, testul log-rank).

Beneficiul în ceea ce priveşte SFP a fost observat în aproape toate subgrupurile de pacienţi analizate conform riscului de înbolnăvire la momentul iniţial. O uşoară îmbunătăţire, dar nesemnificativă, a supravieţuirii generale a fost raportată în braţul R-FC comparativ cu braţul FC.

Nu sunt date PK/clinice disponibile la pacienţii cu o boală refractară sau cu recăderi.

Tabelul 3 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recăderi/refractare - prezentare generală a rezultatelor eficacităţii în cazul MabThera plus FC comparativ cu FC administrat în monoterapie (timp median de observaţie de 25,3 luni)

Parametru de eficacitate Timp median estimat până la eveniment Reducerea conform Kaplan-Meier (luni) riscului

FC R-FC Valoarea p (N = 276) (N=276) (testul log-rank)

Supravieţuire fără progresie 20,6 30,6 0,0002 35% (SFP)

Supravieţuirea globală 51,9 NR 0,2874 17%

Supravieţuire fără evenimente 19,3 28,7 0,0002 36%

Rata de răspuns (RC, nRP sau 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

RP) Rate RC 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

Durata de răspuns * 27,6 39,6 0,0252 31%

Supravieţuire fără semne de 42,2 39,6 0,8842 -6% boală (SFSB)**

Timp până la un nou tratament 34,2 NR 0,0024 35% pentru LLC

Ratele de răspuns şi ratele RC analizate folosind testul Chi-pătrat.

*: se aplică numai pacienţilor care realizează un RC, nRP, RP NR: nerealizat n.a.: nu se aplică

**: se aplică numai pacienţilor care realizează un RC

Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera în asociere cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustină şi cladribină) pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi/sau cu recăderi/refractară au demonstrat, de asemenea, rate de răspuns global cu beneficiu în termenii ratelor SFP, deşi cu o toxicitate uşor mai crescută (în special mielotoxicitate). Aceste studii susţin utilizarea de MabThera fără nicio chimioterapie.

Date de la aproximativ 180 pacienţi trataţi anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic (inclusiv RC) şi susţin repetarea tratamentului cu MabThera.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu LLC. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

MabThera a fost administrat subcutanat în doză fixă de 1600 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de 5 cicluri, după primul ciclu de MabThera forma farmaceutică intravenoasă, la pacienţii cu LLC netratată anterior, în asociere cu chimioterapie (fludarabină şi ciclofosfamidă (FC). Cmax serică a MabThera la

Ciclul 6 a fost mai scăzută în braţul cu administrare subcutanată faţă de cel cu administrare intravenoasă, cu valori ale mediei geometrice (CV%) de 202 (36,1) μg/ml şi 280 (24,6) μg/ml cu raportul mediei geometrice rezultat (Cmax, s.c./ Cmax, i.v.) din 0,719 (IÎ 90%: 0,653, 0,792). Media geometrică a tmax în grupul cu MabThera administrat subcutanat a fost de aproximativ 3 zile în comparaţie cu tmax de la sfârşitul sau aproape de sfârşitul perfuziei pentru grupul cu MabThera administrat intravenos. Valorile mediei geometrice ale Cmin (CV%) la Ciclul 5 (doza dinaintea

Ciclului 6) au fost mai mari în grupul cu MabThera administrat subcutanat decât în grupul cu

MabThera administrat intravenos ; 97,5 (g/ml (42,6) comparativ cu 61,5 (g/ml (63,9), respectiv, cu un raport rezultat al mediei geometrice ajustate [IÎ 90%] din 1,53 [1,27-1,85]. În mod similar, valorile mediei geometrice ale ASC (CV%) în Ciclul 6 au fost mai mari în grupul cu administrare subcutanată decât în grupul cu administrare intravenoasă; 4088 µg*zi/ml (34,2) comparativ cu 3630 µg*zi/ml (32,8), respectiv cu un raport rezultat al mediei geometrice ajustate [IÎ 90%] din 1,10 [0,98-1,24].

Pe baza analizei popPK din studiul BO25341 (SAWYER), a fost estimată o biodisponibilitate absolută de 68,4%.

Distribuţie/Eliminare

Timpul de înjumătăţire estimat al MabThera 1600 mg forma farmaceutică cu admnistrare subcutanată este de 30 de zile, clearance-ul estimat este 0,22 l/zi şi volumul de distribuţie al compartimentului central este 4,65 l.

Aşa cum este tipic pentru anticorpii monoclonali, parametrii PK ai rituximab au depins de dimensiunile corpului. Toţi parametrii de clearance şi volum au crescut cu aria suprafeţei corporale. În plus, volumul central a fost puţin mai mic (9%) la femei decât la bărbaţi. Parametrii de absorbţie ai formei farmaceutice cu administrare subcutanată au scăzut odată cu creşterea IMC. Simulările în anumite condiţii care au sumarizat impactul tuturor dependenţelor legate de dimensiunile corpului asupra expunerii rituximab au demonstrat că, în ciuda faptului că dozele fixe subcutanate conduc la diferenţe mai mari ale expunerii (Cmin şi ASCτ) între pacienţii cu dimensiuni ale corpului mici şi mari comparativ cu dozele ajustate la greutatea corporală administrate intravenos, acestea permit menţinerea valorilor Cmin şi ASCτ pentru toate grupele de dimensiuni corporale la valori care nu sunt mai mici decât valorile obţinute în urma administrării intravenoase, atingând astfel cel puţin aceeaşi saturaţie ţintă ca pentru dozele administrate intravenos. Pentru pacienţii cu greutatea corporală > 90 kg, valorile Cmin au fost aceleaşi în cazul schemelor de administrare intravenoasă şi subcutanată. Pentru pacienţii cu greutatea 60-90 kg şi < 60 kg, valorile medii ale Cmin obţinute în urma dozei administrate intravenos au fost cu aproximativ 16% şi respectiv 34% mai mici comparativ cu schema de administrare subcutanată. În mod similar, pentru pacienţii din tertila mare privind SC, valorile Cmin au fost aceleaşi pentru schemele de administrare intravenoasă şi subcutanată. Pentru pacienţii din tertilele medii şi joase privind SC, valorile medii ale Cmin în urma dozei cu administrare intravenoasă au fost cu aproximativ 12% şi 26% mai mici comparativ cu schema de administrare subcutanată.

Pe lângă dependenţa de dimensiunea corpului, clearance-ul dependent de timp a fost mai mare la pacienţii cu dimensiunea tumorii mai mare la momentul iniţial, care este în concordanţă cu eliminarea mediată de către ţintă. Clearance-ul dependent de timp mai mare la pacienţii cu un grad de afectare mai mare al bolii mai mare ar conduce la o expunere iniţială mai mică şi un timp mai mare necesar pentru a realiza aceeaşi expunere ca în cazul pacienţilor cu un grad de afectare mai mic al bolii.

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele-B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor-B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului datorată rituximab.

Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor-B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor-B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab sau rHuPH20 asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele. În plus, pentru rHuPH20 nu au fost observate efecte asupra calităţii spermei.

În studiile de dezvoltare embriofetală la şoareci, rHuPH20 a cauzat scăderea greutăţii fetale şi pierderea implantărilor la expuneri sistemice suficient de mari faţă de expunerea terapeutică la om.

Nu există nici o dovadă de dismorfogeneză (de exemplu, efecte teratogene) care rezultă din expunerea sistemică la rHuPH20.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat α, α-trehaloză dihidrat

L-metionină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Nu au fost observate incompatibilităţi între MabThera forma farmaceutică subcutanată şi materialul seringii polipropilenă sau policarbonat sau acele de transfer din oţel inoxidabil şi acele de injecţie şi dopurile din polietilenă con Luer.

Flacon nedeschis 3 ani

Odată transferată din flacon în seringă, soluţia de MabThera forma farmaceutică subcutanată este stabilă din punct de vedere fizic şi chimic timp de 48 de ore la 2°C - 8°C şi pentru următoarele 8 ore la 30°C în lumină difuză.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, pregătirea trebuie să aibă loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Condiţiile de păstrare din timpul utilizării şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra şi capac flip-off din plastic albastru, care conţine rituximab 1600 mg/13,4 ml.

Fiecare cutie conţine un flacon.

MabThera este disponibilă în flacoane sterile, fără conservanţi, apirogene, de unică folosinţă. Pentru prepararea MabThera trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile. Pe flacon se găseşte un autocolant detaşabil, pe care sunt menţionate concentraţia, calea de administrare şi indicaţia terapeutică. Înainte de utilizare, acest autocolant trebuie îndepărtat de pe flacon şi lipit pe seringă.

Următoarele puncte trebuie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringii şi a altor obiecte sanitare ascuţite:

* Acele şi seringile nu trebuie refolosite niciodată

* Puneţi toate acele şi seringile folosite într-un container pentru obiecte ascuţite (container de unică folosinţă rezistent la înţepături).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/98/067/004

Data primei autorizări: 2 iunie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Mai 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.