MABTHERA 1600mg 120mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

MabThera 1 600 mg Lösung zur subkutanen Injektion

Jeder Milliliter enthält 120 mg Rituximab.

Jede Durchstechflasche enthält 1 600 mg/13,4 ml Rituximab.

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), einglykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen

Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer

Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch

Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur

Virusinaktivierung und -entfernung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,2 - 5,8 und einer

Osmolalität von 300 - 400 mosmol/kg.

MabThera ist bei Erwachsenen in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von nichtvorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer

Leukämie (CLL) angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern, einschließlich

MabThera, behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit

MabThera in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und

Sicherheit vor.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

MabThera soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonalangewendet werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur

Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin)verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nichtin Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.

Die empfohlene Dosierung für die subkutane Darreichungsform von MabThera (MabThera SC)bei erwachsenen Patienten ist eine subkutane Injektion mit einer Fixdosis von 1 600 mg,unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle

Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter

Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von

MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse

Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse

Dosis angewendet werden konnte.

Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweitenoder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient dierichtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) und

Stärke erhält.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist nicht zur intravenösen Anwendungvorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden. Die Stärke 1 600 mg istausschließlich für die subkutane Anwendung bei CLL vorgesehen.

Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu vermindern, wird Patienten mit einer CLL 48 Stundenvor Behandlungsbeginn eine Prophylaxe mit einer adäquaten Hydratation sowie die Gabe von

Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit einer CLL, die eine Lymphozytenzahl von > 25 x 109/laufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Prednison/Prednisolon kurz vor der Infusion von

MabThera empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/odereines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verringern.

Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie sowohl fürnicht vorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten lautet: MabTheraintravenöse Darreichungsform 375 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht am Tag 0 des ersten

Behandlungszyklus, gefolgt von der subkutanen Darreichungsform von MabThera injiziert als

Fixdosis von 1 600 mg pro Zyklus, am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus (über 6 Zykleninsgesamt).

Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera erfolgen.

Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer

Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionenangewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei älteren Patienten (im Alter von 65 Jahren und älter) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Subkutane Injektionen:

Verwenden Sie die subkutane Darreichungsform von MabThera 1 600 mg nur als subkutane Injektion,über einen Zeitraum von etwa 7 Minuten. Die Injektionsnadel zur subkutanen Applikation darf erstkurz vor der Anwendung auf die Spritze gesetzt werden, um ein potenzielles Verstopfen der Nadel zuvermeiden.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren unddarf niemals in Stellen erfolgen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist,oder in Leberflecken oder Narben.

Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die

Bauchwand beschränkt bleiben.

Während der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera solltenandere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen gegebenwerden.

Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an eineranderen Stelle fortgeführt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertsein.

Die Information in Abschnitt 4.4 trifft auf die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von

MabThera in den zugelassenen Indikationen zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (Stärke1 400 mg) und zur Behandlung der CLL (Stärke 1 600 mg) zu. Zu Informationen bei anderen

Indikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabTheraverwiesen.

Die Anwendung von MabThera kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einerprogressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) in Zusammenhang stehen. Die Patientenmüssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechterndeneurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wennder Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine

PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, umentscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja,ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen

Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einervorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, undwiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patientmöglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den

Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zuinformieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestelltwerden.

Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine

Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch diefrühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit MabThera eine ähnliche

Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Infusions-/Anwendungsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von MabThera ist mit infusions-/anwendungsbedingten Reaktionen verbunden, diemit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängenkönnen. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten

Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische

Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben. Sie stehennicht speziell mit der Art der Anwendung in Verbindung und können bei beiden Darreichungsformenbeobachtet werden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR, Infusion Related Reactions) mittödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von

MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der erstenintravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale

Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des

Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödemund andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufigvon Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und

Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndromswie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen,erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem

Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle

Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbarsind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn derersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler

Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsichtbehandelt werden.

Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofortunterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitetwerden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt seinkann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom unddie pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem

Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten

Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer großen Anzahl von zirkulierenden malignen Zellen(≥ 25 x 109/l) wie Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besondersschweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während derersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werdenoder die Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Soferndie Lymphozytenzahl weiterhin > 25 x 109/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren

Behandlungszyklen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patientennach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach

Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von

MabThera sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B.

Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide für den sofortigen Einsatz zur

Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin-

Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer

Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden alssolche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt,

Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte dasvorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Anwendung von

MabThera in Erwägung gezogen werden.

Bei 77 % der mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera behandelten Patienten ist es zuinfusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-

Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus, bei 10 % der Patienten), siehe

Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabTheraund Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die

Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoidenerforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, wie oben beschrieben, bezüglichschwerer Nebenwirkungen.

In klinischen Prüfungen wurden bei bis zu 50 % der Patienten, die mit der subkutanen

Darreichungsform von MabThera behandelt worden sind, anwendungsbedingte Reaktionenbeobachtet. Die Reaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach der subkutanen Injektion auf undäußerten sich hauptsächlich durch ein Erythem, Juckreiz, Ausschlag, Reaktionen an der

Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellung und Rötung, die aber in der Regel von milder odermoderater Ausprägung (Grad 1 und 2) und reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).

Lokale Hautreaktionen traten sehr häufig bei Patienten auf, die in klinischen Prüfungen mit dersubkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt wurden. Die Symptome umfassten

Schmerzen, Schwellung, Verhärtung, Blutungen, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe

Abschnitt 4.8). Einige lokale Hautreaktionen traten später als 24 Stunden nach der Anwendung dersubkutanen Darreichungsform von MabThera auf. Die meisten lokalen Hautreaktionen waren vonmilder oder moderater Ausprägung und klangen ohne spezielle Behandlung ab.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle

Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter

Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten. Das größte Risiko vonanwendungsbedingten Reaktionen wird normalerweise während des ersten Behandlungszyklusbeobachtet. Der Start einer Behandlung mit der intravenösen Darreichungsform von MabTheragewährleistet einen besseren Umgang mit anwendungsbedingten Reaktionen, indem man dieintravenöse Infusion verlangsamt oder unterbricht.

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von

MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse

Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosisangewendet werden konnte. Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von

MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Wie bei der intravenösen Darreichungsform müssen bei der Anwendung der subkutanen

Darreichungsform von MabThera Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstungzur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, und soll nur unter engmaschiger Überwachung vonerfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Vor jeder Dosis der subkutanen

Darreichungsform von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Eine Prämedikationmit Glucocorticoiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten mindestens 15 Minuten nach der subkutanen Verabreichung von MabTherabeobachtet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kannein längerer Zeitraum angemessen sein.

Patienten sollten angewiesen werden, ihren behandelnden Arzt sofort zu benachrichtigen, sobald

Symptome auftreten, die auf eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom schließen lassen. Diese Symptome können zu jeder Zeit nach der Anwendungvon MabThera auftreten.

Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflatternund -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mitvorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwachtwerden.

Obwohl MabThera als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlungvon Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der

Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen

Patienten limitiert sind. Die intravenöse Darreichungsform von MabThera wurde bei 21 Patienten, dieeiner autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mitvermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziertwurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes, einschließlich der Neutrophilen- und

Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden.

Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich

Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, beidenen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen,siehe Abschnitt 4.3) vorliegt.

Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierendeoder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grunderkrankungen leiden, die das

Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die die intravenöse Darreichungsform von MabThera erhielten, wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. Inden meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Begrenzte

Informationen aus einer Studie mit Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL lassen vermuten,dass die Behandlung mit MabThera auch die Auswirkungen einer primären Hepatitis-B-Infektionverschlechtern kann. Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit MabThera eine Testungauf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Statusund den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten

Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit MabTherabehandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder

HBcAb) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen undgemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-

Reaktivierung zu verhindern.

Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle von PML im Zusammenhang mit der Anwendungder intravenösen Darreichungsform von MabThera in der Indikation CLL berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer

Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Nach der Anwendung von Rituximab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet,einschließlich Todesfälle.

Falsch-negative serologische Testergebnisse zu Infektionen

Aufgrund des Risikos falsch-negativer serologischer Testergebnisse zu Infektionen sind bei Patientenmit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Virus und Neuroborreliose,hinweisen, alternative diagnostische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit

MabThera bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen

Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine

Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte

Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidivierendemniedriggradigem NHL, die eine Monotherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabTheraerhielten, im Vergleich zu einer gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrateauf eine Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen

Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % gegenüber 69 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstiegdes Antikörpertiters). In Anbetracht der Ähnlichkeit der beiden Erkrankungen sind für CLL-Patientenähnliche Ergebnisse zu erwarten, aber dies ist nicht in klinischen Studien untersucht worden.

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae,

Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn übereinen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera stabil.

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-

Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall,dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabTheravermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen

Arzneimitteln vor.

Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Anwendung von MabThera keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und

Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff-

Antikörpern (ADA, antidrug-antibody) aufweisen, können allergische Reaktionen oder

Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen odertherapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müssen Frauenim gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksamekontrazeptive Methoden anwenden.

Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passieren.

Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von MabThera bei der Muttersind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gutkontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütterwährend der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende

B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch intierexperimentellen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabTheranur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risikoüberwiegt.

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehrgeringe Rituximab-Konzentration in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Diewenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahrenein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das

Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der

Behandlung mit Rituximab und möglichst für weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximabnicht empfohlen.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab oderrekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) auf die Reproduktionsorgane.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung unddie bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einenzu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen hat.

Die in diesem Abschnitt gelisteten Informationen treffen auf die Anwendung von MabThera in deronkologischen Indikation zu. Zu Informationen bezüglich der Autoimmunindikationen wird auf die

Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Während des Entwicklungsprogramms war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsformvon MabThera vergleichbar zu dem der intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme von lokalen

Lokale Hautreaktionen, einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, waren bei Patienten, diedie subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, sehr häufig. In der Phase-III-Studie

SABRINA (BO22334) bei NHL wurden bei bis zu 20 % der Patienten, die die subkutane

Darreichungsform von MabThera erhielten, lokale Hautreaktionen berichtet. Die häufigsten lokalen

Hautreaktionen waren im subkutanen MabThera Arm Erytheme an der Injektionsstelle (13 %),

Schmerzen an der Injektionsstelle (7 %) und Ödeme an der Injektionsstelle (4 %). Ereignisse, dienach subkutaner Verabreichung beobachtet wurden, waren leicht oder mäßig, bis auf einen

Patienten mit einer lokalen Hautreaktion vom Schweregrad 3 (Ausschlag an der Injektionsstelle)nach der ersten subkutanen Anwendung von MabThera (2. Zyklus). Lokale Hautreaktionen jeden

Grades waren im subkutanen MabThera Arm während des ersten subkutanen Zyklus (2. Zyklus) amhäufigsten, gefolgt vom zweiten. Die Inzidenz nahm mit den darauffolgenden Injektionen ab.

Ähnliche Ereignisse wurden in der Studie SAWYER (BO25341) bei CLL beobachtet und wurdenbei bis zu 42 % der Patienten im subkutanen Arm von MabThera berichtet. Die häufigsten lokalen

Hautreaktionen waren Erytheme an der Injektionsstelle (26 %), Schmerzen an der Injektionsstelle(16 %) und Schwellungen an der Injektionsstelle (5 %). Bei zwei Patienten in der SAWYER-Studie,kam es ebenfalls zu lokalen Hautreaktionen 3. Grades (Erytheme an der Injektionsstelle, Schmerzenan der Injektionsstelle und Schwellungen an der Injektionsstelle).

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Das Risiko akuter, mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera assoziierteranwendungsbedingter Reaktionen wurde in drei klinischen Studien untersucht: SparkThera,

SABRINA (den beiden Studien bei NHL) und SAWYER (der CLL-Studie).

In der Studie SABRINA wurden bei zwei Patienten (2 %) nach Verabreichung der subkutanen

Darreichungsform von MabThera schwere (≥ Grad 3) anwendungsbedingte Reaktionen berichtet.

Diese Ereignisse waren Ausschlag an der Injektionsstelle und trockener Mund, jeweils Grad 3.

In der Studie SparkThera wurden keine schweren anwendungsbedingten Reaktionen berichtet.

In der Studie SAWYER (BO25341) wurden bei vier Patienten (5 %) nach Verabreichung dersubkutanen Darreichungsform von MabThera schwere anwendungsbedingte Reaktionen (≥ Grad 3)berichtet. Bei diesen Ereignissen handelte es sich um Thrombozytopenie von Grad 4 sowie

Angstzustände, Erytheme an der Injektionsstelle und Urtikaria von Grad 3.

Nebenwirkungen, die bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtetwurden

Erfahrung beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei chronischer lymphatischer Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischenlymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachungnach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer

Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombinationmit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten,

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei den meisten Patienten während der ersten

Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlichab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr30 % - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 % - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

* Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.

* Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.

* Herzerkrankungen, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie

PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Monotherapeutikum oder in Kombinationmit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziertwurden und für die daher keine Häufigkeiten bestimmt werden konnten, sind unter 'nichtbekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nachder Markteinführung bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom-Erkrankungoder mit einer chronischen lymphatischen Leukämie beobachtet wurden, die

MabThera als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit einer

Chemotherapie erhielten

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Infektionen und Bakterielle Sepsis, Schwerwiegende Enteroviraleparasitäre Infektionen, +Pneumonie, Virusinfektion2 Meningoen-

Erkrankungen virale +febrile Infektion, zephalitis2, 3

Infektionen, +Herpes zoster,+Bronchitis +Infektion des

Respirationstrakts,

Pilzinfektionen,

Infektionenunbekannter

Genese, +akute

Bronchitis,+Sinusitis,

Hepatitis B1

Erkrankungen Neutropenie, Anämie, Gerinnungsstö- Vorüberge- Spätedes Blutes und Leukopenie, +Panzytopenie, rungen, hender Neutropenie4des +febrile +Granulozytopenie aplastische Anstieg der

Lymphsystems Neutropenie, Anämie, IgM-+Thrombo- hämolytische Serumspiegel4zytopenie Anämie,

Lymphadeno-pathie

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Erkrankungen Reaktionen Überempfindlich- Anaphylaxie Tumorlysesyn Infusionsbe-des im keit drom, dingte akute

Immunsystems Zusammenha Zytokin- reversibleng mit einer Freisetzungs- Thrombozy-

Infusion5, Syndrom5, topenie5

Angioödem Serumkrank-heit

Stoffwechsel- Hyperglykämie,und Gewichtsverlust,

Ernährungs- peripheres Ödem,störungen Gesichtsödem,erhöhte

LDH-Werte,

Hypokalzämie

Psychiatrische Depression,

Erkrankungen Nervosität

Erkrankungen Parästhesie, Störung der Periphere Kranialedes Hypästhesie, Geschmacks- Neuropathie, Neuropathie,

Nervensystems Erregung, empfindung Gesichtsner- Verlust

Schlaflosigkeit, venlähmung6 anderer

Vasodilatation, Sinne6

Schwindelgefühl,

Angstgefühle

Augenerkran- Störung der Schwererkungen Tränenbildung, Sehverlust6

Konjunktivitis

Erkrankungen Tinnitus, Gehörverlust6des Ohrs und Ohrenschmerzendes Labyrinths

Herzerkran- +Myokardinfarkt5 +linksventrikulä- Schwere Herzinsuffi-kungen und 7, Arrhythmie, res Versagen, Herzerkrankun- zienz5 und 7+Vorhofflimmern, +supraventrikulä- gen5 und 7

Tachykardie, re Tachykardie,+Herzerkrankung +ventrikuläre

Tachykardie,+Angina,+Myokardischä-mie, Bradykardie

Gefäßerkran- Hypertonie, Vaskulitiskungen orthostatische (vorwiegend

Hypotonie, kutan),

Hypotonie leukozytoklas-tische

Vaskulitis

Erkrankungen Bronchospasmus5, Asthma, Interstitielle Respiratori- Lungeninfil-der Atemwege, Atemwegserkran- Bronchiolitis Lungener- sche Insuffi- tratedes Brustraums kung, Schmerzen in obliterans, krankung8 zienz5und der Brust, Dyspnoe, Lungenerkran-

Mediastinums vermehrtes Husten, kung, Hypoxie

Rhinitis

Erkrankungen Übelkeit Erbrechen, Diarrhö, Vergrößerung des Magen-Darm-des Abdominalschmer- Abdomens Perforation8

Gastrointestinal- zen, Dysphagie,trakts Stomatitis,

Obstipation,

Dyspepsie,

Anorexie,

Rachenreizung

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Erkrankungen Pruritus, Urtikaria, Schwereder Haut und Exanthem, Schwitzen, bullösedes Unterhaut- +Alopezie Nachtschweiß, Hautreaktio-gewebes +Hauterkrankungen nen, Stevens-

Johnson-

Syndrom,toxischeepidermale

Nekrolyse(Lyell-

Syndrom)8

Skelettmuskula- Hypertonie,tur-, Myalgie,

Bindegewebs- Arthralgie,und Rückenschmerzen,

Knochenerkran- Nackenschmerzen,kungen Schmerzen

Erkrankungen Nierenversa-der Nieren und gen5

Harnwege

Allgemeine Fieber , Tumorschmerzen, Schmerzen an der

Erkrankungen Schüttelfrost, Rötungen, Infusionsstelleund Asthenie, Unwohlsein,

Beschwerden Kopfschmer- Erkältungserschei-am zen nungen, +Fatigue,

Verabreichungs- +Frösteln,ort +Multiorganversa-gen5

Untersuchungen Verminderte

IgG-

Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt,außer bei den mit '+“ gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf denschwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste

Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.1einschließlich Reaktivierung und primären Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm beirezidivierender/refraktärer CLL2Siehe auch unten Abschnitt 'Infektionen“3Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet4Siehe auch unten Abschnitt 'Hämatologische Nebenwirkungen“5Siehe auch unten Abschnitt 'Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. Seltene Todesfälle wurden berichtet6Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der

MabThera Therapie auf7Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und warenmeistens mit Reaktionen im Zusammenhang mit eriner Infusion verbunden8Einschließlich Todesfällen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedochähnlich oder weniger häufig im MabThera Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm:

Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion hindeuten,wurden in klinischen Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei mehr als50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlichinnerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber,

Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen,

Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus,

Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptomeeines Tumorlysesyndroms. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (wie

Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die ineinigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute,reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Anginapectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen,

Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringerenoder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiterenintravenösen Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabTheraweniger als 1 %.

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer

Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studienmit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen tratenbei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an

Infektionen insgesamt, einschließlich Infektionen der Grade 3 oder 4, wurde während der

Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der

Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative

Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit

MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oderverschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt

MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, diedurch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-

Virus (PML), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden (siehe

Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PMLberichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälleeiner Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in

Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mitrezidivierender/refraktärer CLL lag die Inzidenz von Hepatitis-B-Infektionen von Grad 3/4(Reaktivierung und Primärinfektion) bei 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten miteinem vorbestehenden Kaposi-Sarkom und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreitendes Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereicheund meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalienlediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und

Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie mit MabTheraüber einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren

Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der

Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4)und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in

Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien,

Grad 3/4 Neutropenien und Grad 3/4 Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenzgegenüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Grad 3/4 Leukopenien 88 % bei R-

CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Grad 3/4

Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei

CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Grad 3/4

Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war daserhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandeltworden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nichtmit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien mitder intravenösen Darreichungsform von MabThera bei nicht vorbehandelten Patienten und bei

Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der

Behandlung mit MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine

Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nachder letzten Dosis unter 1x109/l bleibt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als

Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohnevorangegangener anhaltender Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholthatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälleeiner späten Neutropenie, die nach mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabTheraauftrat, wurden berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten

Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC

Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung derrezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der

FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiegeder IgM-Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhangmit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehendangestiegene IgM-Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den

Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit

MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und

Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer undsupraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet.

Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei

Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale

Ereignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vorhofflimmern,

Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten undbei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchungvon MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten,1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabTheraauf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt odervorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine

Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer

Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestationeiner Koronararterienerkrankung, beobachtet. Bei CLL war die Gesamtinzidenz von

Herzerkrankungen von Grad 3 oder 4 sowohl in der First-Line-Studie (4 % R-FC, 3 % FC) als auch inder rezidivierenden/refraktären Studie (4 % R-FC, 4 % FC) gering.

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklenmit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären

Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten

Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-

Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Bei CLLwar die Gesamtinzidenz von Störungen des Nervensystems von Grad 3 oder 4 sowohl in der First-

Line-Studie (4 % R-FC, 4% FC) als auch in der rezidivierenden/refraktären Studie (3 % R-FC, 3 %

FC) gering.

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhaltetenvisuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohnedamit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durcheine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für

PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive

Therapie und/oder Chemotherapie.

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet,die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) erhielten. In der Mehrzahl dieser

Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie beirezidivierendem/refraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl inder Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren

Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane

IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb erjedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der

MabThera Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der

Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davonmit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):

Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und beijüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mitgeringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller

Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über

Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten(Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Patientensubpopulationen - MabThera Kombinationstherapie

Ältere Patienten (65 Jahreund älter)

Die Inzidenz von Grad-3/4-Nebenwirkungen im Blut und im Lymphsystem war bei älteren Patientenim Vergleich zu jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) mit zuvor unbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als derzugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am

Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m2) und wurde in einer

Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurdenkeine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eineengmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

In der Studie SABRINA (BO22334) zur subkutanen Darreichungsform von MabThera bei NHL wurdedie subkutane Darreichungsform versehentlich drei Patienten intravenös, bis zu einer Höchstdosis von2 780 mg Rituximab verabreicht, ohne dass unerwünschte Ereignisse auftraten.

Patienten, die eine Überdosierung oder eine falsche Dosierung von MabThera erhalten haben, sindengmaschig zu überwachen.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällenwurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dieswaren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches

Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA01

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase(rHuPH20), ein Enzym, das die Dispersion und Resorption des gleichzeitig subkutanverabreichten Wirkstoffes erhöht.

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes

Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf> 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch aufhämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oderanderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der

Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma undkonkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten, und das

Fc-Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Mögliche

Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige

Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Antikörper-abhängige zelluläre

Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von

Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die

Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten einen durch Apoptose vermittelten

Zelltod auslöst.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den

Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren,begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten Behandlung zu regenerieren, wobei im

Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessenwurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen

Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen einesofortige B-Zell-Depletion im peripheren Blut beobachtet. Die B-Zellwerte im peripheren Blutbegannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der

Patienten bis zur Woche 40 beobachtet, unabhängig davon, ob MabThera als Monotherapie oder in

Kombination mit Methotrexat angewendet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit zur Anwendung der subkutanen Darreichungsform von

MabThera bei chronischer lymphatischer Leukämie

Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib (SAWYER

BO25341) wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die

Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit dersubkutanen Darreichungsform von MabThera in Kombination mit Chemotherapie zu untersuchen.

Das Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen,die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu vergleichbaren MabThera

Serum-Ctrough-Spiegeln führt. Insgesamt wurden 64 Patienten mit CLL zu einem beliebigen Zeitpunktvor dem 5. Zyklus während ihrer Behandlung mit der intravenösen Darreichungsform von MabTherain Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Die Dosis von 1 600 mg dersubkutanen Darreichungsform von MabThera wurde für Teil 2 der Studie gewählt.

Das Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der beobachteten Ctrough-Spiegel derausgewählten subkutanen Dosierung von MabThera im Vergleich zu der als Referenz dienendenintravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.

Insgesamt wurden 176 CLL-Patienten randomisiert den folgenden zwei Behandlungsgruppenzugewiesen:

* MabThera subkutan (n = 88); 1. Zyklus mit MabThera intravenös 375 mg/m2 in Kombinationmit Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (2 - 6) mit MabThera subkutan 1 600 mg in

Kombination mit Chemotherapie.

* MabThera intravenös (n = 88): 1. Zyklus mit MabThera intravenös 375 mg/m2 in

Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von bis zu 5 Zyklen MabThera intravenös500 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie.

Die Ansprechraten der Analyse von 176 Patienten in der Studie SAYWER Teil 2 sind in Tabelle 2dargestellt.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von SAWYER (BO25341) (Intent-to-Treat-Population)

Teil 2

N = 176

Rituximab Rituximabintravenöse subkutane

Darreichungsform Darreichungsform(n = 88) (n = 88)

Punktschätzer 80,7 % (n = 71) 85,2 % (n = 75)

ORRa95-%-KI [70,9 %; 88,3 %] [76,1 %; 91,9 %]

Teil 2

N = 176

Rituximab Rituximabintravenöse subkutane

Darreichungsform Darreichungsform(n = 88) (n = 88)

Punktschätzer 31,8 % (n = 28) 27,3 % (n = 24)

CRRa95-%-KI [22,3 %; 42,6 %] [18,3 %; 37,8 %]

Anteil mit PFS-Ereignis 42,0 % (n = 37) 34,1 % (n = 30)

PFSb95-%-KI 0,76 [0,47 %; 1,23 %]

ORR - Gesamtansprechrate

CRR - komplette Ansprechrate

PFS - progressionsfreies Überleben (Anteil mit Ereignis, Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jedweder Ursache)a - bei Nachbeobachtungsvisite in Monat 3 (Teil 2)b - zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung 53 Monate)

Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass die subkutane Darreichungsform von MabThera 1 600 mgein vergleichbares Nutzen-/Risiko-Verhältnis wie die intravenöse Darreichungsform von MabThera500 mg/m2 aufweist.

Daten aus dem Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform von MabThera weisendarauf hin, dass die Bildung von Anti-Rituximab-Antikörpern (ADA) nach subkutaner Verabreichungvergleichbar ist mit der Antikörperbildung, die nach intravenöser Verabreichung beobachtet wurde. Inder Studie SAWYER (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten

Anti-Rituximab-Antikörpern in beiden Behandlungsarmen ähnlich: 15 % intravenös gegenüber 12 %subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-rHuPH20-

Antikörpern wurde nur bei Patienten im subkutanen Arm gemessen und lag bei 12 %. Keiner der

Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde auch positiv aufneutralisierende Antikörper getestet.

Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Rituximab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach

Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera ist nicht bekannt. Es gab keine

Auswirkungen des Vorhandenseins von Anti-Rituximab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern auf die

Sicherheit, Wirksamkeit oder PK von MabThera.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit mit MabThera Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung bei CLL

In zwei offenen, randomisierten Studien erhielten insgesamt 817 nicht vorbehandelte Patienten mit

CLL und 552 Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL entweder eine Chemotherapie mit

Fludarabin und Cyclophosphamid (FC, Fludarabin 25 mg/m2, Cyclophosphamid 250 mg/m2, an den

Tagen 1 - 3) alle vier Wochen über sechs Zyklen oder MabThera in Kombination mit Fludarabin und

Cyclophosphamid (R-FC). MabThera wurde während des ersten Behandlungszyklus einen Tag vor der

Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 und am Tag 1 der nachfolgenden

Behandlungszyklen in einer Dosierung von 500 mg/m2 verabreicht. Aus der Studie zur Behandlungder rezidivierenden/refraktären CLL wurden die Patienten ausgeschlossen, die zuvor mitmonoklonalen Antikörpern behandelt wurden oder die refraktär auf Fludarabin oder Nukleosidanalogawaren (definiert als Nicht-Erreichen einer partiellen Remission über einen Zeitraum von mindestens6 Monaten). Insgesamt wurden 810 Patienten (403 R-FC, 407 FC) der Studie mit Erstlinien-Therapie(Tabelle 2a und Tabelle 2b) und 552 Patienten (276 R-FC, 276 FC) der Studie mitrezidivierender/refraktärer CLL (Tabelle 3) in Bezug auf Wirksamkeit ausgewertet.

In der Studie mit nicht vorbehandelten Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben,nach einer medianen Beobachtungszeit von 48,1 Monaten, 55 Monate in der R-FC-Gruppe und33 Monate in der FC-Gruppe (p < 0,0001, Log-Rank-Test). Die Analyse zum Gesamtüberleben zeigteeinen signifikanten Nutzen der R-FC-Behandlung im Vergleich zur Chemotherapie mit FC allein(p = 0,0319, Log-Rank-Test) (Tabelle 2a). Der Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überlebenwurde in den meisten Patientensubgruppen, die anhand des Ausgangserkrankungsrisikos analysiertwurden (d. h. Binet-Stadien A - C), durchgehend beobachtet (Tabelle 2b).

Tabelle 2a: Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit FCgegenüber FC allein - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit Risiko-bis zum Ereignis (Monate) verminde-

FC R-FC Log-Rank rung(n = 409) (n = 408) p-Wert

Progressionsfreies Überleben 32,8 55,3 < 0,0001 45 %(PFS)

Gesamtüberleben NR NR 0,0319 27 %

Ereignisfreies Überleben 31,3 51,8 < 0,0001 44 %

Ansprechrate (CR, nPR oder 72,6 % 85,8 % < 0,0001 n.a.

PR)

CR-Raten 16,9 % 36,0 % < 0,0001 n.a.

Ansprechdauer* 36,2 57,3 < 0,0001 44 %

Krankheitsfreies Überleben 48,9 60,3 0,0520 31 %(DFS)**

Zeit bis zu einer erneuten 47,2 69,7 < 0,0001 42 %

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben. NR: nicht erreicht; n.a.: nicht zutreffend

*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben

**: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Tabelle 2b: Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Risikoverhältnis des progressionsfreien Überlebens (PFS) eingeteilt nach Binet-

Stadien (ITT) - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

Progressionsfreies Überleben Anzahl an Risikoverhältnis p-Wert(PFS) Patienten (95-%-KI) (Wald-Test,

FC R-FC nichtbereinigt)

Binet-Stadium A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442

Binet-Stadium B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001

Binet-Stadium C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

KI: Konfidenzintervall

In der Studie mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug das mediane progressionsfreie Überleben(primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC-Gruppe und 20,6 Monate in der FC-Gruppe(p = 0,0002, Log-Rank-Test). Bei fast allen analysierten Patientensubgruppen, definiert anhand des

Krankheitsrisikos vor Behandlungsbeginn, wurde der Vorteil hinsichtlich PFS beobachtet. Im

Vergleich zum FC-Arm wurde in der R-FC-Gruppe eine geringe, jedoch nicht signifikante

Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit berichtet.

Es sind keine PK/klinische Daten von Patienten mit refraktärer oder rezidivierenden Erkrankungverfügbar.

Tabelle 3: Behandlung der rezidivierenden/refraktären chronischen lymphatischen Leukämie

Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit FCgegenüber FC allein (25,3 Monate mediane Beobachtungszeit)

Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Risiko-

Zeit bis zum Ereignis (Monate) verminde-

FC R-FC Log-Rank rung(n = 276) (n = 276) p-Wert

Progressionsfreies Überleben 20,6 30,6 0,0002 35 %(PFS)

Gesamtüberleben 51,9 NR 0,2874 17 %

Ereignisfreies Überleben 19,3 28,7 0,0002 36 %

Ansprechrate (CR, nPR oder 58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a.

PR)

CR-Raten 13,0 % 24,3 % 0,0007 n.a.

Ansprechdauer* 27,6 39,6 0,0252 31 %

Krankheitsfreies Überleben 42,2 39,6 0,8842 -6 %(DFS)**

Zeit bis zu einer erneuten 34,2 NR 0,0024 35 %

Behandlung der CLL

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben.

*: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben; NR: nicht erreicht n.a. nicht zutreffend

**: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Ergebnisse aus anderen supportiven Studien, bei denen für die Behandlung von Patienten mit nichtvorbehandelter und/oder rezidivierender/refraktärer CLL MabThera in Kombination mit anderen

Chemotherapieregimen (einschließlich CHOP, FCM, PC, PCM, Bendamustin und Cladribin)eingesetzt wurde, zeigten ebenfalls hohe Gesamtansprechraten mit einem Therapienutzen hinsichtlichder PFS-Raten, wenngleich mit leicht erhöhter Toxizität (insbesondere Myelotoxizität). Diese Studienunterstützen die Anwendung von MabThera mit jeder Chemotherapie.

Die Daten von ungefähr 180 mit MabThera vorbehandelten Patienten zeigten einen klinischen Nutzen(einschließlich vollständigem Ansprechen) und unterstützen eine erneute Behandlung mit MabThera.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rituximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei CLL gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

MabThera als Fixdosis von 1 600 mg wurde nach dem ersten Zyklus mit der intravenösen

Darreichungsform von MabThera bei zuvor unbehandelten CLL-Patienten, in Kombination mit

Chemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid [FC]) subkutan in 4-wöchentlichen Intervallen über5 Zyklen verabreicht. Im 6. Zyklus war die Cmax von MabThera im Serum im subkutanen Armniedriger als im intravenösen, mit geometrischen Mittel (CV %)-Werten von 202 (36,1) μg/ml und280 (24,6) μg/ml mit einer resultierenden geometrischen Mittelwert-Ratio (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) von0,719 (90 % KI: 0,653; 0,792). Der geometrische Mittelwert der tmax in der Gruppe mit der subkutanen

Darreichungsform von MabThera betrug etwa 3 Tage und war vergleichbar mit der tmax die gegen oderzum Ende der Infusion in der Gruppe mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera erreichtwurde. Die geometrischen Mittelwerte Ctrough (CV %) waren im 5. Zyklus (vor Dosierung in Zyklus 6)in der Gruppe mit MabThera subkutan höher als in der Gruppe mit MabThera intravenös; 97,5 μg/ml(42,6) gegenüber 61,5 μg/ml (63,9) mit einer resultierenden adjustierten Ratio des geometrischen

Mittels [90 % KI] von 1,53 [1,27 - 1,85]. Ähnlich waren die geometrischen Mittelwerte AUC (CV %)im 6. Zyklus in der subkutanen Gruppe höher als in der intravenösen Gruppe; 4 088 μg*Tag/ml (34,2)gegenüber 3 630 μg*Tag/ml (32,8) mit einer resultierenden adjustierten Ratio des geometrischen

Mittels [90 % KI] von 1,10 [0,98 - 1,24].

Auf der Basis der popPK-Analyse der Studie BO24341 (SAWYER) wird eine absolute

Bioverfügbarkeit von 68,4 % angenommen.

Verteilung/Elimination

Die geschätzte Halbwertszeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera 1 600 mg beträgt30 Tage, die geschätzte Clearance beträgt 0,22 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zentralen

Kompartiment beträgt 4,65 l.

Wie es für monoklonale Antikörper typisch ist, hängen die PK-Parameter von Rituximab von

Körpergrößenmaßen ab. Alle Clearance- und Volumen-Parameter erhöhten sich mit der

Körperoberfläche (KOF). Außerdem war das zentrale Volumen bei Frauen im Vergleich zu Männernetwas geringer (9 %). Die Resorptionsparameter der subkutanen Darreichungsform nahmen mitsteigendem BMI ab. Simulationen zu den Vorbedingungen, die den Einfluss aller Körpergrößen-abhängigkeiten auf die Exposition mit Rituximab zusammenfassten, zeigten, dass im Vergleich zueiner körpergewichtsadjustierten intravenösen Dosierung eine subkutane Fixdosis zu größeren

Unterschieden in der Exposition (Ctrough und AUCτ) zwischen Personen mit geringer und großer

Körpergröße führt, während sie es erlaubt, Ctrough- und AUCτ-Werte für alle Körpergrößengruppen aufeinem Niveau zu halten, das nicht geringer ist, als das, das nach einer intravenösen Anwendung erzieltwird und somit mindestens die gleiche Zielsättigung zu erreichen, wie bei der intravenösen

Anwendung. Für Personen die > 90 kg wiegen, waren die Ctrough-Werte bei intravenöser und beisubkutaner Anwendung vergleichbar. Für Personen die 60 - 90 kg und < 60 kg wiegen, lagen diemittleren Ctrough-Werte nach der intravenösen Anwendung, verglichen mit der subkutanen Anwendung,um ca. 16 % und 34 % tiefer. Ebenso waren die Ctrough-Werte für Personen im hohen

Körperoberflächen-Terzil für die intravenöse und die subkutane Anwendung gleich. Bei Personen immittleren und im unteren Körperoberflächen-Terzil lagen die mittleren Ctrough-Werte nach intravenöser

Anwendung im Vergleich zur subkutanen Anwendung um ca. 12 % und 26 % tiefer.

Neben der Abhängigkeit von der Körpergröße war auch die zeitabhängige Clearance bei Personen mithöherer Ausgangstumorgröße erhöht, was mit der zielvermittelten Ausscheidung in Einklang steht.

Eine höhere zeitabhängige Clearance bei Personen mit hoher Krankheitslast würde zu einerniedrigeren initialen Exposition führen, wodurch mehr Zeit benötigt würde, um die gleiche Expositionzu erreichen wie bei Personen mit niedriger Krankheitslast.

Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigenhochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als dererwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Cynomolgus-Affen durchgeführt worden, denen

Dosen von bis zu 100 mg/kg verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohnedass Hinweise auf eine fetale Toxizität aufgrund von Rituximab beobachtet wurden. Hingegen wurdeein dosisabhängiger pharmakologischer Rückgang der B-Zellen in den lymphatischen Organen der

Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei den neugeborenen Tieren von einem Abfall der

IgG-Spiegel begleitet war. Bei diesen Tieren normalisierte sich die Anzahl der B-Zellen innerhalb von6 Monaten nach der Geburt, ohne die Immunisierungsreaktion zu beeinträchtigen.

Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses

Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, um daskarzinogene Potenzial von Rituximab zu bestimmen.

Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilitätwurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keineschädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tierenbeobachtet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualität der Spermien festgestellt.

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu einem verringerten Gewichtdes Fetus und einem Verlust an eingenisteten Eizellen bei systemischen Expositionen, die deutlichhöher waren als die menschliche therapeutische Exposition.

Es gibt keinen Nachweis für eine Dysmorphogenese (d. h. Teratogenese), aufgrund einersystemischen Exposition gegenüber rHuPH20.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydratα,α-Trehalose-Dihydrat

L-Methionin

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Zwischen der subkutanen Darreichungsform von MabThera und Polypropylen- oder Polycarbonat-

Spritzenmaterial, Transfer- oder Injektionsnadeln aus Edelstahl oder Luer-Verschlussstopfen aus

Polyethylen wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen

Sobald die Lösung der subkutanen Darreichungsform von MabThera aus der Durchstechflasche in die

Spritze aufgezogen wird, ist diese für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C physikalisch - chemisch stabil unddanach bei 30 °C und diffusem Tageslicht 8 Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Zubereitung verwendetwerden. Falls es nicht unmittelbar verwendet wird, sollte die Zubereitung unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nachder Zubereitung bis zur Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl-Gummistopfen, mit Aluminiumsiegelund einem blauen Flip-off-Deckel aus Plastik mit 1 600 mg/13,4 ml Rituximab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

MabThera wird in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zumeinmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Zur Zubereitung von MabThera muss eine sterile Nadelund Spritze verwendet werden. Ein Abziehklebeetikett, das die Stärke, Art der Anwendung und

Indikation angibt, ist auf der Durchstechflasche vorhanden. Dieses Klebeetikett sollte von der

Durchstechflasche abgezogen und vor Anwendung auf die Spritze geklebt werden. Die nachfolgenden

Punkte zur Anwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen oder spitzen

Gegenständen für den medizinischen Gebrauch sind strikt zu befolgen:

* Nadeln und Spritzen niemals wiederverwenden

* Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einem durchstichsicheren Einwegbehälter entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/98/067/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.