MABTHERA 1400mg 120mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

MabThera 1400 mg soluţie injectabilă pentru administrare subcutanată

Fiecare ml conţine rituximab 120 mg.

Fiecare flacon conţine rituximab 1400 mg/11,7 ml.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Lichid incolor până la gălbui, limpede până la opalescent, cu un pH de 5,2 - 5,8 şi osmolalitate de 300 - 400 mOsmol/kg.

MabThera este indicat la adulţi pentru tratarea limfomului non-Hodgkin (LNH):

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).

MabThera trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera.

Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare, dacă MabThera nu este administrat în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

Pentru pacienţii adulţi, doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată este o doză fixă de 1400 mg indiferent de suprafaţa corporală a pacientului, administrată prin injecţie subcutanată.

Înainte de a începe administrarea subcutanată a injecţiilor de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă (vezi pct. 4.4).

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de

MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu

MabThera forma farmaceutică intravenoasă până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai în al doilea sau în următoarele cicluri de tratament.

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată) şi concentraţia corespunzătoare, aşa cum au fost prescrise.

MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este destinată pentru administrare intravenoasă şi trebuie administrată doar prin injectare subcutanată. Medicamentul cu concentraţia de 1400 mg este destinat administrării subcutanate, numai pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin (LNH).

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat este: primul ciclu cu

MabThera forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 suprafaţă corporală, urmat de cicluri ulterioare cu MabThera forma farmaceutică subcutanată injectată la o doză fixă de 1400 mg pe ciclu pentru până la 8 cicluri.

MabThera trebuie administrat în Ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

* Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 1400 mg o dată la fiecare 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani (12 administrări, în total).

* Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera forma farmaceutică subcutanată utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 1400 mg o dată la fiecare 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani (8 administrări, în total).

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B

MabThera trebuie utilizată în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este: primul ciclu,

MabThera forma farmaceutică intravenoasă: 375 mg/m2 suprafaţă corporală urmat de cicluri ulterioare cu MabThera forma farmaceutică subcutanată injectată la doză fixă de 1400 mg pe ciclu. În total: 8 cicluri.

MabThera este administrat în Ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie după administrarea componentei glucocorticoide a CHOP prin perfuzie intravenoasă.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

MabThera 1400 mg forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată numai ca injecţie subcutanată, într-un timp de aproximativ 5 minute. Acul de injectare hipodermică trebuie să fie ataşat la seringă doar înainte de administrare, pentru a evita o posibilă înfundare a acului.

MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie injectată subcutanat în peretele abdominal şi niciodată în zone în care pielea este roşie, învineţită, sensibilă, întărită sau în zone în care există aluniţe sau cicatrici.

Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injecţiei în alte părţi ale corpului, prin urmare, injectările trebuie limitate la peretele abdominal.

Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată este preferabil ca alte medicamente cu administrare subcutanată să fie administrate în locuri diferite.

Dacă o injecţie este întreruptă, aceasta poate fi reluată în acelaşi loc sau poate fi utilizat un loc diferit, dacă este cazul.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, hialuronidază sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar afectat sever.

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar.

Informaţiile furnizate la pct. 4.4 se referă la utilizarea medicamentului MabThera forma farmaceutică subcutanată în indicaţiile aprobate Tratamentul limfomului non-Hodgkin (concentraţia de 1400 mg) şi

Tratamentul leucemiei limfocitare cronice (concentraţia de 1600 mg). Pentru informaţii legate de alte indicaţii, vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

Utilizarea MabThera forma farmaceutică subcutanată ca monoterapie la pacienţii cu limfom folicular gradul III-IV care sunt chimiorezistenţi sau sunt la a doua recidivă ori la o recidivă ulterioară după chimioterapie nu poate fi recomandată, deoarece siguranţa administrării pe cale subcutanată o dată pe săptămână nu a fost stabilită.

Utilizarea MabThera poate fi asociată cu un risc crescut de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară trebuie suspendată până când LMP este exclusă. Medicul clinician trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncţie neurologică şi, dacă da, dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent. După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau o îmbunătăţire a stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP şi suspendarea tratamentului cu MabThera poate duce la stabilizare similară sau la rezultat îmbunătăţit.

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate în mod specific de calea de administrare a MabThera şi pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee severă, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom se manifestă de la sine în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu antecedente de insuficienţă respiratorie sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv.

Deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 × 109/l), care în mod special prezintă un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cicluri ulterioare dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine la pacienţi. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la începerea perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie disponibile imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost raportate mai puţin frecvent decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Deoarece poate să apară hipotensiune arterială în timpul administrării MabThera, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării MabThera.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi), vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt, în general, reversibile odată cu întreruperea perfuziei de MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional a oxigenului, a unei soluţii saline sau a unor bronhodilatatoare administrate intravenos şi, dacă este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reacţiile severe, vezi informaţiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

În studiile clinice, au fost observate reacţii legate de administrare la până la 50% dintre pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. Reacţiile care apar în interval de 24 de ore de la injectarea subcutanată constau în primul rând în prurit, eritem, erupţii cutanate tranzitorii şi reacţii la locul injectării, cum sunt durere, inflamaţie şi roşeaţă şi au fost în general uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi de natură tranzitorie.

Reacţiile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat MabThera subcutanat în cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamaţie, induraţie, hemoragie, eritem, prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacţii cutanate locale au apărut la mai mult de 24 de ore de la administrarea subcutanată a MabThera. Majoritatea reacţiilor cutanate locale observate după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată au fost uşoare sau moderate şi au dispărut fără vreun tratament specific.

Înainte de a începe tratamentul cu injecţiile subcutanate de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna, în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cel mai mare risc de apariţie a unei reacţii legate de administrare este observat, în general, în timpul ciclului unu. Începerea terapiei cu MabThera administrat sub formă de perfuzie intravenoasă ar permite o mai bună supraveghere a reacţiilor legate de administrare prin încetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.

Dacă pacienţii nu au fost apţi să li se administreze o doză completă de perfuzie intravenoasă de

MabThera înainte de a face trecerea, ei trebuie să continue următoarele cicluri de tratament cu

MabThera forma farmaceutică intravenoasă până când este administrată cu succes o doză intravenoasă completă. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutică subcutanată se poate face numai la al doilea sau la ciclurile următoare de tratament.

Ca şi în cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare şi sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii. Premedicaţia constând dintr-un analgezic/antipiretic şi un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei doze de MabThera forma farmaceutică subcutanată. Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie de asemenea luată în considerare.

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi timp de cel puţin 15 minute după administrarea subcutanată a

MabThera. La pacienţii cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate poate fi potrivită o perioadă mai lungă.

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să-şi contacteze imediat medicul curant dacă simptomele care sunt sugestive pentru hipersensibilitate severă sau sindrom de eliberare de citokine apar în orice moment după administrarea medicamentului.

La pacienţii cărora li s-a administrat cu MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de afecțiuni cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este < 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizată la 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a induce mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se efectueze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

În timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).

MabThera nu trebuie administrată la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatită fulminantă finalizată cu deces. Majoritatea pacienţilor au fost de asemenea expuşi la chimioterapie citotoxică. Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB). Acestea trebuie să includă cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi completate cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP în timpul utilizării în perioada de după punerea pe piaţă a

MabThera forma farmaceutică intravenoasă în LNH (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor li s-a administrat rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

În timpul utilizării după punerea pe piaţă a rituximab au fost raportate cazuri de meningoencefalită enterovirală, inclusiv letale.

Rezultate fals-negative la testarea serologică a infecțiilor

Din cauza riscului de rezultate fals negative la testarea serologică a infecțiilor trebuie luate în considerare instrumente de diagnosticare alternative în cazul pacienților care prezintă simptome ce indică boli infecțioase rare, de exemplu, virusul West Nile și neuroborelioza.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţilor trataţi cu

MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate; totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut de recădere cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică intravenoasă în monoterapie, atunci când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% la o determinare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi).

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal

A, parotidită epidemică, rubeolă şi varicelă) s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct.4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

În prezent, există date limitate referitoare la posibilele interacţiuni ale altor medicamente cu

MabThera.

Administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece (HAMA) sau anticorpi anti-medicament (ADA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor-B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule-B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femeile gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor-B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Datele limitate privind excreția rituximabului în laptele matern sugerează concentrații foarte scăzute de rituximab în lapte (doza relativă la sugar mai mică de 0,4%). Puține cazuri de monitorizare a sugarilor alăptați descriu creșterea și dezvoltarea normală până la 2 ani. Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt limitate și rezultatele pe termen lung ale sugarilor alăptați rămân necunoscute, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu rituximab și în mod optim timp de 6 luni după încheierea tratamentului cu rituximab.

Studiile la animale nu au relevat efecte ale rituximab sau ale hialuronidazei umane recombinante (rHuPH20) asupra organelor de reproducere.

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologică şi reacţiile adverse raportate sugerează că MabThera nu ar avea nicio influenţă sau ar avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Informaţiile furnizate la acest punct se referă la utilizarea MabThera în oncologie. Pentru informaţii referitoare la indicaţiile autoimune, vă rugăm să vedeţi RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutică intravenoasă.

În timpul programului de dezvoltare, profilul de siguranţă al MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu excepţia reacţiilor cutanate locale. Reacţiile cutanate locale, inclusiv reacţiile de la locul injectării, au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată. În studiul clinic de fază 3,

SABRINA (BO22334), reacţiile cutanate locale au fost raportate la până la 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat MabThera forma farmaceutică subcutanată. În braţul tratat cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, cele mai frecvente reacţii cutanate locale au fost eritem la locul injectării (13%), durere la locul injectării (7%) şi edem la locul injectării (4%). Evenimentele observate în urma administrării subcutanate au fost uşoare sau moderate, cu excepţia unui pacient care a raportat o reacţie cutanată locală de Grad 3 ca intensitate (erupţie cutanată tranzitorie la locul injectării), după prima administrare subcutanată a MabThera (Ciclul 2). În braţul tratat cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, reacţiile cutanate locale de orice grad au fost mai frecvente pe durata primului ciclu cu administrare subcutanată (Ciclul 2), urmat de al doilea ciclu, incidenţa scăzând odată cu injecţiile ulterioare.

Riscul de apariţie a reacţiilor acute legate de administrare, asociate cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, a fost evaluat în două studii clinice deschise efectuate la pacienţi cu limfom folicular, pe durata tratamentului de inducţie şi de întreţinere (SABRINA/BO22334) şi numai pe durata tratamentului de întreţinere (SparkThera/BP22333). În studiul clinic SABRINA, la doi pacienţi (2%) au fost raportate reacţii adverse severe legate de administrare (grad ≥ 3) după administrarea MabThera forma farmaceutică subcutanată. Aceste evenimente au fost erupţie cutanată tranzitorie de Grad 3 la locul injectării şi xerostomie. În studiul clinic SparkThera, nu au fost raportate reacţii adverse severe legate de administrare.

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost reacţiile cauzate de perfuzie care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de

MabThera.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50% dintre pacienţii cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

* Reacţiile cauzate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

* Infecţiile, vezi pct. 4.4.

* Tulburările cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte reacţii adverse grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt listate în Tabelul 1. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”, a se vedea notele de subsol.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă la pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în asociere cu chimioterapie

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente frecvente Rare Foarte rare Frecvenţă sisteme şi organe necunoscută

Infecţii şi infestări infecţii sepsis, infecţii meningoencefalibacteriene, +pneumonie, virale grave2 tă enterovirală2, 3 infecţii virale, +infecţie febrilă, +bronşite +herpes zoster, +infecţii ale tractului respirator, infecţii fungice, infecţii de etiologie necunoscută, +bronşite acute, +sinuzite, hepatită B1

Tulburări neutropenie, anemie, tulburări de creşterea neutropenie hematologice şi leucopenie, +pancitopenie, coagulare, tranzitorie a tardivă4 limfatice +neutropenie +granulocitopenie anemie aplastică, valorilor serice febrilă, anemie hemolitică, de IgM4 +trombocitopenie limfadenopatie

Tulburări ale reacţii legate de hipersensibilitate anafilaxie sindrom de liză trombocitopenie sistemului perfuzie5, tumorală, reversibilă acută imunitar angioedem sindrom de legată de eliberare de perfuzie5 citokine5, boala serului

Tulburări hiperglicemie, metabolice şi de scădere în greutate, nutriţie edem periferic, edem facial, creşterea valorilor

LDH, hipocalcemie

Tulburări psihice depresie, nervozitate

Tulburări ale parestezie, tulburări ale neuropatie neuropatie sistemului nervos hipoestezie, gustului periferică, cerebrală, agitaţie, paralizia pierderea altor insomnie, nervului facial6 simţuri6 vasodilataţie, ameţeli, anxietate

Tulburări oculare tulburări de pierdere severă a lacrimaţie, vederii5 conjunctivită

Tulburări acustice tinitus, pierderea şi vestibulare otalgie auzului6

Tulburări +infarct miocardic5 +insuficienţă tulburări insuficienţă cardiace şi 7, aritmie, ventriculară cardiace cardiacă5 şi 7 +fibrilaţie atrială, stângă, grave5 şi 7 tahicardie, +tahicardie + tulburări cardiace supraventriculară, +tahicardie ventriculară, +angină pectorală, +ischemie miocardică, bradicardie

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Frecvenţă sisteme şi organe frecvente frecvente Rare Foarte rare necunoscută

Tulburări hipertensiune vasculită vasculare arterială, (predominant hipotensiune cutanată), arterială ortostatică, vasculită hipotensiune leucocitoclastică arterială

Tulburări bronhospasm5, astm bronşic, afecţiune insuficienţă infiltrate respiratorii, tulburări bronşiolită pulmonară respiratorie5 pulmonare toracice şi respiratorii, obliterantă, interstiţială8 mediastinale dureri toracice, tulburări dispnee, pulmonare, intensificarea tusei, hipoxie rinită

Tulburări gastro- greaţă vărsături, distensie perforaţie gastro- intestinale diaree, abdominală intestinală8 dureri abdominale, disfagie, stomatită, constipaţie, dispepsie, anorexie, iritaţie faringiană

Afecţiuni cutanate prurit, erupţie urticarie, afecţiuni şi ale ţesutului cutanată, transpiraţii, cutanate buloase subcutanat +alopecie transpiraţii severe, nocturne, sindrom +afecţiuni cutanate Stevens-

Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom

Lyell)8

Tulburări hipertonie, musculo- mialgie, scheletice şi ale artralgie, ţesutului dorsalgii, dureri conjunctiv cervicale, durere

Tulburări renale insuficienţă şi ale căilor renală5 urinare

Tulburări febră, frison, durere la nivelul durere la locul de generale şi la astenie, cefalee tumorii, perfuzie nivelul locului de hiperemie facială, administrare stare generală de rău, sindrom pseudo-gripal, +oboseală, +frison, +insuficienţă multiplă de organe5

Investigaţii scăderea diagnostice valorilor IgG

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu '+' pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice 1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos 3 observate în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă 4 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos 5 vezi de asemenea pct. reacţii legate de perfuzie de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale 6 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite până la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 7 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu reacţiile legate de perfuzie 8 include cazuri letale

Următorii termeni au fost raportaţi ca reacții adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Semne şi simptome sugestive ale unei reacţii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice implicând MabThera forma farmaceutică intravenoasă şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în intervalul dintre prima şi a doua oră.

Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane şi rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată tranzitorie, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală.

Reacţii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri. Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau tulburările cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţa multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută.

Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la < 1% din pacienţi până la ciclul opt de terapie (conţinând) MabThera.

MabThera a indus scăderea numărului celulelor-B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţii trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera.

Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes

Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)), enterovirusul (meningoencefalita) şi virusul hepatitic C (vezi pct. 4.4). În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii expuşi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile.

Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (< 1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În timpul curei de tratament în studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%) au fost obişnuit raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu chimioterapia singură. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera.

În studiile clinice cu MabThera, la pacienţii cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale IgM după începerea tratamentului, ceea ce poate fi asociat cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit cel puţin la valoarea iniţială în următoarele 4 luni.

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară şi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere, incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu

MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca reacții adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardică şi manifestări de boală arterială coronariană.

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele finalizate cu deces.

În timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducţie conţinând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului.

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de

SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastro-intestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (< 7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu

MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu

MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens-

Johnson, unele cu evoluţie letală.

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Vârstnici (65 ani și peste):

Incidenţa reacţiilor adverse de toate gradele şi a reacţiilor adverse de grad 3/4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (sub 65 ani).

Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse de grad 3/4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa reacţiilor adverse de orice tip a fost similară în aceste două grupuri.

Repetarea tratamentului:

Procentul pacienţilor care au raportat reacţii adverse cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat reacţii adverse după expunerea iniţială la terapie (orice grad şi reacţii adverse de grad 3/4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există experienţă limitată în studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobată de MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până în prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testată într-un studiu de creştere a dozei la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranţă.

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să întrerupă imediat perfuzia şi să fie atent monitorizaţi.

Unui număr de trei pacienţi din studiul clinic SABRINA (BO22334) trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată, li s-a administrat, în mod accidental, forma farmaceutică subcutanată pe cale intravenoasă, până la o doză maximă de rituximab de 2780 mg, fără a avea vreun efect negativ.

Pacienţii care prezintă supradozaj sau eroare de medicaţie trebuie să fie atent monitorizaţi.

După punerea pe piaţă au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu au raportat reacţii adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de rituximab 1,8 g şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de rituximab 2 g.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, cod ATC: L01FA01.

MabThera forma farmaceutică subcutanată conţine hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă folosită la creşterea dispersiei şi absorbţiei substanţelor administrate concomitent atunci când se administrează subcutanat.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule-B.

CD20 se găseşte atât pe celulele-B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară.

CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele-B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor-B pe calea domeniului Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fcγ pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor-B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de

MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor-B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor-B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor-B din sângele periferic începe să crească din

Săptămâna 24, iar repopularea cu celule-B a fost observată la majoritatea pacienţilor din Săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat.

Eficacitatea clinică și siguranța

Eficacitatea clinică și siguranța MabThera forma farmaceutică subcutanată în limfomul non-Hodgkin

Eficacitatea clinică și siguranța administrării MabThera forma farmaceutică subcutanată în limfomul non-Hodgkin se bazează pe datele provenite de la un studiu clinic de fază III (SABRINA BO22334), la pacienţii cu limfom folicular (LF) şi de la un studiu clinic de fază Ib doză-găsită/doză-confirmată (SparkThera BP22333) la pacienţii cu LF. Rezultatele obţinute în studiul BP22333 sunt prezentate la pct. 5.2.

Studiul clinic BO22334 (SABRINA)

Un studiu clinic deschis, controlat, randomizat, multicentric, internaţional, de fază III, în două etape, a fost efectuat la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior, pentru a investiga non-inferioritatea profilului farmacocinetic, alături de eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată administrată în asociere cu CHOP sau CVP comparativ cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă administrată în asociere cu CHOP sau CVP.

Obiectivul primei etape a fost de a stabili doza de rituximab administrată subcutanat care a dus la valori serice Cmin comparabile cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă, atunci când s-a administrat ca parte a tratamentului de inducţie la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.2).

În etapa 1 au fost înrolaţi pacienţi cu limfom folicular (LF) gradul 1, 2 sau 3a, CD20 pozitiv, netrataţi anterior (n=127).

Obiectivul etapei 2 a fost de a furniza date suplimentare referitoare la eficacitate şi siguranţă pentru rituximab administrat subcutanat, comparativ cu rituximab administrat intravenos, utilizând doza de 1400 mg administrată subcutanat, stabilită în etapa 1. În etapa 2 au fost înrolaţi pacienţi cu limfom folicular de gradul 1, 2 sau 3a, CD20 pozitiv, netrataţi anterior (n=283)

Design-ul global al studiului a fost identic în ambele etape, iar pacienţii au fost randomizaţi în următoarele două grupuri de tratament:

* MabThera forma farmaceutică subcutanată (n = 205): primul ciclu MabThera forma farmaceutică intravenoasă plus 7 cicluri de MabThera forma farmaceutică subcutanată în asociere cu până la 8 cicluri de chimioterapie CHOP sau CVP administrată la fiecare 3 săptămâni.

MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizată la doza standard de 375 mg/m2 suprafaţă corporală.

MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost administrată la doză fixă de 1400 mg.

Pacienţilor care au obţinut cel puţin răspuns parţial (PR) li s-a introdus tratament de întreţinere cu

MabThera forma farmaceutică subcutanată o dată la fiecare 8 săptămâni pentru o perioadă de 24 luni.

* MabThera forma farmaceutică intravenoasă (n = 205): 8 cicluri de MabThera forma farmaceutică intravenoasă administrat în asociere cu până la 8 cicluri de chimioterapie CHOP sau CVP administrată la fiecare 3 săptămâni.

MabThera forma farmaceutică intravenoasă a fost utilizată la doza standard de 375 mg/m2.

Pacienţilor care au obţinut cel puţin RP li s-a introdus tratament de întreţinere cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă o dată la fiecare 8 săptămâni pentru o perioadă de 24 luni.

Principalele rezultate privind eficacitatea din analiza cumulativă a rezultatelor pentru cei 410 pacienţi din etapele 1 şi 2 ale studiului clinic SABRINA sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabel 2 Rezultatele de eficacitate în studiul clinic SABRINA (BO22334) (populaţie tip intenţie de tratament) Analiză cumulativă a rezultatelor din etapele 1 şi 2

N = 410

Rituximab -formă Rituximab - formă farmaceutică cu farmaceutică cu administrare administrare intravenoasă subcutanată (n = 205) (n = 205)

Estimări 84,9% (n = 174) 84,4% (n=173)

RRG

IÎ 95% [79,2%, 89,5%] [78,7%, 89,1%]

Estimări 31,7% (n = 65) 32,2% (n=66)

RRCa

IÎ 95% [25,4%, 38,6%] [25,9%, 39,1%]

Proporţia cu eveniment SFP 34,6% (n = 71) 31,7% (n = 65)

SFPb

Raport de risc (IÎ 95%) 0,90 [0,64%, 1,26%]

RRG - Rata de Răspuns Globală

RRC - Rata Răspunsului Complet

SFP - Supravieţuirea Fără Progresie (proporţia cu eveniment, progresie/recidivă a bolii sau deces din orice cauză) a - la sfârșitul Inducției b - la momentul analizei finale (monitorizarea mediană de 58 luni)

Analizele exploratorii au indicat că ratele de răspuns în subgrupele formate în funcţie de BSA (aria suprafeţei corporale), chimioterapie şi sex nu au fost semnificativ diferite faţă de populaţia tip intenţie de tratament (ITT).

Datele provenite din programul de dezvoltare a MabThera forma farmaceutică subcutanată indică faptul că formarea de anticorpi anti-rituximab după administrarea subcutanată este comparabilă cu cea observată după administrarea intravenoasă. În studiul clinic SABRINA (BO22334), incidenţa anticorpilor anti-rituximab induşi/amplificaţi de tratament în grupul a fost scăzută şi similară în grupurile cu administrare intravenoasă şi subcutanată (1,9% comparativ cu 2%). Incidenţa anticorpilor anti-rHuPH20 induşi/amplificaţi de tratament a fost de 8% în grupul cu administrare intravenoasă, comparativ cu 15% în grupul cu administrare subcutanată şi niciunul dintre pacienţii cu rezultate pozitive la testele pentru anticorpii anti-rHuPH20 nu a avut rezultate pozitive la testele pentru anticorpii neutralizanţi.

Proporţia generală a pacienţilor identificaţi a avea anticorpi anti-rHuPH20 a rămas în general constantă pe parcursul perioadei de monitorizare în ambele cohorte. Relevanţa clinică a dezvoltării de anticorpi anti-rituximab sau anticorpi anti-rHuPH20 după tratamentul cu MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este cunoscută.

Nu a existat niciun impact evident al prezenţei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranţei sau eficacităţii.

Eficacitatea clinică și siguranța MabThera concentrat pentru soluţie perfuzabilă în limfomul non-

Hodgkin

Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să li se administreze fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în Ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în Zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R-

CVP). MabThera a fost administrată în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei.

Timpul median de monitorizare a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de

CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log-rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (RC, RCu, RP) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât în grupul CVP (57,2%).

Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu

CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata mediană de răspuns a fost 37,7 luni în grupul R-CVP şi de 13,5 luni în grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).

Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 luni au fost de 80,9% pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienţii din grupul

CVP.

Rezultatele provenite din alte trei studii clinice randomizate care au utilizat MabThera în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală. Rezultatele importante din toate cele patru studii sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabel 3 Rezumatul rezultatelor importante din patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular

Valoare

Tratament, FU RC, mediană a

Studiu Median, RRG, % Ratele SG,

N TPE/SFP/ SFE luni % %

Luni

Valoare mediană 53-luni

CVP, 159 57 10 a TPP:

14,7 71,1

M39021 R-CVP, 162 53 81 41 33,6 80,9

P< 0,0001 p=0,029 18-luni

CHOP, 205 Valoare mediană a TPE: 2,6 ani 90

GLSG’00 R-CHOP, 18 90 17 96 20 Neatins 95 223 p < 0,001 p = 0,016

MCP, 96 Valoare mediană 48-luni

OSHO-39 R-MCP, 47 75 25 a SFP: 28,8 74 92 50 Neatins 87 105 p < 0,0001 p = 0,0096

CHVP-IFN, Valoare mediană 42-luni 183 85 49 a SFE: 36 84

FL2000 R-CHVP- 42 94 76 Neatins 91

IFN, 175 p < 0,0001 p = 0,029

SFE - Supravieţuire fără semne de boală

TPP - Timp până la progresie sau deces

SFP - Supravieţuirea fără progresie

TPE - Timp până la eşecul tratamentului

Rate SG - rate de supravieţuire globală la momentul analizei

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, la 1193 de pacienţi cu limfom folicular avansat, netratat anterior li s-a administrat terapie de inducţie cu R-CHOP (n=881),

R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), în funcţie de alegerea investigatorului. În total, 1078 pacienţi au răspuns la terapia de inducţie, dintre care 1018 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere cu

MabThera (n=505) sau observaţie (n=513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 2 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Analiza primară pre-specificată a fost realizată la un timp median de observaţie de 25 luni de la randomizare, tratamentul de întreţinere cu MabThera a dus la obţinerea unei îmbunătăţiri semnificative statistic şi relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravieţuirea fără progresie (SFP), evaluat de investigator, în comparaţie cu observaţia la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 4).

În analiza primară, a fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente (SFE), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de chimioterapie (TNCT) şi rata de răspuns globală (RRG) (Tabelul 4).

Datele din monitorizarea extinsă a pacienţilor din cadrul studiului (timpul median de observaţie de 9 ani) au confirmat avantajele pe termen lung ale terapiei de întreţinere cu MabThera în ceea ce priveşte

SFP, SFE, TNLT şi TNCT (Tabelul 4).

Tabel 4 Profilul eficacităţii rezultate pentru MabThera întreţinere faţă de observaţie la analiza primară stabilită în protocol şi după durata mediană de monitorizare de 9 ani (analiza finală) Analiza primară Analiza finală (durata mediană de FU: (durata mediană de FU: 25 luni) 9 ani)

Observaţie MabThera Observaţie MabThera

N=513 N=505 N=513 N=505

Eficacitate Primară

Supravieţuirea fără progresie NR NR 4,06 ani 10,49 ani (valoare mediană)

Valoarea p (testul log-rank) < 0,0001 < 0,0001

Raport de risc (IÎ 95%) 0, 50 (0,39, 0,64) 0,61 (0,52, 0,73)

Reducerea riscului 50% 39%

Eficacitate Secundară

Supravieţuirea globală (valoare NR NR NR NR mediană)

Valoarea p (testul log-rank) 0,7246 0,7948

Raport de risc (IÎ 95%) 0,89 (0,45, 1,74) 1,04 (0,77, 1,40)

Reducerea riscului 11% -6%

Supravieţuirea fără evenimente 38 luni NR 4,04 ani 9,25 ani (valoare mediană)

Valoarea p (testul log-rank) < 0,0001 <0,0001

Raport de risc (IÎ 95%) 0,54 (0,43, 0,69) 0,64 (0,54, 0,76)

Reducerea riscului 46% 36%

TNLT (valoare mediană) NR NR 6,11 ani NR

Valoarea p (testul log-rank) 0,0003 < 0,0001

Raport de risc (IÎ 95%) 0,61 (0,46, 0,80) 0,66 (0,55, 0,78)

Reducerea riscului 39% 34%

TNCT (valoare mediană) NR NR 9,32 ani NR

Valoarea p (testul log-rank) 0,001,0004

Raport de risc (IÎ 95%) 0,60 (0,44, 0,82) 0,71 (0,59, 0,86)

Reducerea riscului 40% 39%

Rata de răspuns globală* 55% 74% 61% 79%

Valorile p din testul Chi-pătrat < 0,0001 < 0,0001

Risc relativ estimat (IÎ 95%) 2,33 (1,73, 3,15) 2,43 (1,84, 3,22)

Rata Răspunsului Complet 48% 67% 53% 72% (RC/RCu)*

Valorile p din testul Chi-pătrat < 0,0001 < 0,0001

Risc relativ estimat (IÎ 95%) 2,21 (1,65, 2,94) 2,34 (1,80, 3,03)

* la sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţie; rezultatele analizei finale pe baza timpului median de observaţie de 73 de luni.

FU: monitorizare; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; TNCT: timpul până la următoarea cură de chimioterapie; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom.

Tratamentul de întreţinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (< 60 ani, ≥ 60 ani), scorul FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) şi indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC, RCu sau RP). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu

CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R-

CHOP, n=234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n=167) sau observaţie (n=167). Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de

MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la progresia bolii.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 5).

Tabel 5 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP (timp median de observaţie 31 luni) CHOP R-CHOP Valoarea p Reducerea Riscului1)

Eficacitate primară

RRG2) 74% 87% 0,0003 na

RC2) 16% 29% 0,0005 na

RP2) 58% 58% 0,9449 na 1) Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc 2) Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend pentru RC versus RP versus non-responsivi (p < 0,0001)

Abrevieri: na, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală; RC: răspuns complet; RP: răspuns parţial

Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de 28 luni. Tratamentul de întreţinere cu MabThera duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare în etapa de întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p < 0,0001 testul log-rank). Valoarea mediană a SFP a fost de 42,2 luni în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie Cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45%-72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu MabThera faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera comparativ cu grupul observaţional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de întreţinere cu

MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22%-75%).

Tabel 6 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de braţul observaţional (timp median de observaţie 28 luni)

Parametri de Eficacitate Timp median estimat până la Reducerea eveniment conform Kaplan-Meier Riscului (luni)

Observaţie MabThera Valoarea p (N = 167) (N=167) (testul log-rank)

Supravieţuirea fără progresie (SFP) 14,3 42,2 < 0,0001 61%

Supravieţuirea globală NR NR 0,0039 56%

Timpul până la un nou tratament 20,1 38,8 < 0,0001 50% pentru limfom

Supravieţuirea fără semne de boalăa 16,5 53,7 0,0003 67%

Subgrup de analiză

SFP

CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71%

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46%

RC 14,3 52,8 0,0008 64%

RP 14,3 37,8 < 0,0001 54%

SG

CHOP NR NR 0,0348 55%

R-CHOP NR NR 0,0482 56%

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat RC

Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC sau RP) (Tabel 6). Tratamentul de întreţinere cu MabThera a prelungit semnificativ valoarea mediană a SFP la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP (valoarea mediană a SFP de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p < 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a SFP 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p=0,0071).

Tratamentul de întreţinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ în termeni de supravieţuire globală, atât pentru pacienţii care au răspuns la CHOP, cât şi pentru cei care au răspuns la R-CHOP, deşi subgrupurile au fost mici şi este necesară o monitorizare mai lungă pentru confirmarea acestei observaţii.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B

Într-un studiu randomizat deschis, în total la 399 pacienţi vârstnici (cu vârste între 60 şi 80 ani) netrataţi anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, li s-a administrat chimioterapia standard CHOP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la maximum 2 mg în Ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în Zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de opt cicluri de tratament, sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrată în prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de monitorizare de aproximativ 31 luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Analiza finală confirmă că tratamentul cu R-

CHOP a fost asociat cu o îmbunătăţire relevantă clinic şi semnificativă statistic a duratei de supravieţuire fără evenimente (parametrii eficacităţii primare; în cazurile în care evenimentele au fost decesul, recăderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom) (p=0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale timpului median de supravieţuire fără evenimente au fost de 35 luni în braţul R-CHOP comparativ cu 13 luni în braţul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de 41%. La 24 luni, estimările pentru supravieţuirea globală au fost de 68,2% în braţul R-CHOP comparativ cu 57,4% în braţul CHOP. O analiză subsecventă a supravieţuirii globale, efectuată într-o perioadă mediană de monitorizare de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de răspuns, supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuirea fără semne de boală, durata răspunsului) demonstrează efectele tratamentului cu

R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata răspunsului complet după 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% în grupul R-CHOP şi de 62,4% în grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recădere cu 51%.

În toate subgrupurile de pacienţi (sex, vârstă, IPI ajustat în funcţie de vârstă, stadiul Ann Arbor,

ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumorală mare, localizările extraganglionare, afectarea măduvei osoase), ratele de risc pentru supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea globală (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95.

R-CHOP a fost asociat cu îmbunătăţirea rezultatelor atât a pacienţilor cu risc mare cât şi a celor cu risc mic, în concordanţă cu IPI ajustat în funcţie de vârstă.

La 67 pacienţi testaţi pentru HAMA, nu s-a observat niciun răspuns. Din 356 pacienţi testaţi pentru

ADA, 1,1% (4 pacienţi) au fost pozitivi.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu limfom folicular. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Farmacocinetica rituximab după administrarea unei doze unice de MabThera forma farmaceutică subcutanată 375 mg/m2, 625 mg/m2 şi 800 mg/m2 a fost comparată cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 la pacienţii cu LF. După administrarea subcutanată, absorbţia de rituximab este lentă, atingând concentraţii maxime după aproximativ 3 zile de la administrare. Pe baza analizei popPK a fost estimată o biodisponibilitate absolută de 71%. Expunerea la rituximab a crescut proporţional cu doza în intervalul de doză subcutanată mai mare de 375 mg/m2 până la 800 mg/m2.

Parametrii farmacocinetici, cum sunt clearance-ul, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire, au fost comparabili pentru cele două forme farmaceutice.

Studiul clinic BP22333 (SparkThera)

Este un studiu clinic de faza Ib, în două etape, pentru a investiga farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea MabThera forma farmaceutică subcutanată la pacienţii cu limfom folicular (LF), ca parte a tratamentului de întreţinere.

În etapa 2, MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost administrată ca injecţie subcutanată la doză fixă de 1400 mg în timpul tratamentului de întreţinere, după cel puţin un ciclu de MabThera forma farmaceutică intravenoasă, la pacienţii cu LF care au răspuns anterior la MabThera forma farmaceutică intravenoasă în tratamentul de inducţie.

Comparaţia datelor Cmax median estimată pentru MabThera forma farmaceutică subcutanată şi forma farmaceutică intravenoasă sunt rezumate în Tabelul 7.

Tabel 7 Studiul clinic BP22333 (SparkThera): Absorbţia - Parametrii farmacocinetici ai

MabThera SC în comparaţie cu MabThera IV MabThera MabThera forma farmaceutică forma farmaceutică subcutanată intravenoasă

Cmax median estimat 2009 (q2m) µg/ml

Cmax median estimat 189 184 (q3m) µg/ml

Tmax median în MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost de aproximativ 3 zile faţă de Tmax care a apărut la sau aproape de terminarea perfuziei pentru forma farmaceutică intravenoasă.

Studiul clinic BO22334 (SABRINA)

MabThera forma farmaceutică subcutanată la o doză fixă de 1400 mg a fost administrată subcutanat timp de 6 cicluri în timpul tratamentului de inducţie la intervale de 3 săptămâni, după primul ciclu de

MabThera forma farmaceutică intravenoasă, la pacienţii cu LF netrataţi anterior în asociere cu chimioterapie. Valoarea serică Cmax a rituximab la ciclul 7 a fost similară între cele două braţe de tratament cu valorile mediei geometrice (CV%) de 250,63 (19,01) μg/ml şi 236,82 (29,41) μg/ml pentru forma farmaceutică intravenoasă şi respectiv forma farmaceutică subcutanată, rezultând raportul mediei geometrice (Cmax, SC/Cmax, IV) de 0,941 (IÎ 90%: 0,872; 1,015).

Distribuţie/Eliminare

Media geometrică a Cmin şi media geometrică a ASCτ rezultate din studiile clinice BP22333 şi

BO22334 sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabel 8 Distribuţie/Eliminarea - Parametrii farmacocinetici ai MabThera forma farmaceutică subcutanată în comparaţie cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă

Studiul clinic BP22333 (SparkThera) Media Media Media Media geometrică geometrică geometrică geometrică

Cmin (q2m) Cmin (q3m) ASCτ ASCτ µg/ml µg/ml ciclu 2 (q2m) ciclu 2 (q3m) µg.zi/ml µg.zi/ml

MabThera 32,2 12,1 5430 5320 forma farmaceutică subcutanată

MabThera 25,9 10,9 4012 3947 forma farmaceutică intravenoasă

Studiul clinic BO22334 (SABRINA) Media geometrică a valorilor Media geometrică a valorilor

Cmin la pre-doza ciclului 8 ASC la ciclu 7 µg/ml µg.zi/ml

MabThera 134,6 3778 forma farmaceutică subcutanată

MabThera 83,1 2734 forma farmaceutică intravenoasă

La analiza farmacocineticii a unei populaţii de 403 pacienţi cu limfom folicular cărora li s-a administrat MabThera subcutanat şi/sau intravenos, perfuzii unice sau multiple de MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie, estimările populaţionale pentru clearance-ul nespecific (CL1), clearance-ul specific iniţial (CL2) la care au contribuit probabil celulele-B sau încărcătura tumorală, şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1) au fost de 0,194 l/zi , 0,535 l/zi şi respectiv 4,37 l/zi. Timpul median de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru MabThera forma farmaceutică subcutanată a fost de 29,7 zile (interval de la 9,9 - 91,2 zile). Setul de date de analiză a conţinut 6003 probe cuantificabile de la 403 pacienţi cărora li s-a administrat rituximab SC şi/sau IV în studiile clinice BP22333 (3736 probe de la 277 pacienţi) şi BO22334 (2267 probe de la 126 pacienţi). Douăzeci şi nouă (0,48 %) de observaţii post-doză (toate din studiul BP22333) au fost sub limita de cuantificare. Nu au existat valori ale covariabilelor lipsă cu excepţia numărului iniţial de celule-B. Încărcătura tumorală iniţială a fost disponibilă doar în studiul BO22334.

În studiul clinic BO2233 a fost observată o influenţă între greutatea corporală şi ratele de expunere raportate în ciclul 7 de tratament, între rituximab forma farmaceutică subcutanată 1400 mg q3w şi rituximab forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 q3w cu ratele Cmin de 2,29; 1,31 şi 1,41 la pacienţii cu suprafaţa corporală (BSA) scăzută, medie şi respectiv mare (BSA scăzută ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 < BSA medie < 1,90 m2; BSA mare ≥ 1,90 m2). Ratele ASCτ corespunzătoare au fost 1,66; 1,17 şi 1,32.

Nu au existat dovezi de dependenţe relevante clinic de vârstă şi sex ale farmacocineticii rituximab.

Anticorpii anti-rituximab au fost detectaţi la doar 13 pacienţi şi nu au dus la o creştere relevantă clinic a clearance-ului la starea de echilibru.

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele-B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor-B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului datorată rituximab.

Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor-B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor-B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab sau rHuPH20 asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele. În plus, pentru rHuPH20 nu au fost observate efecte asupra calităţii spermei.

În studiile de dezvoltare embriofetală la şoareci, rHuPH20 a cauzat scăderea greutăţii fetale şi pierderea implantărilor la expuneri sistemice suficient de mari faţă de expunerea terapeutică la om.

Nu există nici o dovadă de dismorfogeneză (de exemplu, efecte teratogene) care rezultă din expunerea sistemică la rHuPH20.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat α, α-trehaloză dihidrat

L-metionină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Nu au fost observate incompatibilităţi între MabThera forma farmaceutică subcutanată şi materialul seringii polipropilenă sau policarbonat sau acele de transfer din oţel inoxidabil şi acele de injecţie şi dopurile din polietilenă con Luer.

Flacon nedeschis 3 ani

Odată transferată din flacon în seringă, soluţia de MabThera forma farmaceutică subcutanată este stabilă din punct de vedere fizic şi chimic timp de 48 de ore la 2°C - 8°C şi pentru următoarele 8 ore la 30°C în lumină difuză.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, pregătirea trebuie să aibă loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Condiţiile de păstrare din timpul utilizării şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra şi capac flip-off din plastic roz, care conţine rituximab 1400 mg/11,7 ml.

Fiecare cutie conţine un flacon.

MabThera este disponibil în flacoane sterile, fără conservanţi, apirogene, de unică folosinţă. Pentru prepararea MabThera trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile. Pe flacon se găseşte un autocolant detaşabil, pe care sunt menţionate concentraţia, calea de administrare şi indicaţia terapeutică. Înainte de utilizare, acest autocolant trebuie îndepărtat de pe flacon şi lipit pe seringă.

Următoarele puncte trebuie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringii şi a altor obiecte sanitare ascuţite:

* Acele şi seringile nu trebuie refolosite niciodată

* Puneţi toate acele şi seringile folosite într-un container pentru obiecte ascuţite (container de unică folosinţă rezistent la înţepături).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/98/067/003

Data primei autorizări: 2 iunie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Mai 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.