MABTHERA 1400mg 120mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

MabThera 1 400 mg Lösung zur subkutanen Injektion

Jeder Milliliter enthält 120 mg Rituximab.

Jede Durchstechflasche enthält 1 400 mg/11,7 ml Rituximab.

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), einglykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen

Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer

Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch

Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur

Virusinaktivierung und -entfernung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,2 - 5,8 und einer

Osmolalität von 300 - 400 mosmol/kg.

MabThera wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)angewendet.

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mitfollikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt.

Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem

Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

MabThera ist für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-

Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.

MabThera soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonalangewendet werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur

Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin)verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nichtin Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms verabreichtwird, die ein Glucocorticoid enthält.

Die empfohlene Dosierung für die subkutane Darreichungsform von MabThera (MabThera SC)bei erwachsenen Patienten ist eine subkutane Injektion mit einer Fixdosis von 1 400 mg,unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle

Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter

Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von

MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse

Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse

Dosis angewendet werden konnte.

Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweitenoder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient dierichtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) und

Stärke erhält.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist nicht zur intravenösen Anwendungvorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden. Die Stärke 1 400 mg istausschließlich für die subkutane Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vorgesehen.

Für eine Induktionstherapie mit MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie ist dieempfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem

Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster

Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche,darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von1 400 mg pro Zyklus, über bis zu acht Zyklen.

MabThera soll am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-

Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

* Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom

Die empfohlene Dosierung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in der

Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die aufeine Induktionstherapie angesprochen haben, 1 400 mg einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monatenach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einenmaximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 12 Gaben).

* Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom

Die empfohlene Dosierung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in der

Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom,die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 1 400 mg einmal alle drei Monate (Beginn3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oderüber einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 8 Gaben).

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

MabThera sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Dieempfohlene Dosierung beträgt: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera,375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform, injiziertals Fixdosis von 1 400 mg pro Zyklus, insgesamt über acht Zyklen.

MabThera wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus verabreicht, nach der intravenösen

Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei der Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell-

Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen Chemotherapien untersucht.

Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer

Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionenangewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Subkutane Injektionen:

Verwenden Sie die subkutane Darreichungsform von MabThera 1 400 mg nur als subkutane Injektion,über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten. Die Injektionsnadel zur subkutanen Applikation darf erstkurz vor der Anwendung auf die Spritze gesetzt werden, um ein potenzielles Verstopfen der Nadel zuvermeiden.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren unddarf niemals in Stellen erfolgen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist,oder in Leberflecken oder Narben.

Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die

Bauchwand beschränkt bleiben.

Während der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera solltenandere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen gegebenwerden.

Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an eineranderen Stelle fortgeführt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertsein.

Die Information in Abschnitt 4.4 trifft auf die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von

MabThera in den zugelassenen Indikationen zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (Stärke1 400 mg) und zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (Stärke 1 600 mg) zu. Zu

Informationen bei anderen Indikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen

Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Monotherapie bei Patienten mitfollikulärem Lymphom im Stadium III - IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nacheiner solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, kann nicht empfohlen werden, da die

Sicherheit einer einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung nicht untersucht wurde.

Die Anwendung von MabThera kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einerprogressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) in Zusammenhang stehen. Die Patientenmüssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechterndeneurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wennder Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine

PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, umentscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja,ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen

Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einervorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, undwiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patientmöglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den

Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zuinformieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestelltwerden.

Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine

Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch diefrühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit MabThera eine ähnliche

Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Infusions-/Anwendungsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von MabThera ist mit infusions-/anwendungsbedingten Reaktionen verbunden, diemit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängenkönnen. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten

Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische

Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben. Sie stehennicht speziell mit der Art der Anwendung in Verbindung und können bei beiden Darreichungsformenbeobachtet werden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR, Infusion Related Reactions) mittödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von

MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der erstenintravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale

Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des

Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödemund andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufigvon Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und

Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndromswie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen,erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem

Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle

Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbarsind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn derersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler

Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsichtbehandelt werden.

Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofortunterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitetwerden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt seinkann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom unddie pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem

Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten

Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer großen Anzahl von zirkulierenden malignen Zellen(≥ 25 x 109/l), für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren Zytokin-

Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Diese Patientensollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusionsoll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden oder die

Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die

Lymphozytenzahl weiterhin > 25 x 109/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren Behandlungszyklen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patientennach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach

Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von

MabThera sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B.

Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide für den sofortigen Einsatz zur

Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin-

Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer

Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden alssolche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt,

Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte dasvorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Anwendung von

MabThera in Erwägung gezogen werden.

Bei 77 % der mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera behandelten Patienten ist es zuinfusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-

Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus, bei 10 % der Patienten), siehe

Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabTheraund Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die

Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoidenerforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, wie oben beschrieben, bezüglichschwerer Nebenwirkungen.

In klinischen Prüfungen wurden bei bis zu 50 % der Patienten, die mit der subkutanen

Darreichungsform von MabThera behandelt worden sind, anwendungsbedingte Reaktionenbeobachtet. Die Reaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach der subkutanen Injektion auf undäußerten sich hauptsächlich durch ein Erythem, Juckreiz, Ausschlag, Reaktionen an der

Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellung und Rötung, die aber in der Regel von milder odermoderater Ausprägung (Grad 1 und 2) und reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).

Lokale Hautreaktionen traten sehr häufig bei Patienten auf, die in klinischen Prüfungen mit dersubkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt wurden. Die Symptome umfassten

Schmerzen, Schwellung, Verhärtung, Blutungen, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe

Abschnitt 4.8). Einige lokale Hautreaktionen traten später als 24 Stunden nach der Anwendung dersubkutanen Darreichungsform von MabThera auf. Die meisten lokalen Hautreaktionen nach

Verabreichung von MabThera in subkutaner Darreichungsform waren von milder oder moderater

Ausprägung und klangen ohne spezielle Behandlung ab.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle

Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter

Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten. Das größte Risiko vonanwendungsbedingten Reaktionen wird normalerweise während des ersten Behandlungszyklusbeobachtet. Der Start einer Behandlung mit der intravenösen Darreichungsform von MabTheragewährleistet einen besseren Umgang mit anwendungsbedingten Reaktionen, indem man dieintravenöse Infusion verlangsamt oder unterbricht.

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von

MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse

Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosisangewendet werden konnte. Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von

MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Wie bei der intravenösen Darreichungsform müssen bei der Anwendung der subkutanen

Darreichungsform von MabThera Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstungzur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, und soll nur unter engmaschiger Überwachung vonerfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Vor jeder Dosis der subkutanen

Darreichungsform von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Eine Prämedikationmit Glucocorticoiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten mindestens 15 Minuten nach der subkutanen Verabreichung von MabTherabeobachtet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kannein längerer Zeitraum angemessen sein.

Patienten sollten angewiesen werden, ihren behandelnden Arzt sofort zu benachrichtigen, sobald

Symptome auftreten, die auf eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom schließen lassen. Diese Symptome können zu jeder Zeit nach der Anwendungvon MabThera auftreten.

Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflatternund -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mitvorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwachtwerden.

Obwohl MabThera als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlungvon Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der

Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen

Patienten limitiert sind. Die intravenöse Darreichungsform von MabThera wurde bei 21 Patienten, dieeiner autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden sowie in anderen Risikogruppen mitvermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziertwurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes, einschließlich der Neutrophilen- und

Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden.

Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich

Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, beidenen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen,siehe Abschnitt 4.3) vorliegt.

Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierendeoder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grunderkrankungen leiden, die das

Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die die intravenöse Darreichungsform von MabThera erhielten, wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. Inden meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Bei allen

Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit MabThera eine Testung auf das Hepatitis-B-Virus(HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Statusbeinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden.

Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patientenmit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor

Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalenmedizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zuverhindern.

Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle von PML im Zusammenhang mit der Anwendungder intravenösen Darreichungsform von MabThera in der Indikation NHL berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer

Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Nach der Anwendung von Rituximab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet,einschließlich Todesfälle.

Falsch-negative serologische Testergebnisse zu Infektionen

Aufgrund des Risikos falsch-negativer serologischer Testergebnisse zu Infektionen sind bei Patientenmit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Virus und Neuroborreliose,hinweisen, alternative diagnostische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit

MabThera bei Patienten mit NHL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen

Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine

Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte

Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidivierendemniedriggradigem NHL, die eine Monotherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabTheraerhielten, im Vergleich zu einer gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrateauf eine Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen

Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % gegenüber 69 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstiegdes Antikörpertiters).

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae,

Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn übereinen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera stabil.

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-

Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall,dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabTheravermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen

Arzneimitteln vor.

Die gleichzeitige Anwendung von MabThera scheint keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cyclophosphamid keinesichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff-

Antikörpern (antidrug-antibodies - ADA ) aufweisen, können allergische Reaktionen oder

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen odertherapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müssen Frauenim gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksamekontrazeptive Methoden anwenden.

Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passieren.

Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von MabThera bei der Muttersind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gutkontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütterwährend der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende

B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch intierexperimentellen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabTheranur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risikoüberwiegt.

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehrgeringe Rituximab-Konzentration in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Diewenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahrenein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das

Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der

Behandlung mit Rituximab und möglichst für weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximabnicht empfohlen.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab oderrekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) auf die Reproduktionsorgane.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung unddie bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einenzu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen hat.

Die in diesem Abschnitt gelisteten Informationen treffen auf die Anwendung von MabThera in deronkologischen Indikation zu. Zu Informationen bezüglich der Autoimmunindikationen wird auf die

Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Während des Entwicklungsprogramms war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsformvon MabThera vergleichbar zu dem der intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme von lokalen

Lokale Hautreaktionen, einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, waren bei Patienten, diedie subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, sehr häufig. In der Phase-III-Studie

SABRINA (BO22334) wurden bei bis zu 20 % der Patienten, die die subkutane Darreichungsformvon MabThera erhielten, lokale Hautreaktionen berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionenwaren im subkutanen MabThera Arm Erytheme an der Injektionsstelle (13 %), Schmerzen an der

Injektionsstelle (7 %) und Ödeme an der Injektionsstelle (4 %). Ereignisse, die nach subkutaner

Verabreichung beobachtet wurden, waren leicht oder mäßig, bis auf einen Patienten mit einerlokalen Hautreaktion vom Schweregrad 3 (Ausschlag an der Injektionsstelle) nach der erstensubkutanen Anwendung von MabThera (2. Zyklus). Lokale Hautreaktionen jeden Grades waren imsubkutanen MabThera Arm während des ersten subkutanen Zyklus (2. Zyklus) am häufigsten,gefolgt vom zweiten. Die Inzidenz nahm mit den darauffolgenden Injektionen ab.

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Das Risiko akuter, mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera assoziierteranwendungsbedingter Reaktionen wurde in zwei offenen Studien bewertet, in die Patienten mitfollikulärem Lymphom während der Induktions- und Erhaltungstherapie (SABRINA/BO22334) odernur während der Erhaltungstherapie (SparkThera/BP22333) eingeschlossen waren. In der Studie

SABRINA wurden bei zwei Patienten (2 %) nach Verabreichung der subkutanen Darreichungsformvon MabThera schwere (≥ Grad 3) anwendungsbedingte Reaktionen berichtet. Diese Ereignissewaren Ausschlag an der Injektionsstelle und trockener Mund jeweils Grad 3.

In der Studie SparkThera wurden keine schweren anwendungsbedingten Reaktionen berichtet.

Nebenwirkungen, die bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtetwurden

Erfahrung beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei chronischer lymphatischer Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischenlymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachungnach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer

Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombinationmit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten,

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei den meisten Patienten während der ersten

Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlichab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr30 % - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 % - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

* Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.

* Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.

* Herzerkrankungen, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie

PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Monotherapeutikum oder in Kombinationmit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziertwurden und für die daher keine Häufigkeiten bestimmt werden konnten, sind unter 'nichtbekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nachder Markteinführung bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom-Erkrankungoder mit einer chronischen lymphatischen Leukämie beobachtet wurden, die

MabThera als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit einer

Chemotherapie erhielten

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Infektionen und Bakterielle Sepsis, Schwerwiegende Enteroviraleparasitäre Infektionen, +Pneumonie, Virusinfektion2 Meningoen-

Erkrankungen virale +febrile Infektion, zephalitis2, 3

Infektionen, +Herpes zoster,+Bronchitis +Infektion des

Respirationstrakts,

Pilzinfektionen,

Infektionenunbekannter

Genese, +akute

Bronchitis,+Sinusitis,

Hepatitis B1

Erkrankungen Neutropenie, Anämie, Gerinnungsstö- Vorüberge- Spätedes Blutes und Leukopenie, +Panzytopenie, rungen, hender Neutropenie4des +febrile +Granulozytopenie aplastische Anstieg der

Lymphsystems Neutropenie, Anämie, IgM-+Thrombozyt hämolytische Serumspiegel4openie Anämie,

Lymphadeno-pathie

Erkrankungen Reaktionen Überempfindlich- Anaphylaxie Tumorlysesyn Infusionsbe-des im keit drom, dingte akute

Immunsystems Zusammenha Zytokin- reversibleng mit einer Freisetzungs- Thrombozy-

Infusion5, Syndrom5, topenie5

Angioödem Serumkrank-heit

Stoffwechsel- Hyperglykämie,und Gewichtsverlust,

Ernährungs- peripheres Ödem,störungen Gesichtsödem,erhöhte

LDH-Werte,

Hypokalzämie

Psychiatrische Depression,

Erkrankungen Nervosität

Erkrankungen Parästhesie, Störung der Periphere Kranialedes Hypästhesie, Geschmacks- Neuropathie, Neuropathie,

Nervensystems Erregung, empfindung Gesichtsner- Verlust

Schlaflosigkeit, venlähmung6 anderer

Vasodilatation, Sinne6

Schwindelgefühl,

Angstgefühle

Augenerkran- Störung der Schwererkungen Tränenbildung, Sehverlust6

Konjunktivitis

Erkrankungen Tinnitus, Gehörverlust6des Ohrs und Ohrenschmerzendes Labyrinths

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Herzerkran- +Myokardinfarkt5 +linksventrikulä- Schwere Herzinsuffi-kungen und 7, Arrhythmie, res Versagen, Herzerkrankun- zienz5 und 7+Vorhofflimmern, +supraventrikulä- gen5 und 7

Tachykardie, re Tachykardie,+Herzerkrankung +ventrikuläre

Tachykardie,+Angina,+Myokardischä-mie, Bradykardie

Gefäßerkran- Hypertonie, Vaskulitiskungen orthostatische (vorwiegend

Hypotonie, kutan),

Hypotonie leukozytoklas-tische

Vaskulitis

Erkrankungen Bronchospasmus5, Asthma, Interstitielle Respiratori- Lungeninfil-der Atemwege, Atemwegserkran- Bronchiolitis Lungener- sche Insuffi- tratedes Brustraums kung, Schmerzen in obliterans, krankung8 zienz5und der Brust, Dyspnoe, Lungenerkran-

Mediastinums vermehrtes Husten, kung, Hypoxie

Rhinitis

Erkrankungen Übelkeit Erbrechen, Diarrhö, Vergrößerung des Magen-Darm-des Abdominalschmer- Abdomens Perforation8

Gastrointestinal- zen, Dysphagie,trakts Stomatitis,

Obstipation,

Dyspepsie,

Anorexie,

Rachenreizung

Erkrankungen Pruritus, Urtikaria, Schwereder Haut und Exanthem, Schwitzen, bullösedes Unterhaut- +Alopezie Nachtschweiß, Hautreaktio-gewebes +Hauterkrankungen nen, Stevens-

Johnson-

Syndrom,toxischeepidermale

Nekrolyse(Lyell-

Syndrom)8

Skelettmuskula- Hypertonie,tur-, Myalgie,

Bindegewebs- Arthralgie,und Rückenschmerzen,

Knochenerkran- Nackenschmerzen,kungen Schmerzen

Erkrankungen Nierenversa-der Nieren und gen5

Harnwege

Allgemeine Fieber , Tumorschmerzen, Schmerzen an der

Erkrankungen Schüttelfrost, Rötungen, Infusionsstelleund Asthenie, Unwohlsein,

Beschwerden Kopfschmerz Erkältungserschei-am en nungen,

Verabreichungs- +Ermüdung/Fatigueort , +Frösteln,+Multiorganversa-gen5

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht

Systemorgan- bekanntklasse

Untersuchungen Verminderte

IgG-

Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt,außer bei den mit '+“ gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf denschwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste

Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.1einschließlich Reaktivierung und primären Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm beirezidivierender/refraktärer CLL2Siehe auch unten Abschnitt 'Infektionen“3Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet4Siehe auch unten Abschnitt 'Hämatologische Nebenwirkungen“5Siehe auch unten Abschnitt 'Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. Seltene Todesfälle wurden berichtet6Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der

MabThera Therapie auf7Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und warenmeistens mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion verbunden8Einschließlich Todesfällen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedochähnlich oder weniger häufig im MabThera Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm:

Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion hindeuten,wurden in klinischen Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei mehr als50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlichinnerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber,

Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen,

Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus,

Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptomeeines Tumorlysesyndroms. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (wie

Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die ineinigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute,reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Anginapectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen,

Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-

Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringerenoder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiterenintravenösen Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabTheraweniger als 1 %.

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer

Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studienmit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen tratenbei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an

Infektionen insgesamt, einschließlich Infektionen der Grade 3 oder 4, wurde während der

Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der

Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative

Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit

MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oderverschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt

MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, diedurch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-

Virus (PML), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden (siehe

Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PMLberichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälleeiner Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in

Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit einemvorbestehenden Kaposi-Sarkom und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des

Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche undmeistens bei HIV-positiven Patienten auf.

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalienlediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und

Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie mit MabTheraüber einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren

Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der

Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4)und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in

Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien,

Neutropenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne

MabThera berichtet (Grad 3/4 Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP,

Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei

CHOP). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und

Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapiebehandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungenverbunden. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einerspäten Neutropenie, die nach mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera auftraten,wurden berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiegeder IgM Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhangmit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehendangestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den

Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit

MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und

Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer undsupraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet.

Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei

Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale

Ereignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vorhofflimmern,

Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten undbei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchungvon MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten,1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabTheraauf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt odervorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine

Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer

Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestationeiner Koronararterienerkrankung, beobachtet.

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklenmit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären

Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten

Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-

Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten.

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhaltetenvisuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohnedamit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durcheine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für

PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive

Therapie und/oder Chemotherapie.

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet,die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) erhielten. In der Mehrzahl dieser

Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie beirezidivierendem/refraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl inder Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren

Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane

IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb erjedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der

MabThera Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der

Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davonmit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):

Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und beijüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mitgeringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller

Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über

Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten(Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als derzugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am

Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m2) und wurde in einer

Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurdenkeine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eineengmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

In der Studie SABRINA (BO22334) zur subkutanen Darreichungsform von MabThera wurde diesubkutane Darreichungsform versehentlich drei Patienten intravenös, bis zu einer Höchstdosis von2 780 mg Rituximab verabreicht, ohne dass unerwünschte Ereignisse auftraten.

Patienten, die eine Überdosierung oder eine falsche Dosierung erhalten haben, sind engmaschig zuüberwachen.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällenwurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dieswaren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches

Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA01

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase(rHuPH20), ein Enzym, das die Dispersion und Resorption des gleichzeitig subkutanverabreichten Wirkstoffes erhöht.

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes

Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf> 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch aufhämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oderanderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der

Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma undkonkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten, und das

Fc-Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Mögliche

Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige

Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Antikörper-abhängige zelluläre

Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von

Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die

Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten einen durch Apoptose vermittelten

Zelltod auslöst.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den

Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren,begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten Behandlung zu regenerieren, wobei im

Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessenwurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen

Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen einesofortige B-Zell-Depletion im peripheren Blut beobachtet. Die B-Zellwerte im peripheren Blutbegannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der

Patienten bis zur Woche 40 beobachtet, unabhängig davon, ob MabThera als Monotherapie oder in

Kombination mit Methotrexat angewendet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit zur Anwendung der subkutanen Darreichungsform von

MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit bezüglich der subkutanen Darreichungsform von

MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom basiert auf Daten einer klinischen Studie der Phase III(SABRINA BO22334) bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) und einer Dosisfindungs-/Dosisbestätigungsstudie der Phase Ib (SparkThera BP22333) bei Patienten mit FL. Die Ergebnisseder Studie BP22333 werden in Abschnitt 5.2 dargestellt.

Studie BO22334 (SABRINA)

Eine zweistufige, internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Studie der

Phase III wurde mit Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, umdie Nicht-Unterlegenheit des pharmakokinetischen Profils zusammen mit der Wirksamkeit und

Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von MabThera, in Kombination mit CHOP oder CVP,gegenüber der intravenösen Darreichungsform von MabThera, in Kombination mit CHOP oder CVP,zu untersuchen.

Das Ziel der ersten Stufe war es, eine subkutane Rituximab-Dosis zu etablieren, die bei dersubkutanen Darreichungsform und der intravenösen Darreichungsform von MabThera zuvergleichbaren Serum Ctrough-Spiegeln führt, wenn sie als Teil einer Induktionstherapie alle3 Wochen verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.2). In Stufe 1 wurden nicht vorbehandelte Patienten(n = 127) mit CD20-positivem follikulärem Lymphom (FL) von Grad 1, 2 oder 3a eingeschlossen.

Das Ziel der Stufe 2 war es, zusätzliche Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für die subkutane

Darreichungsform von Rituximab mit der in Stufe 1 etablierten subkutanen Dosis von 1 400 mg im

Vergleich zu Rituximab intravenös zu liefern. Nicht vorbehandelte Patienten mit CD20-positivemfollikulärem Lymphom von Grad 1, 2 oder 3a (n = 283) wurden in Stufe 2 eingeschlossen.

Das Gesamtstudiendesign war in beiden Stufen identisch und die Patienten wurden den folgendenzwei Behandlungsgruppen randomisiert zugeteilt:

* subkutane Darreichungsform von MabThera (n = 205): erster Zyklus intravenöse

Darreichungsform von MabThera plus 7 Zyklen subkutane Darreichungsform von MabThera in

Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP-Chemotherapie, alle drei Wochenverabreicht.

Die intravenöse Darreichungsform von MabThera wurde mit der Standarddosis von 375 mg/m²

Körperoberfläche verwendet.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera wurde als Fixdosis von 1 400 mg gegeben.

Patienten, die zumindest ein partielles Ansprechen erreichten, wurden in die Erhaltungstherapiemit der subkutanen Darreichungsform von MabThera einmal alle 8 Wochen über 24 Monateaufgenommen.

* intravenöse Darreichungsform von MabThera (n = 205): 8 Zyklen intravenöse

Darreichungsform von MabThera in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP-

Chemotherapie, alle drei Wochen verabreicht. Die intravenöse Darreichungsform von

MabThera wurde als Standarddosis von 375 mg/m² Köperoberfläche angewendet. Patienten,die zumindest ein partielles Ansprechen erreichten, wurden in die Erhaltungstherapie mit derintravenösen Darreichungsform von MabThera einmal alle 8 Wochen über 24 Monateaufgenommen.

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die gepoolte Analyse von 410 Patienten in den Stufen 1und 2 der Studie SABRINA sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von SABRINA (BO22334) (Intent-to-Treat-Population)

Gepoolte Stufen 1 & 2

N = 410

Rituximab Rituximabintravenöse subkutane

Darreichungsform Darreichungsform(n = 205) (n = 205)

Punktschätzung 84,9 % (n = 174) 84,4 % (n = 173)

ORRa95-%-KI [79,2 %; 89,5 %] [78,7 %; 89,1 %]

Punktschätzung 31,7 % (n = 65) 32,2 % (n = 66)

CRR95-%-KI [25,4 %, 38,6 %] [25,9 %; 39,1 %]

Anteil mit PFS-Ereignis 34,6 % (n = 71) 31,7 % (n = 65)

PFSb

Hazard ratio (95-%-KI) 0,90 [0,64 %; 1,26 %]

ORR: Gesamtansprechrate

CRR: komplette Ansprechrate

PFS: progressionsfreies Überleben (Anteil mit Ereignis, Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jedweder Ursache)a - zum Ende der Induktionb - zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung von 58 Monaten)

Exploratorische Analysen zeigten Ansprechraten in den Untergruppen bezüglich KOF, Chemotherapieund Geschlecht, die sich nicht merklich von der ITT-Population unterschieden.

Daten aus dem Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform von MabThera weisendarauf hin, dass die Bildung von Anti-Rituximab-Antikörpern (ADA) nach subkutaner Verabreichungvergleichbar ist mit der Antikörperbildung, die nach intravenöser Verabreichung beobachtet wurde. Inder Studie SABRINA (BO22334) war die Inzidenz von behandlungsinduzierten oder durch die

Behandlung verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern ähnlich niedrig wie in der intravenösen und dersubkutanen Gruppe (1,9 % gegenüber 2 %). Die Inzidenz behandlungsinduzierter oder durch die

Behandlung verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper betrug 8 % in der intravenösen Gruppe im

Vergleich zu 15 % in der subkutanen Gruppe. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-

Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

Der Gesamtanteil der Patienten, die Anti-rHuPH20-Antikörper aufwiesen, blieb im Allgemeinen überdie Nachbeobachtungsperiode in beiden Kohorten konstant. Die klinische Relevanz der Entwicklungvon ADA oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsformvon MabThera ist nicht bekannt.

Die Anwesenheit von Anti-Rituximab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern zeigte keine ersichtlichen

Auswirkungen auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit über MabThera Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung beim Non-Hodgkin-Lymphom

In einer offenen, randomisierten Studie erhielten insgesamt 322 nicht vorbehandelte Patienten miteinem follikulären Lymphom randomisiert entweder eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid750 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 - bis zu maximal 2 mg - am Tag 1 und Prednisolon 40 mg/m2/Tagvom ersten bis zum fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m2 in

Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde am ersten Tag eines jeden Therapiezyklusverabreicht. Insgesamt wurden 321 Patienten (162 R-CVP, 159 CVP) behandelt und auf Wirksamkeituntersucht. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten lag bei 53 Monaten. R-CVP zeigte einensignifikanten Nutzen gegenüber der CVP-Therapie bezogen auf den primären Endpunkt, der Zeit biszum Therapieversagen (27 Monate gegenüber 6,6 Monate, p < 0,0001, Log-Rank-Test). Der Anteil an

Patienten mit einer Tumor-Ansprechrate (CR, CRu, PR) war in der R-CVP-Gruppe signifikant höher(80,9 %) (p < 0,0001 Chi-Quadrat-Test) als in der CVP-Gruppe (57,2 %). Die Behandlung mit R-CVPverlängerte im Vergleich zu CVP signifikant die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder biszum Eintreten des Todes (33,6 Monate gegenüber 14,7 Monate, p < 0,0001, Log-Rank-Test). Diemediane Ansprechdauer betrug in der R-CVP-Gruppe 37,7 Monate und in der CVP-Gruppe13,5 Monate (p < 0,0001, Log-Rank-Test).

Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit zeigtefür Patienten in der R-CVP-Gruppe einen signifikanten klinischen Unterschied verglichen mit

Patienten in der CVP-Gruppe (p = 0,029, Log-Rank-Test, stratifiziert nach Zentrum). Die

Überlebensrate nach 53 Monaten betrug für Patienten in der R-CVP-Gruppe 80,9 % verglichen mit71,1 % für Patienten in der CVP-Gruppe.

Die Ergebnisse von drei weiteren randomisierten Studien, in denen MabThera mit anderen

Chemotherapien als CVP kombiniert wurde (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), zeigten ebenfallseine signifikante Verbesserung der Ansprechraten, der zeitabhängigen Parameter sowie der

Gesamtüberlebenszeit. Die wichtigsten Ergebnisse aller vier Studien sind in Tabelle 3zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse von vier randomisierten Phase-III-

Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera in Kombination mitverschiedenen Chemotherapien beim follikulären Lymphom

Mediane

Studie Behandlung, Nachbeob- ORR, CR, Mediane

N achtungszeit, % % TTF/PFS/EFS OS-Rate,

Monate Monate %

Mediane TTP: nach 53 Monaten

M39021 CVP, 159 53 57 10 14,7 71,1

R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9p < 0,0001 p = 0,029

Mediane TTF: nach 18 Monaten

GLSG’00 CHOP, 205 18 90 17 2,6 Jahre 90

R-CHOP, 96 20 nicht erreicht 95223 p < 0,001 p = 0,016

Mediane PFS: nach 48 Monaten

OSHO- MCP, 96 47 75 25 28,8 7439 R-MCP, 105 92 50 nicht erreicht 87p < 0,0001 p = 0,0096

CHVP-IFN, Mediane EFS: nach 42 Monaten

FL2000 183 42 85 49 36 84

R-CHVP- 94 76 nicht erreicht 91

IFN, 175 p < 0,0001 p = 0,029

EFS - Ereignisfreies Überleben

TTP - Zeit bis zur Progression oder bis zum Eintreten des Todes

PFS - Progressionsfreies Überleben

TTF - Zeit bis zum Therapieversagen

OS-Rate - Überlebensrate zum Zeitpunkt der Analysen

In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten1 193 Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom eine

Induktionstherapie mit R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) oder R-FCM (n = 44), entsprechend der

Auswahl des Prüfarztes. Insgesamt sprachen 1 078 Patienten auf die Induktionstherapie an, von denen1 018 entweder dem MabThera Erhaltungstherapiearm (n = 505) oder der Beobachtungsgruppe(n = 513) zugeteilt worden waren. Die beiden Behandlungsgruppen waren bezüglich

Ausgangscharakteristika und Krankheitsstadien gut ausgewogen. Die MabThera Erhaltungstherapiebestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche,die alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von2 Jahren verabreicht wurde.

Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab

Randomisierung durchgeführt, die Erhaltungstherapie mit MabThera führte bei Patienten mit nichtvorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinischrelevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durchden Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 4).

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in der Primäranalyse ebenfallsfür die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), Zeit bis zu einer neuen

Lymphombehandlung (TNLT), Zeit bis zu einer neuen Chemotherapiebehandlung (TNCT) und

Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 4).

Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane

Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera im

Hinblick auf PFS, EFS, TNLT und TNCT (Tabelle 4).

Tabelle 4: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der MabThera Erhaltungstherapiegegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten

Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)

Primäranalyse Endanalyse(mediane (mediane

Nachbeobachtungszeit: Nachbeobachtungszeit:

25 Monate) 9,0 Jahre)

Beobachtung MabThera Beobachtung MabTheran = 513 n = 505 n = 513 n = 505

Primäre Wirksamkeit

Progressionsfreies Überleben NR NR 4,06 Jahre 10,49 Jahre(median)

Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,50 (0,39; 0,64) 0,61 (0,52; 0,73)

Risikoverminderung 50 % 39 %

Sekundäre Wirksamkeit

Gesamtüberleben (median) NR NR NR NR

Log-Rank-p-Wert 0,7246 0,7948

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,89 (0,45; 1,74) 1,04 (0,77; 1,40)

Risikoverminderung 11 % -6 %

Ereignisfreies Überleben (median) 38 Monate NR 4,04 Jahre 9,25 Jahre

Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,54 (0,43; 0,69) 0,64 (0,54; 0,76)

Risikoverminderung 46 % 36 %

TNLT (median) NR NR 6,11 Jahre NR

Log-Rank-p-Wert 0,0003 < 0,0001

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,61 (0,46; 0,80) 0,66 (0,55; 0,78)

Risikoverminderung 39 % 34 %

TNCT (median) NR NR 9,32 Jahre NR

Log-Rank-p-Wert 0,0011 0,0004

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,60 (0,44; 0,82) 0,71 (0,59; 0,86)

Risikoverminderung 40 % 39 %

Gesamtansprechrate* 55 % 74 % 61 % 79 %p-Wert aus dem Chi-Quadrat-Test < 0,0001 < 0,0001

Odds Ratio (95-%-KI) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)

Vollständiges Ansprechen 48 % 67 % 53 % 72 %(CR/CRu) Rate*p-Wert aus dem Chi-Quadrat-Test < 0,0001 < 0,0001

Odds Ratio (95-%-KI) 2,21 (1,65; 2,94) 2,34 (1,80; 3,03)

* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von73 Monaten.

NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht; TNCT: Zeit bis zu einer neuen Chemotherapiebehandlung; TNLT:

Zeit bis zu einer neuen Lymphombehandlung.

Die MabThera Erhaltungstherapie erbrachte in allen zuvor definierten getesteten Subgruppen,

Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (< 60 Jahre, > = 60 Jahre), FLIPI-Score (< = 1, 2 oder > = 3),

Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM), und unabhängig von der Qualität des

Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR, CRu oder PR) einen durchgängigen Nutzen.

Exploratorische Analysen zum Nutzen der Erhaltungstherapie zeigten einen schwächer ausgeprägten

Effekt bei älteren Patienten (> 70 Jahre). Jedoch war die Patientenzahl klein.

In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten465 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom in einem ersten Schrittrandomisiert entweder eine Induktionstherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristin, Prednisolon; n = 231) oder MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Die beiden

Behandlungsgruppen waren bezüglich der Ausgangs-Charakteristika und des Krankheitsstadiums gutausgewogen. Insgesamt erhielten 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oderpartielle Remission erreicht hatten, in einem zweiten Schritt randomisiert entweder eine MabThera

Erhaltungstherapie (n = 167) oder wurden der Beobachtungsgruppe zugeteilt (n = 167). Die MabThera

Erhaltungstherapie bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m2

Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen

Zeitraum von 2 Jahren verabreicht wurde.

Die abschließende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnittenrandomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der

Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mitrezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Induktionsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von CHOP gegenüber

R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate)

CHOP R-CHOP p-Wert Risiko-verminderung1)

Primäre

ORR2) 74 % 87 % 0,0003 NA

CR2) 16 % 29 % 0,0005 NA

PR2) 58 % 58 % 0,9449 NA1) Schätzungen berechnet gemäß Risikoverhältnis (Hazard Ratio)2) Letztes Ansprechen des Tumors wie vom Prüfarzt beurteilt. Der 'primäre” statistische Test für das 'Ansprechen” war der

Trend-Test von CR gegenüber PR gegenüber Nicht-Ansprechen (p < 0,0001)

Abkürzungen: NA: nicht verfügbar; ORR: Gesamtansprechrate; CR: vollständiges Ansprechen; PR: partielles Ansprechen.

Bei Patienten, die der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt wurden, betrug die mediane

Beobachtungszeit 28 Monate ab Randomisierung auf die Erhaltungsphase. Die Erhaltungstherapie mit

MabThera führte zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung hinsichtlichdes primären Endpunkts, PFS (Zeit von der Randomisierung auf Erhaltungstherapie bis zum Rückfall,

Fortschreiten der Krankheit oder Tod), verglichen mit der Beobachtungsgruppe allein (p < 0,0001

Log-Rank-Test). In der MabThera Erhaltungstherapie-Gruppe betrug die mediane PFS 42,2 Monategegenüber 14,3 Monate in der Beobachtungsgruppe. Unter Verwendung einer

Cox-Regressions-Analyse war das Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Eintretens des

Todes unter der MabThera Erhaltungstherapie um 61 % verringert verglichen mit der

Beobachtungsgruppe (95-%-KI; 45 % - 72 %). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der progressionsfreien

Überlebensraten nach 12 Monaten betrugen 78 % in der MabThera Erhaltungstherapie-Gruppegegenüber 57 % in der Beobachtungsgruppe. Eine Auswertung der Gesamtüberlebenszeit bestätigteden signifikanten Nutzen der MabThera Erhaltungstherapie gegenüber der Beobachtungsgruppe(p = 0,0039 Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Risiko des

Eintretens des Todes um 56 % (95-%-KI; 22 % - 75 %).

Tabelle 6: Erhaltungsphase: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von MabTheragegenüber der Beobachtungsgruppe (mediane Beobachtungszeit 28 Monate)

Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Risiko-

Zeit bis zum Ereignis (Monate) verminde-

Beobachtungs- MabThera Log-Rank runggruppe p-Wert(n = 167) (n = 167)

Progressionsfreies Überleben 14,3 42,2 < 0,0001 61 %(PFS)

Gesamtüberleben NR NR 0,0039 56 %

Zeit bis zu einer neuen 20,1 38,8 < 0,0001 50 %

Lymphombehandlung

Krankheitsfreies Überlebena 16,5 53,7 0,0003 67 %

Subgruppen-Auswertung

PFS

CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71 %

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 %

CR 14,3 52,8 0,0008 64 %

PR 14,3 37,8 < 0,0001 54 %

OS

CHOP NR NR 0,0348 55 %

R-CHOP NR NR 0,0482 56 %

NR: nicht erreicht; a: gilt nur für Patienten, die eine CR erreicht haben

Der Nutzen einer Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen ausgewerteten Subgruppenunabhängig von dem Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens aufdie Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 6). Bei Patienten, die auf eine

Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera diemediane PFS signifikant (mediane PFS 37,5 Monate gegenüber 11,6 Monate, p < 0,0001) sowie auchbei solchen Patienten, die auf eine R-CHOP-Induktionstherapie angesprochen haben (mediane PFS51,9 Monate gegenüber 22,1 Monate, p = 0,0071). Obwohl die Subgruppen klein waren, führte die

Erhaltungstherapie mit MabThera sowohl bei den Patienten, die auf CHOP ansprachen, als auch beiden Patienten, die auf R-CHOP ansprachen, zu einem signifikanten Nutzen hinsichtlich der

Gesamtüberlebenszeit; dennoch ist zur Bestätigung dieser Beobachtung eine längere

Nachbeobachtung erforderlich.

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten(im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom entweder eine

Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin1,4 mg/m2 - bis zu maximal 2 mg - am Tag 1 und Prednisolon 40 mg/m2/Tag vom ersten bis fünften

Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabTherawurde am ersten Tag des Therapiezyklus verabreicht.

Die abschließende Auswertung hinsichtlich der Wirksamkeit, mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von ungefähr 31 Monaten, schloss alle randomisierten Patienten (197 CHOP,202 R-CHOP) ein. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Merkmale der

Grunderkrankung und des Krankheitszustandes gut ausgewogen. Die Abschlussanalyse bestätigte,dass die R-CHOP-Behandlung verbunden war mit einer klinisch relevanten und statistischsignifikanten Verbesserung der ereignisfreien Überlebenszeit (dem primären Wirksamkeitsparameter,wobei Ereignisse als Tod, Rückfall oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn einer neuen

Behandlung gegen das Lymphom definiert waren) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-Schätzungen dermedianen ereignisfreien Überlebenszeit betrugen 35 Monate in der R-CHOP-Gruppe gegenüber13 Monate in der CHOP-Gruppe. Dies entspricht einer Risikoverminderung um 41 %. Nach24 Monaten betrug die Schätzung zur Gesamtüberlebenszeit in der R-CHOP-Gruppe 68,2 %gegenüber 57,4 % in der CHOP-Gruppe. Eine Folgeauswertung zur Gesamtüberlebenszeit, die miteiner medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Nutzen der

R-CHOP-Behandlung gegenüber der CHOP-Behandlung (p = 0,0071) und zeigte eine

Risikoverminderung um 32 %.

Die Auswertung aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben,krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte das Behandlungsergebnis von R-CHOPgegenüber CHOP. Die Rate des vollständigen Ansprechens nach acht Zyklen betrug 76,2 % in der

R-CHOP-Gruppe gegenüber 62,4 % in der CHOP-Gruppe (p = 0,0028). Das Risiko einer Progressionder Krankheit war um 46 % und das Risiko eines Rückfalls um 51 % verringert.

In allen Patientenuntergruppen (eingeteilt nach Geschlecht, Alter, altersangepasstem Internationalem

Prognose-Index [IPI], Ann Arbor Stadium, ECOG, ß-2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome,hoher Tumorlast, extranodalen Stellen, Beteiligung des Knochenmarks) lag das Risikoverhältnis fürereignisfreies Überleben und Gesamtüberlebenszeit (R-CHOP im Vergleich zu CHOP) bei weniger als0,83 bzw. 0,95. R-CHOP war mit einer Verbesserung der Prognose sowohl für Patienten mit hohemals auch für Patienten mit geringem Risiko gemäß altersangepasstem IPI verbunden.

Bei 67 auf HAMA untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 356 auf ADAuntersuchten Patienten waren 1,1 % (4 Patienten) positiv.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rituximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei follikulärem Lymphomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Rituximab nach Anwendung einer Einzeldosis der subkutanen

Darreichungsform von MabThera 375 mg/m², 625 mg/m² und 800 mg/m² wurde bei Patienten mit FLmit der Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m² verglichen. Nachder subkutanen Anwendung ist die Resorption von Rituximab langsam und erreicht etwa 3 Tage nachder Anwendung die maximale Konzentration. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen

Analyse wurde die absolute Bioverfügbarkeit auf 71 % geschätzt. Die Rituximab-Exposition erhöhtesich dosisproportional über einen subkutan verabreichten Dosierungsbereich von 375 mg/m² bis800 mg/m². Die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance, Verteilungsvolumen und

Eliminationshalbwertszeit waren bei beiden Darreichungsformen vergleichbar.

Studie BP22333 (SparkThera)

Es handelt sich um eine zweistufige Phase-Ib-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik,

Sicherheit und Verträglichkeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera bei Patienten mitfollikulärem Lymphom (FL) als Teil der Erhaltungstherapie. In Stufe 2 wurde die subkutane

Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1 400 mg als subkutane Injektion während der

Erhaltungstherapie, nach mindestens einem Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von

MabThera, an FL-Patienten angewendet, die vorher in der Induktionstherapie auf die intravenöse

Darreichungsform von MabThera angesprochen hatten.

Der Vergleich der vorausberechneten mittleren Cmax-Daten für die subkutane Darreichungsform von

MabThera und die intravenöse Darreichungsform von MabThera ist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Studie BP22333 (SparkThera): Resorption - pharmakokinetische Parametervon MabThera SC verglichen mit MabThera i.v.

MabThera MabTherasubkutan intravenös

Vorausgesagte mittlere 201 209

Cmax (q2m) µg/ml

Vorausgesagte mittlere 189 184

Cmax (q3m) µg/ml

Die mediane Tmax lag bei der subkutanen Darreichungsform von MabThera ungefähr bei 3 Tagen, im

Gegensatz zur Tmax der intravenösen Darreichungsform von MabThera, während oder gegen Ende der

Infusion.

Studie BO22334 (SABRINA)

Die subkutane Darreichungsform von MabThera wurde bei Patienten mit nichtvorbehandeltem FL als Fixdosis von 1 400 mg in der Induktionsphase über 6 Zyklen alle drei

Wochen subkutan angewendet, nachdem der erste Zyklus mit der intravenösen

Darreichungsform von MabThera in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wordenwar. Die Cmax für Serum-Rituximab in Zyklus 7 war zwischen den beiden Behandlungsarmenvergleichbar, mit geometrischen Mittelwerten (CV %) von 250,63 (19,01) µg/ml bzw. 236,82(29,41) µg/ml für die intravenöse bzw. die subkutane Darreichungsform. Das Verhältnis derresultierenden geometrischen Mittelwerte (Cmax, SC/Cmax, i.v.) lag bei 0,941 (90 % KI: 0,872;1,015).

Verteilung/Elimination

Geometrisch mittlere Ctrough- und AUCτ-Werte aus den Studien BP22333 und BO22334 sind in

Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Verteilung/Elimination - Pharmakokinetische Parameter von MabTherasubkutan verglichen mit MabThera intravenös

Studie BP22333 (SparkThera)

Geometrisch Geometrisch Geometrisch Geometrischmittlere Ctrough- mittlere Ctrough- mittlere mittlere

Werte (q2m) Werte (q3m) AUCτ-Werte AUCτ-Werteµg/ml µg/ml Zyklus 2 (q2m) Zyklus 2 (q3m)µg × Tag/ml µg × Tag/ml

MabThera 32,2 12,1 5 430 5 320subkutane

Darreichungsform

MabThera 25,9 10,9 4 012 3 947intravenöse

Darreichungsform

Studie BO22334 (SABRINA)

Geometrisch mittlere Ctrough- Geometrisch mittlere AUC-

Werte vor der Dosierung in Werte in Zyklus 7

Zyklus 8 µg × Tag/mlµg/ml

MabThera 134,6 3 778subkutane

Darreichungsform

MabThera 83,1 2 734intravenöse

Darreichungsform

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 403 Patienten mit follikulärem Lymphom, dieeine Einzelinfusion oder mehrere Infusionen von MabThera subkutan und/oder intravenös als

Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben, lagen die

Populationsschätzungen zu nicht spezifischer Clearance (CL1), initialer spezifischer Clearance (CL2),die wahrscheinlich durch B-Zellen oder Tumorlast beeinflusst wurden, und das Verteilungsvolumenim zentralen Kompartiment (V1) bei jeweils 0,194 l/Tag, 0,535 l/Tag bzw. 4,37 l/Tag. Die geschätztemediane terminale Eliminationshalbwertszeit der subkutanen Darreichungsform von MabTherabetrug 29,7 Tage (Bereich zwischen 9,9 und 91,2 Tagen). Das Datenset der Analyse enthielt 6 003quantifizierbare Proben von 403 Patienten, die Rituximab SC und/oder i.v. in den Studien BP22333(3 736 Proben von 277 Patienten) und BO22334 (2 267 Proben von 126 Patienten) erhalten haben.

Neunundzwanzig (0,48 %) Beobachtungen nach einer Gabe von MabThera (alle aus der Studie

BP22333) lagen unter dem Quantifizierungslimit. Es gab keine fehlenden Kovariaten-Werte außer der

B-Zell-Anzahl zum Ausgangszeitpunkt. Die Tumorlast zu Beginn der Behandlung war nur in Studie

BO22334 verfügbar.

In der klinischen Prüfung BO22334 wurde zwischen der Körperoberfläche (KOF) und den

Expositionsverhältnissen von 1 400 mg q3w der subkutanen Darreichungsform von Rituximab und375 mg/m² q3w der intravenösen Darreichungsform von Rituximab in Zyklus 7 ein Effekt mit Ctrough-

Verhältnissen von 2,29, 1,31 bzw. 1,41 bei Patienten mit einer geringen, durchschnittlichen bzw.großen Körperoberfläche (geringe KOF ≤ 1,70 m2, durchschnittliche KOF zwischen1,70 m2 und 1,90 m2, große KOF ≥ 1,90 m2) beobachtet. Die korrespondierenden AUCτ-Verhältnisselagen bei 1,66, 1,17 und 1,32.

Es gab keinen Hinweis auf klinisch relevante Abhängigkeiten der Pharmakokinetik von Rituximabauf das Alter oder Geschlecht.

Antikörper gegen Rituximab wurden nur bei 13 Patienten festgestellt und führten zu keinem klinischrelevanten Anstieg der Clearance im Steady-State.

Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigenhochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als dererwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Cynomolgus-Affen durchgeführt worden, denen

Dosen von bis zu 100 mg/kg verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohnedass Hinweise auf eine fetale Toxizität aufgrund von Rituximab beobachtet wurden. Hingegen wurdeein dosisabhängiger pharmakologischer Rückgang der B-Zellen in den lymphatischen Organen der

Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei den neugeborenen Tieren von einem Abfall der

IgG-Spiegel begleitet war. Bei diesen Tieren normalisierte sich die Anzahl der B-Zellen innerhalb von6 Monaten nach der Geburt, ohne die Immunisierungsreaktion zu beeinträchtigen.

Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses

Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, um daskarzinogene Potenzial von Rituximab zu bestimmen.

Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilitätwurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keineschädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tierenbeobachtet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualität der Spermien festgestellt.

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu einem verringerten Gewichtdes Fetus und einem Verlust an eingenisteten Eizellen bei systemischen Expositionen, die deutlichhöher waren als die menschliche therapeutische Exposition.

Es gibt keinen Nachweis für eine Dysmorphogenese (d. h. Teratogenese), aufgrund einersystemischen Exposition gegenüber rHuPH20.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydratα,α-Trehalose-Dihydrat

L-Methionin

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

Zwischen der subkutanen Darreichungsform von MabThera und Polypropylen- oder Polycarbonat-

Spritzenmaterial, Transfer- oder Injektionsnadeln aus Edelstahl oder Luer-Verschlussstopfen aus

Polyethylen wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen

Sobald die Lösung der subkutanen Darreichungsform von MabThera aus der Durchstechflasche in die

Spritze aufgezogen wird, ist diese für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C physikalisch - chemisch stabil unddanach bei 30 °C und diffusem Tageslicht 8 Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Zubereitung verwendetwerden. Falls es nicht unmittelbar verwendet wird, sollte die Zubereitung unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nachder Zubereitung bis zur Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl-Gummistopfen, mit Aluminiumsiegelund einem rosa Flip-off-Deckel aus Plastik mit 1 400 mg/11,7 ml Rituximab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

MabThera wird in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zumeinmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt. Zur Zubereitung von MabThera muss eine sterile Nadelund Spritze verwendet werden. Ein Abziehklebeetikett, das die Stärke, Art der Anwendung und

Indikation angibt, ist auf der Durchstechflasche vorhanden. Dieses Klebeetikett sollte von der

Durchstechflasche abgezogen und vor Anwendung auf die Spritze geklebt werden. Die nachfolgenden

Punkte zur Anwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen oder spitzen

Gegenständen für den medizinischen Gebrauch sind strikt zu befolgen:

* Nadeln und Spritzen niemals wiederverwenden

* Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einem durchstichsicheren Einwegbehälter entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/98/067/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.