LEPONEX 100mg comprimate prospect medicament

Leponex 100 mg comprimate

Leponex poate determina agranulocitoză. Administrarea sa trebuie limitată la pacienţii:

- cu schizofrenie care nu răspund sau cu intoleranţă la tratamentul cu medicamente antipsihotice sau cu psihoze în cadrul bolii Parkinson, când alte scheme terapeutice au fost ineficace (vezi pct. 4.1);

- care au iniţial un număr normal de leucocite (WBC) (număr de leucocite ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109/l) şi numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 2000/mm³ (2 x 10 9/l);

- la care determinarea periodică a numărului de leucocite (WBC) şi a numărului absolut de neutrofile (NAN) poate fi efectuată după cum urmează: săptămânal în timpul primelor 18 săptămâni de tratament şi apoi, cel puţin o dată la fiecare 4 săptămâni, pe toată durata tratamentului. Monitorizarea trebuie continuată pe toată durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu Leponex.

-

Medicii care prescriu acest medicament trebuie să respecte integral măsurile de siguranţă cerute.

La fiecare consultaţie, unui pacient căruia i se administrează Leponex trebuie să i se reamintească să se adreseze imediat medicului curant în cazul apariţiei oricărei infecţii. Trebuie acordată atenţie specială manifestărilor asemănătoare gripei, cum sunt febra sau durerile în gât şi altor manifestări de infecţie care pot fi semne de neutropenie.

Leponex trebuie eliminat sub strictă supraveghere medicală, în conformitate cu reglementările oficiale (vezi pct. 4.4).

Miocardita

Clozapina este asociată cu un risc crescut de apariţie a miocarditei, care, în cazuri rare, a fost letală. Riscul crescut de miocardită este cel mai mare în primele 2 luni de tratament. Au fost raportate rar cazuri de cardiomiopatie cu potenţial letal (vezi pct. 4.4).

Miocardita sau cardiomiopatia trebuie suspectate la pacienţii care prezintă tahicardie persistentă în repaus, în special în primele 2 luni de tratament, şi /sau palpitaţii, aritmii, durere toracică şi alte semne şi simptome ale insuficienţei cardiace (de exemplu fatigabilitate inexplicabilă, dispnee, tahipnee) sau simptome care mimează infarctul miocardic (vezi pct. 4.4).

Dacă se suspectează miocardita sau cardiomiopatia, tratamentul cu Leponex trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie examinat imediat de către un medic specialist cardiolog (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor cu miocardită sau cardiomiopatie induse de clozapină nu trebuie să li se readministreze clozapină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)..

Fiecare comprimat conţine clozapină 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 192 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de aproximativ 10 mm, având ştanţat “CLOZ”pe una din feţe şi o linie mediană şi 'Z/A” pe cealaltă faţă.

Schizofrenia rezistentă la tratament

Leponex este indicat la pacienţii cu schizofrenie rezistentă la tratament şi la pacienţii cu schizofrenie, care prezintă reacţii adverse neurologice severe, care nu răspund la alte antipsihotice, inclusiv la antipsihoticele atipice.

Rezistenţa la tratament este definită ca lipsa unei îmbunătăţiri clinice satisfăcătoare în ciuda utilizării de doze adecvate din cel puţin două antipsihotice diferite, incluzând un antipsihotic atipic, prescris pentru o perioadă de timp adecvată.

Tulburările psihotice din boala Parkinson

De asemenea, Leponex este indicat, în tulburările psihotice din boala Parkinson, în cazurile în care tratamentul standard a eşuat.

Doza trebuie ajustată individual. La fiecare pacient trebuie folosită doza minimă eficace. Sunt necesare creşterea cu precauţie a dozei şi utilizarea unei scheme divizate de dozare pentru a reduce la minimum riscurile de apariţie a hipotensiunii, convulsiilor şi sedării.

Pentru doze care nu sunt adecvate pentru această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui medicament.

Iniţierea tratamentului cu Leponex trebuie rezervată pacienţilor cu numărul de leucocite (WBC) ≥3500/mm³ (3,5x10 9/L) şi numărul absolut de neutrofile ≥2000/mm³ (2,0x10 9/L), în limitele normale standard.

Ajustarea dozei este indicată la pacienţii cărora li se administrează şi medicamente care au interacţiuni farmacocinetice şi farmacodinamice cu Leponex cum sunt: benzodiazepine sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).

Leponex se administrează oral.

Trecerea de la un tratament anterior antipsihotic la Leponex

În general, se recomandă ca Leponex să nu fie administrat în asociere cu alte antipsihotice. Dacă tratamentul cu Leponex trebuie iniţiat la pacienţii cărora li se administrează tratament antipsihotic oral, se recomandă mai întâi întreruperea celuilalt antipsihotic, prin scăderea treptată a dozei.

Sunt recomandate următoarele doze:

Pacienţii cu schizofrenie rezistentă la tratament

Iniţierea tratamentului 12,5 mg administrate o dată sau de două ori în prima zi, apoi 25 mg administrate o dată sau de două ori în a doua zi. Dacă este bine tolerată, doza zilnică poate fi crescută lent, cu câte 25 mg până la 50 mg pentru a ajunge la 300 mg pe zi în 2-3 săptămâni. Ulterior, dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută, cu câte 50 până la 100 mg la jumătatea săptămânii sau de preferat, la intervale săptămânale.

Intervalul terapeutic

La majoritatea pacienţilor este de aşteptat ca eficacitatea antipsihotică să apară la 200 până la 450 mg pe zi, administrate în doze divizate. Doza zilnica totală poate fi divizată în mod inegal, cu administrarea dozei mai mari seara, la culcare. Pentru doza de întreţinere, vezi mai jos.

Doza maximă

Pentru a obţine beneficiu terapeutic maxim, unii pacienţi pot necesita doze mai mari; în aceste cazuri este permisă creşterea cu prudenţă a dozei (fără a depăşi 100 mg) până la 900 mg pe zi. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii riscului de apariţie a reacţiilor adverse (în special convulsii) la doze mai mari de 450 mg pe zi.

După obţinerea unui beneficiu terapeutic maxim, mulţi pacienţi pot fi menţinuţi cu doze mai scăzute în condiţii de eficienţă terapeutică. Astfel, se recomandă o reducere foarte atentă a dozei. Tratamentul trebuie menţinut pe o perioadă minimă de 6 luni. Dacă doza zilnică nu depăşeşte 200 mg, este potrivită o singură administrare, seara.

Încheierea tratamentului

În cazul în care se intenţionează încheierea tratamentului cu Leponex, se recomandă o scădere treptată a dozei în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă este necesară întreruperea bruscă, pacientul trebuie supravegheat atent privitor la apariţia simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.4).

La pacienţii la care au trecut mai mult de 2 zile de la administrarea ultimei doze de Leponex, tratamentul trebuie reînceput cu 12,5 mg administrate o dată sau de două ori în prima zi. Dacă această doză este bine tolerată, este posibilă creşterea treptată a dozei până la valoarea eficace mai rapid decât se recomandă pentru tratamentul iniţial. Cu toate acestea, în cazul oricărui pacient care anterior, la administrarea dozei iniţiale a prezentat stop respirator sau cardiac (vezi pct. 4.4.), dar, ulterior, a fost posibilă creşterea treptată a dozei până la valoarea dozei eficace, reluarea creşterii treptate trebuie efectuată cu extremă prudenţă.

Tulburări psihice apărute în timpul bolii Parkinson, în cazul în care tratamentul standard a fost ineficace

Iniţierea tratamentului

Doza iniţială nu trebuie să depăşească 12,5 mg pe zi, administrată seara. Creşterile ulterioare ale dozei trebuie să fie cu câte 12,5 mg, cu un maximum de două creşteri pe săptămână, până la un maximum de 50 mg, doză care nu poate fi atinsă până la sfârşitul celei de-a doua săptămâni. Cantitatea totală zilnică trebuie să fie administrată, de preferat, ca doză unică, seara.

Intervalul terapeutic

Doza medie eficace este de obicei cuprinsă între 25 şi 37,5 mg pe zi. În eventualitatea în care tratamentul administrat pentru cel puţin o săptămână, cu o doză de 50 mg eşuează să asigure un răspuns terapeutic satisfăcător, doza poate fi crescută cu prudenţă, cu 12,5 mg pe săptămână.

Doza maximă

Doza de 50 mg pe zi poate fi depășită numai în cazuri excepţionale, iar doza maximă de 100 mg pe zi nu trebuie depăşită niciodată.

Creşterile dozei trebuie limitate sau amânate dacă apar: hipotensiune ortostatică, sedare excesivă sau confuzie. Tensiunea arterială trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament.

Când s-a obţinut remisia completă a simptomelor psihotice pentru cel puţin 2 săptămâni, este posibilă o creştere a dozei de medicamente antiparkinsoniene, dacă este indicată, având la bază statusul motor. Dacă prin această abordare, rezultă recurenţa simptomelor psihotice, doza de Leponex poate fi crescută cu câte 12,5 mg pe săptămână până la un maxim de 100 mg pe zi, administrate în una sau două doze divizate (vezi mai sus).

Încheierea tratamentului

Se recomandă o reducere gradată a dozei, cu câte 12,5 mg, de-a lungul unei perioade de cel puţin o săptămână (de preferat două săptămâni).

Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei neutropeniei sau agranulocitozei (vezi pct. 4.4). În această situaţie este esenţială monitorizarea psihiatrică atentă a pacientului, deoarece simptomele pot să reapară rapid.

Pacienţilor cu insuficienţă hepatică trebuie să li se administreze Leponex cu precauţie, şi să li se monitorizeze regulat rezultatele analizelor testelor hepatice (vezi pct. 4.5).

Leponex nu se recomandă pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Nu trebuie administrat la acest grup de vârstă până când nu sunt disponibile noi date.

Pacienţi cu vârsta de 60 ani şi peste

Se recomandă ca tratamentul la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste această vârstă să fie iniţiat la o doză extrem de redusă (12,5 mg administrate o dată, în prima zi) cu creşteri ulterioare ale dozei limitate la 25 mg pe zi.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- Pacienţii care nu pot efectua periodic teste sanguine;

- Antecedente de granulocitopenie/agranulocitoză toxică sau idioscincrazică induse de medicament (cu excepţia granulocitopeniei/agranulocitozei determinată de tratament chimioterapic anterior);

- Antecedente de agranulocitoză indusă de clozapină;

- Funcţie deficitară a măduvei osoase;

- Epilepsie necontrolată terapeutic;

- Psihoze alcoolice şi alte psihoze toxice, intoxicaţii cu medicamente, comă;

- Colaps circulator şi/sau deprimare a sistemului nervos central de orice cauză;

- Insuficienţă renală severă sau tulburări cardiace (de exemplu miocardită);

- Afecţiune hepatică activă asociată cu greaţă, anorexie sau icter; afecţiune hepatică progresivă, insuficienţă hepatică;

- Ileus paralitic;

- Tratamentul cu Leponex nu trebuie început concomitent cu medicamente cu potenţial semnificativ de a determina agranulocitoză; nu se recomandă administrarea concomitentă a antipsihoticelor retard.

Leponex poate determina agranulocitoză. Incidenţa agranulocitozei şi rata decesului la cei care dezvoltă agranulocitoză au scăzut marcant odată cu instituirea monitorizării numărului de leucocite şi a numărului absolut de neutrofile. Prin urmare, următoarele măsurile de precauţie sunt obligatorii şi trebuie efectuate în concordanţă cu recomandările oficiale.

Datorită riscurilor asociate tratamentului cu Leponex, administrarea lui este limitată la pacienţii la care tratamentul este indicat conform descrierii de la pct. 4.1 şi:

- care au iniţial un număr normal de leucocite (WBC) ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109 /L) şi neutrofile ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L), şi

- la care determinarea periodică a numărului de leucocite şi a numărului absolut de granulocite neutrofile poate fi efectuată săptămânal, în primele 18 săptămâni, şi apoi cel puţin la intervale de cel puţin 4 săptămâni. Monitorizarea trebuie continuată pe toată durata tratamentului şi 4 săptămâni după întreruperea completă a Leponex.

Înainte de începerea tratamentului cu clozapină, trebuie efectuată hemograma (vezi “agranulocitoza”), o anamneză şi un examen clinic. Pacienţii care la examenul clinic sunt găsiţi cu antecedente de boli cardiace sau cu semne cardiace la examenul clinic trebuie îndrumaţi la un specialist cardiolog pentru examinări ulterioare care pot include o ECG, iar pacientul va fi tratat numai dacă beneficiile terapeutice aşteptate depăşesc în mod clar riscurile administrării (vezi pct. 4.3). Medicul curant trebuie să ia în considerare efectuarea unei ECG înainte de începerea tratamentului.

Medicii care prescriu medicamentul trebuie să respecte în întregime măsurile necesare de precauţie.

Înaintea începerii tratamentului, medicii trebuie să se asigure, atât cât este posibil, că pacientul nu a avut anterior o reacţie adversă hematologică la clozapină, care să necesite întreruperea tratamentului. Reţetele nu trebuie să fie eliberate pentru perioade mai lungi decât intervalul dintre două hemograme.

Întreruperea imediată a Leponex este obligatorie dacă fie numărul de leucocite (WBC) este mai mic de 3000/mm³ (3,0 x 109 /L), fie dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este mai mic de 1500/mm³ (1,5 x 109/L), în orice moment, pe durata tratamentului cu Leponex. Pacienţilor în cazul cărora Leponex a fost întrerupt ca rezultat fie al scăderii WBC, fie NAN, nu trebuie să li se readministreze Leponex.

La fiecare consultaţie, pacientului căruia i se administrează Leponex trebuie să i se reamintească să se adreseze medicului curant imediat dacă apare orice infecţie. Trebuie acordată o atenţie deosebită simptomelor asemănătoare gripei, cum sunt febra sau durerile în gât şi a altor semne de infecţie, care pot indica neutropenia. Pacienţii şi aparţinătorii care îi îngrijesc trebuie informaţi că în eventualitatea apariţiei vreunuia dintre aceste simptome, pacienţii trebuie să efectueze imediat o hemoleucogramă. Medicii care prescriu sunt încurajaţi să păstreze o evidenţă a rezultatelor hemoleucogramei pacienţilor şi să ia orice măsuri sunt necesare pentru a preveni o readministrare accidentală în viitor la aceşti pacienţi.

Pacienţii cu antecedente de tulburări primare ale măduvei osoase pot fi trataţi numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul. Ei trebuie examinaţi cu atenţie de hematolog înainte de începerea tratamentului cu Leponex.

Pacienţilor care au un număr redus de WBC datorită neutropeniei etnice benigne trebuie să li se acorde o atenţie specială şi tratamentul cu Leponex poate fi început cu acordul hematologului.

Monitorizarea numărului de leucocite (WBC) si a numărului absolut de neutrofile (NAN)

Trebuie determinate WBC şi formula leucocitară cu 10 zile înainte de începerea tratametului cu Leponex pentru a asigura faptul că numai pacienţilor cu WBC și NAN normale (leucocite ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109/l) şi neutrofile ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/l)) li se va administra medicamentul. După iniţierea tratamentului cu

Leponex, determinări regulate ale WBC şi NAN trebuie efectuate și monitorizate săptămânal, în primele 18 săptămâni şi apoi, cel puţin la intervale de 4 săptămâni.

Monitorizarea trebuie continuată în timpul tratamentului şi 4 săptămâni după întreruperea completă a administrării Leponex sau până când a apărut recuperarea hematologică (vezi 'WBC/NAN redus”).

La fiecare consultaţie pacientului i se va reaminti să ia imediat legătura cu medicul curant când apare orice fel de infecţie, febră, dureri în gât sau alte simptome asemănătoare gripei. Trebuie determinate imediat WBC şi formula leucocitară dacă apar orice simptome sau semne ale unei posibile infecţii.

WBC/NAN redus

Dacă în timpul tratamentului cu Leponex, fie WBC scade între 3500/mm³ (3,5 x 109/l) şi 3000/mm³ (3,0 x 109/L), fie NAN scade între 2000/mm³ (2,0 x 109/l) şi 1500 /mm³ (1,5 x 109/l) trebuie efectuate evaluări hematologice de cel puţin două ori săptămânal, până când WBC si NAN se stabilizează în intervalul 3000-3500/mm³ (3,0- 3,5 x 109/l), respectiv, 1500-2000/mm³ (1,5-2,0 x 109/l) sau mai mult.

Întreruperea imediată a tratamentului cu Leponex este obligatorie dacă WBC este mai mic de 3000/mm³ (3,0 x 109/l) sau dacă NAN este mai mic 1500/mm³ (1,5 x 109/l) în timpul tratamentului cu Leponex.

Trebuie determinate zilnic WBC şi formula leucocitară, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a depista simptome asemănătoare gripei sau alte simptome sugestive pentru infecţie. Se recomandă ca valorile hematologice să fie confirmate prin efectuarea a două hemograme, în două zile consecutive; în orice caz, Leponex trebuie întrerupt după prima hemogramă.

După întreruperea Leponex este necesară o evaluare hematologică până când apare recuperarea hematologică.

Tabelul 1

Hemoleucograma Acţiunea necesară

WBC/mm³ (/l) NAN/mm³(/l)  3500 ( ≥ 3,5 x 109)  2000 (≥ 2,0 x 109) Se continuă tratamentul cu Leponex

Între ≥3000 şi <3500 Între ≥1500 şi <2000 Se continuă tratamentul cu Leponex, (≥3,0 x 109 şi >3,5 x 109) (≥1,5 x 109 şi <2,0 x 109) teste hematologice de 2 ori pe săptămână până când valorile sunt stabile sau în creştere< 3000 (< 3,0 x 109) < 1500 (< 1,5 x 109) Întreruperea imediată a tratamentului cu

Leponex, teste hematologice zilnice până când tulburările hematologice se remit, monitorizarea pentru infecţii. Nu se mai administrează Leponex.

Dacă administrarea de Leponex a fost întreruptă şi apare o scădere ulterioara a WBC, ajungând sub 2000/mm³ (2,0 x 109/l) sau NAN scad sub 1000/mm³ (1,0 x 109/l), tratamentul în această situaţie va fi condus de un specialist hematolog experimentat.

Întreruperea tratamentului din motive hematologice

Pacienţilor la care administrarea de Leponex a fost întreruptă fie ca rezultat al WBC/sau NAN scăzute (vezi mai sus), nu trebuie să li se readministreze Leponex.

Medicii care prescriu sunt încurajaţi să păstreze o evidenţă a rezultatelor hemoleucogramelor pacienţilor şi să ia orice măsuri sunt necesare pentru a preveni o readministrare accidentală în viitor.

Întreruperea tratamentului din alte motive

Pacienţilor care au primit Leponex mai mult de 18 săptămâni şi li s-a întrerupt tratamentul mai mult de 3 zile, dar sub 4 săptămâni, trebuie să li se efectueze o determinare o dată pe săptămână a WBC şi a NAN, timp de încă 6 săptămâni. Dacă nu apar modificări hematologice, monitorizarea se poate rezuma la intervale de maxim 4 săptămâni. Dacă tratamentul cu Leponex a fost întrerupt timp de 4 săptămâni sau mai mult, monitorizarea săptămânală este necesară pentru următoarele 18 săptămâni de tratament şi doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2.).

Acest medicament conţine lactoză monohidrat.

Pacienţii cu probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau malabsorbţie a glucozei şi galactozei nu trebuie să ia acest medicament.

În cazul apariţiei eozinofiliei, se recomandă întreruperea tratamentului cu Leponex dacă numărul de eozinofile creşte peste 3000/mm³ (3,0 x 109/l); tratamentul trebuie reluat numai după ce numărul eozinofilelor a scăzut sub 1000/mm³ (1,0 x 109/l).

În cazul apariţiei trombocitopeniei, se recomandă întreruperea tratamentului cu Leponex dacă numărul trombocitelor scade sub 50000/mm³ (50 x 109/l).

În timpul tratamentului cu Leponex poate să apară hipotensiune ortostatică, cu sau fără sincopă. Rareori colapsul poate fi profund şi poate fi însoţit de stop cardiac şi/sau stop respirator. Astfel de evenimente sunt mai probabil să apară în timpul administrării concomitente a benzodiazepinelor sau a altor antipsihotice (vezi pct. 4.5) şi în timpul ajustării iniţiale a dozei, în caz de creştere rapidă a dozei; în cazuri foarte rare, au apărut chiar după prima doză. Prin urmare, pacienţii care încep tratamentul cu

Leponex necesită o supraveghere medicală atentă. Monitorizarea tensiunii arteriale în ortostatism şi în poziţia culcat este necesară în timpul primelor săptămâni de tratament la pacienţii cu boală Parkinson.

Analiza bazelor de date privind siguranţa sugerează că utilizarea Leponex este asociată cu creşterea riscului de miocardită, în special în timpul, dar nu numai, primelor două luni de tratament. Unele cazuri de miocardită au fost letale. De asemenea, au fost raportate pericardita/exsudatul pericardic şi cardiomiopatia, în asociere cu utilizarea Leponex; de asemenea, aceste raportări includ decese. Miocardita sau cardiomiopatia trebuie suspectate la pacienţii care prezintă tahicardie persistentă în stare de repaus, mai ales în primele două luni de tratament, şi/sau palpitaţii, aritmii, durere toracică şi alte semne şi simptome ale insuficienţei cardiace (de exemplu, oboseală inexplicabilă, dispnee, tahipnee) sau simptome care mimează infarctul miocardic. Alte simptome care pot să apară în plus faţă de cele de mai sus sunt cele asemănătoare gripei. Dacă sunt suspectate miocardita sau cardiomiopatia, tratamentul cu Leponex trebuie întrerupt imediat, iar pacientul îndrumat imediat către un cardiolog.

Pacienţii cu miocardită sau cardiomiopatie indusă de clozapină nu trebuie trataţi din nou cu Leponex.

La pacienții diagnosticați cu cardiomiopatie în timpul tratamentului cu Leponex, există posibilitatea de a dezvolta insuficiență mitrală. Insuficiența mitrală a fost raportată în cazuri de cardiomiopatie asociată tratamentului cu Leponex. Aceste cazuri de insuficiență mitrală au fost asociate cu regurgitare mitrală ușoară sau moderată, vizibilă la ecocardiografia bidimensională (2DEcho) (vezi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate cazuri de infarct miocardic, inclusiv fatale.

Evaluarea cauzală a fost dificilă la majoritatea acestor cazuri din cauza bolii cardiace grave, preexistente, şi a cauzelor alternative plauzibile.

Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau antecedente familiale de QT prelungit.

Similar altor antipsihotice, se recomandă pudenţă în cazul în care clozapina este prescrisă în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QTc.

Evenimente adverse cerebrovasculare

A fost observată o creştere de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare în cadrul studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienţii cu demenţă, cărora li se adminisrează în asociere anumite antipsihotice atipice. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un risc crescut privind alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi.

Clozapina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu factori de risc pentru accidentele cerebrale.

Riscul apariţiei tromboembolismului

Deoarece Leponex poate fi asociat cu tromboembolism, trebuie evitată imobilizarea pacienţilor. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice.

Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă deseori factori de risc dobândiţi privind apariţia TEV, toţi factorii de risc posibili, aferenţi TEV, trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu

Leponex şi trebuie luate măsuri de precauţie.

Pacienţii cu antecedente de epilepsie trebuie supravegheaţi atent în timpul tratamentului cu Leponex, deoarece au fost raportate convulsii asociate cu doza. În asemenea cazuri, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2) şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat un tratament anticonvulsivant.

Leponex poate cauza convulsii, somnolenţă, hipotensiune arterial ortostatică, instabilitate motorie şi senzorială, care poate duce la căderi şi în consecinţă, la fracturi sau alte leziuni. Pentru pacienţii cu afecţiuni care pot agrava aceste efecte, trebuie evaluat riscul de cădere în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi în timpul tratamentului de lungă durată cu antipsihotice.

Efecte anticolinergice

Leponex are o acţiune anticolinergică care poate să determine apariţia de reacţii adverse în organism. Este recomandată supravegherea atentă la pacienţii diagnosticaţi cu hipertrofie de prostată şi glaucom cu unghi îngust. Datorită proprietăţilor sale anticolinergice, cel mai probabil Leponex a fost asociat cu grade diferite de afectare a peristaltismului intestinal, de la constipaţie la obstrucţie intestinală, impactarea materiilor fecale, ileus paralitic, megacolon şi infarct/ischemie intestinală (vezi pct.4.8). Rar, aceste cazuri au fost letale.

O atenţie deosebită se recomandă la pacienţii care primesc concomitent medicamente cunoscute a determina constipaţie (în special cele cu proprietăţi anticolinergice, cum sunt unele antipsihotice, antidepresive şi tratamentele antiparkinsoniene), la pacienţii care au antecedente de disfuncţii ale colonului sau intervenţii chirugicale ale abdomenului inferior, deoarece acestea pot exacerba situaţia. Este vital ca această constipaţie să fie descoperită şi tratată activ.

În timpul tratamentului cu Leponex, pacienţii pot avea creşteri tranzitorii ale temperaturii peste 38°C, cu incidenţa maximă în primele 3 săptămâni de tratament. Această febră este în general benignă. Ocazional, poate fi asociată cu creşterea sau scăderea WBC. Pacienţii cu febră trebuie examinaţi cu atenţie, pentru a exclude posibilitatea unei infecţii sau apariţia agranulocitozei. În prezenţa febrei mari trebuie luată în considerare posibilitatea unui sindrom neuroleptic malign (SNM). Dacă se confirmă dignosticul SNM, administrarea Leponex trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituite măsurile medicale adecvate.

Tulburări metabolice

Medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv Leponex, au fost asociate cu tulburări metabolice care pot creşte riscul cardiovascular/cerebrovascular. Aceste modificări metabolice pot include hiperglicemie, dislipidemie şi creşterea în greutate. În timp ce medicamentele antipsihotice atipice pot produce anumite modificări metabolice, fiecare medicament din această clasă îşi are propriul profil specific de risc.

În timpul tratamentului cu clozapină au fost raportate rar, afectarea toleranţei la glucoză şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat. Nu a fost determinat încă un mecanism posibil al acestei asocieri. Cazurile de hiperglicemie severă cu cetoacidoză sau comă hiperosmotică au fost raportate foarte rar, la pacienţii fără antecedente de hiperglicemie, unele dintre ele fiind letale. Atunci când datele ulterioare au fost disponibile au arătat că întreruperea clozapinei a dus mai ales, la dispariţia afectării toleranţei la glucoză şi reintroducerea clozapinei a dus la recurenţa acesteia.

Pacienţii diagnosticaţi cu diabet zaharat care au început tratamentul cu antipsihotice atipice, trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea agravării nivelului glicemiei. Pacienţii cu factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu, obezitate, antecedente familiale de diabet) care încep tratamentul cu antipsichotica atipice, trebuie evaluaţi prin determinarea glicemiei a jeun la iniţierea tratamentului, precum si pe toată durata acestuia.Pacienţii care dezvoltă simptome de hiperglicemiei în timpul tratamentului cu antipsichotice atipice trebuie monitorizaţi prin determinarea glicemiei a jeun.

În unele cazuri, nivelul glicemiei s-a normalizat după întreruperea administrării medicamentului antipsichotic atipic; cu toate acestea, la unii pacienţi a fost necesară continuarea tratamentului antidiabetic, în ciuda întreruperii medicamentului. Întreruperea tratamentului cu clozapină trebuie luată în considerare la pacienţii la care un control medical activ al hiperglicemiei a eşuat.

Dislipidemie

La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice,inclusiv Leponex, s-a observat modificarea concentrției plasmatice a lipidelor. Pentru aceştia se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a lipidelor la iniţierea tratatmentului, precum şi pe parcursul acestuia.

Creşterea în greutate

S-a observat creşterea în greutate în cazul utilizarii medicamentelor antipsicotice atipice, inclusiv

Leponex. Se recomandă monitorizarea clinică a greutăţii.

Sindrom de întrerupere, reacţii adverse la întreruperea tratamentului

După întreruperea bruscă a tratamentului cu clozapină, au fost raportate reacţii acute de întrerupere; de aceea, se recomandă întreruperea treptată a tratamentului.

Dacă este necesară întreruperea bruscă (de exemplu, din cauza leucopeniei), pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru a se depista reapariţia simptomelor psihotice şi a simptomelor colinergice, cum sunt hiperhidroză, cefalee, greaţă, vărsături şi diaree.

Pacienţilor cu tulburări hepatice stabile preexistente li se poate administra Leponex, dar trebuie să efectueze periodic teste funcţionale hepatice. Testele funcţionale hepatice trebuie efectuate la pacienţii la care simptomele unei posibile disfuncţii hepatice cum sunt greaţa, vărsăturile şi/sau anorexia, apar pe parcursul tratamentului cu Leponex. Dacă creşterea valorilor este relevantă clinic (creştere de peste 3 ori limita superioară a normalului) sau apar simptome de icter, tratamentul cu Leponex trebuie întrerupt.

Tratamentul se poate relua (vezi 'Reînceperea tratamentului” la pct. 4.2) numai atunci când rezultatele testelor funcţionale hepatice sunt normale. În aceste cazuri funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie după reintroducerea medicamentului.

Pacienţi cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă

La pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză minimă eficace (vezi pct. 4.2).

Hipotensiunea arterială ortostatică poate să apară în tratamentul cu Leponex şi au fost raportate cazuri de tahicardie, care poate fi de durată. Pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă, în special cei cu funcţie cardiovasculară compromisă, pot fi mai susceptibili la aceste efecte ale Leponex.

Pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste pot fi susceptibili, în special, la efectele anticolinergice ale clozapinei cum sunt constipaţia şi retenţia de urină.

Pacienţi cu vârsta de 60 ani şi peste această vârstă cu psihoză asociată demenţei

La pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste cu psihoză asociată demenţei, nu a fost studiată eficacitatea şi siguranţa administrării clozapinei. Studiile observaţionale sugerează că pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste cu psihoză asociată demenţei, trataţi cu medicamente antipsihotice, prezintă un risc crescut de deces. În datele din literatură, factorii de risc care pot să predispună acest grup de pacienţi la risc crescut de deces în cazul administrării de medicamente antipsihotice, includ sedare, prezenţa afecţiunilor cardiace (de exemplu aritmii cardiace) sau afecţiuni pulmonare (de exemplu pneumonie, cu sau fără mecanism de aspiraţie). Leponex trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste cu demenţă.

Contraindicaţie la administrarea concomitentă

Medicamentele cunoscute ca având un potenţial substanţial de deprimare a funcţiei măduvei osoase nu trebuie administrate concomitent cu Leponex (vezi pct. 4.3).

Antipsihoticele retard (care au un potenţial de mielosupresie), nu trebuie administrate concomitent cu

Leponex pentru că acestea nu pot fi eliminate rapid din organism, în situaţiile în care acest lucru este necesar, de exemplu neutropenia (vezi pct. 4.3.).

Alcoolul etilic nu trebuie administrat concomitent cu Leponex datorită posibilei potenţări a efectului sedativ.

Precauţii la administrare, incluzând ajustarea dozei

Leponex poate creşte efectele centrale ale deprimantelor sistemului nervos central, cum sunt narcoticele, antihistaminicele şi benzodiazepinele. O atenţie deosebită se recomandă atunci când se începe tratamentul cu Leponex, la pacienţii cărora li se administrează benzodiazepine sau orice alt medicament psihotrop.

Aceşti pacienţi pot prezenta un risc crescut de colaps circulator, care, în situaţii rare, poate fi profund şi poate determina stop cardiac şi/sau respirator. Nu este clar dacă se poate preveni colapsul cardiac sau respirator prin ajustarea dozei.

Datorită posibilelor efecte aditive, prudenţa este esenţială în cazul administrării concomitente de medicamente cu efect anticolinergic, hipotensiv sau deprimant respirator.

Datorită proprietăţilor anti-alfa-adrenergice, Leponex poate reduce efectul hipertensiv al noradrenalinei sau a altor medicamente cu efect predominant alfa-adrenergic şi să inverseze efectul presor al adrenalinei.

Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă activitatea unor izoenzime ale citocromului

P450, poate creşte concentraţia plasmatică a clozapinei şi poate fi necesară reducerea dozei de clozapină, pentru a preveni reacţiile adverse. Acest lucru este mai important pentru inhibitorii CYP 1A2 cum este cafeina (vezi mai jos), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, fluvoxamina, perazina sau contraceptivele orale (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). O parte din ceilalţi inhibitori ai recaptării serotoninei, cum sunt fluoxetina, paroxetina şi într-o măsură mai mică şi sertralina sunt inhibitori ai CYP 2D6 şi, în consecinţă, interacţiunile farmacocinetice majore cu clozapina sunt mai puţin probabile. În mod similar, interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii CYP 3A4 cum sunt antimicoticele cu nucleu azol, cimetidina, eritromicina şi inhibitorii de protează sunt puţin probabile, deşi au fost raportate câteva.

Deoarece concentraţia plasmatică a clozapinei este crescută de consumul de cafeină şi scăzută cu aproape 50% ulterior, în a 5-a zi a perioadei fără cafeină, pot fi necesare modificări ale dozei de clozapină atunci când apare o modificare în obiceiul privind consumul de cafeină. În cazurile de întrerupere bruscă a fumatului, concentraţiile plasmatice de clozapină pot creşte, aceasta ducând la o creştere a reacţiilor adverse.

Au fost raportate cazuri de interacţiune între citalopram şi clozapină, interacţiune care poate să crească riscul apariţiei evenimentelor adverse asociate cu clozapina. Nu a fost pe deplin studiată natura acestei interacţiuni.

Administrarea concomitentă de medicamente inductoare ale enzimelor citocromului P450, poate să scadă concentraţiile plasmatice ale clozapinei, determinând o scădere a eficacităţii. Medicamentele inductoare ale enzimelor citocromului P450 şi la care s-au raportat interacţiuni cu clozapina includ, de exemplu carbamazepina (nu trebuie administrată concomitent cu clozapina datorită potenţialului său mielosupresiv), fenitoina şi rifampicina. Medicamentele inductoare ale CYP1A2, cum este omeprazolul, pot să determine scăderea concentraţiei plasmatice a clozapinei. Trebuie avută în vedere reducerea potenţială a eficacităţii clozapinei dacă este administrată în asociere cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de litiu sau alte substanţe active pe sistemul nervos central poate creşte riscul dezvoltării sindromului neuroleptic malign (SNM).

Au fost raportate rar crize epileptice severe, incluzând declanşarea crizelor la pacienţii non-epileptici şi cazuri izolate de delir atunci când Leponex a fost administrat concomitent cu acidul valproic. Aceste efecte sunt posibile datorită interacţiunii farmacodinamice al cărei mecanism nu a fost determinat.

Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente care sunt fie inhibitori, fie inductori ai izoenzimelor citocromului P450. Până în prezent nu au fost observate interacţiuni relevante clinic cu antidepresivele triciclice, fenotiazine şi antiaritmice din clasa IC, care sunt cunoscute a se lega de citocromul P450 2D6.

Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie dacă Leponex este prescris cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau determină dezechilibru electrolitic.

O listă a interacţiunilor medicamentoase considerate a fi cele mai importante cu Leponex este prezentată mai jos, în tabelul 2. Aceasta nu este o listă completă.

Tabelul 2: Referinţă la cele mai frecvente interacţiuni medicamentoase cu clozapină.

Medicament Interacţiuni Comentarii

Deprimante ale măduvei osoase (de Interacţiunea creşte riscul şi/sau Leponex nu trebuie utilizat exemplu, carbamazepina, severitatea supresiei măduvei concomitent cu alte cloramfenicol), sulfonamide (de osoase. medicamente care au exemplu, co-trimoxazol), potenţial cunoscut de supresie analgezice pirazolone (de exemplu, a funcţiei măduvei osoase fenilbutazona), penicilamine, agenţi (vezi pct. 4.3). citotoxici şi antipsiohotice retard injectabile.

Benzodiazepine Utilizarea concomitentă poate Deşi apariţia este rară, se creşte riscul de colaps recomandă precauţie când se circulator, care poate duce la administrează aceste stop cardiac şi/sau respirator. medicamente împreună.

Rapoartele sugerează că deprimarea şi colapsul respirator sunt mai probabil să apară la începutul acestei asocieri, sau atunci când

Leponex este adăugat unui tratament stabilit al benzodiazepinei.

Anticolinergice Leponex potenţează acţiunea Observarea pacienţilor pentru acestor medicamente prin reacţii adverse anticolinergice acţiune anticolinergică aditivă. cum sunt constipaţia, mai ales atunci când sunt utilizate pentru a ajuta în controlul hipersalivaţiei.

Antihipertensive Leponex poate potenţa efectele Se recomandă precauţie dacă hipotensive ale acestor Leponex este utilizat medicamente datorită efectelor concomitent cu medicamente sale antagoniste antihipertensive. Pacienţii simpatomimetice. trebuie avertizaţi de riscul apariţiei hipotensiunii arteriale, în special în perioada iniţială de ajustare a dozei.

Alcool, inhibitori de Cresc efectele centrale. Efecte Se recomandă precauţie dacă monoaminooxidază (IMAO), adiţionale de deprimare a SNC se utilizează Leponex deprimante ale SNC, incluzând şi interferenţa cu performanţele concomitent cu alte narcotice şi benzodiazepine. cognitive şi motorii atunci când medicamente active asupra se foloseşte în asociere cu SNC. Pacienţii trebuie aceste medicamente. avertizaţi de posibilele efecte sedative aditive şi atenţionaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Medicamente care se leagă în Leponex poate determina o Pacienţii trebuie monitorizaţi proporţie mare de proteine (de creştere a concentraţiei pentru apariţia reacţiilor exemplu, warfarina şi digoxina) plasmatice a acestor adverse asociate acestor medicamente datorită dislocării medicamente, şi dacă este de pe proteinele plasmatice. necesar, se vor ajusta dozele medicamentului care se leagă de proteine.

Fenitoina Adăugarea fenitoinei Dacă trebuie utilizată tratamentului cu Leponex, fenitoina, pacientul trebuie poate determina o scădere a monitorizat atent privind concentraţiilor plasmatice ale agravarea sau recurenţa clozapinei. simptomelor psihotice.

Litiu Utilizarea concomitentă poate Observare pentru semne şi creşte riscul dezvoltării simptome ale SNM. sindromului neuroleptic malign (SNM).

Medicamente inductoare CYP1A2 Utilizarea concomitentă poate Trebuie avut în vedere (de exemplu, omeprazol) să scadă concentraţiile posibilitatea scăderii plasmatice ale clozapinei. eficacităţii clozapinei.

Medicamente inhibitoare CYP1A2 Utilizarea concomitentă poate Potenţial de intensificare a (de exemplu, fluvoxamină, cafeină, să crească concentraţiile reacţiilor adverse. Se ciprofloxacin), piperazină sau plasmatice ale clozapinei. recomandă prudenţă, de contraceptive orale (CYP1A2, asemenea, la întreruperea

CYP3A4, CYP2C19) administrării concomitente cu inhibitori ai CYP1A2, deoarece determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale clozapinei.

Pentru clozapină, există date clinice limitate referitoare la tratamentul cu Leponex la gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Se recomandă precauţie în cazul administrării la gravide.

Efecte non-teratogene

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină sunt expuși la riscul apariției după naştere a unor simptome extrapiramidale şi/sau de sevraj. La aceşti nou-născuţi au fost raportate agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, afectare respiratorie şi tulburări de nutriţie. Aceste complicaţii au variat ca severitate; în timp ce în unele cazuri simptomele s-au atenuat singure, în alte cazuri, nou-născuţii au necesitat terapie intensivă sau spitalizare prelungită.

Leponex trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potențial la făt.

Studiile efectuate la animale sugerează că, clozapina, se excretă în lapte şi are efect asupra sugarului; prin urmare, mamele tratate cu Leponex nu trebuie să alăpteze.

Trecerea de la alte antipsihotice la Leponex poate determina revenirea la cicluri menstruale normale. Prin urmare, în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie luate măsuri contraceptive adecvate.

Deoarece Leponex poate determina sedare şi poate să scadă pragul de apariţie a convulsiilor, trebuie evitate activităţi cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor mai ales pe parcursul primelor săptămâni de tratament.

Profilul evenimentelor adverse ale clozapinei este în mare parte previzibil având la bază proprietăţile sale farmacologice. O excepţie importantă este tendinţa de a determina agranulocitoză (vezi pct. 4.4). Din cauza acestui risc, utilizarea sa este restricţionată la schizofrenia rezistentă la tratamentul standard şi în psihozele care apar în timpul bolii Parkinson, în cazurile unde tratamentul standard a eşuat. Deoarece monitorizarea hemogramei este o parte esenţială a programului de asistenţă a pacienţilor cărora li se administrează clozapină, medicul trebuie să aibă în vedere alte reacţii adverse rare dar grave, care pot fi diagnosticate în stadiile primare, numai prin observare atentă şi prin chestionarea pacientului, pentru a preveni morbiditatea şi mortalitatea.

Cele mai grave reacţii adverse apărute la administrarea clozapinei sunt agranulocitoză, convulsii, reacţii cardiovasculare şi febră (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvente reacţii adverse sunt somnolenţă/sedare, ameţeli, tahicardie, constipaţie şi hipersalivaţie.

Datele din experienţa provenită din studiile clinice evidenţiază faptul că o proporţie variabilă din pacienţii trataţi cu clozapină (de la 7,1 la 15,6%) au întrerupt administrarea din cauza unui eveniment advers, inclusiv numai cele care pot fi atribuite, în mod rezonabil, clozapinei. Cele mai frecvente evenimente considerate cauze ale întreruperii administrării au fost leucopenia, somnolenţa, ameţelile (exclusiv vertij) şi tulburarea psihotică.

Descrierea unor reacţii adverse:

Dezvoltarea granulocitopeniei şi agranulocitozei este un risc asociat tratamentului cu Leponex. Cu toate că este în general reversibilă la întreruperea tratamentului, agranulocitoza poate determina septicemie cu potenţial letal. Deoarece este necesară întreruperea imediată a tratamentului pentru a preveni apariţia agranulocitozei, care poate pune viaţa în pericol, este obligatorie monitorizarea numărului de leucocite

WBC (vezi pct. 4.4). Tabelul 3 de mai jos cuprinde incidenţa estimată a agranulocitozei pentru fiecare perioadă de tratament cu Leponex.

Tabelul 3. Incidenţa estimată a agranulocitozei1

Perioada de tratament Incidenţa agranulocitozei per 100000 persoana-săptămâni2 de observaţie

Săptămânile 0-18 32,0

Săptămânile 19-52 2,3

Săptămânile 53 şi peste 1,8 1 Extrase din registrul britanic al Serviciului de Monitorizare a Pacienţilor cu Clozaril privind experienţa avută între anii 1989 şi 2001. 2 Persoană-timp reprezintă suma unităţilor individuale de timp la care pacienţii înregistraţi au fost expuşi la Leponex, înaintea apariţiei agranulocitozei. De exemplu, 100000 persoană-săptămâni poate fi observat la 1000 de pacienţi care au fost înregistraţi pentru 100 de săptămâni ( 100x1.000=100000) sau la 200 de pacienţi care au fost înregistraţi pentru 500 de săptămâni (200x500=100000) înaintea apariţiei agranulocitozei.

Incidenţa cumulată a apariţiei agranulocitozei extrasă din registrul britanic al Serviciului de Monitorizare al Pacienţilor cu Clozaril (0-11,6 ani între 1989 şi 2001) este 0,78%. Majoritatea cazurilor (aproximativ 70%) apar în primele 18 săptămâni de tratament.

În timpul tratamentului cu clozapină au fost raportate rar afectarea toleranţei la glucoză şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat. Cazurile de hiperglicemie severă, uneori conducând la cetoacidoză/comă hiperosmotică au fost raportate foarte rar, la pacienţii trataţi cu Leponex, fără antecedente de hiperglicemie. Concentraţiile plasmatice ale glucozei au revenit la normal, la majoritatea pacienţilor, după întreruperea Leponex şi reîntoarcerea la tratament a determinat, în câteva cazuri, o recurenţă a hiperglicemiei. Deşi majoritatea pacienţilor au prezentat factori de risc legaţi de diabetul zaharat non-insulinodependent, hiperglicemia a fost, de asemenea, certificată la pacienţii fără factori de risc cunoscuţi (vezi pct. 4.4).

Evenimentele adverse foarte frecvent observate includ somnolenţă/sedare şi ameţeli.

Leponex poate determina modificări EEG, incluzând apariţia de complexe vârf-undă. Poate să scadă pragul de apariţie a convulsiilor într-un mod dependent de doză şi poate induce reacţii mioclonice sau convulsii generalizate. Aceste simptome apar mai probabil la creşteri rapide ale dozei şi la pacienţii cu epilepsie pre-existentă. În astfel de cazuri, doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, se va începe un tratament anticonvulsivant. Carbamazepina trebuie evitată datorită potenţialului său de deprimare a funcţiei măduvei osoase şi trebuie luată în considerare posibilitatea unei interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente anticonvulsivante. În cazuri rare pacienţii trataţi cu Leponex pot prezenta delir.

Foarte rar, au fost raportate cazuri de diskinezie tardivă la pacienţii trataţi cu Leponex, care au fost trataţi cu alte antipsihotice. La pacienţii la care a apărut diskinezie tardivă în timpul tratamentului cu alte antipsihotice s-a înregistrat o îmbunătăţire în timpul tratamentului cu Leponex.

Pot să apară tahicardie şi hipotensiune posturală, cu sau fără sincopă, în special în primele săptămâni de tratament. Prevalenţa şi severitatea hipotensiunii arteriale este influenţată de rata şi de magnitudinea ajustării dozei. În timpul tratamentului cu Leponex a fost raportat colapsul circulator ca rezultat al unei hipotensiuni arteriale profunde, în general asociat cu o ajustare agresivă a dozei medicamentului, cu posibile consecinţe serioase de apariţie a stopului cardiac sau respirator.

O parte mică din pacienţii trataţi cu Leponex au avut modificări ale ECG, asemănătoare cu cele observate la alte medicamente antipsihotice, incluzând adâncirea segmentului S-T şi aplatizarea sau inversarea undelor T, care revin la normal după întreruperea Leponex. Semnificaţia clinică a acestor modificări este neclară. Totuşi, aceste modificări au fost observate la pacienţii cu miocardită, şi din acest motiv trebuie luate în considerare.

Au fost raportate cazuri izolate de aritmii, pericardită/exsudat pericardic şi miocardite, unele din cazuri fiind letale. Majoritatea cazurilor de miocardită au apărut în primele 2 luni de la începerea tratamentului cu Leponex. Cardiomiopatia a apărut în general, mai târziu, pe parcursul tratamentului.

Eozinofilia a fost raportată împreună cu unele cazuri de miocardită (aproximativ 14%) şi pericardită/exsudat pericardic; totuşi, nu se cunoaşte dacă eozinofilia este un factor predictiv sigur pentru cardită.

Semnele şi simptomele miocarditei sau cardiomiopatiei includ tahicardie persistentă şi în stare de repaus, palpitaţii, aritmii, dureri toracice şi alte semne şi simptome ale insuficienţei cardiace (de exemplu, oboseală inexplicabilă, dispnee, tahipnee), sau simptome care mimează infarctul miocardic. Alte simptome care pot fi adăugate la cele de mai sus sunt cele asemănătoare gripei.

Au apărut cazuri de moarte subită, inexplicabilă, atât printre pacienţii cu afecţiuni psihice cărora li s-a administrat tratament antipsihotic convenţional, cât şi între pacienţii cu afecţiuni psihice netrataţi.

Asemenea cazuri de moarte subită au fost raportate foarte rar, în cazul pacienţilor care au primit Leponex.

S-au raportat cazuri rare de tromboembolie.

Deprimarea respiratorie sau stopul respirator au apărut în cazuri foarte rare, cu sau fără colaps circulator (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.).

S-au observat foarte frecvent constipaţie şi hipersalivaţie şi, frecvent, greaţă şi vărsături. Foarte rar, poate să apară ileus (vezi pct. 4.4).

Rar, tratamentul cu Leponex poate fi asociat cu disfagie. Poate să apară aspiraţia hranei ingerate la pacienţii cu disfagie sau ca o consecinţă a supradozajului acut.

Pot să apară creşteri tranzitorii, asimptomatice ale enzimelor hepatice şi, rar, hepatită şi icter colestatic.

Foarte rar a fost raportată hepatită necrotică fulminantă. Dacă apare icter, Leponex trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). În cazuri rare s-a raportat pancreatită acută.

S-au raportat cazuri izolate de nefrită interstiţială acută în asociere cu tratamentul cu Leponex.

S-au raportat cazuri foarte rare de priapism.

Au fost raportate cazuri de sindrom neuroleptic malign (SNM), la pacienţii trataţi cu Leponex, fie administrat singur, fie în asociere cu litiu sau cu alte medicamente active pe sistemul nervos central.

S-au raportat reacţii acute ale sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4).

Tabelul de mai jos (Tabelul 4), cuprinde reacţiile adverse adunate din raportările spontane şi pe parcursul studiilor clinice.

Tabelul 4: Frecvenţa evenimetelor adverse spontane şi a celor raportate în studiile clinice, asociate tratamentului.

Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cu frecvență necunoscută Sepsis

Frecvente Leucopenie/număr redus de leucocite/neutropenie, eozinofilie, leucocitoză

Mai puţin frecvente Agranulocitoză

Rare Anemie

Foarte rare Trombocitopenie, trombocitemie

Cu frecvență necunoscută Angioedem*, vasculită leucocitoclastică*

Cu frecvență necunoscută Sindrom tip pseudofeocromocitom

Frecvente Creşterea în greutate

Rare Diabet zaharat, afectarea toleranţei la glucoză, obezitate*

Foarte rare Comă hiperosmolară, cetoacidoză, hiperglicemie severă, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie

Frecvente Dizartrie

Mai puţin frecvente Disfemie

Rare Agitaţie, nelinişte

Foarte frecvente Somnolenţă/sedare, ameţeli

Frecvente Convulsii/Convulsii mioclonice, simptome extrapiramidale, acatizie, tremor, rigiditate, cefalee

Mai puţin frecvente Sindrom neuroleptic malign

Rare Confuzie, delir

Foarte rare Dischinezie tardivă, simptome obsesiv-compulsive

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom colinergic (după întreruperea bruscă a tratamentului)*, modificări EEG*, pleurototonus*, sindromul picioarelor neliniştite*

Frecvente Vedere înceţoşată

Foarte frecvente Tahicardie

Frecvente Modificări ECG

Rare Colaps circulator, aritmii, miocardită, pericardită/exsudat pericardic

Foarte rare Cardiomiopatie, stop cardiac

Cu frecvenţă necunoscută Infarct miocardic cu potenţial letal*, miocardită cu potenţial letal*, durere toracică/angină pectorală*, fibrilații atriale*, palpitații*, insuficiență mitrală asociată cu cardiomiopatie cauzată de administrarea de clozapină*

Frecvente Sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Rare Tromboembolism

Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială*, tromboembolism venos

Rare Aspirarea hranei ingerate, pneumonie şi infecţii de tract respirator inferior cu potenţial letal, sindrom de apnee în somn*

Foarte rare Deprimare respiratorie/stop respirator

Cu frecvenţă necunoscută Pleurezie*, congestie nazală*

Foarte frecvente Constipaţie, hipersalivaţie

Frecvente Greaţă, vărsături, anorexie, uscăciunea mucoasei bucale

Rare Disfagie

Foarte rare Obstrucţii intestinale/ileus paralitic/fecaloame impactate, creşterea în volum a glandei parotide

Cu frecvenţă necunoscută Megacolon cu potenţial letal*, infarct/ischemie intestinală cu potențial letal*, diaree*, discomfort abdominal/pirozis/dispepsie*, colită*

Frecvente Creşterea valorii enzimelor hepatice

Rare Pancreatită, hepatită, icter colestatic

Foarte rare Necroză hepatică fulminantă

Cu frecvenţă necunoscută Steatoză hepatică*, necroză hepatică*, hepatotoxicitate*, fibroză hepatică*, ciroză hepatică*, tulburări hepatice, inclusiv acele evenimente hepatice care pot avea consecinţe ameninţătoare pentru viaţă, cum ar fi leziunea hepatică (hepatice, colestatice si mixte), insuficienţă hepatică care poate fi fatală si transplantul hepatic. *

Foarte rare Reacţii cutanate

Cu frecvență necunoscută Tulburări de pigmentare*

Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză*, hipotonie musculară *, spasme musculare*, dureri musculare *, lupus eritematos sistemic*

Frecvente Retenţie urinară, incontinenţă urinară

Foarte rare Nefrită interstiţială

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală*, enurezis nocturn*

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Cu frecvență necunoscută Sindromul neonatal de întrerupere (vezi pct. 4.6)

Foarte rare Priapism

Cu frecvenţă necunoscută Ejaculare retrogradă*

Frecvente Hipertermie benignă, modificări ale transpiraţiei/în reglarea temperaturii, febră, fatigabilitate

Foarte rare Moarte subită inexplicabilă

Cu frecvenţă necunoscută Poliserozită*

Rare Valori crescute ale CPK

Mai puţin frecvente Căderi (asociate cu convulsii induse de administrarea clozapinei, somnolență, hipotensiune posturală, instabilitate motorie şi senzorială)*

* Reacţiile adverse rezultate după punerea pe piaţă a medicamentului sau din raporările spontane şi din datele din literatură.

Au fost observate evenimente foarte rare de tahicardie ventriculară, stop cardiac şi prelungire a intervalului QT care pot fi asociate cu torsada vârfurilor deşi nu există o relaţie cauzală concludentă privind utilizarea acestui medicament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În cazurile de supradozaj acut intenţional sau accidental cu Leponex pentru care există informaţii despre evoluţie, rata mortalităţii este de aproximativ 12%. Cele mai multe decese au fost asociate cu insuficienţă cardiacă sau pneumonie datorată aspiraţiei şi au apărut la doze peste 2000 mg. S-au raportat cazuri de pacienţi care şi-au revenit după o supradoză de peste 10000 mg. Totuşi, la câţiva adulţi, în special la cei care nu au fost trataţi anterior cu Leponex, ingestia unor doze mici, de exemplu 400 mg, a dus la comă care ameninţă viaţa şi într-un singur caz, la deces. La copii mici, ingestia a 50 până la 200 mg a determinat sedare puternică sau comă, fără a fi letală.

Somnolenţă, letargie, areflexie, comă, confuzie, halucinaţii, agitaţie, delir, simptome extrapiramidale, hiperreflexie, convulsii; sialoree, midriază, vedere înceţoşată, termolabilitate; hipotensiune arterială, colaps, tahicardie, aritmii cardiace, pneumonie de aspiraţie, dispnee, deprimare respiratorie sau insuficienţă respiratorie.

Nu există antidot specific pentru Leponex.

Lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune vegetal activat în primele 6 ore după ingerarea medicamentului. Este puţin probabil ca dializa peritoneală şi hemodializa să fie eficace. Tratament simptomatic cu monitorizare cardiacă continuă, supravegherea respiraţiei, monitorizarea electroliţilor şi a echilibrului acido-bazic. Administrarea adrenalinei trebuie evitată în tratamentul hipotensiunii arteriale, datorită posibilităţii unui efect 'adrenalinic invers“.

Este necesară o supraveghere medicală atentă pentru cel puţin 5 zile, datorită riscului unor reacţii întârziate.

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC N05AH02

S-a demonstrat că Leponex este un medicament antipsihotic diferit de antipsihoticele clasice.

În experimentele farmacologice, clozapina nu produce catalepsie şi nu inhibă comportamentul stereotip indus de apomorfină sau amfetamină. Are doar o activitate slabă de blocare a receptorilor dopaminici D1,

D2, D3 si D5, dar are o afinitate mare pentru receptorii D4 în plus faţă de efectele puternice anti-alfa-adrenergice, anticolinergice, antihistaminice şi de inhibare a reacţiei 'de trezire'. De asemenea, s-a demonstrat că are proprietăţi antiserotoninice.

Din punct de vedere clinic, clozapina produce o sedare rapidă şi marcată şi exercită efecte antipsihotice la pacienţii cu schizofrenie rezistentă la alte tratamente.

În astfel de cazuri, clozapina s-a dovedit eficace mai ales în studiile efectuate pe termen scurt, în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor schizofrenice, atât pozitive cât şi negative. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 319 pacienţi rezistenţi la tratamentul standard, timp de 12 luni, s-au observat îmbunătăţiri relevante clinic la 37% din pacienţi, în prima săptămână de tratament şi la un plus de 44% din pacienţi, până la sfârşitul celor 12 luni. Îmbunătăţirea a fost definită ca reducerea cu aproximativ 20% faţă de valoarea de bază din scala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale Score). În plus, au fost descrise îmbunătăţiri ale unor aspecte ale disfuncţiei cognitive.

Comparativ cu antipsihoticele clasice, clozapina produce mai puţine reacţii extrapiramidale majore, cum sunt distonia acută, reacţii adverse de tip parkinsonian şi acatizie. În contrast cu antipsihoticele clasice, clozapina determină creşteri mici sau nu creşte deloc nivelul prolactinei, evitându-se astfel reacţii adverse cum sunt ginecomastia, amenoreea, galactoreea şi impotenţa.

Reacţiile adverse potenţial severe care pot să apară pe parcursul tratamentului cu Leponex sunt granulocitopenia şi agranulocitoza cu o incidenţă estimată de 3%, respectiv 0,7%. Având în vedere acest risc, utilizarea Leponex trebuie limitată la pacienţii rezistenţi la tratamentul standard sau pacienții cu psihoze în cadrul bolii Parkinson, când alte strategii terapeutice au eşuat (vezi pct. 4.1) şi la care se poate face examen hematologic periodic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Absorbţia clozapinei administrate oral este de 90 până la 95%; ritmul şi rata de absorbţie nu sunt influenţate de alimente.

Clozapina este metabolizată moderat la primul pasaj hepatic, având ca rezultat o biodisponibilitate absolută de 50 până la 60%.

La starea de echilibru, când este administrată de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime apar în medie la 2,1 ore (între 0,4 - 4,2 ore), iar volumul aparent de distribuţie este de 1,6 l/kg. Clozapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%.

Clozapina este aproape complet metabolizată înainte de excreţie de către CYP1A2 și 3A4, și într-o oarecare măsură de către CYP2C19 și 2D6. S-a constatat că doar unul dintre metaboliţii principali, metabolitul demetil este activ. Acţiunile lui farmacologice seamănă cu cele ale clozapinei, dar sunt mult mai slabe şi de scurtă durată.

Eliminarea sa este bifazică, cu un timp terminal mediu de înjumătăţire plasmatică de 12 ore (interval 6 - 26 ore). După doze unice de 75 mg timpul mediu terminal de înjumătăţire plasmatică a fost de 7,9 ore; el creşte la 14,2 ore la starea de echilibru atinsă prin administrarea zilnică de 75 mg clozapină pentru cel puţin 7 zile.

În urină şi fecale se detectează doar urme slabe de medicament nemetabolizat. Aproximativ 50% din doza administrată este excretată sub formă de metaboliţi în urină, iar 30% în materiile fecale.

Creşteri ale dozei de la 37,5 mg până la 75 mg şi 150 mg administrate de două ori pe zi a avut ca rezultat la starea de echilibru creşteri liniare direct proporţionale cu doza în aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi la concentraţia plasmatică maximă şi la concentraţia plasmatică minimă.

Datele preclinice având la bază studii convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen (pentru toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, vezi pct. 4.6), nu au relevat nici un risc special neaşteptat la om.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Talc

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate

Cutie cu 5 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate

Nu sunt necesare.

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

12019/2019/01-02

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019.

Aprilie, 2022