Prospect LEDAGA 160mcg/G gel

Ledaga 160 micrograme/g gel

Fiecare gram de gel conține clorhidrat de clormetină, echivalent cu clormetină 160 micrograme.

Fiecare tub conține propilenglicol 10,5 grame și butilhidroxitoluen 6 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Gel.

Gel transparent, incolor.

Ledaga este indicat pentru tratamentul topic al limfomului cutanat cu celule T, de tip micozis fungoid (LCCT de tip MF) la pacienții adulți (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Ledaga trebuie inițiat numai de un medic cu experiență corespunzătoare.

O dată pe zi, se aplică un film subțire de Ledaga, pe zonele afectate ale pielii.

Tratamentul cu Ledaga trebuie oprit, în cazul apariției pe piele a ulcerațiilor sau veziculelor, de orice grad sau a dermatitelor cu intensitate moderat severă sau severă (de exemplu eritem cutanat marcat cu edem). După ameliorarea simptomelor respective, tratamentul cu Ledaga poate fi reluat cu o frecvență redusă de administrare, o dată la interval de 3 zile. Dacă reintroducerea tratamentului este tolerată timp de cel puțin 1 săptămână, frecvența de administrare poate fi mărită la o aplicare la interval de două zile, timp de cel puțin 1 săptămână, apoi la o aplicare pe zi, dacă este tolerată.

Doza recomandată pentru pacienții vârstnici ( 65 de ani) este similară cu cea recomandată pacienților adulți mai tineri (vezi pct. 4.8).

Siguranța și eficacitatea Ledaga la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Ledaga este indicat pentru administrare topică cutanată.

Pacienții sau persoanele care au grijă de aceştia trebuie să respecte instrucțiunile de mai jos atunci când aplică Ledaga:

* Pacienții trebuie să se spele pe mâini foarte bine, cu apă și săpun, imediat după manipularea sau aplicarea medicamentului Ledaga. Pacienții trebuie să aplice Ledaga pe porțiunile afectate ale tegumentului. În cazul expunerii porțiunilor neafectate ale tegumentului la Ledaga, pacienții trebuie să spele porțiunea expusă cu apă și săpun.

* Persoanele care au grijă de pacienţi trebuie să poarte mănuși din nitril, de unică folosință, atunci când aplică Ledaga pe pielea pacienților. Persoanele care au grijă de pacienţi trebuie să-și scoată mănușile cu multă atenție (scoțându-le pe dos, pentru a evita contactul cu Ledaga) și să-și spele foarte bine mâinile cu apă și săpun, după scoaterea mănușilor. În cazul expunerii accidentale la medicamentul Ledaga, persoanele care au grijă de pacienţi trebuie să spele atent zonele expuse, cu apă și săpun, timp de cel puțin 15 minute. Îmbrăcămintea contaminată va fi scoasă și spălată.

* Orificiul tubului este acoperit cu o foiță-sigiliu. Pentru a perfora sigiliul, se va utiliza capacul tubului. Tubul nu trebuie utilizat și trebuie să se ia legătura cu farmacistul în cazul în care sigiliul lipsește, este perforat sau desfăcut.

* Ledaga trebuie aplicat imediat sau în decurs de 30 de minute după scoaterea din frigider. Tubul trebuie pus în frigider imediat după fiecare utilizare. Cu mâinile curate, tubul trebuie pus înapoi în cutia originală, iar cutia trebuie introdusă în punga ermetică transparentă din plastic, destinată depozitării la frigider.

* Ledaga trebuie aplicat pe pielea complet uscată, cu cel puțin 4 ore înainte de sau la 30 de minute după duș sau baie. Pacientul trebuie să lase zonele tratate să se usuce timp de 5 până la 10 minute după aplicare, înainte de a acoperi aceste zone cu haine. Pansamentele ocluzive (etanșe la aer sau apă) nu trebuie utilizate pe zonele cutanate pe care s-a aplicat Ledaga.

* Cremele emoliente (cremele hidratante) sau alte produse topice pot fi utilizate pe zonele tratate cu 2 ore înainte de sau la 2 ore după aplicarea medicamentului Ledaga.

* Aprinderea focului, flăcările și fumatul trebuie evitate până când porţiunea cutanată la nivelul căreia s-a administrat Ledaga este complet uscată.

Hipersensibilitate la clormetină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Expunerea mucoaselor sau a ochilor

Contactul medicamentului cu mucoasele, în special acelea ale ochilor, trebuie evitat. Expunerea mucoaselor, cum ar fi mucoasele orală sau nazală, provoacă durere, eritem și ulcerații, iar acestea pot fi severe. Expunerea ochilor la clormetină provoacă durere, arsuri, inflamații, fotofobie și vedere încețoșată. Poate surveni orbirea și vătămarea severă, ireversibilă, a segmentului anterior al ochiului.

Pacienților li se recomandă următoarele în cazul expunerii oricărei mucoase:

* se va efectua imediat irigarea mucoasei respective, timp de cel puțin 15 minute, cu apă din abundență (sau cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) soluție injectabilă sau cu o soluție salină pentru irigare la nivel oftalmic, în cazul expunerii ochiului), și

* se va solicita imediat îngrijire medicală (inclusiv consultație oftalmologică, în cazul expunerii ochiului).

Reacții cutanate locale

Pacienții trebuie să fie monitorizați în cursul tratamentului, în ceea ce privește apariția eventualelor reacții cutanate, cum sunt dermatite (de exemplu eritem, tumefiere, inflamaţie), prurit, vezicule, ulcerații și infecții cutanate. Fața, organele genitale, anusul și faldurile intertriginoase ale pielii sunt expuse unui risc mărit de apariție a reacțiilor cutanate la aplicarea topică a clormetinei.

Pentru informații privind modificarea dozei, în cazul apariției reacțiilor cutanate, vezi pct. 4.2.

În literatura de specialitate, au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv cazuri izolate de anafilaxie, după utilizarea formelor farmaceutice cu administrare topică de clormetină (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Terapiile direcționate la nivel cutanat pentru tratarea LCCT de tip MF au fost asociate cu apariția neoplasmelor cutanate secundare, deși contribuția specifică a clormetinei la acest fenomen nu a fost stabilită. Pacienții trebuie monitorizați cu privire la apariția neoplasmelor cutanate în cursul și după întreruperea tratamentului cu clormetină.

Expunere secundară la Ledaga

Contactul direct al pielii cu Ledaga trebuie evitat la alte persoane decât pacienții. Riscul expunerii secundare poate include reacții cutanate, leziuni ale mucoaselor și neoplasme cutanate. Pacienții sau persoanele care au grijă de aceştia trebuie să respecte instrucțiunile de aplicare, pentru a preveni expunerea secundară (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține propilenglicol și butilhidroxitoluen.

Propilenglicolul poate provoca iritaţii ale pielii.

Butilhidroxitoluenul poate provoca reacții cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor și a mucoaselor.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Ledaga nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Datele provenite din utilizarea clormetinei la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere după administrarea sistemică (vezi pct. 5.3).

Ledaga nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă Ledaga se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari, din cauza potențialului de expunere topică sau sistemică la clormetină a copilului alăptat, prin contactul cu pielea mamei.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Ledaga, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mama care alăptează.

La animale, după administrarea sistemică, au fost documentate reacții adverse la clormetină cu privire la fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște semnificația acestei constatări la om, în cazul administrării topice de clormetină.

Ledaga nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cadrul unui studiu randomizat și controlat (n = 128 persoane expuse la Ledaga, pentru o durată medie de 52 de săptămâni), cele mai frecvente reacții adverse la Ledaga au fost la nivel cutanat:

dermatite (54,7 %; de exemplu, iritaţie a pielii, eriteme, erupții cutanate, urticarie, senzație de arsură, durere la nivel cutanat), prurit (20,3 %), infecții cutanate (11,7 %), ulcerații și vezicule la nivelul pielii (6,3 %) și hiperpigmentare a pielii (5,5 %). Reacțiile de hipersensibilitate cutanată au fost raportate la 2,3 % dintre pacienții tratați.

Reacțiile adverse raportate în corelație cu Ledaga, într-un studiu controlat activ efectuat la pacienții cu

LCCT de tip MF, sunt prezentate mai jos. Frecvența apariției a fost definită utilizându-se următoarea convenție: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 și  1/10); mai puțin frecvente ( 1/1000 și  1/100); rare ( 1/10000 și  1/1000); foarte rare ( 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvente Hipersensibilitate

Foarte frecvente Dermatită, infecții cutanate, prurit

Frecvente Ulcerații și vezicule cutanate, hiperpigmentare a pielii

În cadrul studiilor clinice controlate, 31 % (79/255) din populația studiului avea vârsta de 65 de ani sau peste. Profilul de siguranță observat la pacienții vârstnici a fost concordant cu cel observat la populația generală de pacienți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cursul programului de dezvoltare clinică sau al perioadei de după punerea pe piață, nu s-a raportat niciun caz de supradozaj după utilizarea cutanată a Ledaga. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în spălarea cu apă a zonei expuse.

Grupă farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, analogi de nitrogen muștar, codul ATC: L01AA05.

Clormetina este un agent de alchilare bifuncțional, care inhibă rapid proliferarea celulelor.

Eficacitatea și siguranța medicamentului Ledaga au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, multicentric, cu observator orb, controlat activ, de demonstrare a non-inferiorităţii (studiul 201) efectuat la 260 de pacienți adulți cu LCCT de tip MF în stadiile IA (141), IB (115) și IIA (4), care au utilizat cel puțin o terapie anterioară, direcționată la nivel cutanat. Terapiile anterioare calificate au inclus administrarea topică de corticosteroizi, fototerapie, administrarea topică de bexaroten și nitrogen muștar . Nu era necesar ca pacienții să fie refractari sau să prezinte intoleranţă la terapiile anterioare. Pacienții au fost stratificați pe baza stadiului afecţiunii (IA comparativ cu IB și

IIA), apoi randomizați, pentru li se administra fie Ledaga (echivalent cu 0,02 % clormetină HCl), fie medicamentul de comparație (un unguent pe bază de petrol, cu clormetină HCl 0,02 %).

Medicamentul studiat trebuia aplicat topic, o dată pe zi, timp de 12 luni. Administrarea putea fi suspendată sau continuată la o frecvență redusă în cazul apariției reacțiilor cutanate. Utilizarea mediană zilnică a Ledaga a fost de 1,8 g. Cantitatea maximă individuală utilizată zilnic în cadrul studiului a fost de 10,5 g gel (adică 2,1 mg de clormetină HCl).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității din cadrul studiului 201 a fost rata de răspuns la

Evaluarea compusă a indicelui severităţii leziunii (ECISL). Evaluarea a fost realizată de un observator orb. Un răspuns a fost definit ca o îmbunătățire de cel puțin 50 % în scorul ECISL comparativ cu momentul inițial, confirmată la o vizită ulterioară, cel puțin 4 săptămâni mai târziu. Un răspuns complet a fost definit ca un scor ECISL confirmat egal cu 0. Un răspuns parțial a fost definit ca o reducere de cel puțin 50 % în scorul ECISL comparativ cu momentul inițial. S-a considerat că non-inferioritatea a fost demonstrată dacă limita inferioară a intervalului de încredere de 95 % în jurul raportului ratelor de răspuns (Ledaga/ medicament de comparație) a fost mai mare sau egală cu 0,75.

Scorul ECISL a fost ajustat prin eliminarea scorului pigmentării și simplificarea scalei privind profilul plăcii.

De asemenea, în ceea ce privește principalul criteriu final secundar de evaluare, pacienții au fost evaluați, utilizându-se Instrumentul de evaluare ponderată a severităţii (IEPS), bazat pe o evaluare a tuturor leziunilor. Criteriile pentru evaluarea răspunsului la tratament au fost identice cu cele pentru

ECISL.

Eficacitatea a fost evaluată în populația de evaluare a eficacității (EE), care i-a inclus pe toți cei 185 de pacienți tratați timp de cel puțin 6 luni, fără devieri majore de la protocol [Tabelul 1], precum și la populația în 'intenție de tratament” (IDT), care i-a inclus pe toți cei 260 de pacienți randomizați.

Tabelul 1 Ratele de răspuns ECISL și IEPS, confirmate în decurs de 12 luni, în cadrul studiului 201 (populația evaluabilă în ceea ce privește eficacitatea)

Rate de răspuns (%) Medicament

Ledaga de comparație

N=90

N=95 Raport II 95 %

Răspuns general ECISL (RC + 1,30,065-1,609 76,7 % 58,9 %

RP) 18,9 % 14,7 % Răspuns complet (RC) 57,8 % 44,2 % Răspuns parțial (RP)

Răspuns general IEPS (RC + RP) 63,3 % 55,8 % 1,135 0,893-1,448 Răspuns complet (RC) 8,9 % 4,2 % Răspuns parțial (RP) 54,4 % 51,6 %

ECISL = evaluare compusă a indicelui severității leziunii; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial; IEPS = instrument de evaluare ponderată a severității.

Rata de răspuns și intervalul de încredere de 95 % la populația IDT au fost de 1,226 (0,974-1,552) pentru ECISL și de 1,017 (0,783-1,321) pentru IEPS, așadar, în concordanță valorile observate la populaţia EE, atât pentru răspunsurile generale ECISL, cât și pentru cele IEPS.

Au fost observate reduceri ale scorurilor medii ECISL, cel mai devreme la 4 săptămâni, cu reduceri ulterioare observate de-a lungul terapiei.

La populația EE, procentul de pacienți care au obținut un răspuns confirmat prin ECISL a fost asemănător la grupul cu stadiul de boală IA (79,6 %) și grupul cu stadiile de boală IB-IIA (73,2 %).

Rezultatele cu privire la criteriile finale de evaluare secundare (răspunsul în procent de zonă afectată a suprafeței corpului, timpul până la primul răspuns confirmat ECISL, durata primului răspuns confirmat ECISL și timpul până la progresia bolii) au fost conforme cu cele obţinute pentru ECISL și

IEPS.

Un număr mic de subiecți (6,3 %, 8/128) tratați cu Ledaga au utilizat concomitent corticosteroizi cu administrare topică. Așadar, siguranța utilizării concomitente a Ledaga și a corticosteroizilor topici nu a fost încă stabilită.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Ledaga la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicaţia de limfom cutanat cu celule T (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Pacienții care au utilizat Ledaga în cadrul studiului 201 nu aveau concentrații măsurabile de clormetină în sângele prelevat la 1, la 3 și la 6 ore după aplicarea din ziua 1 și la vizita din prima lună.

În mod similar, pacienții care au utilizat clormetină 0,04 % sub formă de gel, în cadrul unui studiu de urmărire (studiul 202) nu aveau concentrații măsurabile de clormetină sau de produs de metabolizare (iperită) în sângele prelevat la 1 oră de la aplicare în ziua 1 sau după 2, 4 sau 6 luni de tratament.

S-a arătat că clormetina este genotoxică pentru celulele bacteriilor, plantelor și mamiferelor.

Clormetina a fost carcinogenă în studiile de carcinogenicitate efectuate la șobolani și șoareci, după administrarea subcutanată și intravenoasă.

Aplicarea cutanată a clormetinei la șoareci, într-o doză de 15 mg/kg, timp de până la 33 de săptămâni, a dus la apariţia tumorilor cutanate (carcinoame cu celule scuamoase și papilom cutanat). Nu au fost raportate tumori sistemice după administrarea topică a clormetinei.

Clormetina administrată intravenos a afectat fertilitatea masculină la șobolani, la o doză  0,25 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, administrată timp de 24 de săptămâni. În literatura de specialitate nu au fost raportate studii speciale, efectuate la animale, cu privire la efectele clormetinei asupra fertilității feminine.

Clormetina a provocat malformații fetale la șoareci și șobolani, atunci când a fost administrată ca o injecție unică a 1-2,5 mg/kg. Alte constatări la animale au inclus moartea embrionilor și întârziere în dezvoltare, atunci când clormetina a fost administrată ca o injecție unică.

Dietilenglicol monoetileter

Propilenglicol (E1520)

Alcool izopropilic

Glicerină (E422)

Acid lactic (E270)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Clorură de sodiu

Mentol racemic

Edetat disodic

Butilhidroxitoluen (E321)

Nu este cazul.

Tub congelat 5 ani la congelator (-15°C până la -25°C).

După decongelare 60 de zile la frigider (+2°C până la +8°C).

Ledaga trebuie scos din frigider chiar înainte de aplicare și pus la loc în frigider imediat după fiecare utilizare, în cutia sa, introdus în punga ermetică transparentă din plastic, cu sistem de siguranță pentru copii.

Tub nedeschis

A se păstra și transporta congelat ( −15°C până la −25°C) sau la frigider (+2°C până la +8°C).

A se păstra și transporta la frigider (+2°C până la +8°C).

Ledaga este furnizat într-un tub din aluminiu, cu un strat interior din smalț, prevăzut cu un sigiliu din aluminiu și cu un capac din polipropilenă, alb, care se înșurubează. Fiecare tub conține 60 g de gel.

Ledaga este un medicament citotoxic.

Persoanele care au grijă de pacienţi trebuie să poarte mănuși din nitril atunci când manipulează

Ledaga. Pacienții și persoanele care au grijă de aceştia trebuie să se spele pe mâini după manipularea

Ledaga.

Ledaga este un medicament pe bază de alcool și este inflamabil. Trebuie să se respecte instrucțiunile recomandate pentru aplicare (vezi pct. 4.2).

Orice cantitate neutilizată de Ledaga, păstrată la frigider, trebuie aruncată după 60 de zile, împreună cu punga din plastic.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual, inclusiv punga de plastic și mănușile din nitril utilizate pentru aplicare, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda

EU/1/16/1171/001

Data primei autorizații: 3 martie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 7 ianuarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.