KOVALTRY 2000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Kovaltry 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Kovaltry 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Kovaltry 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Kovaltry 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Kovaltry 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Kovaltry 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Kovaltry conţine factor VIII uman de coagulare recombinant (INN: octocog alfa) aproximativ 250 UI (100 UI/1 mL) după reconstituire.

Kovaltry 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Kovaltry conţine factor VIII uman de coagulare recombinant (INN: octocog alfa) aproximativ 500 UI (200 UI/1 mL) după reconstituire.

Kovaltry 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Kovaltry conţine factor VIII uman de coagulare recombinant (INN: octocog alfa) aproximativ 1000 UI (400 UI/1 mL) după reconstituire.

Kovaltry 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Kovaltry conţine factor VIII uman de coagulare recombinant (INN: octocog alfa) aproximativ 2000 UI (400 UI/1 mL) după reconstituire.

Kovaltry 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Kovaltry conţine factor VIII uman de coagulare recombinant (INN: octocog alfa) aproximativ 3000 UI (600 UI/1 mL) după reconstituire.

Potenţa (UI) este determinată utilizând testul cromogenic din Farmacopeea Europeană. Activitatea specifică a Kovaltry este egală cu aproximativ 4000 UI/mg proteină.

Octocog alfa (factor VIII uman de coagulare recombinant cu lungime completă (ADNr)) este o proteină purificată care conține 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnologia ADN recombinant din celule renale de pui de hamster (BHK), conținând gena factorului VIII uman. Kovaltry este preparat fără adăugarea de proteine derivate de la om sau de la animale în timpul procesului culturii de celule, purificării sau al formulării finale.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere: solidă, de culoare albă spre uşor gălbuie.

Solvent: apă pentru preparate injectabile, o soluţie limpede

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor în cazul pacienţilor cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). Kovaltry poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.

Se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor factorului VIII pe durata tratamentului, pentru a ghida doza care trebuie administrată și frecvența perfuzărilor repetate. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienții putând atinge niveluri diferite de recuperare și timpi de înjumătățire plasmatică diferiți. Doza stabilită în funcție de greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții supraponderali sau subponderali.

Cu precădere în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituție, prin intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).

Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și mărimea hemoragiei și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), în conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe bază de factor VIII. Activitatea factorului VIII plasmatic se exprimă fie în procente (raportată la plasma umană normală), fie în Unităţi

Internaţionale (raportată la un Standard Internaţional pentru factorul VIII plasmatic).

O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII care se găseşte într-un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe descoperirea empirică a faptului că 1 Unitate

Internaţională (UI) de factor VIII pe kg de masă corporală creşte activitatea factorului VIII plasmatic cu 1,5% până la 2,5% din activitatea normală.

Doza necesară se determină pe baza următoarei formule:

Unități necesare = greutatea (kg) x creşterea dorită a factorului VIII (% sau UI/dL) x valoarea reciprocă a recuperării observate (de exemplu 0,5 pentru o recuperare de 2,0%)

Doza administrată și frecvența administrării trebuie să fie întotdeauna adaptate în funcție de eficacitatea clinică necesară fiecărui caz individual.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea precizată (în % din normal) în perioada corespunzătoare. Tabelul următor poate fi utilizat ca ghid pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice și în intervențiile chirurgicale:

Tabelul 1: Ghid de stabilire a dozelor în episoadele hemoragice și intervențiile chirurgicale

Gradul hemoragiei/ Valoarea necesară a Frecvenţa dozelor (ore)/

Tipul procedurii factorului VIII (%) Durata tratamentului (zile) chirurgicale (UI/dL)

Hemoragie Se repetă la fiecare 12 - 24 de ore. Cel puţin 1 zi, până la rezoluţia episodului

Hemartroză incipientă, 20 - 40 hemoragic indicat prin ameliorarea durerii hemoragie musculară sau sau până la producerea vindecării. hemoragie bucală

Hemartroză şi hemoragie 30 - 60 Se repetă perfuzia la fiecare 12 - 24 de ore musculară extinsă sau timp de cel puţin 3 - 4 zile, până la hematom rezoluţia durerii şi a invalidităţii acute.

Hemoragii potenţial letale 60 - 100 Se repetă perfuzia la fiecare 8 - 24 de ore, până la eliminarea pericolului.

Proceduri chirurgicale

Proceduri chirurgicale La fiecare 24 de ore, timp de cel puţin minore 30 - 60 1 zi, până la vindecare. inclusiv extracţia dentară

Proceduri chirurgicale majore 80 - 100 Se repetă perfuzia la fiecare 8 - 24 de ore, (preoperator şi până la vindecarea satisfăcătoare a postoperator) leziunii, apoi tratament timp de cel puţin încă 7 zile, pentru menţinerea activităţii factorului VIII între 30% şi 60% (UI/dL).

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă, se vor administra doze uzuale pentru pacienți adolescenți (vârsta ≥ 12 ani) și adulți de 20 până la 40 UI de Kovaltry pe kg de 2 până la 3 ori pe săptămână.

În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.

S-a efectuat un studiu clinic privind siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă în intervalul 0 - 12 ani (vezi pct. 5.1).

Dozele profilactice recomandate sunt de 20-50 UI/kg administrate de 2 (două) ori pe săptămână, de 3 (trei) ori pe săptămână sau o dată la 2 zile, în funcție de nevoile individuale. Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta peste 12 ani, recomandările privind dozele sunt aceleași ca pentru adulți.

Kovaltry trebuie injectat intravenos pe o durată de 2 până la 5 minute, în funcție de volumul total.

Ritmul de administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de injectare: 2 ml/min).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 şi prospectul pentru pacient.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Hipersensibilitate cunoscută la proteine de hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic cu Kovaltry.

Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului.

Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, care includ urticarie, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În cazul şocului anafilactic, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (UB)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecţiunii, precum şi cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, dar continuă pe toată durata vieții, deși riscul este mai puțin frecvent.

Relevanţa clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariţie a unui răspuns clinic insuficient, în comparaţie cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toți pacienţii trataţi cu medicamente care conţin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori (vezi pct. 4.2).

Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezența inhibitorilor faţă de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie și inhibitori ai factorului VIII prezenţi.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular existenți, terapia de substituție cu factor VIII poate crește riscul cardiovascular.

Complicaţii legate de cateter

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul complicaţiilor legate de DAVC, incluzând infecţiile locale, bacteriemia şi tromboza la locul cateterului.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează Kovaltry unui pacient să se înregistreze numele și numărul de lot al medicamentului pentru a menține o legătură între pacient și numărul de lot al medicamentului.

Atenționările și precauțiile menționate sunt valabile atât la adulți, cât și la copii.

Conținutul în sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au raportat interacţiuni ale produselor pe bază de factor VIII uman de coagulare (ADNr) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII la animale, privind funcția de reproducere. Datorită incidenţei rare a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii.

Din acest motiv, factorul VIII va fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă este strict necesar.

Nu se cunoaște dacă Kovaltry se excretă în laptele uman. Excretarea la animale nu a fost studiată. Prin urmare, factorul VIII trebuie utilizat în timpul alăptării numai dacă este strict necesar.

Nu s-au efectuat studii cu Kovaltry, privind fertilitatea la animale, iar efectul acestuia asupra fertilității la om nu a fost stabilit în cadrul unor studii clinice controlate. Deoarece Kovaltry este o proteină de substituție a factorului VIII endogen, nu se preconizează existența unor efecte adverse asupra fertilității.

Dacă pacienţii manifestă ameţeală sau alte simptome care le afectează capacitatea de concentrare şi reacţie, se recomandă să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la remiterea reacţiei.

Reacții de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzații de arsură și înțepătură la locul de injectare a perfuziei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, respitaţie şuierătoare) au fost observate şi în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Se pot dezvolta anticorpi la proteinele de șoarece și de hamster, cu apariția reacțiilor de hipersensibilitate asociate.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) poate apărea la pacienţii cu hemofilie A trataţi cu factor VIII (FVIII), inclusiv cu Kovaltry. Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se poate manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termeni preferaţi). Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10,000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Frecvența reacțiilor adverse la medicament în studiile clinice

Clasificarea MedDRA pe aparate, Reacții adverse Frecvența sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi limfatice Limfadenopatie mai puțin frecvente

Inhibitor al factorului foarte frecvente (PNA)*

VIII mai puţin frecvente (PTA)*

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate mai puțin frecvente

Tulburări psihice Insomnie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee frecvente

Amețeală frecvente

Disgeuzie mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Palpitații mai puțin frecvente

Tahicardie sinusală mai puțin frecvente

Tulburări vasculare Hiperemie facială mai puțin frecvente tranzitorie

Tulburări gastrointestinale Durere abdominală frecvente

Disconfort abdominal frecvente

Dispepsie frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Prurit frecvente subcutanat Erupție cutanată*** frecvente

Urticarie frecvente

Dermatită alergică mai puțin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului Febră frecvente de administrare Reacții la nivelul locului frecvente de injectare**

Disconfort toracic mai puțin frecvente

* Frecvenţa se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conţin FVIII, care au inclus pacienţi cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior

** include extravazare, hematom, durere la nivelul locului de injectare, prurit, umflare

***erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată veziculară

Un număr total de 236 (193 PTA, 43 PNA/PTM) pacienți a constituit populația cumulată de siguranță din cele trei studii de fază III la pacienții tratați anterior (PTA), pacienții netratați anterior (PNA) și pacienții tratați minim (PTM); studiile LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids. Timpul median în studiul clinic pentru populația cumulată de siguranță a fost de 558 zile (interval de la 14 la 2436 zile) cu o medie de 183 zile de expunere (ZE) (interval de la 1 la 1230 ZE).

* Cel mai frecvent raportate reacții adverse la pacienții din populația cumulată au fost pirexie, dureri de cap și erupții cutanate tranzitorii.

* Cel mai frecvent raportate reacții adverse la PTA au fost legate de potențiale reacții de hipersensibilitate incluzând dureri de cap, pirexie, erupții cutanate tranzitorii și disconfort abdominal.

* Cel mai frecvent raportată reacție adversă la PNA/PTM a fost inhibitorul factorului FVIII.

Imunogenicitatea Kovaltry a fost evaluată la PTA si PNA/PTM.

În timpul studiilor clinice cu Kovaltry la aproximativ 200 de pacienți copii, adolescenți și adulți diagnosticați cu hemofilie A severă (FVIII:C < 1%) cu expunere anterioară la concentrate de factor VIII ≥ 50 zile de expunere (ZE), a apărut un caz tranzitoriu de titru scăzut de inhibitor (titru maxim 1,0 UB/ml) la un pacient în vârstă de 13 ani după 549 ZE. Recuperarea factorului VIII a fost normală (2,7 UI/dl per UI/kg).

În studiile clinice nu s-au observat diferențe specifice vârstei în cea ce privește reacțiile adverse, cu excepția inhibitorului de factor VIII la PNA/PTM.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj pentru factorul VIII uman de coagulare recombinant.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factor de coagulare VIII, codul ATC: B02BD02

Complexul factor VIII/factor von Willebrand (vWF) constă din două molecule (factor VIII şi vWF) cu funcţii fiziologice diferite. Perfuzat la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă de factorul vWF din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat catalizează conversia protrombinei în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se poate forma un cheag. Hemofilia A este o afecţiune ereditară a coagulării sanguine cu transmitere pe cromozomii sexuali, datorată nivelurilor scăzute de factor VIII:C şi care determină hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie spontane, fie ca rezultat al unui traumatism produs accidental sau prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor VIII, precum şi la o corectare a tendinţei de apariţie a episoadelor hemoragice.

De remarcat, rata de sângerare anuală (ABR) nu este comparabilă între concentrațiile de factori diferiți și între diferite studii clinice.

Kovaltry nu conține factor von Willebrand.

Timpul parţial de tromboplastină activată (aPTT) este prelungit la persoanele cu hemofilie.

Determinarea aPTT reprezintă o metodă convenţională de testare in vitro a activităţii biologice a factorului VIII. Tratamentul cu FVIIIr normalizează aPTT în mod similar cu cel obţinut după tratamentul cu factorul VIII derivat din plasmă.

Controlul și prevenirea sângerărilor

Au fost efectuate două studii clinice multicentrice, în regim deschis, încrucișate, necontrolate, randomizate, la adulți/adolescenți cu hemofilie A severă (< 1%) și un studiu clinic multicentric, în regim deschis, necontrolat, la PTA cu vârsta < 12 ani (Parte A) și la PNA/PTM cu vârsta < 6 ani (Parte B) cu hemofilie A severă.

Un total de 247 subiecți (204 PTA și 43 PNA/PTM) au fost expuși în programul de studii clinice, dintre care 153 subiecți cu vârsta ≥ 12 ani și 94 subiecți cu vârsta < 12 ani. 208 subiecți (174 PTA, 34 PNA/PTM) au fost tratați timp de cel puțin 360 zile, iar 98 dintre acești subiecți (78 PTA, 20 PNA/PTM) au fost tratați timp de cel puțin 720 zile.

Copii și adolescenți <12 ani

Parte A: În studiul clinic efectuat la copii şi adolescenţi au fost înrolați 51 PTPs cu hemofilie A severă, 26 de subiecți în grupul de vârstă 6-12 ani și 25 de subiecți în grupul de vârstă <6 ani acumulând un număr mediu de 73 de zile de expunere (ZE) (între: 37 și 103 ZE). Subiecții au fost tratați cu 2 sau 3 injectări pe săptămână sau până la fiecare zi la doze de 25 până la 50 UI/kg. Consumul pentru profilaxie și tratamentul sângerărilor, ratele anualizate și rata de succes pentru tratamentul sângerărilor sunt prezentate în Tabelul 3.

Parte B: Un total de 43 PNA/PTM au fost înrolați și au acumulat un timp median de 46 ZE (interval de la 1 la 55 ZE). Doza mediană pentru tratamentul sângerărilor la toți PNA/PTM a fost de 40,5 UI/kg și 78,1% dintre sângerări au fost tratate cu success cu ≤ 2 perfuzii.

Reacția adversă cel mai frecvent raportată la PNA/PTM a fost inhibitorul factorului VIII (vezi pct. 4.8). Inhibitorii FVIII au fost detectați la 23 din 42 pacienți, cu o medie (interval) de 9 (4 - 42) ZE de la momentul primului test pozitiv de inhibitor. Dintre aceștia, 6 pacienți au avut inhibitori cu titru scăzut (≤ 5.0 UB) și 17 pacienți au avut inhibitori cu titru crescut.

Extensie: Din cei 94 de subiecți tratați, 82 de subiecți au intrat în extensia studiului Leopold Kids, 79 de pacienți au primit tratament cu Kovaltry și 67 de pacienți au primit Kovaltry ca tratament profilactic. Timpul median în studiul de extensie a fost de 3,1 ani (interval de la 0,3 la 6,4 ani), timpul median în întreg studiul (studiul de bază plus extensia studiului) a fost de 3,8 ani (interval de la 0,8 la 6,7 ani).

În timpul extensiei studiului, 67 din cei 82 subiecți au primit Kovaltry ca tratament profilactic. Dintre cei 67 de subiecți, un total de 472 sângerări au fost tratate cu Kovaltry, necesitând 1-2 perfuzii pentru majoritatea sângerărior (83,5%), iar răspunsul a fost bun sau excelent în majoritatea cazurilor (87,9%).

Inducerea Toleranței Imune (ITI)

Datele despre ITI au fost colectate la pacienții cu hemofilie A. 11 subiecți cu inhibitori cu titrul crescut au primit ITI cu diferite regimuri de tratament de trei ori pe săptămână până la de două ori pe zi. 5 subiecți au terminat ITI cu un rezultat negativ al inhibitorului la sfârșitul studiului, iar 1 subiect a avut un titru scăzut (1,2 UB/ml) la momentul întreruperii tratamentului.

Tabelul 3: Consum și ratele globale de succes (pacienți tratați numai în scop profilactic) Copii mai Copii mai Adolescenți și adulți Total mici mari 12-65 ani (0 < 6 ani) (6 < 12 ani) Studiul Studiul 2 Studiul 2

Administrare Administrare 2 doze/ 3 doze/ săptămână săptămână

Participanţi la 25 26 62 28 372 studiu

Doză/injecție 36 UI/kg 32 UI/kg 31 UI/k 30 UI/kg 37 UI/kg 32 UI/profilactică, (21; (22; g (21; (30; kg

UI/kg GC 58 UI/kg) 50 UI/kg) (21; 34 UI/kg) 42 UI/kg) (21; mediana (min, 43 UI/k 58 UI/max) g) kg)

RAS - toate 2,0 0,9 1,0 4,0 2,0 2,0 sângerările (0,0; 6,0) (0,0; 5,8) (0,0; (0,0; 8,0) (0,0; 4,9) (0,0; (mediana, 5,1) 6,1)

Q1,Q3)

Doză/injecție 39 UI/kg 32 UI/kg 29 UI/k 28 UI/kg 31 UI/kg 31 UI/pentru (21; (22; g (19; (21; kg tratamentul 72 UI/kg) 50 UI/kg) (13; 39 UI/kg) 49 UI/kg) (13; sângerărilor 54 UI/k 72 UI/

Mediana (min; g) kg) max)

Rata de succes* 92,4% 86,7% 86,3% 95,0% 97,7% 91,4%

RAS - rata anualizată a sângerărilor

Q1 - prima cvartilă; Q3 - a treia cvartilă

GC: Greutate corporală

*Rata de succes definită ca % al sângerărilor tratate cu succes cu ≤ 2 perfuzii

Profilul farmacocinetic (FC) al Kovaltry a fost evaluat la pacienți tratați anterior (PTA) cu hemofilie A severă după administrarea a 50 UI/kg la 21 subiecți cu vârsta ≥ 18 ani, 5 subiecți cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani și 19 subiecți cu vârsta < 12 ani.

Pe baza tuturor determinărilor de factor VIII disponibile (din eșantionarea FC densă și toate eșantioanele cu recuperare), din cele 3 studii clinice, a fost elaborat un model de profil farmacocinetic populațional, permițând calcularea parametrilor FC pentru subiecții din diferitele studii.

Tabelul 4 de mai jos prezintă parametrii FC pe baza modelului de FC populațională.

Tabelul 4: Parametrii FC (media geometrică (%CV)) pe baza testului cromogenic. *

Parametru FC ≥ 18 ani 12-< 18 ani 6-< 12 ani 0-< 6 ani

N = 109 N = 23 N = 27 N = 24

T1/2 (ore) 14,8 (34) 13,3 (24) 14,1 (31) 13,3 (24)

ASC (UI.oră/dL) ** 1.858 (38) 1.523 (27) 1.242 (35) 970 (25)

CL (dL/oră/kg) 0,03 (38) 0,03 (27) 0,04 (35) 0,05 (25)

VSS (dL/kg) 0,56 (14) 0,61 (14) 0,77 (15) 0,92 (11)

* Pe baza estimărilor FC populaționale

** ASC calculată pentru o doză de 50 UI/kg

Determinările FC repetate după 6 până la 12 luni de tratament profilactic cu Kovaltry nu au indicat modificări relevante ale caracteristicilor FC după tratamentul pe termen lung.

În cadrul unui studiu clinic internațional, care a implicat 41 de laboratoare clinice, a fost evaluată performanța Kovaltry în testele FVIII:C, care a fost comparată cu produsul rFVIII cu lungime completă. Au fost determinate rezultate consecvente pentru ambele produse. FVIII:C al Kovaltry poate fi măsurat în plasmă cu ajutorul testului de coagulare cu o singură fază, precum și cu ajutorul unui test cromogenic, utilizând metodele de rutină ale laboratorului.

Analiza tuturor recuperărilor incrementale raportate la pacienţii trataţi anterior a demonstrat o creştere mediană de > 2% (> 2 UI/dL) pe UI/kg pentru Kovaltry. Acest rezultat este similar valorilor raportate pentru factorul VIII derivat din plasma umană. Nu a existat nicio modificare relevantă în cursul perioadei de tratament cu durata de 6-12 luni.

Tabelul 5: Rezultate de fază III privind recuperarea incrementală

Participanţi la studiu N = 115

Rezultatele testului cromogenic 2,3 (1,8; 2,6)

Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL/UI/kg)

Rezultatele testului cu o singură fază 2,2 (1,8; 2,4)

Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL/UI/kg)

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice in vitro privind genotoxicitatea și toxicitatea după doze repetate pe termen scurt. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea după doze repetate cu o durată mai lungă de 5 zile, privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și carcinogenitatea. Astfel de studii clinice nu sunt considerate semnificative din cauza producerii de anticorpi împotriva proteinelor umane heterologe la animale. De asemenea, factorul VIII este o proteină intrinsecă despre care nu se cunoaște că ar cauza efecte asupra funcției de reproducere sau carcinogene.

Histidină

Glicocol (E 640)

Clorură de sodiu

Clorură de calciu dihidrat (E 509)

Polisorbat 80 (E 433)

Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului) (E 260)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie utilizate pentru reconstituire şi injectare numai seturile de perfuzie furnizate, deoarece adsorbţia factorului VIII uman de coagulare recombinant pe suprafeţele interne ale unor echipamente de perfuzare poate avea drept consecinţă eşecul tratamentului.

30 luni

După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3 ore la temperatura camerei.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

A nu se păstra la frigider după reconstituire.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul şi seringa preumplută în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pe parcursul perioadei totale de valabilitate de 30 luni, medicamentul poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o perioadă limitată de 12 luni. În acest caz, medicamentul expiră la finalul perioadei de 12 luni sau la data de expirare menţionată pe flaconul medicamentului, în funcţie de cea mai apropiată dată. Noua dată de expirare trebuie menţionată pe cutie.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

sau implantare

Fiecare ambalaj individual de Kovaltry conţine:

* un flacon cu pulbere (flacon 10 ml din sticlă transparentă tip 1 cu dop din cauciuc halogen-butilic, de culoare gri, şi un dispozitiv de etanșare din aluminiu)

* o seringă preumplută (3 ml sau 5 ml) cu 2,5 ml (pentru 250 UI, 500 UI și 1000 UI) sau 5 ml solvent (pentru 2000 UI și 3000 UI) (cilindru din sticlă transparentă tip 1 cu dop de cauciuc brombutilic, de culoare gri)

* tijă piston de seringă

* adaptor pentru flacon

* un set pentru puncţie venoasă

- 1 ambalaj individual.

- 1 ambalaj multiplu cu 30 de ambalaje individuale.

Este posibil să nu fie comericalizate toate mărimile de ambalaj.

Instrucţiunile detaliate pentru pregătirea şi administrarea medicamentului se găsesc în prospectul furnizat împreună cu Kovaltry.

Medicamentul reconstituit este o soluție limpede și incoloră.

Pulberea Kovaltry trebuie reconstituită numai cu solventul furnizat (2,5 ml sau 5 ml apă pentru preparate injectabile) în seringa preumplută şi adaptorul pentru flacon. Pentru perfuzie, medicamentul trebuie pregătit în condiţii aseptice. În cazul în care vreuna dintre componentele din ambalaj este deschisă sau deteriorată, nu utilizaţi componenta respectivă.

După reconstituire, soluţia este limpede. Înainte de utilizare medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a observa existenţa eventualelor particule sau modificări de culoare. Nu utilizaţi Kovaltry dacă observaţi particule vizibile sau dacă soluţia este tulbure.

După reconstituire, soluţia va fi aspirată înapoi în seringă. Kovaltry trebuie reconstituit şi administrat utilizând componentele (adaptor pentru flacon, seringă preumplută, set de venopuncție) disponibile în fiecare ambalaj.

Medicamentul reconstituit trebuie filtrat înainte de administrare, pentru a îndepărta eventualele particule din soluţie. Filtrarea se realizează prin utilizarea adaptorului pentru flacon.

Setul de puncție venoasă furnizat împreună cu produsul nu trebuie folosit pentru teste de sânge, deoarece conține un filtru în linie.

Pentru utilizare unică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

EU/ 1/15/1076/002 - 1 x (Kovaltry 250 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (3 ml))

EU/ 1/15/1076/012 - 1 x (Kovaltry 250 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/004 - 1 x (Kovaltry 500 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (3 ml))

EU/1/15/1076/014 - 1 x (Kovaltry 500 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/006 - 1 x (Kovaltry 1000 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (3 ml))

EU/1/15/1076/016 - 1 x (Kovaltry 1000 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/008 - 1 x (Kovaltry 2000 UI - solvent (5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/010 - 1 x (Kovaltry 3000 UI - solvent (5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/ 1/15/1076/017 - 30 x (Kovaltry 250 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (3 ml))

EU/ 1/15/1076/018 - 30 x (Kovaltry 250 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/019 - 30 x (Kovaltry 500 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (3 ml))

EU/1/15/1076/020 - 30 x (Kovaltry 500 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/021 - 30 x (Kovaltry 1000 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (3 ml))

EU/1/15/1076/022 - 30 x (Kovaltry 1000 UI - solvent (2,5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/023 - 30 x (Kovaltry 2000 UI - solvent (5 ml); seringă preumplută (5 ml))

EU/1/15/1076/024 - 30 x (Kovaltry 3000 UI - solvent (5 ml); seringă preumplută (5 ml))

Data primei autorizări: 18 februarie 2016.

Data ultimei reînnoiri:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu