KOVALTRY 2000UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Kovaltry 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry enthält etwa 250 I.E. (100 I.E./1 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution.

Kovaltry 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry enthält etwa 500 I.E. (200 I.E./1 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution.

Kovaltry 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry enthält etwa 1000 I.E. (400 I.E./1 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution.

Kovaltry 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry enthält etwa 2000 I.E. (400 I.E./1 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution.

Kovaltry 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry enthält etwa 3000 I.E. (600 I.E./1 ml) rekombinanten humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(INN: Octocog alfa) nach Rekonstitution.

Zur Bestimmung der Stärke (I.E.) wird der chromogene Test gemäß Europäischem Arzneibuchverwendet. Die spezifische Aktivität von Kovaltry beträgt etwa 4000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII, in voller Länge [rDNS]) ist eingereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in einer

Baby Hamster Nierenzelllinie (BHK) hergestellt, in die das Gen für den humanen Faktor VIIIeingebracht wurde. Kovaltry wird ohne Zugabe von Proteinen menschlichen oder tierischen Ursprungswährend des Zellkulturprozesses, der Aufreinigung oder endgültigen Formulierung hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver: fest, weiß bis leicht gelblich.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke, klare Lösung.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener

Faktor VIII-Mangel). Kovaltry kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie von Hämophilievertraut ist.

Überwachung der Therapie

Während der Behandlung wird eine geeignete Bestimmung der Faktor-VIII-Werte empfohlen, um diezu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu bestimmen. Einzelne

Patienten können in ihrer Reaktion auf Faktor VIII variieren und unterschiedliche Halbwertszeiten und

Recovery-Werte aufweisen. Die auf dem Körpergewicht basierende Dosis kann bei unter- oderübergewichtigen Patienten eine Anpassung erfordern.

Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der

Substitutionstherapie durch Gerinnungstests (Plasmafaktor VIII-Aktivität) unerlässlich.

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des

Faktor VIII-Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben,basierend auf dem aktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im

Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in

Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII in Plasma)angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII ineinem Milliliter normalen menschlichen Plasmas.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die

Gabe von 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivitätim Plasma um 1,5 % bis 2,5 % - bezogen auf den Normalwert - anhebt.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x

Kehrwert der beobachteten Recovery (d. h. 0,5 bei einer Recovery von 2,0 %).

Die Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der erforderlichen klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Im Falle der folgenden Blutungsereignisse sollte die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden

Zeitraum nicht unter die angegebenen Werte (in % der Norm) fallen. Die folgende Tabelle kann als

Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen

Schwere der Blutung/Art Benötigter Häufigkeit der Dosierungdes chirurgischen Eingriffs Faktor VIII- (Stunden)/

Plasmaspiegel (%) Behandlungsdauer (Tage)(I.E./dl)

Blutungen Infusion alle 12 bis 24 Stundenwiederholen; mindestens 1 Tag, bis

Gelenkblutungen im 20 - 40 die (durch Schmerzen erkennbare)

Frühstadium, Blutung sistiert bzw. Wundheilung

Muskelblutungen, Blutungen erreicht ist.im Mundbereich

Ausgeprägtere 30 - 60 Infusion alle 12 bis 24 Stunden für 3

Gelenkblutungen, bis 4 Tage oder länger wiederholen,

Muskelblutungen oder bis die Schmerzen und akute

Hämatome Behinderungen beseitigt sind.

Lebensbedrohliche 60 - 100 Infusion alle 8 bis 24 Stunden

Blutungen wiederholen, bis die Gefahr für den

Patienten vorüber ist.

Chirurgische Eingriffe Infusion alle 24 Stunden;

Kleinere Eingriffe mindestens 1 Tag, bis dieeinschließlich 30 - 60 Wundheilung erreicht ist.

Zahnextraktionen

Größere Eingriffe 80 - 100 Infusion alle 8 bis 24 Stunden(prä- und wiederholen, bis ausreichendepostoperativ) Wundheilung erreicht ist; dann fürmindestens weitere 7 Tage einen

Faktor VIII-Spiegel von30 % bis 60 % (I.E./dl)aufrechterhalten.

Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A für

Jugendliche (≥ 12 Jahre) und erwachsene Patienten sind 20 bis 40 I.E. Kovaltry pro kg Körpergewichtzwei- bis dreimal pro Woche.

In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere

Dosen erforderlich sein.

Eine Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit wurde mit Kindern im Alter von 0 - 12 Jahrendurchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosierungsempfehlungen zur Prophylaxe sind 20-50 I.E./kg zweimal wöchentlich, dreimalwöchentlich oder jeden zweiten Tag gemäß den individuellen Anforderungen. Für Jugendliche ab12 Jahren gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Intravenöse Anwendung.

Kovaltry sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach Gesamtvolumen, intravenös injiziertwerden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten(maximale Infusionsrate: 2 ml/Minute).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und

Packungsbeilage.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

* Bekannte Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die

Chargennummer des verabreichten Produktes dokumentiert werden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Anwendung von Kovaltry auftreten.

Wenn Überempfindlichkeitssymptome auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, das

Arzneimittel sofort abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Die Patienten sollten über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie

Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Brustenge, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie.

Im Falle eines Schocks ist eine Schocktherapie entsprechend dem medizinischen Standarddurchzuführen.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-

Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko,

Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Expositiongegenüber dem Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten,bleibt aber während des gesamten Lebens bestehen, obwohl es nur gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko für ein ungenügendes klinisches Ansprechen darstellenals solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wirdoder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der

Patient auf Faktor VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegelnkann die Faktor VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in

Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die

Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte an das Risiko von ZVK-assoziierten

Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und ZVK-assoziierten Thrombosengedacht werden.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Kovaltry an einen Patienten den Namenund die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen dem

Patienten und der Charge des Arzneimittels herstellen zu können.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und für Kinder.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Wechselwirkungen von humanen Gerinnungsfaktor VIII (rDNS) Produkten mitanderen Arzneimitteln berichtet.

Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen

Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor VIIIwährend der Schwangerschaft vor.

Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft nur nach eindeutiger Indikationsstellungangewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Kovaltry in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung in die Milch bei

Tieren wurde nicht untersucht. Daher sollte Faktor VIII während der Stillzeit nur nach eindeutiger

Indikationsstellung angewendet werden.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität mit Kovaltry durchgeführt und die Wirkungdes Arzneimittels auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht in kontrollierten klinischen Studienuntersucht. Da es sich bei Kovaltry um ein Ersatzprotein des endogenen Faktors VIII handelt, sindkeine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten.

Wenn Patienten Schwindel oder andere Symptome, die ihre Konzentration und Reaktionsfähigkeitbeeinträchtigen, wahrnehmen, wird empfohlen solange kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen, bis die Reaktion vorüber ist.

Es wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (die Angioödem, Brennen und Stechenan der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Flushing, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht,

Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende

Atmung einschließen können) beobachtet, die in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie(einschließlich Schock) fortschreiten können.

Es kann zur Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit entsprechenden

Überempfindlichkeitsreaktionen kommen.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII (FVIII), einschließlich Kovaltry, behandeltwerden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Beim Auftreten solcher

Inhibitoren, kann sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren.

In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrumaufzunehmen.

Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und

Preferred Term Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß folgender Konvention bewertet: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥1/10,000, <1/1,000); sehrselten (<1/10,000).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien

MedDRA Systemorgan- Nebenwirkung Häufigkeitklasse

Erkrankungen des Blutes und Lymphadenopathie gelegentlichdes Lymphsystems Faktor-VIII-Inhibitor sehr häufig (PUPs)*gelegentlich (PTPs)*

Erkrankungen des Überempfindlichkeit gelegentlich

Immunsystems

Psychiatrische Erkrankungen Insomnie häufig

Erkrankungen des Kopfschmerzen häufig

Nervensystems Schwindel häufig

Dysgeusie gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen gelegentlich

Sinustachykardie gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hitzegefühl gelegentlich

Erkrankungen des Bauchschmerzen häufig

Gastrointestinaltrakts abdominale Beschwerden häufig

Dyspepsie häufig

Hauterkrankungen und Pruritus häufig

Erkrankungen des

Unterhautgewebes Ausschlag*** häufig

Urtikaria häufigallergische Dermatitis gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen Fieber häufigund Beschwerden am Reaktionen an der häufig

Verabreichungsort Injektionsstelle**

Brustbeschwerden gelegentlich

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer

Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs=bisher unbehandelte Patienten

** einschließlich Extravasat an der Injektionsstelle, Hämatom, Schmerzen an der Infusionsstelle,

Pruritus, Schwellung

*** Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, vesikulärer Ausschlag

Insgesamt bildeten 236 (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) Patienten die gepoolte Sicherheitspopulation indrei Phase III-Studien in zuvor behandelten Patienten (PTPs), zuvor unbehandelten Patienten (PUPs)und minimal behandelten Patienten (MTPs); LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids Studien.

Die mediane Dauer der klinischen Studie für die gepoolte Sicherheitspopulation betrug 558 Tage(Bereich 14 bis 2436 Tage) mit einem Median von 183 Expositionstagen (EDs) (Bereich 1 bis 1230

EDs).

* Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der gepoolten Population waren Fieber,

Kopfschmerzen und Hautausschlag.

* Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei PTPs standen im Zusammenhang mitpotenziellen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Kopfschmerzen, Fieber, Pruritus,

Hautausschlag und Bauchbeschwerden.

* Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei PUPs/MTPs war die Bildung von Faktor VIII-

Inhibitoren.

Die Immunogenität von Kovaltry wurde bei PTPs und PUPs/MTPs bewertet.

Während klinischer Studien mit Kovaltry in ca. 200 pädiatrischen und erwachsenen Patienten, beidenen eine schwere Hämophilie A (FVIII:C<1%) mit vorheriger Exposition gegenüber Faktor VIII-

Konzentraten ≥ 50 ED diagnostiziert wurde, trat ein Fall von vorübergehendem Inhibitor mitniedrigem Titer (Spitzentiter 1,0 B.E./ml) bei einem 13 jährigen PTP nach 549 EDs auf. Die Faktor

VIII-Recovery war im Normbereich (2,7 I.E./dl pro I.E/kg).

In den klinischen Studien wurden keine altersabhängigen Unterschiede bei den Nebenwirkungenbeobachtet, ausgenommen der Bildung von FVIII-Inhibitoren bei PUPs/MTPs.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit rekombinantem humanen

Blutgerinnungsfaktor VIII gemeldet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihaemorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-

Code: B02BD02

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor (vWF)-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII undvWF) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie A-Patienten

Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den vWF. Aktivierter Faktor VIII wirkt als

Co-Faktor für den aktivierten Faktor IX, der die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor Xbeschleunigt. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann

Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel kann gebildet werden. Hämophilie A ist einegeschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung bedingt durch erniedrigte Faktor VIII:C-

Plasmaspiegel und führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumatazu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapiewerden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorrübergehende Korrektur des

Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung ermöglicht wird.

Es ist zu beachten, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen

Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Kovaltry enthält keinen von-Willebrand-Faktor.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Personen mit Hämophilie verlängert. Die

Bestimmung der aPTT ist ein gebräuchlicher in-vitro-Test für die biologische Faktor VIII-Aktivität.

Behandlung mit rFVIII normalisiert die aPTT in ähnlicher Weise wie die mit aus Plasma isoliertem

Faktor VIII.

Behandlung und Vorbeugung von Blutungen

Es wurden zwei offene, nicht kontrollierte, randomisierte, multizentrische Crossover-Studien mitvorbehandelten Erwachsenen/Jugendlichen mit schwerer Hämophilie A (< 1 %) und eine offene, nichtkontrollierte, multizentrische Studie mit PTPs unter 12 Jahren (Teil A) und PUPs/MTPs unter 6 Jahren(Teil B) mit schwerer Hämophilie A durchgeführt.

Es wurden insgesamt 247 Patienten (204 PTPs und 43 PUPs/MTPs) während des klinischen

Studienprogramms behandelt; davon 153 Patienten ≥ 12 Jahre und 94 Patienten < 12 Jahren.

Zweihundertacht (208) Patienten (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) wurden mindestens 360 Tage behandelt,98 dieser Patienten (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) für mindestens 720 Tage.

Pädiatrische Population <12 Jahre

Teil A: In die pädiatrische Studie wurden 51 PTPs mit schwerer Hämophilie A, 26 Patienten in der

Altersgruppe 6-12 Jahre und 25 Patienten in der Altersgruppe <6 Jahre mit einer mittleren Anzahl von73 EDs (Bereich: 37 bis 103 EDs) eingeschlossen. Die Patienten wurden mit 2 oder 3 Injektionen pro

Woche oder bis zu jedem zweiten Tag mit einer Dosis von 25 bis 50 I.E./kg rFVIII behandelt. Der

Verbrauch für die Prophylaxe und Behandlung von Blutungen, die annualisierten Blutungsraten unddie Erfolgsrate für die Blutungsbehandlung sind in Tabelle 3 dargestellt.

Teil B: Insgesamt wurden 43 PUPs/MTPs eingeschlossen und wiesen eine Expositionszeit im Medianvon 46 EDs (Bereich 1 bis 55 EDs) auf. Die mediane Behandlungsdosis bei Blutungen in allen

PUPs/MTPs betrug 40,5 I.E./kg und 78,1% aller Blutungen wurden erfolgreich mit ≤ 2 Infusionenbehandelt.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei PUPs/MTPs war die Bildung von Faktor VIII-

Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.8). FVIII-Inhibitoren wurden bei 23 von 42 Patienten mit einem Median(Bereich) von 9 (4 - 42) EDs zum Zeitpunkt des ersten positiven Inhibitortests nachgewiesen. Sechsdieser Patienten wiesen niedrigtitrige Inhibitoren auf (≤ 5.0 B.E.) und 17 Patienten hochtitrige

Inhibitoren.

Verlängerung: Von den 94 behandelten Patienten wurden 82 Patienten in die Leopold-Kids-

Verlängerungsstudie eingeschlossen; davon erhielten 79 Patienten eine Behandlung mit Kovaltry und67 Patienten eine Prophylaxe-Behandlung mit Kovaltry. Die mediane Zeit in der Verlängerungsstudiebetrug 3,1 Jahre (Bereich 0,3 bis 6,4 Jahre), die mediane Dauer in der gesamten Studie (Haupt- plus

Verlängerungsstudie) betrug 3,8 Jahre (Bereich 0,8 bis 6,7 Jahre).

Während der Verlängerungsstudie bekamen 67 von 82 Patienten Kovaltry als Prophylaxe-Behandlung.

Bei den 67 Patienten wurden insgesamt 472 Blutungen mit Kovaltry behandelt, mit 1-2 Infusionen fürden Großteil der Blutungen (83,5%). Das Ansprechen auf die Behandlung war in den meisten (87,9%)

Fällen gut oder exzellent.

Daten zu ITI wurden in Patienten mit Hämophilie A gesammelt. 11 Patienten mit hohen Inhibitor-

Titern erhielten ITI mit verschiedenen Behandlungsregimen von dreimal die Woche bis zu zweimaltäglich. 5 Patienten schlossen die ITI am Ende der Studie mit einem negativen Inhibitor-Ergebnis ab,und 1 Patient hatte einen niedrigen Titer (1,2 B.E./ml) zum Zeitpunkt der ITI-Beendigung.

Tabelle 3: Verbrauch und Gesamterfolgsraten (ausschließlich prophylaktisch behandelte

Patienten)

Jüngere Ältere Jugendliche und Erwachsene Gesamt

Kinder Kinder 12-65 Jahre(0 <6 (6 <12

Jahre) Jahre)

Studie 1 Studie 2 Studie 22 x 3 xwöchent- wöchent-liche liche

Dosis Dosis

Studienteil- 25 26 62 28 31 172nehmer

Dosis/prophylak- 36 I.E./kg 32 I.E./kg 31 I.E./kg 30 I.E./kg 37 I.E./kg 32 I.E./kgtische Injektion, (21; 58 (22; 50 (21; 43 (21; 34 (30; 42 (21; 58

I.E./kg KG I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg)

Median (Min.,

Max.)

ABR - alle 2,0 0,9 1,0 4,0 2,0 2,0

Blutungen (0,0; 6,0) (0,0; 5,8) (0,0; 5,1) (0,0; 8,0) (0,0; 4,9) (0,0; 6,1)(Median, Q1,Q3)

Dosis/Injektion 39 I.E./kg 32 I.E./kg 29 I.E./kg 28 I.E./kg 31 I.E./kg 31 I.E./kgzur Behandlung (21; 72 (22; 50 (13; 54 (19; 39 (21; 49 (13; 72einer Blutung I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg) I.E./kg)

Median (Min.;

Max.)

Erfolgsrate* 92,4 % 86,7 % 86,3 % 95,0 % 97,7 % 91,4 %

ABR: annualisierte Blutungsrate

Q1: erstes Quartil; Q3: drittes Quartil

KG: Körpergewicht

* Erfolgsrate war definiert als prozentualer Anteil der Blutungen, die mit ≤ 2 Infusionen erfolgreichbehandelt wurden

Das pharmakokinetische (PK) Profil von Kovaltry wurde nach der Gabe von 50 I.E./kg beivorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A in 21 Patienten im Alter von≥ 18 Jahren, 5 Patienten ≥ 12 und < 18 Jahren und 19 Patienten < 12 Jahren untersucht.

Auf der Grundlage aller verfügbaren Faktor-VIII-Messungen (von engmaschigen PK

Probenentnahmen und allen Recovery Proben) der drei Studien wurde ein Populations-PK Modellentwickelt, das die Berechnung der PK Parameter für die Patienten in den verschiedenen Studienermöglichte. In der nachstehenden Tabelle 4 sind die PK Parameter auf der Basis des Populations-PK

Modells dargestellt.

Tabelle 4: PK Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV]), bestimmt mithilfe eineschromogenen Tests*

PK Parameter ≥ 18 Jahre 12 bis < 18 Jahre 6 bis < 12 Jahre 0 bis < 6 Jahren = 109 n = 23 n = 27 n = 24

T1/2 (h) 14,8 (34) 13,3 (24) 14,1 (31) 13,3 (24)

AUC (I.E. h/dl) ** 1858 (38) 1523 (27) 1242 (35) 970 (25)

CL (dl/h/kg) 0,03 (38) 0,03 (27) 0,04 (35) 0,05 (25)

Vss (dl/kg) 0,56 (14) 0,61 (14) 0,77 (15) 0,92 (11)

* Auf der Basis der populations-PK Schätzungen

**AUC berechnet für eine Dosis von 50 I.E./kg

Wiederholte PK Messungen nach 6 bis 12 Monaten prophylaktischer Behandlung mit Kovaltryergaben keine Hinweise auf relevante Veränderungen der PK Merkmale bei langfristiger Behandlung.

In einer internationalen Studie mit 41 klinischen Laboren wurde das Verhalten von Kovaltry in

FVIII:C-Tests untersucht und mit einem auf dem Markt befindlichen Volllängen rFVIII Produktverglichen. Für beide Produkte ergaben sich konsistente Ergebnisse. Die FVIII:C-Spiegel von

Kovaltry im Plasma können im Labor routinemäßig sowohl mit einem Einstufen-Gerinnungstest alsauch mit einem chromogenen Test bestimmt werden.

Die Analyse aller aufgezeichneten inkrementellen Recoveries bei vorbehandelten Patienten zeigte für

Kovaltry einen medianen Anstieg von > 2 % (> 2 I.E./dl) pro I.E./kg Körpergewicht. Dieses Ergebnisist vergleichbar mit den Werten für Faktor VIII, der aus menschlichem Plasma gewonnen wurde. Überden 6-12-monatigen Behandlungszeitraum traten keine relevanten Änderungen auf.

Tabelle 5: Inkrementelle Recovery Werte in Phase-III-Studien

Studienteilnehmer n = 115

Ergebnisse des chromogenen Tests 2,3 (1,8; 2,6)

Median; (Q1; Q3) (I.E./dl/I.E./kg)

Ergebnisse des Einstufentests 2,2 (1,8; 2,4)

Median; (Q1; Q3) (I.E./dl/I.E./kg)

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, in vitro Genotoxizität und zur akuten Toxizitätbei wiederholter Gabe zeigten die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen.

Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe mit einer Dauer von mehr als 5 Tagen, Studien zur

Reproduktionstoxizität und Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt. Aufgrundder Bildung von Antikörpern gegen humane Fremdproteine bei Tieren wurden solche Studien als nichtsinnvoll erachtet. Zudem ist Faktor-VIII ein natürlich vorkommendes Protein und nicht dafür bekannt,reproduktive oder karzinogene Wirkungen zu haben.

Histidin

Glycin (E 640)

Natriumchlorid

Calciumchlorid - Dihydrat (E 509)

Polysorbat 80 (E 433)

Eisessig (für pH-Wert Einstellung) (E 260)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es sollten ausschließlich die mitgelieferten Infusions-Sets zur Rekonstitution und Injektion benutztwerden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von rekombinantem humanem

Gerinnungsfaktor VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets versagen kann.

30 Monate

Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lösung bei

Raumtemperatur für 3 Stunden gezeigt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wirddie Lösung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der

Verantwortung des Anwenders.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht kühl stellen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 30 Monaten kann das Produkt im Umkarton übereinen begrenzten Zeitraum von 12 Monaten bei bis zu 25 °C aufbewahrt werden. In diesem Fallverfällt das Produkt am Ende der 12-Monatsfrist oder nach Ablauf des auf der Durchstechflascheangegebenen Verfalldatums; maßgeblich ist der frühere Zeitpunkt. Das neue Verfalldatum muss aufdem Umkarton vermerkt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

oder die Implantation

Jede Einzelpackung Kovaltry enthält:

* eine Durchstechflasche mit Pulver (10 ml Typ 1 Klarglas-Durchstechflasche mit grauem

Halogenbutyl-Stopfen und Bördelkappe aus Aluminium)

* eine Fertigspritze (3 ml oder 5 ml) mit 2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) oder 5 ml(für 2000 I.E. und 3000 I.E.) Lösungsmittel (Typ 1 Klarglaszylinder mit grauem Brombutyl-

Stopfen)

* Spritzenstempel

* Adapter für die Durchstechflasche

* ein Venenpunktionsbesteck

Packungsgrößen− Eine Einzelpackung.− Eine Sammelpackung mit 30 Einzelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und zur Anwendung ist inder Packungsbeilage enthalten, die mit Kovaltry geliefert wird.

Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist eine klare und farblose Lösung.

Die Rekonstitution des Kovaltry-Pulvers sollte ausschließlich mit der mitgelieferten Fertigspritze mit

Lösungsmittel (2,5 ml oder 5 ml Wasser für Injektionszwecke) und dem Adapter für die

Durchstechflasche erfolgen. Für die Injektion muss das Produkt unter aseptischen Bedingungenzubereitet werden. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, dürfen Siediese Komponente nicht verwenden.

Nach vollständiger Rekonstitution ist die Lösung klar. Parenterale Arzneimittel sind vor der

Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Sie dürfen Kovaltry nicht verwenden,wenn Sie sichtbare Partikel oder eine Trübung bemerken.

Nach der Rekonstitution wird die Lösung in die Fertigspritze aufgezogen. Kovaltry ist mit den in jeder

Packung enthaltenen Komponenten (Adapter für die Durchstechflasche, Fertigspritze,

Venenpunktionsbesteck) zu rekonstituieren und zu verabreichen.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung filtriert werden, um mögliche Partikel zuentfernen. Die Filtration erfolgt mithilfe des Adapters für die Durchstechflasche.

Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen

Filter enthält.

Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/15/1076/002 - 1 x (Kovaltry 250 I.E. - Lösungsmittel (2,5 ml); Fertigspritze (3 ml))

EU/1/15/1076/012 - 1 x (Kovaltry 250 I.E. - Lösungsmittel (2,5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/004 - 1 x (Kovaltry 500 I.E. - Lösungsmittel (2,5 ml); Fertigspritze (3 ml))

EU/1/15/1076/014 - 1 x (Kovaltry 500 I.E. - Lösungsmittel (2,5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/006 - 1 x (Kovaltry 1000 I.E. - Lösungsmittel (2,5 ml); Fertigspritze (3 ml))

EU/1/15/1076/016 - 1 x (Kovaltry 1000 I.E. - Lösungsmittel (2,5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/008 - 1 x (Kovaltry 2000 I.E. - Lösungsmittel (5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/010 - 1 x (Kovaltry 3000 I.E. - Lösungsmittel (5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/017 - 30 x (Kovaltry 250 I.E. - Lösungsmittel (2.5 ml); Fertigspritze (3 ml))

EU/1/15/1076/018 - 30 x (Kovaltry 250 I.E. - Lösungsmittel (2.5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/019 - 30 x (Kovaltry 500 I.E. - Lösungsmittel (2.5 ml); Fertigspritze (3 ml))

EU/1/15/1076/020 - 30 x (Kovaltry 500 I.E. - Lösungsmittel (2.5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/021 - 30 x (Kovaltry 1000 I.E. - Lösungsmittel (2.5 ml); Fertigspritze (3 ml))

EU/1/15/1076/022 - 30 x (Kovaltry 1000 I.E. - Lösungsmittel (2.5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/023 - 30 x (Kovaltry 2000 I.E. - Lösungsmittel (5 ml); Fertigspritze (5 ml))

EU/1/15/1076/024 - 30x (Kovaltry 3000 I.E. - Lösungsmittel (5 ml); Fertigspritze (5 ml))

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Februar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.