JUBBONTI 60mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Jubbonti 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine denosumab 60 mg în 1 ml de soluţie (60 mg/ml).

Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Acest medicament conţine 47 mg sorbitol per fiecare ml de soluţie.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţie limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la gălbui deschis sau ușor maronie, cu un pH între 4,9 și 5,5 și o concentrație osmotică de 245 - 345 mOsmol/kg.

Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză şi la bărbaţii cu risc crescut de fracturi. La femeile în postmenopauză, denosumab reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold.

Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu ablaţia hormonală la bărbaţii cu cancer de prostată cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1). La bărbaţii cu cancer de prostată la care se realizează ablaţie hormonală, denosumab reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale.

Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi la pacienţii adulţi cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată este de 60 mg denosumab administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului.

Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor trataţi cu Jubbonti trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul de reamintire al pacientului.

Durata totală optimă a tratamentului antiresorbtiv pentru osteoporoză (incluzând atât denosumabul cât și bifosfonații) nu a fost stabilită. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic pe baza beneficiilor și riscurilor potențiale ale denosumabului pentru fiecare pacient individual, în special după 5 sau mai mulți ani de utilizare (vezi pct. 4.4).

Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea calciului).

Nu sunt disponibile date la pacienţii cu terapie sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi şi insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară [RFG] < 30 ml/min).

Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Jubbonti nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani din motive legate de probleme referitoare la apariţia hipercalcemiei grave şi posibil inhibarea creşterii osoase şi lipsa erupţiei dinţilor (vezi pct. 4.4. și pct. 5.3). Datele disponibile în prezent pentru copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 17 ani sunt descrise la pct. 5.1 şi pct. 5.2.

Pentru administrare subcutanată.

Administrarea trebuie efectuată de către o persoană care este instruită corespunzător în ceea ce priveşte tehnicile de administrare a injecţiilor.

Instrucţiunile referitoare la utilizare, manipulare şi eliminarea reziduurilor sunt prezentate la pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Suplimentare cu calciu şi vitamina D

Pentru toţi pacienţii este important aportul corespunzător de calciu şi vitamină D.

Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamina D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţi cu predispoziţie la hipocalcemie, în decurs de două săptămâni, după doza iniţială. Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie (vezi pct. 4.8 pentru simpome) în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. Pacienţii trebuie încurajaţi să raporteze simptomele care indică hipocalcemia.

În perioada de după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de hipocalcemie simptomatică severă (ducând la spitalizare, evenimente care pun viaţa în pericol şi cazuri letale). Cele mai multe cazuri au apărut în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului, însă au existat şi cazuri care au apărut ulterior.

Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi reprezintă un factor de risc suplimentar pentru hipocalcemie.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează şedinţe de dializă prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipocalcemie. Riscurile dezvoltării hipocalcemiei şi ale creşterilor hormonului paratiroidian care însoțesc hipocalcemia cresc cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Au fost raportate cazuri grave şi letale. Aportul adecvat de calciu şi vitamina D şi monitorizarea regulată a concentraţiei de calciu este importantă în mod special la aceşti pacienţi, vezi mai sus.

Infecţii cutanate

Pacienţii cărora li se administrează denosumab pot prezenta infecţii cutanate (predominant celulită) care duc la spitalizare (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se prezinte imediat la medic dacă apar semne sau simptome de celulită.

Osteonecroză maxilară (ONM)

S-au raportat rar cazuri de ONM la pacienţii trataţi cu denosumab pentru osteoporoză (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziate la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din cavitatea bucală care nu se vindecă. Înaintea tratamentului cu denosumab la pacienţii cu factori de risc concomitenţi este recomandată o examinarea dentară cu măsuri de prevenţie şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.

Atunci când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM trebuie luaţi în considerare următorii factori de risc:

* potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare pentru medicamente cu potenţă mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) şi doza cumulată a terapiei de resorbţie osoasă.

* neoplazii, comorbidităţi (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii), fumatul.

* tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

* igienă orală precară, boală periodontală, proteză mobilă ajustată incorect, afecţiuni dentare preexistente, proceduri dentare invazive (cum ar fi extracţiile dentare).

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igienă orală bună, să efectueze verificări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome apărute la nivelul cavităţii orale cum ar fi mobilitate dentară, durere sau tumefiere sau leziuni care nu se vindecă sau care supurează în timpul tratamentului cu denosumab. În timpul tratamentului procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o evaluare atentă şi trebuie evitate în apropierea administrării denosumab.

Planul de tratament al pacienţilor care dezvoltă ONM trebuie stabilit în strânsă colaborare cu medicul curant şi medicul stomatolog sau specialistul în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului până la rezolvarea afecţiunii şi până când factorii de risc sunt atentuaţi atunci când este posibil.

La pacienţii trataţi cu denosumab s-a raportat osteonecroza canalului auditiv extern. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local cum sunt infecţia sau traumatismul. Posibilitatea apariţiei osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice la nivelul urechii.

Fracturi femurale atipice s-au raportat la pacienţii trataţi cu denosumab (vezi pct. 4.8). Fracturile femurale atipice pot să însoțească traumatismele minore sau pot apărea fără traumatisme în regiunile subtrohanteriene şi diafizare ale femurului. Aceste evenimente sunt caracterizate de semne radiologice specifice. Fracturile femurale atipice s-au raportat de asemenea şi la pacienţii cu anumite afecţiuni asociate (de exemplu deficienţă de vitamina D, artrită reumatoidă, hipofosfatazemie) şi după utilizarea anumitor medicamente (de exemplu bifosfonaţi, glucocorticoizi, inhibitori ai pompei de protoni).

Aceste evenimente au apărut de asemenea în absența tratamentului antiresorbtiv. Fracturi similare raportate în asocierea cu bifosfonaţii sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral ar trebui examinat în cazul pacienţilor trataţi cu denosumab şi care au suferit o fractură la nivelul femurului. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu denosumab după evaluarea pacientului pe baza raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu denosumab, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere nou apărută sau neobişnuită la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal. Pacienţii care prezintă astfel de dureri trebuie evaluaţi pentru o fractura femurală incompletă.

Tratament antiresorptiv pe termen lung

Tratamentul antiresorptiv pe termen lung (incluzând atât denosumabul cât și bifosfonații) poate contribui la un risc crescut de apariție a unor reacții adverse cum ar fi osteonecroza maxilarului și fracturile femurale atipice datorită supresiei semnificative a remodelării osoase (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab

Pacienţii trataţi cu Jubbonti nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab (pentru prevenirea reacţiilor adverse asociate sistemului osos la adulţi cu metastaze osoase secundare tumorilor solide).

Hipercalcemia la copii şi adolescenţi

Jubbonti nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani). S-au raportat cazuri de hipercalcemie gravă. Unele cazuri observate în studiile clinice au fost complicate cu afectare renală acută.

Acest medicament conţine 47 mg sorbitol per fiecare ml de soluţie.

Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând fructoză (sau sorbitol) trebuie luate în considerare.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare ml de soluție, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, denosumab nu a influenţat farmacocinetica midazolamului, care este metabolizat prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Aceasta indică faptul că denosumab nu afectează farmacocinetica medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.

Nu există date clinice cu privire la administrarea concomitentă de denosumab şi terapie hormonală de substituţie (pe bază de estrogen), oricum, potenţialul pentru o interacţiune farmacodinamică este considerat a fi mic.

La femeile în postmenopauză cu osteoporoză, farmacocinetica şi farmacodinamica denosumabului nu au fost modificate de tratamentul anterior cu alendronat, pe baza datelor rezultate dintr-un studiu de tranziţie (de la alendronat la denosumab).

Datele provenite din utilizarea denosumab la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Jubbonti nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Femeile trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului şi în decurs de cel puţin 5 luni după tratamentul cu Jubbonti. Orice efecte ale medicamentului Jubbonti pot fi mai mari în cursul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină, deoarece anticorpii monoclonali traversează placenta în mod liniar pe măsură ce sarcina progresează, cea mai mare cantitate fiind transferată în cursul celui de al treilea trimestru.

Nu se cunoaşte dacă denosumab se excretă în laptele uman. La şoarecii modificaţi genetic la care ligandul receptorului activator al factorului nuclear κB (RANKL) a fost inactivat prin eliminarea genei (un “şoarece inactivat”) studiile sugerează că absenţa RANKL (ţinta denosumab, vezi pct. 5.1) în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare ceea ce duce la afectarea lactaţiei post-partum (vezi pct. 5.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abţine de la tratamentul cu Jubbonti având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul denosumab asupra funcției de reproducere la om.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Jubbonti nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate cu denosumab (observate la mai mult de unu din zece pacienţi) sunt durerea musculo-scheletică şi durerea la nivelul extremităţilor. La pacienţii cărora li se administrează denosumab au fost observate cazuri mai puţin frecvente de celulită, cazuri rare de hipocalcemie, hipersensibilitate, osteonecroză maxilară şi fracturi femurale atipice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8 - descrierea anumitor reacţii adverse).

Tabel rezumativ cu reacţiile adverse

Datele din Tabelul 1 de mai jos descriu reacţiile adverse raportate în studiile clinice de fază II şi III la pacienţii cu osteoporoză şi pacienţii cu neoplasm de prostată şi mamar cu ablaţie hormonală; şi/sau în urma raportării spontane.

S-a utilizat următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse (vezi Tabelul 1): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţiile adverse raportate la pacienţii cu osteoporoză şi la pacienţii cu cancer de sân sau de prostată care efectuează tratament de ablaţie hormonală

Baza de date MedDRA pe Categoria de frecvenţă Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale căilor urinare

Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Mai puţin frecvente Diverticulită1

Mai puţin frecvente Celulită1

Mai puţin frecvente Infecţii ale urechii

Tulburări ale sistemului Rare Hipersensibilitate la medicament1 imunitar Rare Reacţie anafilactică1

Tulburări metabolice şi de Rare Hipocalcemie1 nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sciatică

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie

Frecvente Disconfort abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorieţesutului subcutanat Frecvente Eczemă

Frecvente Alopecie

Mai puţin frecvente Erupţii lichenoide induse de medicament1

Foarte rare Vasculită de hipersensibilitate

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte frecvente Durere la nivelul extremităţilor ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Durere musculo-scheletică1

Rare Osteonecroză maxilară1

Rare Fracturi femurale atipice1

Cu frecvenţă necunoscută Osteonecroză a canalului auditiv extern2 1 Vezi pct. Descrierea anumitor reacţii adverse.2 Vezi pct. 4.4.

Într-o analiză centralizată a datelor din toate studiile placebo controlate de fază II şi fază III, simptome asemănătoare gripei au fost raportate cu o rată brută a incidenţei de 1,2% pentru denosumab şi 0,7% pentru placebo. Deşi acest dezechilibru a fost identificat prin intermediul unei analizei globale, nu a fost identificat printr-o analiza stratificată.

În două studii clinice placebo controlate de fază III la femeile în postmenopauză cu osteoporoză, aproximativ 0,05% (2 din 4 050) dintre paciente au prezentat scăderi ale concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) după administrarea denosumab. Scăderea concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) nu a fost raportată în niciunul din cele două studii clinice controlate cu placebo de fază III la pacienţii cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală, nici în studiu clinic controlat cu placebo de fază III la bărbaţi cu osteoporoză.

În perioada de după punere pe piaţă s-au raportat cazuri rare de hipocalcemie simptomatică severă care au dus la spitalizare, evenimente care pun viaţa în pericol şi cazuri letale, preponderent la pacienţii trataţi cu denosumab şi care prezentau risc crescut de hipocalcemie, cu cele mai multe cazuri apărând în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului. Exemple ale manifestărilor clinice ale hipocalcemiei simptomatice severe au inclus prelungirea intervalului QT, tetanie, convulsii şi status mintal alterat (vezi pct. 4.4). Simptomele hipocalcemiei din studiile clinice cu denosumab au inclus parestezii sau redoare musculară, contracţii musculare anormale, spasme şi crampe musculare.

Infecţii cutanate

În studiile clinice placebo controlate de fază III, incidenţa globală a infecţiilor cutanate a fost similară în lotul cu placebo şi în lotul cu denosumab la femei în postmenopauză cu osteoporoză (placebo [1,2%, 50 din 4 041] faţă de denosumab [1,5%, 59 din 4 050]); la bărbaţii cu osteoporoză (placebo [0,8%, 1 din 120] față de denosumab [0%, 0 din 120]), la pacienţii cu cancer de prostată sau de sân cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală (placebo [1,7%, 14 din 845] faţă de denosumab [1,4%, 12 din 860]). Infecţiile cutanate care duc la spitalizare au fost raportate la 0,1% (3 din 4 041) dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză care primesc placebo, comparativ cu 0,4% (16 din 4 050) dintre femeile cărora li se administrează denosumab. Aceste cazuri au fost reprezentate predominant de celulită. Infecţiile cutanate raportate ca reacţii adverse grave au fost similare în lotul cu placebo (0,6%, 5 din 845) şi în lotul cu denosumab (0,6%, 5 din 860) în cadrul studiilor cu pacienţi cu cancer de sân şi de prostată.

În studiile clinice pentru osteoporoză şi la pacienţii cu cancer de sân sau de prostată cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală, care au inclus un număr total de 23 148 pacienţi, ONM a fost raportată rar, la 16 pacienţi (vezi pct. 4.4). Dintre acestea, un număr de 13 cazuri de ONM au apărut la femei cu osteoporoză în postmenopauză în timpul extensiei studiului clinic de fază III, ca urmare a tratamentului cu denosumab pentru o durată de până la 10 ani. Incidența ONM a fost de 0,04% la 3 ani, 0,06% la 5 ani și 0,44% la 10 ani de tratament cu denosumab. Riscul de apariţie a

ONM a crescut odată cu durata expunerii la denosumab.

În timpul studiilor clinice pentru osteoporoză, fracturile femurale atipice s-au raportat rar la pacienţii trataţi cu denosumab (vezi pct. 4.4).

Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează terapie de deprivare androgenică (ADT), a fost observat un dezechilibru în ceea ce priveşte diverticulita ca eveniment advers (1,2% cu denosumab, 0% cu placebo). Incidenţa diverticulitei a fost comparabilă între grupurile de tratament la femeile în post-menopauză sau bărbaţii cu osteoporoză şi la femeile care urmează tratament cu inhibitori de aromatază pentru cancerul de sân non-metastatic.

Reacţii de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului

În cadrul experientei de după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului, inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, edem facial, eritem şi reacţii anafilactice la pacienţii trataţi cu denosumab.

În perioada de după punere pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a administrat denosumab, s-au raportat cazuri de durere musculo-scheletică, incluzând cazuri severe. În studiile clinice, durerea musculo-scheletică a fost foarte frecventă la ambele grupe şi în cel în care s-a administrat denosumab şi în cel în care s-a administrat placebo. Durerea musculo-scheletică care conduce la întreruperea tratamentului din studiu a fost mai puţin frecventă.

Erupţii lichenoide induse de medicament

În perioada de după punere pe piață, au fost raportate de către pacienţi erupţii lichenoide induse de medicament (de exemplu reacţii asemănătoare cu lichenul plan).

Jubbonti nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani). S-au raportat cazuri de hipercalcemie gravă (vezi pct. 5.1). Unele cazuri observate în studiile clinice au fost complicate cu afectare renală acută.

În studii clinice, pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează dializă au prezentat risc mai mare de a prezenta hipocalcemie în absenţa suplimentării aportului de calciu. Este important aportul corespunzător de calciu şi vitamina D la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă a supradozajului în studiile clinice. Denosumab a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni (doze cumulative de până la 80 mg pe durata a 6 luni) şi nu s-au observat alte reacţii adverse.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase - alte medicamente care influenţează structura şi mineralizarea oaselor, codul ATC: M05BX04

Jubbonti este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei

Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.

Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are ca ţintă şi se leagă cu mare afinitate şi specificitate de RANKL, prevenind activarea receptorului său, RANK, pe suprafaţa precursorilor osteoclaştilor şi pe suprafaţa osteoclaştilor. Prevenirea interacţiunii RANKL/RANK inhibă formarea, funcţia şi supravieţuirea osteoclaştilor, reducând astfel resorbţia osoasă atât la nivelul osului cortical cât şi a celui trabecular.

Tratamentul cu denosumab reduce rapid rata turnover-ului osos, atingând valoarea minimă a concentraţiei serice a markerului de resorbţie osoasă C-telopeptidele de tip 1 (CTX) (reducere cu 85%) în 3 zile, cu reduceri menţinute pe perioada dintre administrări. La finalul fiecărei perioade dintre administrări, scăderea CTX a fost parţial atenuată de la reducerea maximală de ≥ 87% la aproximativ ≥ 45% (interval 45 - 80%), reflectând caracterul reversibil al efectelor denosumab asupra remodelării osoase după scăderea concentraţiei serice. Aceste efecte au fost susţinute în cazul continuării tratamentului. Markerii turnoverului osos au atins, în general, concentraţii preterapeutice în următoarele 9 luni după ultima doză. În cazul reînceperii tratamentului, reduceri de CTX de către denosumab au fost similare cu cele observate la pacienţii cu iniţierea tratamentului primar cu denosumab.

În timpul tratamentului cu denosumab se pot dezvolta anticorpi anti-denosumab. Nu a fost observată nicio corelație evidentă între dezvoltarea de anticorpi și farmacocinetică, răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

Eficacitate şi siguranţă clinică la femeile în postmenopauză cu osteoporoză

Eficacitatea şi siguranţa denosumab, administrat o dată la 6 luni au fost investigate într-un studiu placebo controlat, cu durată de 3 ani, la femei în postmenopauză (7 808 de femei cu vârsta între 60 şi 91 de ani, din care 23,6% aveau fracturi vertebrale prevalente) ce aveau la momentul iniţial scoruri T ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare sau şoldului total între -2,5 şi -4,0 şi o probabilitate absolută medie de fractură la 10 ani de 18,60% (percentila: 7,9 - 32,4%) pentru fracturile osteoporotice majore şi de 7,22% (percentila: 1,4 - 14,9%) pentru fracturile de şold. Femei cu alte afecţiuni sau aflate în tratamente care pot avea efect asupra osului au fost excluse din studiu.

Femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 00 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI).

Efectul asupra fracturilor vertebrale

Denosumab a redus semnificativ riscul de noi fracturi vertebrale la 1, 2 şi 3 ani (p < 0,0001) (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. Efectul denosumab asupra riscului de noi fracturi vertebrale Procent de femei cu fractură (%) Reducerea riscului Reducerea riscului

Placebo Denosumab absolut (%) relativ (%) nr = 3 906 nr = 3 902 (IÎ 95%) (IÎ 95%) 0 - 1 an 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)** 0 - 2 ani 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)** 0 - 3 ani 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 - analiză exploratorie

Efecte asupra fracturii de şold

Denosumab a demonstrat o reducere relativă de 40% (reducere a riscului absolut 0,5%) a riscului de fractură de şold timp de 3 ani (p < 0,05). Incidenţa fracturii de şold a fost de 1,2% în lotul cu placebo, comparativ cu 0,7% în lotul cu denosumab la 3 ani.

Într-o analiză post-hoc la femeile cu vârsta > 75 de ani, s-a observat o reducere cu 62% a riscului relativ în cazul denosumab (reducere a riscului absolut cu 1,4%, p < 0,01).

Efectul asupra tuturor fracturilor clinice

Denosumab a redus semnificativ fracturile pentru toate categoriile/tipurile de fracturi (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Efectul denosumab asupra riscului de fracturi clinice pe durata a 3 ani Procent de femei cu fractură (%)+ Reducere a Reducere a riscului riscului relativ

Placebo Denosumab absolut (%) (%) nr = 3 906 nr = 3 902 (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Orice fractură clinică 0,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)***

Fractură vertebrală clinică 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)***

Fractură non-vertebrală 2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5, 33)**

Fractură non-vertebrală 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* majoră 3

Fractură osteoporotică majoră 4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)***

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (criteriul de evaluare secundar inclus în ajustarea multiplicităţii),

***p ≤ 0,0001 + Ratele de evenimente bazate pe estimările Kaplan-Meier la 3 ani.1 Include fracturi vertebrale clinice şi fracturi non-vertebrale.2 Exclude fracturile vertebrale, craniene, faciale, mandibulare, metacarpiene şi ale degetelor de la mâini şi de la picioare.3 Include pelvisul, femurul distal, tibia proximală, coastele, humerusul proximal (adică humerusul excluzând cotul), antebraţul şi şoldul.4 Include fracturile vertebrale clinice, de şold, antebraţ şi de humerus, conform definiţiei OMS.

La femeile cu DMO la nivelul colului femural la momentul iniţial ≤ -2,5, denosumab a redus riscul fracturii non-vertebrale (reducere cu 35% a riscului relativ, reducere cu 4,1% a riscului absolut, p < 0,001, analiză exploratorie).

Reducerea incidenţei fracturilor vertebrale noi, fracturilor de şold şi fracturilor non-vertebrale de către denosumab pe durata a 3 ani a fost constantă indiferent de riscul iniţial de fractură la 10 ani.

Efectul asupra densităţii minerale osoase

Denosumab a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, versus tratamentul cu placebo la 1, 2 şi 3 ani. Denosumab a crescut DMO cu 9,2% la nivelul coloanei lombare, 6,0% la nivelul şoldului total, 4,8% la nivelul colului femural, 7,9% la nivelul trohanterului femural, 3,5% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,1% la nivelul întregului corp pe durata a 3 ani (toate p < 0,0001).

În studiile clinice care au investigat efectele întreruperii administrării de denosumab, DMO a revenit aproximativ la nivelele preterapeutice şi s-a menţinut peste placebo la 18 luni după ultima doză.

Aceste date indică faptul că este necesară continuarea tratamentului cu denosumab pentru menţinerea efectului medicamentului. Reînceperea tratamentului cu denosumab a dus la creşteri ale DMO similare cu cele din cazul primei administrări a denosumab.

Studiul de extensie deschis referitor la tratamentul osteoporozei în postmenopauză

Un număr de 4 550 de femei (2 343 tratate cu denosumab și 2 207 cu placebo) care au pierdut nu mai mult de 1 doză din medicamentul pentru investigaţie clinică administrat în studiul pivot menţionat mai sus, şi care au finalizat vizita de studiu din luna 36, au fost de acord să fie înrolate într-un studiu multinaţional, multicentric, de extensie, deschis, cu un singur braţ, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea denosumab pe termen lung, desfăşurat pe o perioada de 7 ani. Tuturor femeilor din studiul de extensie trebuia să li se administreze denosumab 60 mg la fiecare 6 luni şi calciu zilnic (cel puţin 1 g) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Un număr de 2 626 subiecţi (58% din femeile incluse în studiul de extensie i.e. 34% dintre femeile incluse în studiul pivot) au finalizat studiul de extensie.

La pacienţii trataţi cu denosumab timp de până la 10 ani, DMO a crescut de la valorile iniţiale din studiul pivot, cu 21,7% la nivelul coloanei vertebrale lombare, 9,2% la nivelul şoldului, 9,0% la nivelul colului femural, 13,0% la nivelul trohanterului şi 2,8% la nivelul treimii distale a radiusului. La sfârșitul studiului, valoarea medie a scorului T-BMD la nivelul coloanei vertebrale lombare la pacienții tratați timp de 10 ani a fost de 1,3.

Incidenţa fracturilor a fost evaluată ca obiectiv principal de siguranţă dar eficacitatea în prevenirea fracturilor nu poate fi estimată datorită numărului mare de întreruperi ale tratamentului și a designului de tip deschis al studiului. Incidența cumulativă a noilor fracturi vertebrale și non-vertebrale a fost de aproximativ 6,8% și, respectiv, 13,1% la pacienții care au rămas în tratament cu denosumab timp de 10 ani (n = 78). Pacienții care nu au finalizat studiul, din orice motiv, au avut rate mai mari de fracturi sub tratament.

În cursul perioadei de extensie a studiului s-au înregistrat 13 cazuri atribuite de osteonecroză maxilară (ONM) şi 2 cazuri atribuite de fracturi femurale atipice.

Eficacitate şi siguranţă clinică la bărbaţi cu osteoporoză

Eficacitatea şi siguranţa medicamentului denosumab administrat o dată la fiecare 6 luni timp de un an au fost studiate la 242 bărbaţi cu vârsta între 31 şi 84 ani. Pacienţii cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30 ml/min şi 1,73 m2 au fost excluşi din studiu. Tuturor bărbaţilor li s-au administrat suplimente zilnice de calciu (cel puţin 00 mg) şi vitamina D (cel puţin 800 UI).

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de modificare al DMO la nivelul coloanei lombare iar eficacitatea privind fracturile nu a fost evaluată. Denosumab a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor locurilor unde a fost măsurată, comparativ cu placebo la 12 luni: 4,8% la nivelul coloanei lombare, 2,0% la nivelul şoldului total, 2,2% la nivelul colului femural, 2,3% la nivelul trohanterului femural şi 0,9% la nivelul treimii distale a radiusului (toate p < 0,05). Denosumab a crescut DMO la nivelul coloanei lombare de la valoarea iniţială la 94,7% din bărbaţi la 1 an. La 6 luni s-au observat creşteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare, şoldului total, colului femural şi trohanterului femural (p < 0,0001).

Histologie osoasă la femeile în postmenopauză şi bărbaţi cu osteoporoză

Histologia osoasă s-a evaluat după 1 - 3 ani de tratament cu denosumab la 62 de femei în postmenopauză cu osteoporoză sau cu masă osoasă scăzută cărora fie nu li s-a mai administrat tratament pentru osteoporoză, fie au trecut de la tratament anterior cu alendronat. În sub-studiul de biopsie osoasă din luna 24 (n = 41) şi/sau luna 84 (n = 22) a studiului de extensie la femeile cu osteoporoză în postmenopauză au participat 59 de femei. Histologia osoasă a fost evaluată de asemenea la 17 bărbaţi cu osteoporoză după 1 an de tratament cu denosumab. Rezultatele biopsiilor osoase au evidenţiat os cu arhitectură şi calitate normale, fără dovezi de defecte de mineralizare, de os reticular sau de fibroză a măduvei osoase. Rezultatele histomorfometrice din studiul de extensie la femeile cu osteoporoză în postmenopauză au demonstrat că efectele anti-reabsorbţie ale denosumab, măsurate prin frecvenţa de activare şi ratele de formare ale osului, s-au menţinut în timp.

Eficacitate şi siguranţă clinică la pacienţii cu pierdere osoasă asociată cu terapia de deprivare androgenică

Eficacitatea şi siguranţa denosumab au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 3 ani la bărbaţi cu cancer de prostată non-metastatic confirmat histologic cărora li se administrează ADT (1 468 bărbaţi cu vârsta între 48 şi 97 de ani) care au prezentat risc crescut de fracturi (cum ar fi bărbaţi > 70 ani, sau < 70 ani cu scor T al DMO de la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural < -1,0 sau antecedente de fractură osteoporotică). Toţi bărbaţii au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 00 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI).

Denosumab a determinat creşterea semnificativă a DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, comparativ cu tratamentul cu placebo la 3 ani: 7,9% la nivelul coloanei lombare, 5,7% la nivelul şoldului total, 4,9% la nivelul colului femural, 6,9% la nivelul trohanterului femural, 6,9% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,7% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001). Într-o analiză exploratorie planificată prospectiv, s-au observat creşteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare, şoldului total, colului femural şi trohanterului femural la 1 lună după doza iniţială.

Denosumab a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ de noi fracturi vertebrale: 85% (reducere cu 1,6% a riscului absolut) la 1 an, 69% (reducere cu 2,2% a riscului absolut) la 2 ani şi 62% (reducere cu 2,4% a riscului absolut) la 3 ani (toate p < 0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică la pacienţii cu pierdere osoasă asociată cu terapia adjuvantă cu inhibitor de aromatază

Eficacitatea și siguranța denosumab administrat o dată la fiecare 6 luni timp de 2 ani, au fost investigate la femei cu cancer de sân non-metastatic (252 de femei cu vârsta între 35 și 84 de ani) și scoruri T al DMO la momentul inițial între -1,0 și -2,5 la nivelul coloanei lombare, șoldului total sau colului femural. Toate femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 00 mg) şi vitamina

D (cel puţin 400 UI).

Principala variabilă de eficacitate a fost modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei lombare; eficacitatea asupra fracturii nu a fost evaluată. Denosumab a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, faţă de tratamentul cu placebo la 2 ani: 7,6% la coloana lombară, 4,7% la şoldul total, 3,6% la colul femural, 5,9% la trohanterul femural, 6,1% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,2% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001).

Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu terapia sistemică cu glucocorticoizi

Eficacitatea și siguranţa denosumab au fost investigate la 795 pacienţi (70% femei şi 30% bărbaţi) cu vârsta între 20 şi 94 de ani trataţi cu ≥ 7,5 mg prednison oral zilnic (sau echivalent).

Au fost studiate două subpopulaţii: care au continuat tratamentul cu glucocorticoizi (≥ 7,5 mg prednison zilnic sau echivalentul acestuia pe o durată ≥ 3 luni înainte de înscrierea în studiu; n = 505) şi cei la care s-a iniţiat tratamentul cu glucocorticoizi (≥ 7,5 mg prednison zilnic sau echivalentul acestuia pe o durată < 3 luni înainte de înscrierea în studiu; n = 290). Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra denosumab 60 mg subcutanat o dată la fiecare 6 luni sau risendronat oral 5 mg o dată pe zi (control activ) timp de 2 ani. Pacienţii au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 00 mg) şi vitamina D (cel puţin 800 UI).

Efectul asupra Densităţii Minerale Osoase (DMO)

La subpopulaţia care a continuat tratamentul cu glucocorticoizi, denosumab a demonstrat o creştere mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare comparativ cu risendronat la 1 an (denosumab 3,6%, risedronat 2,0%; p < 0,001) şi 2 ani (denosumab 4,5%, risedronat 2,2%; p < 0,001). La subpopulaţia la care s-a iniţiat tratamentul cu glucocorticoizi, denosumab a demonstrat o creştere mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare comparativ cu risendronat la 1 an (denosumab 3,1%, risedronat 0,8%; p < 0,001) şi 2 ani (denosumab 4,6%, risedronat 1,5%; p < 0,001).

În plus, denosumab a demonstrat o creştere procentuală medie semnificativ mai mare a DMO de la valoarea iniţială comparativ cu risendronat la nivelul şoldului total, la nivelul colului femural şi la nivelul trohanterului șoldului.

Studiul nu a fost conceput pentru a avea puterea să arate o diferenţă în ceea ce priveşte fracturile.

La 1 an, incidenţa fracturii vertebrale noi, confirmată radiologic, la pacienţi a fost de 2,7% (denosumab) față de 3,2% (risedronat). Incidența fracturii non vertebrale la pacienți a fost de 4,3% (denosumab) față de 2,5% (risedronat). La 2 ani, numerele corespunzătoare erau 4,1% faţă de 5,8% pentru fracturile vertebrale noi, confirmate radiologic, şi 5,3% faţă de 3,8% pentru fracturile non vertebrale. Majoritatea fracturilor au apărut la subpopulaţia cu C-GC.

A fost desfăşurat un studiu de fază 3 cu un singur braţ, care a evaluat eficacitatea, siguranţa şi farmacocinetica la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta, cu vârsta între 2 şi 17 ani, 52,3% de sex masculin, 88,2% caucazieni. La un număr total de 153 de subiecţi s-a administrat iniţial subcutanat (s.c.) denosumab 1 mg/kg până la o doză maximă de 60 mg, la interval de 6 luni, timp de 36 de luni.

La un număr de şaizeci de subiecţi s-a trecut la administrarea dozelor la interval de 3 luni.

În luna 12 de administrare a dozelor la interval de 3 luni, media celor mai mici pătrate (LS) (eroare standard, SE) faţă de momentul inițial al studiului, pentru scorul Z al DMO evaluat la nivelul coloanei lombare, a fost de 1,01 (0,12).

Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în perioada de administrare a dozelor la interval de 6 luni au fost: artralgie (45,8%), durere la nivelul extremităţilor (37,9%), dorsalgie (32,7%) şi hipercalciurie (32,0%). Hipercalcemia a fost raportată în perioadele de administrare a dozelor la interval de 6 luni (19%), respectiv 3 luni (36,7%). În perioada de administrare a dozelor la interval de 3 luni au fost raportate evenimente adverse grave de hipercalcemie (13,3%).

Într-un studiu de extensie (N = 75), în perioada de administrare a dozelor la interval de 3 luni au fost observate evenimente adverse grave de hipercalcemie (18,5%).

Studiile au fost încheiate anticipat din cauza apariţiei unor evenimente care pun în pericol viaţa şi a spitalizărilor pentru hipercalcemie (vezi pct. 4.2).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține denosumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți. în tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de ablaţie a hormonilor sexuali şi la subgrupele de copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 2 ani aflaţi în tratament pentru osteoporoză (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea subcutantată a unei doze de 1,0 mg/kg, care este aproximativ echivalentă cu doza aprobată de 60 mg, expunerea exprimată ca ASC (aria de sub curbă) a fost de 78%, comparativ cu administrarea intravenoasă a aceleiaşi doze. După administrarea unei doze subcutanate de 60 mg, concentraţiile plasmatice maxime de denosumab (Cmax) de 6 μg/ml (interval cuprins între 1 şi 17 μg/ml) s-au atins în 10 zile (interval cuprins între 2 şi 28 zile).

Denosumab are în compoziţie doar aminoacizi şi carbohidraţi, ca imunoglobulină nativă, şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Este de aşteptat ca metabolizarea şi eliminarea sa să respecte căile de clearance al imunoglobulinelor, ducând la degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali.

După atingerea Cmax, concentraţiile plasmatice au scăzut cu un timp de înjumătăţire de 26 de zile (interval cuprins între 6 şi 52 de zile) pe o perioadă de 3 luni (interval cuprins între 1,5 şi 4,5 luni). La 53% dintre pacienţi nu au fost detectate cantităţi măsurabile de denosumab la 6 luni post administrare a dozei.

După administrarea subcutanată de doze repetate de 60 mg o dată la fiecare 6 luni, nu s-a observat acumulare sau modificare a farmacocineticii denosumabului. Proprietăţile farmacocinetice ale denosumabului nu au fost influenţate de formarea de anticorpi de legare pentru denosumab şi au fost similare la bărbaţi şi femei.

Vârsta (28-87 de ani), rasa şi statusul bolii (masă osoasă scăzută sau osteoporoză; neoplasm de prostată sau neoplasm mamar) nu par să afecteze semnificativ farmacocinetica denosumabului.

S-a observat o tendinţă de asociere între o greutate corporală mai mare şi o expunere mai mică, pe baza ASC şi Cmax. Cu toate acestea, tendinţa nu este considerată ca având importanţă clinică, deoarece efectele farmacodinamice bazate pe markerii de turnover osos şi creşterile DMO au fost concordante pentru diferite greutăţi corporale.

În studiile de stabilire a dozei, denosumab a prezentat o farmacocinetică non-liniară, dependentă de doză, cu un clearance mai scăzut la doze sau concentraţii mai mari, dar cu creşteri aproximativ proporţionale cu doza în cazul expunerii la doze mai mari de 60 mg sau mai mari.

Într-un studiu la 55 de pacienţi cu funcţie renală de diverse grade, inclusiv pacienţi dializaţi, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumabului.

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Farmacocinetica denosumabului nu este de aşteptat să fie afectată de către insuficienţa hepatică.

Jubbonti nu trebuie utilizat de către copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Într-un studiu de fază III desfăşurat la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta (N = 153), concentraţiile plasmatice maxime de denosumab au fost observate în ziua 10 pentru toate grupele de vârstă. În cazul administrării dozelor la interval de 3 luni, respectiv 6 luni, copiii și adolescenții cu vârsta între 11 şi 17 ani au prezentat valori superioare ale mediei concentraţiilor plasmatice minime de denosumab, în timp ce copiii cu vârste între 2 şi 6 ani au prezentat cele mai scăzute valori ale mediei concentraţiilor plasmatice minime.

În studiile de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate efectuate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab au dus la expuneri sistemice de 100 până la 150 de ori mai mari decât doza recomandată la om şi nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, fertilităţii masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice.

Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumabului, deoarece aceste teste nu au relevanţă pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumabul să aibă potenţial genotoxic.

Potenţialul carcinogen al denosumabului nu a fost evaluat în studii efectuate la animale, pe termen lung.

În studiile preclinice efectuate la şoareci inactivaţi, cărora le lipseşte RANK sau RANKL, s-a observat afectarea formării ganglionilor limfatici la făt. De asemenea, la şoarecii inactivaţi cărora le lipseşte

RANK sau RANKL s-a observat absenţa lactaţiei ca urmare a inhibării maturării glandelor mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul sarcinii).

Într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab în perioada echivalentă primului trimestru de sarcină, la expuneri sistemice (ASC) de 99 ori mai mari decât doza recomandată la om (60 mg la fiecare 6 luni) nu au existat dovezi de afectare a mamei sau fetusului. În acest studiu, ganglionii limfatici ai fetusului nu au fost examinaţi.

Într-un alt studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab pe durata gestaţiei cu expuneri sistemice (ASC) de 119 ori mai mari decât doza recomandată la om (60 mg la fiecare 6 luni), s-a observat o creştere a numărului de fetuşi născuţi morţi şi a mortalităţii postnatale; dezvoltare osoasă anormală care determină reducerea rezistenţei osoase, hematopoieză redusă şi aliniere dentară defectuoasă; absenţă a ganglionilor limfatici periferici şi dezvoltare neonatală deficitară. Nu a fost stabilit un nivel la care să nu se observe reacţii adverse în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere. La 6 luni după naştere, s-a observat recuperarea modificărilor osoase şi nu a existat nici un efect asupra erupţiei dentare. Cu toate acestea, efectele asupra ganglionilor limfatici şi alinierii dentare defectuoase au persistat, iar mineralizarea de la minimă la moderată la nivelul mai multor ţesuturi a fost observată la un animal (relaţia cu tratamentul este incertă). Nu au existat dovezi de efecte nocive la mamă înainte de instalarea travaliului; reacţiile adverse la mamă au apărut inconstant în timpul travaliului. Dezvoltarea glandei mamare la mamă a fost normală.

În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului cu denosumab pe termen lung, scăderi ale turnover-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală. Concentraţiile de calciu au scăzut tranzitoriu, iar concentraţiile de hormon paratiroidian au crescut tranzitoriu la maimuţele ovarectomizate tratate cu denosumab.

La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime huRANKL (şoareci activaţi), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumabul a amânat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ.

Şoarecii inactivaţi (vezi pct. 4.6) cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare. La şobolani nou-născuţi, inhibarea

RANKL (ţinta terapiei cu denosumab) cu doze mari dintr-un compus de osteoprotegerină legată de Fc (OPG-Fc) s-a asociat cu inhibarea creşterii osoase şi erupţiei dentare. În acest model, aceste modificări au fost parţial reversibile, atunci când administrarea inhibitorilor RANKL a fost întreruptă. Primatele adolescente la care s-a administrat denosumab în doze de 27 şi 150 de ori (doza de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere anormale. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară.

Acid acetic glacial*

Polisorbat 20

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)*

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

* Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Odată scos din frigider, Jubbonti poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 °C) timp de până la 30 zile în cutie pentru a fi protejat de lumină. Acesta trebuie utilizat în cursul acestei perioade de 30 de zile.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Un ml de soluţie într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare, din sticlă tip I cu ac din oţel inoxidabil de mărimea 29, cu protecţie pentru ac, un capac fără filet pentru ac, din cauciuc (elastomer termoplastic), un opritor din cauciuc (cauciuc bromobutil) pentru piston și o tijă de piston din plastic.

Mărime de ambalaj cu o seringă preumplută, cu dispozitiv de protecţie.

* Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual. Soluţia nu trebuie injectată dacă este tulbure sau conţine particule vizibile.

* A nu se agita.

* Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsaţi seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei (până la 25 °C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent.

* Administraţi tot conţinutul seringii preumplute.

Instrucțiunile de utilizare complete sunt disponibile în prospect, la pct. 7, 'Instrucțiuni de utilizare”.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 106250 Kundl

Austria

EU/1/24/1813/001

Data primei autorizări: 16 mai 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.