JETREA 0.5mg / 0.2ml concentrat pentru soluție injectabilă prospect medicament

JETREA 0,375 mg/0,3 ml soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine ocriplasmin* 0,375 mg în 0,3 ml soluţie (1,25 mg/ml). Această formă farmaceutică permite o cantitate disponibilă pentru o doză unică a 0,1 ml, care conţine ocriplasmin 0,125 mg.

*Ocriplasmin este o formă trunchiată a plasminei umane produsă cu ajutorul tehnologiei ADN-ului recombinant într-un sistem de expresie Pichia pastoris.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie limpede şi incoloră.

JETREA este indicat la adulţi pentru tratamentul tracţiunii vitreomaculare (TVM), inclusiv când este asociată cu gaura maculară, cu diametrul mai mic sau egal cu 400 microni (vezi punctul. 5.1).

JETREA trebuie administrat de un oftalmolog, cu experienţă în injectarea intravitroasă. Diagnosticul de tracţiune vitreomaculară (TVM) trebuie să aibă la bază un tablou clinic complet, incluzând istoricul medical al pacientului, examinări clinice şi investigaţii realizate cu ajutorul instrumentelor de diagnosticare curente, cum este tomografia optică coerentă (OCT).

JETREA 0,375 mg/0,3 ml soluție injectabilă este o formă farmaceutică “diluată în prealabil” pentru care nu mai este necesară nici o diluare ulterioară. Doza recomandată este de 0,125 mg în 0,1 ml soluţie administrată prin injectare intravitroasă în ochiul afectat o singură dată ca doză unică. Fiecare flacon trebuie utilizat doar o singură dată şi pentru tratamentul unui singur ochi. Nu se recomandă tratamentul cu JETREA la celălalt ochi în aceeaşi zi sau în decurs de 7 zile de la injectarea iniţială, pentru a permite monitorizarea evoluţiei post-injectare, inclusiv potenţialul de scădere a acuităţii vizuale a ochiului tratat. Nu se recomandă administrarea repetată în acelaşi ochi (vezi punctul 4.4).

Vezi pct. 4.4 pentru instrucţiuni privind monitorizarea după injectare.

Nu s-au efectuat studii specifice cu JETREA la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu se anticipează nicio necesitate de ajustare a dozei sau niciun considerent special pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice cu JETREA la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu se anticipează nicio necesitate de ajustare a dozei sau niciun considerent special pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţii vârstnici au fost studiaţi în cadrul studiilor clinice. Nu este necesară nicio ajustare a dozei.

Nu există utilizări relevante ale JETREA la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani în indicația tracţiune vitreomaculară (TVM), inclusiv când este asociată cu gaura maculară cu diametrul mai mic sau egal cu 400 microni. Datele disponibile în prezent privind utilizarea la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1.

Flacon de unică folosinţă, exclusiv pentru administrare intravitroasă.

Preoperator, pot fi administrate picături cu antibiotic, la indicaţia medicului oftalmolog curant.

Procedura de injectare intravitroasă trebuie efectuată în condiţii aseptice controlate, care includ dezinfectarea chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănuşilor sterile, a unui câmp steril, a unui speculum steril pentru pleoape (sau un echivalent) şi posibilitatea efectuării unei paracenteze în condiţii sterile (dacă este necesar). Ţesutul cutanat periocular, pleoapa şi suprafaţa oculară trebuie dezinfectate iar înainte de injectare trebuie să se administreze un anestezic adecvat şi un bactericid local cu spectru larg, conform practicii medicale standard.

Doar un volum de 0,1 ml din totalul de 0,3 ml soluție din flacon trebuie administrat. Orice volum în exces trebuie eliminat înainte de injectare pentru a asigura administrarea unei doze unice a 0,1 ml, care conțin 0,125 mg ocriplasmin.

Pentru informații privind manevrarea medicamentului , vezi punctul 6.6.

Acul pentru injectare trebuie introdus 3,5-4,0 mm în spatele limbului, ţintind centrul cavităţii vitroase, evitându-se meridianul orizontal. Volumul de injectat de 0,1 ml este ulterior introdus în mijlocul corpului vitros.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate.

Monitorizarea după injectare

JETREA se administrează numai prin injectare intravitroasă. Injecţiile intravitroase au fost asociate cu inflamaţie/infecţie intraoculară, hemoragie intraoculară şi tensiune intraoculară crescută (PIO).

Trebuie întotdeauna utilizate tehnici aseptice de injectare. Ca urmare a injectării intravitroase, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru prezenţa oricăror reacții adverse, cum sunt (dar fără a se limita la) inflamaţia/infecţia intraoculară şi creşterea PIO. În decurs de 60 de minute de la injectarea JETREA s-au observat creşteri temporare ale presiunii intraoculare, inclusiv orbirea temporară şi lipsă a irigării la nivelul nervului optic. Monitorizarea creşterilor presiunii intraoculare poate consta într-o verificare a irigării originii nervului optic imediat după injectare şi în efectuarea unei tonometrii în decurs de 30 de minute de la injectare. Inflamaţia/infecţia intraoculară poate fi evaluată utilizând biomicroscopia, între 2 şi 7 zile după injectare. Pacienţii trebuie instruiţi în vederea raportării fără întârziere a simptomelor care sugerează inflamaţia/infecţia intraoculară sau oricare alte simptome vizuale sau oculare. Dacă apar oricare dintre evenimentele de mai sus, pacientul trebuie tratat conform practicii medicale standard.

Siguranţa şi eficacitatea JETREA în cazul administrării concomitente la nivelul ambilor ochi nu a fost studiată. Prin urmare, administrarea concomitentă la ambii ochi nu este recomandată.

Administrarea repetată

Administrarea repetată de JETREA în acelaşi ochi nu a fost studiată în mod adecvat şi, prin urmare, nu este recomandată.

Populații pentru care nu sunt disponibile sau sunt disponibile date limitate

JETREA nu a fost studiată la pacienţii cu găuri maculare cu diametru mare (>400 microni), miopie accentuată (>8 dioptrii sferice de corecţie sau lungime axială >28 mm), afachie, antecedente de detaşare retiniană regmatogenă, instabilitate zonală a cristalinului, intervenţie chirurgicală oculară recentă sau injecţie intraoculară (inclusiv terapie cu laser), retinopatie diabetică proliferativă, retinopatii ischemice, ocluzii venoase retiniene, degenerescenţă maculară exudativă legată de vârstă (DMLV) şi hemoragie vitroasă. Tratamentul nu este recomandat la astfel de pacienţi.

Experienţa la pacienţii cu retinopatie diabetică neproliferativă sau antecedente de uveită (inclusiv inflamaţie severă activă) sau traume oculare semnificative este limitată. Este necesară precauţie atunci când se tratează astfel de pacienţi.

Nu se poate exclude potenţialul apariţiei unei subluxaţii a cristalinului sau a facodonezis. Dacă acest eveniment apare, trebuie tratat conform practicilor medicale standard. Pacienții trebuie monitorizați în mod corespunzător (vezi punctele 4.8 și pct. 5.3).

Efectul ocriplasminului (în mod special în privinţa inducerii rezolvării adeziunii vitreomaculare sau cauzării detaşării posterioare totale a corpului vitros [DPV]) este redus în cazul pacienţilor cu membrană epiretiniană (MER) sau un diametru al AVM >1500 microni (vezi pct. 5.1).

Există un risc de scădere semnificativă dar temporară a acuităţii vizuale, în timpul primei săptămâni după injectare. Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Examinările oftalmologice pot avea rezultate anormale după administrarea JETREA. Acestea includ tomografie în coerența optică (OCT), oftalmoscopie (reflex foveal), testul vederii culorilor (Roth 28-hue) și ERG câmp complet. Acest lucru trebuie avut în vedere când se utilizează aceste teste pentru diagnosticarea sau monitorizarea acestor afecțiuni (vezi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Ocriplasmin este o enzimă proteolitică cu activitate de serin protează, care poate fi prezentă la nivelul ochiului timp de câteva zile după injectarea intravitroasă (vezi punctul 5.2). Administrarea în asociere temporală strânsă cu alte medicamente la nivelul aceluiaşi ochi poate afecta activitatea ambelor medicamente şi, prin urmare, nu este recomandată.

Nu sunt disponibile date clinice despre utilizarea concomitentă a ocriplasmin şi inhibitorilor factorului de creştere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, această utilizare nu este recomandată.

Nu sunt anticipate interacţiuni sistemice.

Nu există date privind utilizarea JETREA la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. Expunerea sistemică la JETREA este de aşteptat să fie foarte scăzută după injectarea intravitroasă. JETREA trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile clinice depăşesc riscurile potenţiale.

Nu se cunoaşte dacă JETREA se elimină în laptele uman. JETREA trebuie utilizat în timpul alăptării numai dacă beneficiile clinice depăşesc riscurile potenţiale.

Nu există date privind efectul JETREA asupra fertilităţii.

Injectarea intravitroasă cu JETREA poate avea o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje din cauza tulburărilor de vedere temporare posibile (vezi punctul 4.8). În aceste cazuri, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje, până când tulburările de vedere nu s-au rezolvat.

Mai mult de 1400 pacienţi au fost trataţi cu doza recomandată de 0,125 mg JETREA în cadrul studiilor clinice intervenționale.

Toate reacţiile adverse au fost oculare. În 3 studii clinice, cu urmărire de la 6 luni (TG-MV-006 și

TG-MV-007) la 24 luni (TG-MV-014), cel mai frecvent raportate reacții adverse au fost flocoanele vitroase, durerea oculară, fotopsia și cromatopsia, precum şi hemoragia conjunctivală ca urmare a procedurii de injectare. Majoritatea reacţiilor adverse au avut loc în decursul primei săptămâni după injectare. Majoritatea acestor reacţii nu au fost grave, au fost uşoare până la moderate ca intensitate şi s-au rezolvat în 2 până la 3 săptămâni. Informații privind rezolvarea anumitor evenimente, cum sunt cromatopsia și modificările ERG, pot fi găsite în alineatul relevant din secțiunea 'Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Reacțiile adverse cele mai relevante din punct de vedere clinic au inclus orbire tranzitorie, ruptură retiniană, detaşare retiniară, subluxaţie a cristalinului şi agravarea găurii maculare.

Următorul tabel sintetizează reacţiile adverse raportate la nivelul ochiului tratat în studiile clinice și/sau din experiența acumulată după punerea pe piață.

De asemenea, au fost raportate simptome vizuale la ochiul colateral sau la nivelul ambilor ochi.

Reacţiile adverse cu o posibilitate moderată de cauzalitate legată de procedura de injectare sau induse de administrarea JETREA sunt enumerate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tulburări Foarte frecvente oculare Flocoane vitroase, durere oculară, hemoragie conjunctivală, cromatopsie*

Acuitate vizuală redusă*, afectare a funcţiei vizuale1), defect de câmp vizual2), vedere înceţoşată, hemoragie retiniană, hemoragie vitroasă, gaură maculară*, degenerare maculară, degenerare retiniană, edem macular3), edem retinian4), epiteliopatie de pigment retinian, metamorfopsie, edem conjunctival, edem la nivelul pleoapelor, vitrită, celularitatea camerei anterioare, episoade luminoase în camera anterioară, iritită, fotopsie, hiperemie conjunctivală, hiperemie oculară, detaşarea a corpului vitros, iritaţie oculară, xeroftalmie, senzaţie de corp străin în ochi, prurit ocular, disconfort ocular, fotofobie, lacrimație crescută

Orbire temporară, subluxaţie a cristalinului*, ruptură retiniană*5), detaşare retiniană*5), orbire nocturnă, afectare a reflexului pupilar, diplopie, hifemă, mioză, pupile inegale, abraziune corneană, inflamaţie la nivelul camerei anterioare, inflamaţie oculară, iritaţie conjunctivală

Investigații Foarte frecvente diagnostice Retinogramă anormală*, rezultate anormale la testul de vedere a culorilor†

Presiune intraoculară crescută, reflex macular anormal, rezultate anormale la tomografia în coerență optică (OCT)*

* vezi punctul ”Descrierea reacţiilor adverse selectate” 1) inclusiv vedere redusă 2) inclusiv scotoame 3) inclusiv edem macular cistoid 4) inclusiv lichid subretinian 5) evenimente care s-au produs anterior vitrectomiei † utilizând testul Roth 28 de vedere a nuanțelor culorilor. Vezi și pct. 4.4.

Reducerea funcţiei vizuale

În studii pivot de fază III placebo controlate (TG-MV-006 și TG-MV-007), 7,7% dintre pacienţii trataţi cu JETREA şi 1,6% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o pierdere acută a acuităţii vizuale cu corecţie (AVcc) ≥ 2 linii ( ≥ 10 litere ETDRS) în timpul primei săptămâni după injectare, fără o altă posibilă explicaţie a acestei schimbări. Scăderea acuităţii vizuale s-a rezolvat până la sfârșitul studiilor la majoritatea pacienților tratați cu JETREA (80,6%), dar au existat unii pacienți care nu s-au recuperat în ciuda vitrectomiei. Timpul median până la rezolvare a fost de 22 zile.

În studiul TG-MV-014, 2,8% dintre pacienții tratați cu JETREA și 1,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo au prezentat o pierdere acută a acuităţii vizuale cu corecţie ≥ 2 linii în timpul primei săptămâni după injectare. Dintre cei 4 pacienți tratați cu JETREA cu scădere acută a acuității vizuale, 3 pacienți s-au recuperat după vitrectomie. Vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea.

Cromatopsia (inclusiv discromatopsie și rezultate anormale la testul de vedere a culorilor)

Modificările deficienței de vedere a culorilor (inclusiv vedere cu tentă de galben și rezultate anormale la testul Roth 28 de vedere a nuanțelor culorilor) au fost raportate ca reacţie adversă foarte frecventă la pacienţii trataţi cu JETREA. Majoritatea reacţiilor nu au fost grave, au fost uşoare şi în general s-au rezolvat spontan. Media de timp pentru rezolvarea acestora a fost de 3 luni.

Retinograma anormală

Modificările electroretinografice (ERG) (descreştere a amplitudinii undelor a şi b) au fost raportate ca reacţii adverse foarte frecvente la pacienţii trataţi cu JETREA; în majoritatea cazurilor s-au raportat şi afectarea vederii și cromatopsie.

În studiul TG-MV-014, un subgrup de 40 pacienți cărora li s-a administrat JETREA a fost supus în mod sistematic testării ERG; modificările ERG care au apărut la 16 dintre cei 40 pacienți s-au rezolvat în majoritatea cazurilor (13 din 16). Media de timp pentru rezolvare a fost de 6 luni. Modificările ERG nu au preconizat rezultate negative privind acuitatea vizuală; acuitatea vizuală s-a îmbunătățit sau s-a menținut la 15 din 16 pacienți, comparativ cu momentul inițial.

Rupturi retiniene (dezlipiri şi detaşări)

În cadrul studiilor pivot de fază III placebo controlate(TG-MV-006 și TG-MV-007), rupturile retiniene (dezlipiri şi detaşări) au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu JETREA, comparativ cu 4,3% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Majoritatea acestor evenimente au apărut în timpul sau după vitrectomie, la ambele grupuri.

În studiul TG-MV-014, s-a raportat ruptură retiniană la 1,4% dintre pacienții tratați cu JETREA și la 6,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; incidența detașării retiniene a fost de 1,4% în ambele brațe de tratament. În grupul la care s-a administrat placebo, nu au avut loc evenimente înainte de vitrectomie. În grupul la care s-a administrat JETREA, 1 pacient (0,7%) a dezvoltat ruptură retiniană şi detaşare retiniană între Ziua 0 și Ziua 7 după administrarea injecției.

Gaura maculară

În cadrul studiilor pivot de fază III placebo controlate (TG-MV-006 și TG-MV-007), evenimente de apariţie a unei găuri la nivelul maculei (inclusiv agravare și apariție nouă) au fost raportate la 6,7% din numărul total de pacienţi trataţi cu JETREA comparativ cu 9,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo, în Luna 6.

În studiul TG-MV-014, evenimente de apariție a unei găuri la nivelul maculei (inclusiv agravare și apariție nouă) au fost raportate la 15,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat JETREA comparativ cu 13,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în Luna 24.

Ratele de agravare prematură a găurii maculare pe toată grosimea (până în Ziua 7 post-injectare) la nivelul EPR (epiteliului pigmentar retinian) sunt mai mari la pacienții tratați cu JETREA, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, ratele de agravare după Luna 6, au fost mai mari la pacienții la care s-a administrat placebo, decât la pacienții tratați cu JETREA. Orice persistență sau agravare a găurii maculare trebuie tratată conform practicii uzuale.

Subluxaţia cristalinului/facodonezis

În cadrul studiilor clinice efectuate la adulţi a fost raportat un caz de subluxaţie a cristalinului/facodonezis, posibil corelat cu tratamentul cu JETREA. În cadrul unui studiu pediatric de evaluare a JETREA drept un substitut al vitrectomiei, a fost raportat un caz de subluxaţie a cristalinului la un nou-născut prematur, căruia i-a fost administrată o singură injecţie intravitreală o doză de 0,175 mg JETREA. Subluxaţia cristalinului a fost observată la 3 specii de animale la concentraţii de ocriplasmin peste concentraţia clinică vizată (vezi punctul 5.3).

Pe baza activităţii proteolitice a ocriplasminului, rezultatele preclinice şi clinice, potenţialul pentru subluxaţia cristalinului sau facodonezis nu poate fi exclus. Dacă apare acest eveniment, trebuie tratat conform practicii medicale standard.

Rezultate anormale la tomografia în coerență optică

În studiul TG-MV-014, la momentul inițial a fost foarte frecventă banda incompletă de segment interior/segment exterior (SI/SO), denumită și Zonă elipsoidă, în zona centrală (65,8% în grupul la care s-a administrat JETREA și 62,2% în grupul la care s-a administrat placebo). Cu toate acestea, după tratament, un procentaj mai mare dintre pacienții din grupul de tratament cu JETREA a prezentat o modificare de la bandă SI/SO intactă la bandă SI/SO incompletă în zona centrală, la un moment ulterior, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (7,7%, respectiv 2,8% în Ziua 28). În afară de zona centrală, au fost observate aspecte anormale ale benzii SI/SO atribuite administrării

JETREA la până la 10% dintre pacienți.

În studii non-intervenționale și raportări de după punerea pe piață, s-a raportat întreruperea zonei elipsoidale în interiorul și exteriorul zonei centrale. În cele mai multe cazuri, recuperarea a avut loc în interval de 6 luni. În asociere cu aceste evenimente, au fost raportate lichid subretinian și semne și simptome ale funcției afectate a fotoreceptorilor, inclusiv acuitate vizuală diminuată (în unele cazuri, severe).

Vezi pct. 4.4 pentru recomandările de monitorizare. Se recomandă observarea de rutină în toate situaţiile de mai sus.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Datele clinice privind efectele supradozajului cu JETREA sunt limitate. S-a raportat un caz de supradozaj accidental cu 0,250 mg de ocriplasmin (de două ori doza recomandată). Pacientul a prezentat o scădere a AVcc cu 21 de litere ETDRS de la vizita iniţială care a revenit la 9 litere din valoarea iniţială la sfârşitul studiului. De asemenea, pacientul a dezvoltat o hiperemie conjunctivală moderată, o inflamaţie oculară şi mioză, care s-au vindecat prin administrarea de picături oftalmice cu corticosteroizi.

În cazul în care apare supradozajul, se recomandă monitorizarea strictă. Dacă apare o reacţie adversă, aceasta trebuie tratată conform practicii medicale standard.

Grupa farmacoterapeutică: produse oftalmologice, alte produse oftalmologice, codul ATC: S01XA22.

Ocriplasminul are o activitate proteolitică împotriva componentelor proteice ale corpului vitros şi ale interfeţei vitreoretinale (IVR) (de exemplu laminina, fibronectina şi colagenul) şi are ca țintă dizolvarea matricei proteice responsabile pentru adeziunea vitreomaculară anormală (AVM). Legătura puternică a componentelor proteice din zona maculară a IVR contribuie la tracţiunea vitreomaculară (TVM), care duce la afectarea funcţiei vizuale şi/sau la găurile maculare.

Eficacitatea și siguranța clinică a JETREA în tratamentul tracțiunii vitreomaculare (TVM) au fost evaluate în 3 studii dublu-mascate.

Studiile TG-MV-006 și TG MV-007

Eficacitatea JETREA a fost demonstrată în cadrul a 2 studii clinice pivot, multicentrice, randomizate, dublu-mascate, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni la pacienţii cu TVM. În total 652 pacienţi (JETREA 464, placebo 188) au fost randomizaţi în cadrul acestor 2 studii.

În cadrul ambelor studii pivot, raportul de pacienţi care au obţinut rezolvarea AVM în Ziua 28 (criteriu principal de evaluare) a fost semnificativ mai crescut (p ≤0,003) în grupul de tratament cu JETREA, în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo. Diferenţa a continuat să fie semnificativă statistic până în Luna 6 în cadrul fiecărui studiu (p ≤0,024). În cadrul datelor integrate, 26,5% dintre pacienții din grupul de tratament cu JETREA, în comparaţie cu 10,1% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo, au obţinut vindecarea AVM în Ziua 28 (p <0,001). Diferenţa a fost menţinută din Ziua 7 până în Luna 6 (Figura 1).

Figura 1: Raportul de pacienţi cu vindecare a AVM până în Ziua 180 (Luna 6) (TG-MV-006,

TG-MV-007 şi date integrate) 35%

TG-MV-00630% JETREA

TG-MV-00725% JETREA20% Combinat

JETREA15% TG-MV-006

Placebo10%

TG-MV-007

Placebo5%

Combinat0% Placebo7 14 28 90 180

Zile după injectare

În toate zilele după injectare, p ≤0,024 în TG-MV-006, p ≤0,009 în TG-MV-007, p <0,001 în datele integrate

Pacienţii fără MER la vizita iniţială au fost mai predispuşi spre obţinerea rezolvării AVM în Ziua 28, comparativ cu cei care prezentau MER la vizita iniţială. În cadrul datelor integrate, rata de rezolvare a

AVM în Ziua 28 a fost mai crescută la pacienţii trataţi cu JETREA comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atât în subgrupul fără MER (37,4% vs. 14,3%, p<0,001), cât şi în cel cu MER (8,7% vs. 1,5%, p=0,046).

Pacienţii cu un diametru mai mic al AVM la vizita iniţială (≤ 1500 microni) au fost mai predispuşi spre obţinerea rezolvării AVM în Ziua 28, comparativ cu cei care au avut un diametru > 1500 microni.

În cadrul datelor integrate, rata de rezolvare a AVM în Ziua 28 a fost mai crescută la pacienţii trataţi cu JETREA comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atât în subgrupul cu AVM ≤ 1500 microni la vizita iniţială (34,7% vs. 14,6%, p<0,001), cât şi în cel cu AVM > 1500 microni la vizita iniţială (5,9% vs. 0%, p=0,113).

În cadrul datelor integrate, o gaură maculară pe toată grosimea (GMTG) a fost prezentă la vizita iniţială la 106/464 (22,8%) pacienţi trataţi cu JETREA şi la 47/188 (25%) pacienţi din grupul la care s-a administrat placebo. Dintre aceştia, raportul de pacienţi care au obţinut închiderea FTMH fără vitrectomie în Ziua 28 a fost mai mare în grupul de tratament cu JETREA, faţă de grupul la care s-a administrat placebo (40,6% vs. 10,6%; p <0,001). Diferenţa a fost menţinută până la finalul studiilor (Luna 6).

Un procent semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu JETREA au prezentat o detaşare posterioară totală a corpului vitros (DPV totală) în Ziua 28 faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (date integrate: 13,4% vs. 3,7%; p <0,001).

În timpul studiilor clinice, investigatorii puteau decide dacă se va interveni printr-o vitrectomie. La pacienţii trataţi cu JETREA a fost mai puţin probabilă efectuarea unei vitrectomii până la sfârşitul studiului (Luna 6), faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (date integrate: 17,7% comparativ cu 26,6%; p = 0,016).

Un procent mai mare dintre pacienţii trataţi cu JETREA au obţinut ≥2 sau ≥3 linii în AVcc (indiferent de vitrectomie) în Luna 6 (28,0%, respectiv 12,3%) în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo (17,1% şi 6,4%) (p = 0,003 şi p = 0,024). De asemenea, procentul pacienţilor ce au obţinut o creştere ≥2 sau ≥3 linii în Avcc fără vitrectomie la Luna 6 este în favoarea JETREA (23,7% comparativ cu 11,2%, p <0,001 pentru o creştere ≥2 linii şi 9,7% comparativ cu 3,7%, p = 0,008 pentru o creştere ≥3 linii).

% Vindecare AVM

În cadrul unei analize integrate a Chestionarului-25 privind Funcţia Vizuală al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oftalmologice (VFQ-25), s-a observat o diferenţă numerică în favoarea grupului de tratament cu JETREA, faţă de grupul la care s-a administrat placebo, pentru fiecare punctaj al subscalei, precum şi în cazul punctajului compus. Diferenţa în ameliorarea punctajului general al subscalei vederii a fost statistic semnificativă (6,1 JETREA vs. 2,1 placebo, p = 0,024).

Studiul TG-MV-014

Eficacitatea JETREA a fost confirmată în continuare într-un studiu randomizat, dublu-mascat, controlat cu placebo, cu durata de 24 luni, efectuat la pacienții cu TVM finalizată de la aprobarea inițială a autorizării pentru punerea pe piață. Un total de 220 pacienți (JETREA 146, placebo 74) au fost randomizați în acest studiu.

Procentul de pacienți la care s-a obținut rezolvarea AVM în Ziua 28 (criteriu final principal) a fost de 41,7% în grupul la care s-a administrat JETREA, comparativ cu 6,2% în grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001). Acest efect a fost menținut în timp și rezolvarea AVM a fost semnificativ mai mare în grupul la care s-a administrat JETREA, la fiecare vizită post-injectare din cadrul studiului comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

În acest studiu, GMTG a fost prezentă la momentul inițial la 50/145 (34,5%) dintre pacienții din grupul de tratament cu JETREA și la 26/73 (35,6%) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Dintre aceștia, 30% dintre pacienții tratați cu JETREA și 15,4% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo au prezentat închiderea non-chirurgicală a GMTG în Luna 24. Aceasta a avut loc la toți pacienții până în Luna 3.

Procentul de pacienți la care s-a efectuat vitrectomie a fost mai mic în grupul la care s-a administrat

JETREA, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, la toate vizitele. În Luna 24, procentele au fost de 48/145 (33,3%), respectiv 32/73 (43%). Cel mai frecvent motiv pentru efectuarea vitrectomiei a fost GMTG (la 24,8% dintre pacienții tratați cu JETREA și la 23,3% dintre pacienții la care s-a administrat placebo). Procentul de pacienți la care s-a efectuat vitrectomie pentru un eveniment AVM/TMV a fost de 8,3% în grupul la care s-a administrat JETREA, comparativ cu 19,2% în grupul la care s-a administrat placebo.

Procentul de pacienți care au obținut ≥ 2 sau ≥ 3 linii în AVcc în Luna 6, indiferent dacă s-a efectuat vitrectomie sau, a fost ușor mai mare în grupul la care s-a administrat JETREA (36,2%, 18,6%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (28,6%, 13,1%). În Luna 24, procentul de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 2 linii față de valoarea inițială a AVcc a fost mai mare în grupul la care s-a administrat

JETREA, decât în grupul la care s-a administrat placebo (50,5% comparativ cu 39,1%). Procentul de pacienți cu o îmbunătățire ≥ 3 linii față de valoarea inițială a fost mai mare în grupul la care s-a administrat JETREA (23,4% comparativ cu 12,8%) numai în subgrupul care nu a prezentat GMTG la momentul inițial. Obținerea ≥ 2 sau ≥ 3 linii în AVcc fără efectuarea vitrectomiei a fost în favoarea

JETREA, comparativ cu placebo în Luna 6 (26,8%, 14,0% comparativ cu 15,62%, respectiv 6,2%) și în Luna 24 (31,9%, 16,8% comparativ cu 11,7%, 4,1%).

Un procent mai mare de pacienți din grupul de tratament cu JETREA a prezentat o îmbunătățire ≥ 5 puncte a scorurilor VFQ-25 compus și cel privind subscalele, indiferent dacă s-a efectuat vitrectomie sau nu, la toate vizitele. În Luna 24, 51,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat

JETREA au prezentat o îmbunătățire ≥ 5 puncte a scorului compus VFQ-25 comparativ cu 30,1% în grupul la care s-a administrat placebo.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu JETREA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tracţiunii vitreomaculare (TVM), inclusiv când este asociată cu gaura maculară cu diametru mai mic sau egal cu 400 microni (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Siguranţa şi eficacitatea ocriplasminului la copii şi adolescenţi programaţi pentru vitrectomie au fost investigate în cadrul studiului TG-MV-009. La 24 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 şi 16 ani s-au administrat o singură injecţie intravitroasă cu doza de 0,175 mg (mai mare decât doza recomandată) sau placebo, în mijlocul vitrosului, cu 30-60 minute înainte de începerea vitrectomiei programate. Principalele cauze ale efectuării vitrectomiei au fost detaşarea retiniană şi retinopatia de prematuritate. Nu au fost raportate efecte ale tratamentului cu ocriplasmin asupra ratei de detaşare posterioară a corpului vitros, gradului de lichefiere a corpului vitros, ratei de reataşare retiniană înregistrată imediat după operaţie, dezvoltării vitreoretinopatiei proliferative sau a stadiului retinopatiei de prematuritate. Constatările privind siguranţa raportate în studiul TG-MV-009 au fost în concordanță cu profilul de siguranţă deja cunoscut al JETREA. Pe baza rezultatelor acestui studiu, utilizarea complementară a JETREA în asociere cu vitrectomia la copii şi adolescenţi, pentru a facilita desprinderea şi îndepărtarea vitrosului nu este recomandată.

Cu excepţia populației caucaziene, experienţa utilizării acestui tratament la alte rase de pacienţi este limitată.

Concentraţiile de ocriplasmin din corpul vitros scad rapid după administrarea intravitroasă. În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţii programaţi pentru vitrectomie, cărora li s-a administrat doza de 0,125 mg JETREA (corespunzătoare unei concentraţii inițiale teoretice de 29 µg/ml la nivelul corpului vitros), media activităţii ocriplasminului a fost de 9% din concentraţia inițială teoretică la 2-4 ore după injectare şi sub nivelul minim de cuantificare la 7 zile.

Datorită dozei mici administrate (0,125 mg), nu se preconizează concentraţii detectabile de ocriplasmin în circulaţia sistemică după injectarea intravitroasă.

În cazul administrării intravenoase, ocriplasminul prezintă catabolizare proteic[ pe calea endogenă, prin care este rapid inactivat, ca urmare a interacţiunilor sale cu inhibitorii de protează α2antiplasmină sau α2macroglobulină. Complexul inactiv ocriplasmin-antiplasmină α2 este eliminat din circulaţie cu un timp de înjumătăţire plasmatică (t1/2) de câteva ore.

Nu s-a efectuat niciun studiu în vederea cercetării farmacocineticii ocriplasminului la pacienţii cu insuficienţă renală, întrucât este de aşteptat ca expunerea sistemică să fie foarte scăzută după administrarea intravitroasă.

Nu s-a efectuat niciun studiu în vederea cercetării farmacocineticii ocriplasminului la pacienţii cu insuficienţă hepatică, întrucât este de aşteptat ca expunerea sistemică să fie foarte scăzută după administrarea intravitroasă.

Toxicitatea intravitroasă a ocriplasminului a fost evaluată la iepuri, maimuţe şi porci pitici.

Ocriplasminul a indus un răspuns inflamator şi modificări ERG temporare la iepuri şi maimuţe, în timp ce la porcii pitici nu s-a observat nicio inflamaţie sau modificare ERG. La iepuri şi la maimuţe, incidenţa celulelor vitroase infiltrate tinde să se rezolve în timp. La maimuţe, după administrarea dozei de 125 µg/ochi (68 µg/ml la nivelul corpului vitros) ERG a fost recuperată integral până în Ziua 55.

Subluxaţia cristalinului s-a observat la 3 specii la concentraţii de ocriplasmin de 41 µg/ml la nivelul corpului vitros sau mai mari, aceste valori fiind mai mari decât concentraţia clinică vizată de 29 µg/ml.

Acest efect pare a fi fost legat de doza administrată şi a fost observat la toate animalele cărora li s-a administrat ocriplasmin intravitros mai mult de o dată.

Modificările patologice aferente hemoragiei intraoculare s-au observat la iepuri şi maimuţe. Nu este clar dacă hemoragia este determinată de procedura de injectare în sine sau este indusă de administrarea de ocriplasmin. Nu s-a observat nicio toxicitate sistemică după administrarea intravitroasă a ocriplasminului.

Toxicitatea sistemică a ocriplasminului a fost evaluată atât la şobolani, cât şi la câini. Administrarea intravenoasă a dozei de 10 mg/kg a fost în general bine tolerată atât la şobolani, cât şi la câine, indiferent dacă a fost administrată ca doză unică sau sub formă de doze repetate.

Nu sunt disponibile informaţii privind carcinogenitatea, mutagenitatea sau toxicitatea asupra funcției de reproducere şi dezvoltării.

6. PROPRIETĂŢILE FARMACEUTICE

Clorură de sodiu (NaCl)

Manitol

Acid citric

Hidroxid de sodiu (NaOH) (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani în cazul păstrării la congelator (-20 °C ± 5 °C).

Flaconul sigilat, păstrat în ambalajul inițial, ferit de lumină, poate fi păstrat la frigider (2 °C - 8 °C ) pe o perioadă de până la o săptămână. Noua dată de expirare utilizată trebuie calculată și trecută pe cutia flaconului înaintea introducerii acestuia în frigider.

Odată scos din congelator sau frigider, medicamentul poate fi ținut la temperaturi sub 25 °C până la 8 ore. La sfârșitul acestei perioade medicamentul trebuie utilizat sau eliminat.

A nu se recongela flaconul după ce acesta a fost decongelat.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Flaconul sau orice cantitate de soluţie diluată neutilizată de soluţie trebuie eliminate obligatoriu după o singură folosire.

A se păstra la congelator (-20 °C ± 5 °C).

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după decongelare /deschidere, vezi pct. 6.3.

0,3 ml soluţie într-un flacon (sticlă de tip I) închis cu un dop din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu un dop demontabil din polipropilenă de culoare albastră.Cutie cu 1 flacon.

Flacoanele sunt de unică folosinţă.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml soluție injectabilă este o formulare “diluată în prealabil” pentru care nu mai este necesară nici o diluție ulterioară. Doar un volum de 0,1 ml din totalul de 0,3 ml soluție din flacon trebuie administrat. Orice volum în exces trebuie eliminat înainte de injectare pentru a asigura administrarea unei doze unice de 0,1 ml care conțin 0,125 mg ocriplasmin.

Instrucțiuni de utilizare 1. Se scoate flaconul din congelator şi se permite dezgheţarea la temperatura camerei (durează aproximativ 2 minute).

2. După ce s-a dezgheţat complet, se scoate dopul protector din polipropilenă de culoare albastră demontabil de pe flacon.

JETREA 0.375 mg/0.3 ml soluție injectabilă 3. Se dezinfectează partea superioară a flaconului cu un tampon cu alcool.

JETREA 0.375 mg/0.3 ml soluție injectabilă 4. Se verifică vizual flaconul pentru prezenţa particulelor. Trebuie utilizată numai o soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.

5. Utilizând o tehnică aseptică, se extrage toată soluţia diluată utilizând un ac steril adecvat (se înclină uşor flaconul pentru a uşura extragerea) şi se elimină acul după extragerea conţinutului flaconului. A nu se utiliza acest ac pentru injectarea intravitroasă.

JETREA 0.375 mg/0.3 ml soluție injectabilă 6. Se înlocuiește acul cu un ac steril adecvat, se elimină cu atenţie volumul în exces din seringă prin apăsarea ușoară a pistonului astfel încât vârful pistonului să se alinieze la linia de 0,1 ml de pe seringă (corespunzător dozei de 0,125 mg ocriplasmin) JETREA 0.375 mg/0.3 ml soluție injectabilă 7. Se injectează imediat 0,1 ml soluţie în mijlocul corpului vitros.

8. Se elimină flaconul şi orice cantitate de soluţie diluată neutilizată de soluţie diluată după o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Inceptua AB

Gustavslundsv. 143 16751 Bromma

Suedia

EU/1/13/819/002

Data primei autorizări: 13 Martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 8 decembrie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.