JETREA 0.5mg / 0.2ml konzentrat zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 0,375 mg Ocriplasmin* in 0,3 ml Lösung (1,25 mg/ml).

Die Lösung ist gebrauchsfertig und dient zur Einmalanwendung von 0,1 ml mit 0,125 mg

Ocriplasmin.

*Ocriplasmin ist eine verkürzte Form des humanen Plasmins und wird mittels DNA-

Rekombinationstechnik in einem Pichia pastoris-Expressionssystem hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare und farblose Lösung.

JETREA wird zur Behandlung der vitreomakulären Traktion (VMT), auch im Zusammenhang miteinem Makulaloch kleiner oder gleich 400 Mikrometer Durchmesser (siehe Abschnitt 5.1), bei

Erwachsenen angewendet.

JETREA darf nur von einem qualifizierten Ophthalmologen verabreicht werden, der mit intravitrealen

Injektionen vertraut ist. Die Diagnose einer vitreomakulären Traktion (VMT) sollte das vollständigeklinische Krankheitsbild einbeziehen einschließlich Patientenvorgeschichte, klinischer Untersuchungund der Untersuchung mit derzeit anerkannten diagnostischen Verfahren wie der optischen

Kohärenztomographie (OCT).

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung ist eine gebrauchsfertig verdünnte Lösung. Eine weitere

Verdünnung ist nicht erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 0,125 mg in 0,1 ml Lösung, die nureinmal als intravitreale Einzeldosis in das betroffene Auge injiziert wird. Jede Durchstechflasche solltenur einmal und nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Eine Behandlung mit

JETREA am anderen Auge zum gleichen Zeitpunkt oder innerhalb von 7 Tagen nach der anfänglichen

Injektion wird nicht empfohlen, um den Verlauf nach der Injektion inklusive der Möglichkeit einer

Sehverschlechterung am behandelten Auge beobachten zu können. Eine wiederholte Anwendung imselben Auge wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Abschnitt 4.4 zu Hinweisen für die Überwachung nach der Injektion.

Es wurden keine formalen Studien mit JETREA bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt. Eine Dosisanpassung oder spezielle Vorsichtsmaßnahmen sind für Patienten mit

Nierenfunktionsstörung nicht vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formalen Studien mit JETREA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungendurchgeführt. Eine Dosisanpassung oder spezielle Vorsichtsmaßnahmen sind für Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden klinische Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Es ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Indikation vitreomakuläre Traktion (VMT), auchim Zusammenhang mit einem Makulaloch kleiner oder gleich 400 Mikrometer Durchmesser findet

JETREA keine relevante Anwendung. Die aktuell vorliegenden Daten zur Anwendung bei Kindernsind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung.

Nach Ermessen des behandelnden Ophthalmologen können präoperativ Antibiotika-haltige Tropfengegeben werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Die intravitreale Injektion muss unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Dies beinhaltet die Verwendung chirurgischer Händedesinfektion, steriler Handschuhe, eines sterilen

Abdecktuchs, eines sterilen Augenlidspekulums (oder Ähnlichem) sowie der Verfügbarkeit einersterilen Parazentese (falls erforderlich). Entsprechend der allgemeinen ärztlichen Praxis sollten

Augenlid, Augenoberfläche und der periokulare Bereich desinfiziert und vor der Injektion eineangemessene Anästhesie sowie ein topisches Mikrobiozid mit breitem Wirkspektrum angewendetwerden.

Nur 0,1 ml der Gesamtmenge (0,3 ml), die in der Durchstechflasche enthalten sind, dürfen angewendetwerden. Das überschüssige Volumen ist vor der Injektion zu entfernen, da nur eine einmalige Dosisvon 0,1 ml mit 0,125 mg Ocriplasmin zu injizieren ist.

Siehe Abschnitt 6.6 zu Hinweisen für die Anwendung des Arzneimittels.

Die Injektionskanüle sollte 3,5-4,0 mm posterior zum Limbus und in Richtung Glaskörpermitteeingeführt werden. Dabei sollte der horizontale Meridian ausgespart werden. Das Injektionsvolumenvon 0,1 ml wird dann in die Mitte des Glaskörpers eingebracht.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bestehende okulare oder periokulare Infektionen oder wenn ein Verdacht darauf besteht.

Überwachung nach der Injektion

JETREA darf nur durch intravitreale Injektion verabreicht werden. Intravitreale Injektionen wurdenmit intraokularen Entzündungen/Infektionen, intraokularen Blutungen und einer Zunahme desintraokularen Drucks (IOD) in Verbindung gebracht. Es sollten immer einwandfreie aseptische

Injektionstechniken angewandt werden. Im Anschluss an die intravitreale Injektion sind Patienten auf

Nebenwirkungen hin zu überwachen, wie z. B intraokulare Entzündungen/Infektionen oder eine

Zunahme des IOD. Vorübergehende Zunahmen des IOD, inklusive einer vorübergehenden Erblindungund einer Durchblutungsstörung des Sehnervs, wurden innerhalb von 60 Minuten nach der Injektionvon JETREA beobachtet. Die Überwachung einer IOD-Erhöhung kann darin bestehen, unmittelbarnach der Injektion die Perfusion des Sehnervenkopfes zu kontrollieren sowie 30 Minuten nach der

Injektion tonometrisch zu untersuchen. 2 bis 7 Tage nach der Injektion kann mittels Biomikroskopieauf eine intraokulare Entzündung/Infektion hin untersucht werden. Die Patienten sollten angewiesenwerden, mögliche Symptome einer intraokularen Entzündung/Infektion oder alle sonstigen visuellenoder okularen Symptome unverzüglich zu melden. Falls eines der oben erwähnten Ereignisse eintritt,sollte der Patient gemäß medizinischer Standardpraxis versorgt werden.

Anwendung an beiden Augen

Da die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von JETREA an beiden Augenbisher nicht untersucht wurde, wird die gleichzeitige Anwendung an beiden Augen nicht empfohlen.

Wiederholte Anwendung

Eine wiederholte Anwendung von JETREA am selben Auge wurde nicht ausreichend untersucht undwird daher nicht empfohlen.

Patientengruppen, für die nur begrenzte oder keine Daten vorliegen

JETREA wurde nicht untersucht bei Patienten mit großen Makulalöchern (Durchmesser> 400 Mikrometer), bei starker Myopie (sphärische Korrektur > 8 Dioptrien oder axiale Länge> 28 mm), Aphakie, zurückliegender rhegmatogener Netzhautablösung, instabilen Zonulafasern,kürzlich durchgeführter Augenoperation bzw. intraokularer Injektion (u. a. Laserbehandlung),proliferativer diabetischer Retinopathie, ischämischen Retinopathien, retinalem Venenverschluss,exsudativer altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und Glaskörperblutung. Bei diesen Patientenwird die Behandlung nicht empfohlen.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit nichtproliferativer diabetischer Retinopathie,zurückliegender Uveitis (einschließlich akuter schwerer Entzündung) oder signifikantem

Augentrauma. Diese Patienten sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Das Auftreten einer Linsenluxation oder einer Phakodonesis kann nicht ausgeschlossen werden. Wenndiese auftritt, sollte gemäß der gängigen medizinischen Praxis behandelt werden. Patienten solltenangemessen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Bei Patienten mit einer epiretinalen Membran (ERM) oder einem VMA-

Durchmesser > 1500 Mikrometern ist die Wirkung von Ocriplasmin (insbesondere hinsichtlich der

Auflösung vitreomakulärer Adhäsion und der Glaskörperablösung) herabgesetzt (siehe Abschnitt 5.1).

Während der ersten Woche nach der Injektion besteht ein Risiko eines signifikanten Verschlechterungder Sehschärfe. Die Patienten sollten entsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Verabreichung von JETREA können die Ergebnisse ophthalmologischer Untersuchungen

Anomalien aufweisen. Dies kann folgende Untersuchungen betreffen: Optische Kohärenztomografie(OCT, optical coherence tomography), Ophthalmoskopie (Foveareflex), Roth 28-hue-Farbtest und das

Ganzfeld Elektroretinogramm (ERG). Dies sollte bei der Durchführung dieser Untersuchungen zur

Diagnose oder Überwachung anderer Erkrankungen beachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Ocriplasmin ist ein proteolytisches Enzym mit Serinprotease-Aktivität, das auch nach derintravitrealen Injektion noch einige Tage im Auge präsent sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Die

Verabreichung anderer Arzneimittel in dasselbe Auge mit geringem zeitlichem Abstand kann die

Aktivität beider Arzneimittel beeinflussen und wird daher nicht empfohlen.

Es liegen keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Ocriplasmin und VEGF-

Hemmern (vascular endothelial growth factor) vor, weshalb eine gleichzeitige Anwendung nichtempfohlen wird.

Es sind keine systemischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von JETREA bei Schwangeren vor. Es wurden keine Studienzur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es ist zu erwarten, dass die systemische Exposition von

JETREA nach intravitrealer Injektion sehr gering ist. JETREA sollte während der Schwangerschaftnur angewendet werden, wenn der klinische Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt.

Es ist nicht bekannt, ob JETREA in die Muttermilch übergeht. JETREA sollte während der Stillzeitnur angewendet werden, wenn der klinische Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt.

Zur Wirkung von JETREA auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Die intravitreale Injektion von JETREA kann aufgrund von möglichen zeitweiligen Sehstörungen(siehe Abschnitt 4.8) einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. In diesen Fällen sollten Patienten erst wieder am Verkehr teilnehmenoder Maschinen bedienen, wenn die Sehstörungen abgeklungen sind.

In interventionellen klinischen Studien wurden über 1400 Patienten mit der empfohlenen Dosierungvon 0,125 mg JETREA behandelt.

Alle Nebenwirkungen waren okularer Natur. In 3 klinischen Studien mit einem

Nachbeobachtungszeitraum von 6 Monaten (TG-MV-006 und TG-MV-007) und bis zu 24 Monaten(TG-MV-014) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen 'fliegende Mücken',

Augenschmerzen, Photopsie und Chromatopsie, sowie durch das Injektionsverfahren ausgelöste

Bindehautblutungen. Die meisten Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten Woche nach der

Injektion auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen war nicht schwerwiegend, von leichter bismoderater Intensität und klang innerhalb von 2 bis 3 Wochen wieder ab. Informationen zur

Rückbildung spezifischer Ereignisse wie Chromatopsie und ERG-Veränderungen können dementsprechenden Absatz in der 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ entnommen werden.

Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen umfassen vorübergehende Blindheit,

Netzhautabriss, Netzhautablösung, Subluxation der Linse und Progression des Makulalochs.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die in den klinischen

Studien und/oder nach der Markteinführung am behandelten Auge berichtet wurde.

Es wurde auch über die Wahrnehmung visueller Symptome im kontralateralen Auge oder in beiden

Augen berichtet.

Nebenwirkungen mit einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs mitdem Injektionsverfahren oder JETREA sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeitaufgelistet und werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000 < 1/100); selten (≥ 1/10.000 < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung aufgeführt.

Augenerkrankungen Sehr häufig'Fliegende Mücken', Augenschmerzen, Bindehautblutung, Chromatopsie*.

Häufig

Verminderte Sehschärfe*, Verschlechterung des Sehens1), Beeinträchtigung des

Gesichtsfeldes2), verschwommenes Sehen; Netzhautblutung,

Glaskörperblutung, Makulaloch*, Makuladegeneration, Netzhautdegeneration,

Makulaödem3), Ödem der Retina4), Pigmentepithelerkrankung der Retina,

Metamorphopsie, Bindehautödem, Augenlidödem, Vitritis, Zellen in dervorderen Augenkammer, Vorderkammerflackern, Iritis, Photopsie,

Bindehauthyperämie, okulare Hyperämie, Glaskörperablösung, Augenreizung,trockenes Auge, Fremdkörpergefühl im Auge, Augenjucken,

Augenbeschwerden, Photophobie, verstärkter Tränenfluss.

Gelegentlich

Vorübergehende Blindheit, Subluxation der Linse*, Netzhautabriss*5),

Netzhautablösung*5), Nachtblindheit, gestörter Pupillenreflex, Diplopie,

Hyphäma, Miosis, ungleiche Pupillen, Hornhautabschürfung, Entzündung dervorderen Augenkammer, Augenentzündung, Bindehautreizung.

Untersuchungen Sehr häufig

Anomales Retinogramm*, anomaler Farbtest†

Häufig

Erhöhter Augeninnendruck, anomaler Makulareflex, anomale optische

Kohärenztomographie (OTC)*

* siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“1) einschließlich dunkler sehen als normal (dim vision)2) einschließlich Skotom3) einschließlich des zystoiden Makulaödems4) einschließlich subretinaler Flüssigkeit5) aufgetreten vor Vitrektomie† Anwendung des Roth 28-hue-Farbtests. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Verschlechterung der Sehschärfe

In den Placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) hatten7,7 % der mit JETREA und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten innerhalb der ersten Wochenach Injektion eine akute Verschlechterung um ≥ 2 Zeilen (≥ 10 ETDRS Buchstaben) der Sehschärfemit bestmöglicher Korrektur (BCVA). Hierfür gibt es keine andere Erklärung.

Die Verschlechterung der Sehschärfe hatte sich bis zum Abschluss der Studien bei den meisten der mit

JETREA behandelten Patienten (80,6 %) zurückgebildet, aber bei einigen Patienten kam es trotz

Vitrektomie nicht zu einer Rückbildung. Die durchschnittliche Dauer bis zur Rückbildung betrug 22

Tage. In der Studie TG-MV-014 hatten 2,8 % der mit JETREA behandelten Patienten und 1,4 % der

Patienten in der Sham-Kontrollgruppe in der ersten Woche nach der Injektion eine akute

Verschlechterung um ≥ 2 Zeilen im BCVA-Test. Von den 4 JETREA-Patienten mit akuter

Verschlechterung der Sehschärfe erlangten 3 die Sehschärfe nach Vitrektomie wieder. Siehe Abschnitt4.4 bezüglich der Überwachungsempfehlungen.

Chromatopsie(einschließlich Dyschromatopsie und anomaler Farbtest)ei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, traten als sehr häufige Nebenwirkungen Veränderungendes Farbsehens (einschließlich gelbliches Sehen und anomaler Roth 28-hue-Farbtest) auf. Die

Mehrzahl dieser Ereignisse war nicht schwerwiegend, leicht und bildete sich spontan zurück. Im

Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 3 Monate.

Anomales Retinogramm

Elektroretinographische (ERG) Veränderungen (verringerte Amplitude der a- und b-Wellen) wurdenals sehr häufige Nebenwirkung bei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, berichtet. In den meisten

Fällen traten auch Sehstörungen und Chromatopsie auf.

In der Studie TG-MV-014 wurde bei einer Untergruppe von 40 Patienten, die JETREA erhielten,systematisch eine ERG durchgeführt. Die Veränderungen im ERG, die sich bei 16 von den 40

Patienten entwickelt hatten, bildeten sich bei den meisten dieser Patienten zurück (bei 13 von 16).

Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 6 Monate. Die ERG-Veränderungen erlaubten keine

Vorhersage hinsichtlich einer negativen Entwicklung der Sehschärfe. Bei 15 von den 16 Patientenbesserte sich die Sehschärfe im Vergleich zu den Ausgangswerten, oder sie blieb erhalten.

Netzhautabriss (Einrisse und Ablösungen)

In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) traten bei1,9% der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, Netzhautabrisse (Einrisse und Ablösungen) auf,verglichen mit 4,3% unter Placebo. Die meisten dieser Ereignisse traten in beiden Gruppen währendoder nach der Vitrektomie auf. Die Inzidenz von Netzhautablösungen, die vor der Vitrektomieauftraten, betrug in der JETREA-Gruppe 0,4% gegenüber keiner in der Placebo-Gruppe.

In der Studie TG-MV-014 wurde bei 1,4 % der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, und bei6,8 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe ein Netzhautabriss berichtet. Die Inzidenz einer

Netzhautablösung betrug in beiden Studienarmen 1,4 %. In der Sham-Kontrollgruppe traten vor der

Vitrektomie keine Ereignisse auf. In der JETREA-Gruppe entwickelte 1 Patient (0,7 %) zwischen Tag0 und Tag 7 nach der Injektion einen Netzhautabriss und eine Netzhautablösung.

Makulaloch

In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) trat bei6,7% aller Patienten, denen JETREA injiziert wurde, ein Makulaloch (einschließlich Progression und

Neubeginn) auf, verglichen mit 9,6% im 6. Monat unter Placebo .

In der Studie TG-MV-014 trat bei 15,8 % der mit JETREA behandelten Patienten ein Makulaloch(einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 13,5 % im 24. Monat in der Sham-

Kontrollgruppe.

Bei den mit JETREA behandelten Patienten wurden im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe oder

Placebo höhere frühe Progressionsraten eines durchgreifenden Makulalochs (bis Tag 7 nach der

Injektion) am RPE (Retinapigmentepithel) beobachtet. Nach dem 6. Monat waren die

Progressionsraten jedoch in der Sham-Kontrollgruppe und bei Placebo höher als bei den mit JETREAbehandelten Patienten. Jegliche Persistenz oder Progression eines Makulalochs sollte entsprechend derüblichen Praxis behandelt werden.

Subluxation der Linse/ Phakodonesis

Klinische Studien mit Erwachsenen berichten über einen Fall von Subluxation/Phakodonesis, dermöglicherweise mit der JETREA-Behandlung in Verbindung steht. Eine pädiatrische Studie mit

JETREA als Zusatz bei einer Vitrektomie berichtet über einen Fall von Subluxation bei einem

Frühgeborenen, das einmalig eine intravitreale Injektion von 0,175 mg JETREA erhalten hatte.

Bei 3 Tierarten wurde unter Ocriplasmin-Konzentrationen, die höher als die vorgesehenen klinischen

Konzentrationen waren, eine Subluxation der Linse beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grund der proteolytischen Aktivität von Ocriplasmin sowie der präklinischen und klinischen

Ergebnisse kann die Möglichkeit einer Subluxation der Linse oder einer Phakodonesis nichtausgeschlossen werden. Sollte ein derartiges Ereignis auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeinemmedizinischen Standard durchzuführen.

Anomale optische Kohärenztomographie

In der StudieTG-MV-014 lag bei Baseline im zentralen Bereich sehr häufig ein unvollständiges

Innensegment/Außensegment-Band (Inner Segment/Outer Segment band, IS/OS), auch als ellipsoide

Zone bezeichnet, vor (bei 65,8 % in der JETREA-Gruppe und bei 62,2 % in der Sham-

Kontrollgruppe). Nach der Behandlung zeigte jedoch ein höherer Anteil an Patienten in der JETREA-

Gruppe, die zu Beginn ein intaktes IS/OS-Band hatten, zu einem späteren Zeitpunkt eine Veränderunghin zu einem unvollständigen IS/OS-Band im zentralen Bereich im Vergleich zur Sham-

Kontrollgruppe (7,7 % bzw. 2,8 % am Tag 28). Außerhalb des zentralen Bereichs wurden anomale

Erscheinungen des IS/OS-Bandes, die JETREA zugeschrieben wurden, bei bis zu 10 % der Patientenbeschrieben.

Von einer Unterbrechung der ellipsoiden Zone innerhalb und außerhalb des zentralen Bereichs wurdein nicht-interventionellen Studien und nach der Markteinführung berichtet. In den meisten Fällenbildete sich dieser bis zum 6. Monat zurück. Im Zusammenhang mit diesen Ereignissen wurde übersubretinale Flüssigkeit sowie über Anzeichen und Symptome einer beeinträchtigten

Fotorezeptorfunktion einschließlich verschlechterter Sehschärfe (in einigen Fällen schwerwiegend)berichtet.

Siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Überwachung. In allen oben beschriebenen Situationenwird eine routinemäßige Überwachung empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas im Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Auswirkungen einer Überdosierung von JETREA vor. Ein

Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 0,250 mg Ocriplasmin (zweifache Menge derempfohlenen Dosis) wurde berichtet. Die Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (Best Corrected

Visual Acuity, BCVA) nahm bei diesem Patienten im Vergleich zum Ausgangswert um 21

Buchstaben ab. Am Ende der Studie war der Wert auf 9 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswertzurückgegangen. Der Patient entwickelte auch eine leichte Hyperämie der Bindehaut,

Augenentzündung und Miosis, die sich nach Anwendung Corticosteroid-haltiger Augentropfenzurückbildeten.

Im Falle einer Überdosierung wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Sollte eine

Nebenwirkung auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeiner ärztlicher Praxis durchzuführen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, andere Ophthalmika, , ATC-Code: S01XA22.

Ocriplasmin wirkt proteolytisch auf Proteinbestandteile des Glaskörpers und der vitreoretinalen

Grenzschicht (vitreoretinal interface, VRI) (z. B. Laminin, Fibronektin und Kollagen). Hiermit wirddie Auflösung der Proteinmatrix, die für die abnorme vitreomakuläre Adhäsion (VMA) verantwortlichist, angestrebt. Die enge Bindung der Proteinbestandteile innerhalb des Makulabereichs des VRI trägtzur vitreomakulären Traktion (VMT) bei und führt zu Beeinträchtigungen des Sehvermögens bzw. zu

Makulalöchern.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von JETREA zur Behandlung der vitreomakulären Traktion(VMT) wurden in 3 doppelblinden Studien geprüft.

Studien TG-MV-006 und TG-MV-007

Die Wirksamkeit von JETREA wurde in zwei pivotalen 6-monatigen multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien bei Patienten mit VMT untersucht. Eswurden insgesamt 652 Patienten (464 JETREA und 188 Placebo) in diesen 2 Studien randomisiert.

In beiden pivotalen Studien war der Anteil an Patienten, bei denen an Tag 28 eine VMA-Auflösungerzielt wurde (primärer Endpunkt) in der JETREA-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppesignifikant höher (p ≤ 0,003). In beiden Studien war diese Differenz auch nach 6 Monaten nochstatistisch signifikant (p ≤ 0,024).

In integrierten Daten erreichten 26,5% in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 10,1% in der Placebo-

Gruppe an Tag 28 eine VMA-Auflösung (p < 0,001). Die Differenz wurde von Tag 7 bis zum6. Monat aufrechterhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1: Anteil der Patienten mit VMA-Auflösung bis Tag 180 (6. Monat)(TG-MV-006, TG-MV-007 und integrierte Daten)35%

TG-MV-00630% JETREA

TG-MV-00725% JETREA20% Kombiniert

JETREA15% TG-MV-006

Placebo10%

TG-MV-007

Placebo5%

Kombiniert0% Placebo7 14 28 90 180

Tage nach der Injektion

An allen Tagen nach der Injektion, p ≤ 0,024 in TG-MV-006, p ≤ 0,009 in TG-MV-007,p < 0,001 bei den integrierten Daten

Patienten, die zu Studienbeginn keine epiretinale Gliose (ERM) aufwiesen, hatten am Tag 28 eher eine

VMA-Auflösung als solche mit ERM. Die integrierten Daten ergeben eine höhere VMA-

Auflösungsrate an Tag 28 bei mit JETREA behandelten Patienten als in den Placebo-Gruppen, undzwar für beide Untergruppen, die ohne ERM (37,4% vs. 14,3%, p< 0,001) und die mit ERM (8,7% vs.1,5%, p=0,046).

Patienten, deren VMA-Durchmesser zu Studienbeginn kleiner war (≤ 1500 Mikrometer) erreichteneher eine VMA-Auflösung an Tag 28 als solche mit einem Durchmesser > 1500 Mikrometer. Dieintegrierten Daten ergeben bei Patienten, die mit JETREA behandelt wurden, eine höhere VMA-

Auflösungsrate an Tag 28 als bei den Placebogruppen. Dies gilt sowohl für die Untergruppe mit VMA≤ 1500 Mikrometer zu Studienbeginn (34,7% vs. 14,6%, p<0,001) als auch für diejenige mit VMA >1500 Mikrometer zu Studienbeginn (5,9% vs. 0%, p=0,113).

Zu Studienbeginn hatten gemäß der integrierten Daten 106/464 Patienten der JETREA-

Gruppen (22,8%) bzw. 47/188 der Placebogruppen (25%) ein durchgreifendes Makulaloch (Full

Thickness Macular Hole, FTMH). Der Anteil der Patienten dieser Gruppe, die an Tag 28 ohne

Vitrektomie einen FTMH-Verschluss erreichten, war in der JETREA-Gruppe höher als in der Placebo-% VMA-Auflösung

Gruppe (40,6% vs. 10,6%; p < 0,001). Eine Differenz blieb bis zum Studienende nach 6 Monatenerhalten.

Der Anteil der mit JETREA behandelten Patienten, die an Tag 28 eine vollständige PVD erreichten,war verglichen mit Placebo signifikant höher (integrierte Daten: 13,4% vs. 3,7%; p < 0,001).

Während der Studien lag es im Ermessen des Prüfers, eine Vitrektomie durchzuführen. Bei Patienten,die mit JETREA behandelt wurden, wurden bis Studienende (6 Monate) weniger Vitrektomiendurchgeführt als bei mit Placebo behandelten Patienten (integrierte Daten: 17,7% vs. 26,6%;p = 0,016).

Ein größerer Anteil der mit JETREA behandelten Patienten verbesserte im Vergleich zu mit Placebobehandelten Patienten nach 6 Monaten ihre BCVA (unabhängig von der Durchführung einer

Vitrektomie) um ≥ 2 oder ≥ 3 Zeilen (28,0% bzw. 12,3% vs. 17,1% bzw. 6,4%) (p = 0,003 bzw.p = 0,024). Auch der Anteil an Patienten, die ohne Vitrektomie nach 6 Monaten eine Verbesserung der

BCVA um ≥ 2 oder ≥ 3 Zeilen erreichten, spricht für JETREA (23,7% vs.11,2%, p < 0,001 für

Verbesserung um ≥ 2 Zeilen bzw. 9,7% vs. 3,7%, p = 0,008 für ≥ 3 Zeilen).

Die integrierte Analyse des Fragebogens vom National Eye Institute zur Ermittlung der Sehfähigkeit(VFQ-25) zeigt in den einzelnen Subskalen sowie in dem aufaddierten Summenscore einenzahlenmäßigen Unterschied zugunsten von JETREA gegenüber Placebo. Die Verbesserung in der

Subskala zur allgemeinen Sehfähigkeit zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied (6,1 JETREAvs. 2,1 Placebo, p = 0,024).

Studie TG-MV-014

Die Wirksamkeit von JETREA wurde weiterhin in einer randomisierten, doppelblinden, Sham-kontrollierten, 24-monatigen Studie bei Patienten mit VMT bestätigt, die nach der erstmaligen

Zulassung von Jetrea abgeschlossen wurde. Insgesamt 220 Patienten (146 unter JETREA, 74 Sham-

Injektion) wurden in diese Studie randomisiert.

Der Anteil an Patienten, bei denen sich am Tag 28 die vitreomakuläen Adhäsion (VMA) gelöst hatte(primärer Endpunkt), betrug 41,7 % in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 6,2 % in der Sham-

Kontrollgruppe (p ˂ 0,001). Dieser Effekt blieb im Verlauf der Zeit erhalten, und die Ablösungsrateder VMA war bei jedem Studienbesuch nach Injektion in der JETREA-Gruppe gleichbleibend größerim Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe.

Zu Beginn dieser Studie war bei 50/145 (34,5 %) und 26/73 (35,6 %) Patienten in der JETREA-

Gruppe bzw. in der Sham-Kontrollgruppe ein FTMH (Full Thickness Macular Hole) vorhanden. Dabeikam es bei 30 % der mit JETREA behandelten und bei 15,4 % der Patienten in der Sham-

Kontrollgruppe bis Monat 24 zu einem nicht operativen Verschluss des FTMH. Bei allen Patientenwar dies bis Monat 3 der Fall.

Der Anteil der Patienten, die sich einer Vitrektomie unterzogen, war bei allen Studienbesuchen in der

JETREA-Gruppe kleiner als in der Sham-Kontrollgruppe. Im Monat 24 betrug das Verhältnis 48/145(33,3 %) bzw. 32/73 (43 %). Der häufigste Grund für eine Vitrektomie war ein FTMH (bei 24,8 % der

Patienten unter JETREA und bei 23,3 % der Patienten aus der Sham-Kontrollgruppe). Der Anteil der

Patienten, die sich wegen einer VMA/VMT einer Vitrektomie unterzogen, betrug 8,3 % in der

JETREA-Gruppe im Vergleich zu 19,2 % in der Sham-Kontrollgruppe.

Der Anteil an Patienten, der sich ungeachtet einer Vitrektomie im Monat 6 um ≥ 2 oder ≥ 3 Zeilen im

BCVA-Test verbessert hatte, war in der JETREA-Gruppe etwas höher (36,2 %, 18,6 %) als in der

Sham-Kontrollgruppe (28,6 %, 13,1 %). Im Monat 24 war der Anteil an Patienten mit einer

Verbesserung um ≥ 2 Zeilen im BCVA-Test im Vergleich zum Beginn der Studie in der JETREA-

Gruppe größer als in der Sham-Kontrollgruppe (50,5 % gegenüber 39,1 %). Der Anteil an Patientenmit einer Verbesserung um ≥ 3 Zeilen im Vergleich zum Beginn der Studie war nur in der JETREA-

Subgruppe, die bei Beginn der Studie kein FTMH aufwies, größer (23,4 % gegenüber 12,8 %). Die

Verbesserung im Monat 6 ohne Vitrektomie um ≥ 2 oder ≥ 3 Zeilen im BCVA-Test zeigt ein für

JETREA im Vergleich zu den Kontrollen günstigeres Ergebnis (26,8 % bzw. 14,0 % gegenüber15,62 % bzw. 6,2 %), ebenso im Monat 24 (31,9 % bzw. 16,8 % gegenüber 11,7 % bzw. 4,1 %).

Ein größerer Anteil an Patienten in der JETREA-Gruppe zeigte ungeachtet einer Vitrektomie bei allen

Studienbesuchen eine Verbesserung um ≥ 5 Punkte im VFQ-25- composite score und in den Sub-scale

Testergebnissen. Im Monat 24 zeigten 51,4 % der Patienten in der JETREA-Gruppe eine

Verbesserung um ≥ 5 Punkte im VFQ-25-composite score im Vergleich zu 30,1 % in der

Kontrollgruppe.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat JETREA von der Verpflichtung frei gestellt, für alle

Untergruppen der betreffenden pädiatrischen Population Studienergebnisse für die Behandlung dervitreomakulären Traktion (VMT), auch bei Anwesenheit eines Makulalochs kleiner oder gleich 400

Mikrometer Durchmesser, vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Studie TG-MV-009 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocriplasmin bei Kindern und

Jugendlichen, die für eine Vitrektomie vorgesehen waren. 24 Augen von Kindern im Alter zwischen 0und 16 Jahren wurde 30 bis 60 Minuten vor der geplanten Vitrektomie einmalig 0,175 mg Ocriplasmin(höhere Menge als die empfohlene Dosis) oder Placebo mittig in den Glaskörper injiziert. Die

Hauptgründe für die Vitrektomie waren Netzhautablösung und Frühgeborenenretinopathie. Die

Behandlung mit Ocriplasmin zeigte keine Auswirkung auf die Häufigkeit posteriorer

Netzhautablösungen, den Grad der Glaskörperverflüssigung, die unmittelbare postoperative

Wiederanheftungsrate, die Entwicklung einer proliferativen Vitreoretinopathie oder den Grad der

Frühgeborenenretinopathie. Die Ergebnisse der Studie TG-MV-009 zur Sicherheit waren im Einklangmit dem bekannten Sicherheitsprofil von JETREA. Auf Basis dieser Studienergebnisse wird die

Anwendung von JETREA als Zusatz bei einer Vitrektomie bei Kindern und Jugendlichen zurleichteren Ablösung und Entfernung des Glaskörpers nicht empfohlen.

Die Erfahrungen mit anderen Gruppen als Kaukasiern sind begrenzt.

Die Ocriplasminspiegel im Glaskörper sinken nach der intravitrealen Verabreichung rasch ab. In einerklinischen Studie mit Patienten, die für eine Vitrektomie vorgesehen waren und 0,125 mg JETREAerhielten (dies entspricht einer theoretischen Ausgangskonzentration von 29 µg/ml Glaskörper), betrugdie Ocriplasmin-Aktivität 2-4 Stunden nach der Injektion 9% der theoretischen

Ausgangskonzentration. Nach 7 Tagen lag sie unterhalb der Nachweisgrenze.

Wegen der geringen verabreichten Menge (0,125 mg) werden nach der intravitrealen Injektion keinenachweisbaren Ocriplasminspiegel im systemischen Kreislauf erwartet.

Bei intravenöser Verabreichung unterliegt Ocriplasmin dem Abbau durch den endogenen

Proteinkatabolismus. Es erfolgt eine rasche Inaktivierung durch Interaktion mit dem Protease-Inhibitorα2-Antiplasmin oder α2-Makroglobulin. Der inaktivierte Ocriplasmin/α2-Antiplasmin-Komplex wirdmit einer Halbwertszeit (t1/2) von einigen Stunden aus dem Kreislauf eliminiert.

Da die erwartete systemische Exposition nach intravitrealer Verabreichung sehr gering ist, wurdenkeine Studien zur Pharmakokinetik von Ocriplasmin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt.

Da die erwartete systemische Exposition nach intravitrealer Verabreichung sehr gering ist, wurdenkeine Studien zur Pharmakokinetik von Ocriplasmin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungendurchgeführt.

Die intravitreale Toxizität von Ocriplasmin wurde an Kaninchen, Affen und Minischweinenuntersucht. Während Ocriplasmin bei Kaninchen und Affen zu einer Entzündungsreaktion sowie zuvorübergehenden ERG-Veränderungen führte, traten bei Minischweinen weder Entzündungen noch

ERG-Veränderungen auf. Mit der Zeit ging die Inzidenz von Glaskörper-Zellinfiltraten bei Kaninchenund Affen tendenziell zurück. Bei Affen kam es nach der Gabe von 125 µg/Auge (68 µg/ml

Glaskörper) innerhalb von 55 Tagen zu einer vollständigen Erholung des ERG. Bei allen 3 Tierartenwurde eine Subluxation der Linse bei Ocriplasminkonzentrationen im Glaskörper von 41 µg/ml oderdarüber beobachtet, einer Konzentration, die über der vorgesehenen klinischen Konzentration von29 µg/ml liegt. Dieser Effekt erscheint dosisabhängig und wurde in allen Tieren beobachtet, denen

Ocriplasmin öfter als einmal intravitreal gegeben worden war. Bei Kaninchen und Affen tratenpathologische Veränderungen aufgrund intraokularer Blutungen auf. Es ist noch nicht geklärt, ob diese

Blutung mit dem Injektionsvorgang selbst zusammenhängt oder mit der Ocriplasmingabe. Es wurdekeine systemische Toxizität nach der intravitrealen Anwendung von Ocriplasmin beobachtet.

Die systemische Toxizität von Ocriplasmin wurde bei Ratten und Hunden untersucht. Eine intravenöse

Gabe von 10 mg/kg wurde generell von Ratten und Hunden gut vertragen, sowohl als Einzeldosis alsauch bei wiederholter Gabe.

Es liegen keine Daten zur Karzinogenität, Mutagenität, Reproduktions- oder Entwicklungstoxizitätvor.

Natriumchlorid (NaCl)

Mannitol (Ph.Eur.)

Citronensäure

Natriumhydroxid (NaOH) (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (HCl) (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre bei Lagerung im Gefrierschrank (-20 °C ± 5 °C).

Nach dem Auftauen:

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann bis zu einer Woche im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gelagertwerden, wenn sie vor Licht geschützt im Originalkarton bleibt.

Bevor die Durchstechflasche in den Kühlschrank gestellt wird, sollte das neue Verfalldatum berechnetund auf der Packung notiert werden.

Nach der Entnahme aus dem Gefrierschrank oder Kühlschrank kann das Arzneimittel bis zu 8 Stundenbei Temperaturen unter 25 °C aufbewahrt werden. Am Ende dieser Zeitspanne muss das Arzneimittelverwendet werden oder es ist zu verwerfen.

Die Durchstechflasche nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren.

Nach dem Öffnen:

Aus mikrobiologischer Sicht muss dieses Arzneimittel sofort nach dem Öffnen verwendet werden.

Nach der Einzelanwendung müssen die Durchstechflasche und jegliche Restmengen der Lösungentsorgt werden.

Im Gefrierschrank lagern (-20 °C ± 5 °C). Siehe Abschnitt 6.3 zu Aufbewahrungsbedingungen nach

Auftauen und Öffnen dieses Arzneimittels.

0,3 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glastyp I), verschlossen mit einem Stopfen aus

Chlorbutylkautschuk und einer blauen Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen. Eine Packung enthält1 Durchstechflasche.

Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung ist eine gebrauchsfertig verdünnte Lösung. Eine weitere

Verdünnung ist nicht erforderlich. Nur 0,1 ml der Gesamtmenge (0,3 ml), die in der Durchstechflascheenthalten sind, dürfen angewendet werden. Das überschüssige Volumen ist vor der Injektion zuentfernen, da nur eine einmalige Dosis von 0,1 ml mit 0,125 mg Ocriplasmin zu injizieren ist.

Anwendungshinweise1. Nehmen Sie die Durchstechflasche aus dem Gefrierschrank und lassen Sie sie bei

Raumtemperatur auftauen (Dauer ungefähr 2 Minuten).

2. Entfernen Sie nach dem vollständigen Auftauen die blaue

Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen von der

Durchstechflasche.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung3. Desinfizieren Sie die Oberseite der Durchstechflasche miteinem Alkoholtupfer.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung4. Untersuchen Sie die Durchstechflasche auf Partikelfreiheit. Die Lösung sollte nur verwendetwerden, wenn sie klar und farblos ist und keine sichtbaren Teilchen aufweist.

5. Entnehmen Sie mit einer geeigneten sterilen Kanülemittels aseptischer Technik die gesamte verdünnte

Lösung (halten Sie dabei die Durchstechflasche leichtgeneigt, um die Entnahme zu erleichtern). Entsorgen Siedie Kanüle nach Entnahme des Inhalts der

Durchstechflasche. Verwenden Sie diese Kanüle nicht zurintravitrealen Injektion.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung6. Ersetzen Sie die Kanüle durch eine geeignete sterile

Kanüle, entfernen Sie durch langsames Drücken des

Stempels vorsichtig das überschüssige Volumen aus der

Spritze und stellen die Dosis auf die 0,1 ml-Markierungder Spritze ein (entsprechend 0,125 mg Ocriplasmin).

JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung7. Injizieren Sie 0,1 ml der Lösung sofort mittig in den Glaskörper.

8. Entsorgen Sie nach der Einmalanwendung die Durchstechflasche zusammen mit der nichtverbrauchten Lösung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Inceptua AB

Gustavslundsv. 14316751 Bromma

Schweden

EU/1/13/819/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Dezember 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.