INTRON A 18 MUI/3ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

IntronA 18 milioane UI/3 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Un flacon cu soluţie injectabilă sau perfuzabilă, conţine interferon alfa-2b recombinant produs de

E. coli prin tehnologia ADN recombinant 18 milioane UI în 3 ml soluţie.

Un ml soluţie conţine interferon alfa-2b 6 milioane UI.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Soluţie limpede şi incoloră.

Hepatită cronică B

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică B asociată cu dovezi de replicare a virusuluihepatitic B [prezenţa ADN-ului virusului hepatitic B (ADN-VHB) şi a antigenului hepatitei B(AgHBe)], valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) şi inflamaţie hepatică activă şi/saufibroză dovedite histologic.

Hepatită cronică C

Înainte de iniţierea tratamentului cu IntronA, trebuie luate în considerare rezultatele din cadrulstudiilor clinice ce au comparat IntronA cu interferon pegilat (vezi pct. 5.1).

IntronA este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică C, care prezintă valoricrescute ale transaminazelor, fără decompensare hepatică şi care sunt pozitivi pentru ARN-ulvirusului hepatitic C (ARN-VHC) (vezi pct. 4.4).

Pentru această indicaţie cea mai bună utilizare a IntronA este în asociere cu ribavirină.

Copii cu vârsta de 3 ani şi peste și adolescenţi

IntronA este indicat, în asociere cu ribavirină, în tratamentul copiilor cu vârsta de 3 ani şi peste şiadolescenţilor cu hepatită cronică C, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-

VHC pozitiv.

Când este luată decizia de a nu amâna tratamentul până la vârsta adultă, este important de luat înconsiderare faptul că terapia în asociere induce o inhibare a creşterii ce are ca rezultat o înălţimefinală redusă la unii pacienţi adulţi. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezipct. 4.4).

Leucemie cu celule păroase

Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.

Leucemie mieloidă cronică

Tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cutranslocaţie bcr/abl pozitivă.

Experienţa clinică arată că, la majoritatea pacienţilor trataţi, se poate obţine un răspuns hematologic şicitogenetic major/minor. Un răspuns citogenetic major este definit de < 34% celule leucemice Ph+prezente în măduva osoasă, în timp ce un răspuns citogenetic minor este definit de ≥ 34%, dar < 90%celule Ph+ în măduva osoasă.

Tratament asociat

S-a demonstrat că tratamentul asociat cu interferon alfa-2b şi citarabină (Ara-C) administrat în cursulprimelor 12 luni de tratament a crescut în mod semnificativ rata răspunsurilor citogenetice majore şi aprelungit semnificativ durata supravieţuirii globale la trei ani, în comparaţie cu monoterapia cuinterferon alfa-2b.

Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50%a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie.

Experienţa clinică curentă arată faptul că terapia de întreţinere cu interferon alfa-2b prelungeşte fazade platou; cu toate acestea, nu au fost concluzionate efectele asupra supravieţuirii globale.

Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă lachimioterapia de inducţie într-o asociere adecvată, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.

Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: masătumorală mare (> 7 cm), implicarea unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare(fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38º C, timp de peste opt zilesau transpiraţii nocturne), splenomegalie depăşind zona ombilicului, obstrucţie majoră a organelor sausindrom de compresie, afectare orbitală sau epidurală, efuziune seroasă sau leucemie.

Tumoră carcinoidă

Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici sau al ficatului şi cu'sindrom carcinoid”.

Melanom malign

Ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la careexistă un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă(clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în managementul afecţiunii respective.

Nu toate formele de prezentare şi concentraţiile sunt potrivite pentru anumite indicaţii. Trebuieselectată forma de prezentare şi concentraţia potrivită.

Dacă apar reacţii adverse în cursul tratamentului cu IntronA pentru oricare indicaţie, dozajul trebuiemodificat sau terapia va fi întreruptă temporar, până la remiterea reacţiilor adverse. Dacă în urmaajustării corespunzătoare a dozei se dezvoltă o intoleranţă persistentă sau recurentă sau dacă boalaprogresează, tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt. Medicul va decide dacă în cazul schemelor detratament de întreţinere cu injecţii subcutanate pacientul îşi poate autoadministra doza.

Hepatita cronică B

Doza recomandată este cuprinsă în intervalul 5 până la 10 milioane UI, administrată subcutanat, detrei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 4 până la 6 luni.

Doza administrată trebuie scăzută cu 50% în cazul apariţiei unor tulburări hematologice(leucocite < 1500/mm3, granulocite < 1000/mm3, trombocite < 100000/mm3). Tratamentul trebuieîntrerupt în cazul apariţiei leucopeniei severe (< 1200/mm3), a neutropeniei severe (< 750/mm3) sau atrombocitopeniei severe (< 70000/mm3).

Pentru toţi pacienţii, în cazul în care, după 3 - 4 luni de tratament (cu doza maximă tolerată), nu seobservă o îmbunătăţire a valorilor ADN-VHB seric, tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt.

Hepatita cronică C

IntronA se administrează subcutanat în doza recomandată de 3 milioane UI, de trei ori pe săptămână(o dată la două zile) la adulţi, în monoterapie, sau în asociere cu ribavirină.

Copii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi

Se administrează subcutanat IntronA 3 milioane UI/m2 de trei ori pe săptămână (o dată la două zile) înasociere cu ribavirină, capsule sau soluţie orală administrată oral, divizată în 2 prize zilnice, în timpulmeselor (dimineaţa şi seara).

(Vezi RCP pentru ribavirină capsule pentru dozele de ribavirină capsule şi ghidurile de modificare adozelor pentru terapia asociată. Pentru pacienţii pediatrici cu greutate < 47 kg sau care nu pot înghiţicapsule, vezi RCP pentru ribavirină soluţie orală.)

Pacienţi cu recădere (adulţi)

IntronA se administrează în asociere cu ribavirină. Pe baza rezultatelor studiilor clinice, în cadrulcărora sunt disponibile date pentru 6 luni de tratament, se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu

IntronA în asociere cu ribavirină timp de 6 luni.

Pacienţi netrataţi anterior (adulţi)

Eficacitatea IntronA este crescută dacă se administrează în asociere cu ribavirină. IntronA trebuieadministrat în monoterapie în special în caz de intoleranţă sau contraindicaţie la ribavirină.

- IntronA în asociere cu ribavirină

Pe baza rezultatelor studiilor clinice în cadrul cărora sunt disponibile date pentru 12 luni de tratament,se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu IntronA în asociere cu ribavirină, timp de cel puţin 6 luni.

Tratamentul trebuie continuat pe o perioadă de încă 6 luni (adică în total 12 luni) la pacienţii careprezintă ARN-VHC negativ la 6 luni, cu genotip viral 1 (determinat într-o probă prelevată anteriortratamentului) şi o încărcătură virală ridicată anterior tratamentului.

În vederea extinderii tratamentului la 12 luni, trebuie să se ia în considerare şi alţi factori deprognostic negativ (vârsta > 40 ani, sexul masculin, fibroza în punţi).

În timpul studiilor clinice, pacienţii care nu au obţinut un răspuns virologic după 6 luni de tratament(ARN-VHC sub limita inferioară de detecţie) nu au obţinut răspuns virologic susţinut (ARN-VHC sublimita inferioară de detecţie la şase luni de la întreruperea tratamentului).

- IntronA administrat în monoterapie

Durata optimă a monoterapiei cu IntronA nu a fost deocamdată stabilită definitiv; se recomandă însăca tratamentul să aibă o durată cuprinsă între 12 - 18 luni.

Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu IntronA administrat în monoterapie timp de cel puţin 3 - 4 luni, moment în care trebuie să se determine statusul ARN-VHC. Tratamentul trebuie continuat decătre pacienţii care prezintă ARN-VHC negativ.

Pacienţi netrataţi anterior (copii şi adolescenţi)

Eficacitatea şi siguranţa IntronA în asociere cu ribavirină s-au studiat la copii şi adolescenţi cuhepatită cronică C, netrataţi anterior.

- Genotip 1: Durata recomandată a tratamentului este 1 an. Pacienţii la care nu se observă răspunsvirologic la 12 săptămâni este foarte puţin probabil să prezinte răspuns virologic susţinut (valoarepredictivă negativă 96%). Ca urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu asocierea

IntronA/ribavirină la copii şi adolescenţi dacă ARN-VHC la săptămâna 12 a scăzut < 2 log10comparativ cu perioada anterioară tratamentului sau dacă prezintă ARN-VHC detectabil lasăptămâna 24 de tratament.

- Genotip 2/3: Durata recomandată a tratamentului este de 24 săptămâni.

Leucemie cu celule păroase

Doza recomandată este de 2 milioane UI/m2, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o datăla două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei.

La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabilehematologice apare într-o perioadă cuprinsă între una până la două luni de tratament cu IntronA.

Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şinivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidăsau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament.

Leucemie mieloidă cronică

Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane UI/m2, administrate zilnic, subcutanat. S-ademonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA 5 milioane UI/m2,administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C) 20 mg/m2, administrată zilnic,subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). Când numărul deleucocite este sub control, pentru a menţine remisia hematologică se administrează doza maximătolerată de IntronA (4 - 5 milioane UI/m2 şi zi).

Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8 - 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin oremisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.

La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) dupăchimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat,în doză de 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).

Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. Sunt recomandateschemele de tratament de tip CHOP, dar experienţa clinică este disponibilă numai pentru schemele detratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi prednisolonă).

Tumoră carcinoidă

Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pesăptămână (o dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată poate fi necesară o doză zilnică de5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

Tratamentul poate continua atât timp cât pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.

Melanom malign

Ca terapie de inducţie, interferon alfa-2b se administrează intravenos, în doză de 20 milioane UI/m2,zilnic, timp de cinci zile pe săptămână, pe o perioadă de patru săptămâni; doza de interferon alfa-2bcalculată se adaugă în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi se administrează subforma unei perfuzii cu o durată de 20 minute (vezi pct. 6.6). Ca tratament de întreţinere, dozarecomandată este de 10 milioane UI/m2, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată ladouă zile), timp de 48 săptămâni.

Dacă în timpul tratamentului cu interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe, îndeosebi dacăgranulocitele scad la < 500/mm3 sau dacă alanin aminotransferaza/aspartat aminotransferaza(ALT/AST) cresc la > 5 x limita superioară a valorii normale, tratamentul trebuie întrerupt temporarpână când se remite reacţia adversă. Tratamentul cu interferon alfa-2b se va relua la 50% din dozaanterioară. Dacă intoleranţa persistă după ajustarea dozei sau dacă granulocitele scad la < 250/mm3sau dacă ALT/AST cresc la > 10 x limita superioară a valorii normale, tratamentul cu interferon alfa-2b trebuie întrerupt.

Deşi nu se cunoaşte doza optimă (minimă) pentru un beneficiu clinic maxim, pacienţilor trebuie să lise administreze doza recomandată, aceasta putând fi redusă aşa cum a fost descris, dacă aparmanifestări toxice.

IntronA poate fi administrat utilizând seringi de unică folosinţă din sticlă sau din plastic.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Antecedente de afecţiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficienţă cardiacăcongestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe.

- Disfuncţie renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze.

- Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.4).

- Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată.

- Hepatită cronică la pacienţi care sunt sau au fost trataţi recent cu medicamenteimunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.

- Hepatită autoimună; o boală autoimună în antecedente; sau pacienţi cu transplant cu tratamentimunosupresor.

- Afecţiune tiroidiană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată printratament convenţional.

- Administrarea asociată de IntronA şi telbivudină.

- Existenţa sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideaţie suicidarăsau tentativă de suicid.

Tratament asociat cu ribavirină

Vezi de asemenea RCP pentru ribavirină, în cazul în care IntronA se administrează în asociere curibavirină la pacienţi cu hepatită cronică C.

Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC)

În cursul tratamentului cu IntronA şi chiar după întreruperea tratamentului mai ales în perioada deurmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie,ideaţie suicidară şi tentativă de suicid. Ideaţia suicidară sau tentativele de suicid s-au raportat maifrecvent la copii şi adolescenţi trataţi cu IntronA în asociere cu ribavirină comparativ cu pacienţiiadulţi (2,4% comparativ cu 1%) în timpul tratamentului şi a celor 6 luni de urmărire. Similarpacienţilor adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat şi alte reacţii adverse psihice (de exempludepresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte efecte la nivelul SNC, incluzând comportamentagresiv (uneori îndreptat împotriva altora, cum ar fi ideaţie de omucidere), tulburări bipolare, manie,stare de confuzie sau tulburări ale stării mintale au fost observate cu interferoni alfa. Pacienţii trebuiemonitorizaţi cu atenţie pentru orice semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel desimptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestorreacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomelepsihice persistă sau se agravează sau se semnalează ideaţie suicidară sau de omucidere, se recomandăîntreruperea tratamentului cu IntronA, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric dacă estenevoie.

Pacienţi cu tulburări psihice severe prezente sau în antecedente:

Dacă tratamentul cu interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţi adulţi cu tulburări psihicesevere prezente sau în antecedente, acesta poate fi iniţiat numai după un diagnostic individualizatcorespunzător şi un control terapeutic al tulburării psihice.

- Utilizarea de interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu tulburări psihice severe prezente sau înantecedente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţii care utilizează/consumă abuziv o substanţă

Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool,canabis etc) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea tulburărilorpsihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa esteconsiderat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de consum alaltor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvatăînaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordareinterdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţade substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpultratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei saudezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.

Copii şi adolescenţi: creşterea şi dezvoltarea (hepatita cronică de tip C)

În timpul tratamentului cu asocierea ribavirină/interferon (standard şi pegilat) care durează până la 48 desăptămâni, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani au fost observate frecvent scădere în greutate şiinhibare a creşterii (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Datele pe termen lung disponibile la copii trataţi cu asociereainterferon standard/ribavirină indică, de asemenea, o întârziere substanţială a creşterii (o scădere > 15percentile a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei, comparativ cu valorile de referinţă) la 21%dintre copii (n=20), deşi aceştia nu mai urmau tratamentul de mai mult de 5 ani. Înălţimea finală la adulta fost disponibilă la 14 dintre aceşti copii și s-a demonstrat faptul că 12 au continuat să prezintedeficiențe de creștere în înălțime > 15 percentile, timp de 10 până la 12 ani după încheiereatratamentului.

Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii, în funcţie de fiecare caz în parte:

Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observatela copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1)

- Este important de luat în considerare faptul că tratamentul asociat a indus o inhibare a creşterii ceare ca rezultat o înălţime finală redusă la unii pacienţi adulţi.

- Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt dovezile de progresie abolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum esteinfecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament(genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul deinhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

Reacţiile de hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate acută (de exemplu urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie)la interferon alfa-2b s-au constatat rar în timpul tratamentului cu IntronA. Dacă apare o astfel dereacţie, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă şi se va institui imediat un tratamentmedical adecvat. Erupţiile cutanate temporare nu necesită întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse, incluzând valori prelungite ale parametrilor de coagulare şi anomalii ale funcţieihepatice

Reacţiile adverse moderate până la severe pot impune modificarea schemei de tratament a pacientuluisau, în unele cazuri, întreruperea tratamentului cu IntronA. IntronA crește riscul de decompensarehepatică și deces la pacienții cu ciroză hepatică.

Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care prezintă valoriprelungite ale parametrilor de coagulare, care pot indica o decompensare hepatică.

Orice pacient care dezvoltă disfuncţii hepatice în timpul tratamentului cu IntronA trebuie monitorizatcu atenţie, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă se constată o evoluţie a semnelor şi a simptomelorbolii.

Enzimele hepatice și funcția hepatică trebuie monitorizate cu atenție la pacienții cu ciroză hepatică.

Hipotensiunea arterială poate să apară în cursul tratamentului cu IntronA sau în timp de până la douăzile post-tratament şi poate necesita tratament de susţinere.

Necesitatea hidratării adecvate

La pacienţii trataţi cu IntronA, trebuie să se menţină o hidratare adecvată, întrucât la unii dintrepacienţi s-a observat hipotensiune arterială determinată de depleţie lichidiană. Poate fi necesarăreechilibrarea hidrică.

Febra

Deoarece febra poate fi asociată cu sindromul pseudogripal, semnalat în mod frecvent în timpultratamentului cu interferon, trebuie eliminate alte posibile cauze ale febrei persistente.

Pacienţii cu afecţiuni medicale debilitante

IntronA se va utiliza cu precauţie la pacienţii debilitaţi, cum ar fi cei cu antecedente de bolipulmonare (de exemplu, bronhopneumopatie obstructivă cronică) sau diabet zaharat cu predispoziţiela cetoacidoză. Totodată, este necesară prudenţă la pacienţii care prezintă tulburări de coagulare (deexemplu tromboflebită, embolie pulmonară) sau mielosupresie severă.

Afecţiuni pulmonare

La pacienţii trataţi cu interferon alfa, incluzând la cei trataţi cu IntronA, s-au raportat rar apariţia deinfiltrate pulmonare, pneumonită şi pneumonie, care ocazional au fost letale. Nu s-a putut stabili oetiologie certă. Aceste simptome au fost semnalate mai frecvent când shosaikoto, un medicamentchinezesc pe bază de plante, s-a administrat concomitent cu interferon alfa (vezi pct. 4.5). La pacienţiicare prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografiitoracice. Dacă radiografia arată prezenţa infiltratelor pulmonare sau dacă există dovezi ale afectăriifuncţiei pulmonare, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă este cazul, tratamentul cuinterferon alfa trebuie întrerupt. Deşi s-au semnalat mai frecvent la pacienţii cu hepatită cronică Ctrataţi cu interferon alfa, acestea s-au observat şi la pacienţii cu afecţiuni oncologice, trataţi cuinterferon alfa. Întreruperea promptă a administrării interferonului alfa şi tratamentul cucorticosteroizi par fie asociate cu remiterea evenimentelor adverse pulmonare.

Reacţiile adverse oculare

Rareori, după tratamentul cu interferoni alfa s-au raportat evenimente adverse oculare (vezi pct. 4.8),incluzând hemoragii retiniene, exudate moi vătuite, dezlipire de retină seroasă şi obstrucţie de arterăsau venă retiniană. Înainte de iniţierea tratamentului, la toţi pacienţii trebuie efectuat un examenoftalmologic. Toţi pacienţii care acuză modificarea acuităţii vizuale sau a câmpului vizual sau careprezintă alte simptome de natură oftalmologică în timpul tratamentului cu IntronA trebuie săefectueze imediat un examen oftalmologic complet. În timpul tratamentului cu IntronA se recomandăcontrolul periodic al vederii, mai ales la pacienţii care prezintă boli ce pot fi asociate cu retinopatie,cum ar fi diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială. La pacienţii la care apar afecţiunioftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întrerupereatratamentului cu IntronA.

Obnubilarea, coma şi encefalopatia

Starea de obnubilare semnificativă şi coma, inclusiv cazuri de encefalopatie, s-au observat la uniipacienţi, de obicei vârstnici, cărora li s-au administrat doze mai mari. Deşi aceste efecte sunt îngeneral reversibile, la câţiva pacienţi remiterea lor a necesitat o perioadă de timp de până la treisăptămâni. Foarte rar, la doze mari de IntronA s-au semnalat crize convulsive.

Pacienţii cu boli cardiace preexistente

Pacienţii adulţi care prezintă în antecedente insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sauaritmii anterioare sau curente şi care necesită tratament cu IntronA trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Este recomandat ca pacienţilor cu tulburări cardiace preexistente şi/sau care sunt în stadii avansate decancer să li se efectueze electrocardiogramă înainte şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace(îndeosebi supraventriculare) răspund, de obicei, la terapia convenţională, însă pot impuneîntreruperea tratamentului cu IntronA. Nu sunt disponibile date la copii şi adolescenţi cu antecedentede boală cardiacă.

Hipertrigliceridemia

S-au semnalat hipertrigliceridemia şi agravarea hipertrigliceridemiei, uneori severă. De aceea, serecomandă monitorizarea nivelului lipidelor.

Pacienţii cu psoriazis şi sarcoidoză

Având în vedere datele privind exacerbarea bolilor psoriazice preexistente şi a sarcoidozei în urmaadministrării de interferon alfa, se recomandă utilizarea de IntronA la pacienţii cu psoriazis sausarcoidoză numai dacă beneficiul potenţial justifică potenţialele riscuri.

Rejecţia grefei hepatice şi renale

Datele preliminare sugerează faptul că tratamentul cu interferon alfa poate fi asociat cu o rată crescutăa rejetului de grefă în transplantul de rinichi. Rejetul de grefă de ficat a fost, de asemenea, raportat.

Autoanticorpi şi boli autoimune

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-a raportat apariţia autoanticorpilorşi a bolilor autoimune.

Pacienţii predispuşi la apariţia bolilor autoimune pot prezenta un risc mai mare. Pacienţii cu semnesau simptome compatibile cu tulburările autoimune trebuie evaluaţi cu atenţie, iar la aceştia trebuiereevaluat raportul risc-beneficiu al continuării tratamentului cu interferon [vezi de asemenea pct. 4.4

Hepatita cronică C, Monoterapie (afecţiuni tiroidiene) şi pct. 4.8)].

La pacienţii cu hepatită cronică C trataţi cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-

Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecţiune inflamatorie granulomatoasă careafectează ochii, aparatul auditiv, meningele şi pielea. Dacă se suspectează sindromul VKH,tratamentul antiviral trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezipct. 4.8).

Chimioterapie concomitentă

Administrarea IntronA în asociere cu alte chimioterapice (de exemplu Ara-C, ciclofosfamidă,doxorubicină, tenipozidă) poate duce la creşterea riscului de toxicitate (din punct de vedere alseverităţii şi duratei), care poate pune în pericol viaţa pacientului sau poate fi letală, ca rezultat aladministrării concomitente a medicamentului. Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate şi careprezintă potenţial de a pune viaţa în pericol sau pot fi letale, includ: mucozită, diaree, neutropenie,insuficienţă renală şi tulburări electrolitice. Din cauza riscului de toxicitate crescută, se impun ajustăriatente ale dozelor de IntronA şi ale dozelor medicamentelor chimioterapice administrate concomitent(vezi pct. 4.5). Atunci când IntronA este utilizat în asociere cu hidroxiuree, poate creşte frecvenţa şiseveritatea vasculitei cutanate.

Hepatită cronică C

Terapia asociată cu ribavirină

A se vedea şi RCP pentru ribavirină în cazul în care IntronA urmează să se administreze în asociere curibavirină pacienţilor cu hepatită cronică C.

La toţi pacienţii în studiile cu hepatită cronică C s-a efectuat o puncţie biopsie hepatică înainte deincludere, dar în unele cazuri (adică la pacienţii cu genotip 2 şi 3) tratamentul poate fi posibil şi fără aavea confirmarea histologică. Trebuie consultate recomandările de tratament actuale pentru a sestabili dacă este necesară efectuarea puncţiei biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului.

Rar, pacienţii adulţi trataţi pentru hepatită cronică C cu IntronA au dezvoltat tulburări tiroidiene, fiehipotiroidie, fie hipertiroidie.. În studiile clinice utilizând tratament cu IntronA, 2,8% dintre pacienţiau dezvoltat tulburări tiroidiene. Tulburările au fost controlate prin administrarea terapieiconvenţionale pentru disfuncţii tiroidiene. Nu se cunoaşte mecanismul prin care IntronA poatemodifica statusul tiroidian. Înaintea iniţierii tratamentului cu IntronA pentru tratarea hepatitei cronice

C, trebuie evaluate valorile concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH). Oricetulburare tiroidiană detectată la acel moment trebuie tratată prin terapie convenţională. Tratamentul cu

IntronA poate fi iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute, prin medicaţie, în limite normale. Dacă întimpul tratamentului cu IntronA, pacienţii dezvoltă simptome care indică o posibilă disfuncţietiroidiană, trebuie să se evalueze valorile TSH. În prezenţa disfuncţiei tiroidiene, tratamentul cu

IntronA poate fi continuat dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie.

Întreruperea tratamentului cu IntronA nu a condus la rezolvarea disfuncţiei tiroidiene, apărute întimpul tratamentului (vezi de asemenea Monitorizare tiroidiană suplimentară tiroidiană specificăpentru copii şi adolescenţi).

Monitorizare tiroidiană suplimentară specifică pentru copii şi adolescenţi

Aproximativ 12% din copiii trataţi cu tratamentul asociat cu interferon alfa-2b şi ribavirină auprezentat creşteri ale valorilor hormonului de stimulare tiroidiană (TSH). Alţi 4% au avut o scăderetemporară sub limita inferioară a valorilor normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu IntronA,trebuie evaluate valorile TSH şi orice tulburare tiroidiană detectată la acel moment trebuie tratată cuterapia convenţională. Tratamentul cu IntronA poate fi iniţiat dacă valorile TSH pot fi menţinute înlimite normale prin medicaţie. S-au observat disfuncţii tiroidiene pe durata tratamentului cu interferonalfa-2b şi ribavirină. Dacă se depistează tulburări tiroidiene, statusul tiroidian al pacientului trebuieevaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentrudeterminarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH).

Infecţie concomitentă VHC/HIV

Pacienţii care prezintă infecţie concomitentă cu HIV şi la care se administrează terapie antiretrovirală cuactivitate intensă (TARAI) pot prezenta un risc mai mare de dezvoltare a acidozei lactice. Este necesarăprudenţă la adăugarea de IntronA şi ribavirină la tratamentul TARAI (vezi RCP pentru ribavirină).

Pacienţii trataţi cu IntronA şi ribavirină, tratament asociat şi cu zidovudină pot prezenta un risc crescutde a dezvolta anemie.

Pacienţii care prezintă infecţie concomitentă cu ciroză în stadiu avansat şi cărora li se administrează

TARAI pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică şi deces. Suplimentarea tratamentuluicu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere cu ribavirină poate creşte riscul la acest subgrup depacienţi.

Infecţie concomitentă VHC/VHB

La pacienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C tratați cu interferon au fost raportatecazuri de reactivare a hepatitei B (unele cu consecințe grave). Frecvența acestei reactivări estescăzută.

Toți pacienții trebuie să fie testați pentru existența hepatitei B înaintea inițierii tratamentului cuinterferon pentru hepatită C; ulterior, pacienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și Ctrebuie monitorizați și tratați conform practicii medicale curente.

Tulburări dentare şi parodontale

Tulburările dentare şi parodontale care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţiila care s-a administrat IntronA asociat cu ribavirină. În plus, uscăciunea gurii poate avea un efectdăunător asupra danturii şi mucoasei bucale în timpul administrării pe termen lung a tratamentuluiasociat cu IntronA şi ribavirină. Pacienţii trebuie să se spele pe dinţi de două ori pe zi şi să facăexamene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare,pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească bine gura după episod.

Testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui (numărul total şi diferenţiat deelemente sanguine, numărul de trombocite, electroliţi, enzime hepatice, proteine serice, bilirubinăserică şi creatinină serică) trebuie efectuate la toţi pacienţii înainte şi apoi periodic în timpultratamentului sistemic cu IntronA.

În timpul tratamentului pentru hepatită B şi C, se recomandă efectuarea de teste însăptămânile 1, 2, 4, 8, 12, 16, şi apoi din două în două luni, pe întreg parcursul tratamentului. Dacă întimpul tratamentului cu IntronA, se observă o creştere bruscă a ALT la valori mai mari sau egale cude două ori valoarea iniţială, tratamentul cu IntronA poate fi continuat, numai dacă nu se constatăsemne sau simptome de insuficienţă hepatică. În timpul creşterii bruşte a ALT, trebuie monitorizate odată la două săptămâni următoarele teste funcţionale hepatice: ALT, timpul de protrombină, fosfatazaalcalină, albumina şi bilirubina.

La pacienţii trataţi pentru melanom malign, funcţia hepatică, numărul de leucocite şi formulaleucocitară trebuie să fie monitorizate săptămânal în timpul fazei de inducţie a terapiei şi lunar întimpul fazei de întreţinere a terapiei.

Efecte asupra fertilităţii

Interferonul poate avea efecte negative asupra fertilităţii (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).

Informaţii importante referitoare la anumite componente ale IntronA

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per 3 ml, adică practic 'nu conţinesodiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Narcoticele, hipnoticele sau sedativele trebuie administrate cu precauţie când sunt folositeconcomitent cu IntronA.

Nu au fost încă evaluate complet interacţiunile dintre IntronA şi alte medicamente. Trebuie să semanifeste precauţie la administrarea IntronA în asociere cu alte medicamente cu potenţialmielosupresor.

Interferonii pot afecta procesele metabolice oxidative. Acest aspect trebuie avut în vedere în timpultratamentului concomitent cu medicamente metabolizate pe această cale, cum ar fi derivaţii xantiniciteofilina sau aminofilina. În timpul terapiei concomitente cu derivaţi xantinici, trebuie monitorizateconcentraţiile de teofilină din ser, iar doza trebuie ajustată, dacă este cazul.

Infiltratele pulmonare, pneumonita şi pneumonia, având uneori drept consecinţă decesul pacientului,au fost observate rar la pacienţii trataţi cu interferon alfa, inclusiv la cei cărora li s-a administrat

IntronA. Nu a fost definită etiologia. Aceste simptome s-au semnalat mai frecvent în cazuladministrării concomitente de interferon alfa şi shosaikoto, un medicament chinezesc pe bază deplante (vezi pct. 4.4).

Administrarea IntronA împreună cu alte chimioterapice (de exemplu, Ara-C, ciclofosfamidă,doxorubicină, tenipozidă) poate să determine un risc crescut de toxicitate (din punct de vedere alseverităţii şi duratei) (vezi pct. 4.4.).

Vezi de asemenea RCP pentru ribavirină, în cazul în care IntronA se administrează în asociere curibavirină la pacienţii cu hepatită cronică C.

Un studiu clinic care a investigat administrarea asociată de telbivudină, 600 mg pe zi, cu interferonalfa-2a pegilat, 180 micrograme administrat subcutanat o dată pe săptămână, indică faptul că aceastăasociere implică un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismulcare stă la baza acestor evenimente (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5 din RCP-ul pentru telbivudină). Mai mult,siguranţa şi eficacitatea administrării de telbivudină în asociere cu interferonii în tratamentul hepatiteicronice tip B nu au fost demonstrate. Prin urmare, administrarea asociată de IntronA şi telbivudinăeste contraindicată (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpultratamentului. La pacientele tratate cu interferon leucocitar uman, s-au observat concentraţiiplasmatice scăzute de estradiol şi progesteron.

IntronA trebuie utilizat cu prudenţă la bărbaţii aflaţi la vârsta fertilă.

Tratamentul asociat cu ribavirină

Ribavirina determină malformaţii congenitale grave atunci când se administrează în timpul sarcinii.

Atunci când se administrează IntronA în asociere cu ribavirină, pentru a evita sarcina, este necesarăprecauţie extremă la pacienţii de sex feminin şi la partenerii lor de sex masculin. În timpultratamentului şi 4 luni după terminarea acestuia, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze ometodă contraceptivă eficace. Pacienţii de sex masculin sau partenerele lor trebuie să utilizeze ometodă contraceptivă eficace pe durata tratamentului şi timp de 7 luni după terminarea tratamentului(vezi RCP pentru ribavirină).

Nu există date adecvate privind utilizarea interferon alfa-2b la femeile gravide. Studiile la animale auevidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om estenecunoscut. IntronA se va utiliza în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică risculpotenţial pentru făt.

Tratamentul asociat cu ribavirină

Tratamentul cu ribavirină este contraindicat la femeile gravide.

Nu se ştie dacă componentele acestui medicament se excretă în laptele uman.

Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse ale IntronA la sugari, trebuie să se întrerupăalăptarea înainte de iniţierea tratamentului.

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot dezvolta oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpultratamentului cu IntronA şi de aceea este recomandat să evite conducerea vehiculelor sau folosireautilajelor.

Vezi RCP-ul pentru ribavirină - reacţii adverse, în cazul în care IntronA urmează să se administrezeîn asociere cu ribavirină, la pacienţii cu hepatită cronică C.

În studiile clinice efectuate pentru o gamă largă de afecţiuni şi utilizând o gamă variată de doze (de la6 milioane UI/m2 şi săptămână în leucemia cu celule păroase, până la 100 milioane UI/m2 şisăptămână în melanom), cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost: febră, oboseală, cefalee şimialgie. Febra şi oboseala au fost adesea reversibile în decurs de 72 ore după întreruperea sau sistareatratamentului.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hepatită C, aceştia au fost trataţi cu IntronA în monoterapiesau în asociere cu ribavirină, timp de un an. Tuturor pacienţilor din aceste studii li s-au administrat3 milioane UI IntronA, de trei ori pe săptămână. În Tabelul 1 este prezentată frecvenţa reacţiiloradverse (legate de tratament) raportate în studiile clinice, la pacienţi netrataţi anterior, trataţi timp deun an. Severitatea a fost, în general, uşoară până la moderată.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 1 se bazează pe experienţa acumulată din studiile clinice şidin cea de după punerea pe piaţă a medicamentului. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe,reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foartefrecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);rare (≥ 1/10000 şi 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupede frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în timpul studiilor clinice sau ca urmare a utilizării dupăpunerea pe piaţă a IntronA în monoterapie sau în asociere cu ribavirină

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Foarte frecvente: Faringită*, infecţii virale*

Frecvente: Bronşită, sinuzită, herpes simplex (rezistent), rinită

Mai puţin frecvente: Infecţie bacteriană

Rare: Pneumonie§, sepsis

Cu frecvență necunoscută: Reactivarea hepatitei B la pacienții cu infecțieconcomitentă VHB/VHC

Foarte frecvente: Leucopenie

Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie

Foarte rare: Anemie aplastică

Cu frecvenţă necunoscută: Aplazia pură a seriei eritrocitare, purpura trombocitopenicăidiopatică, purpura trombocitopenică trombotică

Tulburări ale sistemului imunitar§

Foarte rare: Sarcoidoză, exacerbarea sarcoidozei

Cu frecvenţă necunoscută: Lupus eritematos sistemic, vasculită, artrită reumatoidă(nouă sau agravată), sindrom Vogt-Koyanagi-Harada,reacţii de hipersensibilitate acută incluzând urticarie,angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie§

Frecvente: Hipotiroidism§, hipertiroidism§

Foarte rare: Diabet zaharat, agravarea diabetului zaharat

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Hipocalcemie, deshidratare, hiperuricemie, sete

Foarte rare: Hiperglicemie, hipertrigliceridemie§, creşterea apetituluialimentar

Tulburări psihice§

Foarte frecvente: Depresie, insomnie, anxietate, labilitate emoţională*,agitaţie, nervozitate

Frecvente: Stare de confuzie, tulburări de somn, libido scăzut

Rare: Ideaţie suicidară

Foarte rare: Suicid, tentative de suicid, comportament agresiv (uneoriîndreptat împotriva altora), psihoză, incluzând halucinaţii

Cu frecvenţă necunoscută: Ideaţie homicidă, modificări ale stării mintale, manie,tulburări bipolare

Tulburări ale sistemului nervos§

Foarte frecvente: Ameţeli, cefalee, tulburări de concentrare, xerostomie

Frecvente: Tremor, parestezie, hipoestezie, migrenă, hiperemiefacială, somnolenţă, pervertirea gustului

Mai puţin frecvente: Neuropatie periferică

Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară, ischemie cerebrovasculară,convulsii, afectarea stării de conştienţă, encefalopatie

Cu frecvenţă necunoscută: Mononeuropatie, comă§

Foarte frecvente: Vedere înceţoşată

Frecvente: Conjunctivită, vedere anormală, tulburări ale glandelorlacrimale, durere oculară

Rare: Hemoragii retiniene§, retinopatii (incluzând edemmacular), obstrucţie de arteră sau venă retiniană§, nevrităoptică, edem papilar, scăderea acuităţii vizuale saumicşorarea câmpului vizual, exudate moi vătuite§

Cu frecvență necunoscută: Dezlipire de retină seroasă

Frecvente: Vertij, tinitus

Foarte rare: Pierderea auzului, tulburări auditive

Frecvente: Palpitaţii, tahicardie

Mai puțin frecvente Pericardită

Rare: Cardiomiopatie

Foarte rare: Infarct miocardic, ischemie cardiacă

Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă cardiacă congestivă, revărsat pericardic,aritmie

Frecvente: Hipertensiune arterială

Foarte rare: Ischemie periferică, hipotensiune arterială§

Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale

Foarte frecvente: Dispnee*, tuse*

Frecvente: Epistaxis, tulburări respiratorii, congestie nazală, rinoree,tuse neproductivă

Foarte rare: Infiltrate pulmonare§, pneumonită§

Cu frecvență necunoscută: Fibroză pulmonară, hipertensiune arterială pulmonară#

Foarte frecvente: Greaţă/vărsături, durere abdominală, diaree, stomatită,dispepsie

Frecvente: Stomatită ulcerativă, durere în hipocondrul drept, glosită,gingivită, constipaţie, scaune moi

Foarte rare: Pancreatită, colită ischemică, colită ulcerativă, sângerărigingivale

Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări parodontale NOS, tulburări dentare NOS§,pigmentarea limbii

Frecvente: Hepatomegalie

Foarte rare: Hepatotoxicitate, (incluzând deces)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat

Foarte frecvente: Alopecie, prurit*, xerodermie*, erupţie cutanată*,transpiraţii abundente

Frecvente: Psoriazis (nou sau agravat)§, erupţie cutanatămaculopapulară, erupţie cutanată eritematoasă, eczeme,eritem, afecţiuni cutanate

Foarte rare: Sindrom Steven-Jonson, necroliză toxică epidermică,eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv

Foarte frecvente: Mialgii, artralgii, dureri musculo-scheletice

Frecvente: Artrită

Foarte rare: Rabdomioliză, miozită, crampe musculare, dureri de spate

Frecvente: Micţiuni frecvente

Foarte rare: Anurie, insuficienţă renală, sindrom nefrotic

Tulburări ale aparatului genital şisânului

Frecvente: Amenoree, mastodinie, dismenoree, menoragie, tulburărimenstruale, tulburări vaginale

Foarte frecvente: Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării*, oboseală, frison, febră§, simptome pseudogripale§, astenie, iritabilitate, durere toracică, stare generală de rău

Frecvente: Durere la locul injectării

Foarte rare: Necroză la locul injectării, edem facial

Foarte frecvente: Scădere în greutate

*Aceste evenimente au fost frecvente doar cu IntronA în monoterapie§Vezi pct. 4.4#Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterialăpulmonară

Aceste reacţii adverse au fost raportate şi în cazul monoterapiei cu IntronA.

Reacţiile adverse raportate în cazul hepatitei C sunt reprezentative şi pentru situaţiile în care IntronAeste administrat pentru alte indicaţii, cu anumite creşteri anticipate ale incidenţei dependente de doză.

De exemplu, într-un studiu în care s-a analizat tratamentul adjuvant cu IntronA în doză mare lapacienţi cu melanom, incidenţa oboselii, febrei, mialgiilor, neutropeniei/anemiei, anorexiei, stării degreaţă şi vărsături, diareii, frisoanelor, sindromului pseudogripal,, depresiei, alopeciei, tulburărilor degust şi ameţelilor a fost mai mare decât în studiile efectuate la pacienţi cu hepatită C. De asemenea,severitatea a crescut (OMS gradele 3 şi 4, la 66 % şi, respectiv, 14 % din pacienţi) în contextul unuitratament cu doze mai mari, în comparaţie cu severitatea uşoară până la moderată înregistrată deobicei la doze mici. Reacţiile adverse s-au rezolvat de obicei prin ajustarea dozei.

Evenimentele adverse cardiovasculare (CV), în special aritmiile, par să se coreleze în cea mai mareparte cu o afecţiune CV preexistentă şi cu un tratament anterior cu medicamente cardiotoxice (vezipct. 4.4). Cardiomiopatia, care poate fi reversibilă prin întreruperea tratamentului cu interferon alfa, afost raportată rar la pacienţi care nu prezentau în antecedente semne de boală cardiacă (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea demedicamente care conțin interferon alfa, în special la pacienții cu factori de risc pentru HAP (cumsunt hipertensiune portală, infecție cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale detimp diferite, de obicei după câteva luni de la inițierea tratamentului cu interferon alfa.

În cadrul tratamentului cu interferoni alfa s-a raportat apariţia unui spectru larg de afecţiuniautoimune şi mediate imun, incluzând tulburări tiroidiene, lupus eritematos sistemic, artrităreumatoidă (nouă sau agravată), purpură trombocitopenică idiopatică şi trombotică, vasculită,neuropatii, incluzând mononeuropatii (vezi şi pct. 4.4).

Valorile anormale ale testelor de laborator, semnificative din punct de vedere clinic, care s-auînregistrat mai frecvent în cazul administrării unor doze mai mari de 10 milioane UI zilnic, includ:scăderea numărului de granulocite şi de leucocite; scăderi ale concentraţiei de hemoglobină şi alenumărului de trombocite; creşteri ale valorilor fosfatazei alcaline, LDH şi ale creatininei serice şiazotului ureic din ser. A fost raportată pancitopenie moderată şi de cele mai multe ori reversibilă.

Creşterea concentraţiilor plasmatice de ALT/AST (SGPT/SGOT) a fost observată ca o anomalie launii pacienţi care nu prezentau hepatită, precum şi la pacienţi cu hepatită cronică B, care a coincis cuclearance-ul ADNp viral.

Hepatită cronică C - Tratamentul în asociere cu ribavirină

În studiile clinice, din 118 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani), 6% auîntrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţialimitată de copii şi adolescenţi studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există un motiv deîngrijorare specific pediatric, referitor la inhibarea creşterii, deoarece pe durata tratamentului s-aobservat scăderea percentilei corespunzătoare înălţimii (scădere medie a percentilei de 9 percentile) şia percentilei greutăţii (scădere medie a percentilei de 13 percentile). În decursul perioadei de urmărirede 5 ani după tratament, copiii au avut o înălţime medie corespunzătoare celei de-a 44-a percentilă,care este sub mediana populaţiei standard şi mai mică decât creşterea iniţială medie (a 48-apercentilă). Douăzeci (21%) din 97 copii au avut o scădere a percentilei corespunzătoareînălțimii > 15 percentile, iar dintre aceşti 20 de copii, 10 au avut o scădere a percentileicorespunzătoare înălțimii > 30 percentile de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei deurmărire (până la 5 ani). Înălţimea finală la adult a fost disponibilă la 14 dintre aceşti copii și s-ademonstrat faptul că 12 au continuat să prezinte deficiențe de creștere în înălțime > 15 percentile, timpde 10 până la 12 ani după încheierea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociat cu IntronA şiribavirină pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii ce are carezultat o înălţime finală redusă la unii pacienţi adulţi. În particular, scăderea valorii medii apercentilei corespunzătoare înălţimii, de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de urmărire, afost mai marcată la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideaţia suicidară sau tentativa de suicid s-au raportat mai frecvent comparativ cu pacienţiiadulţi (2,4% comparativ cu 1%) pe durata tratamentului şi pe parcursul perioadei de 6 luni deurmărire după tratament. Similar pacienţilor adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte reacţiiadverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus,tulburările de la locul de injectării, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut maifrecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30% din pacienţi au fost necesaremodificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 2 se bazează pe experienţa acumulată din două studii clinicemulticentrice la copii şi adolescenţi. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiileadverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente(≥1/10); frecvente (≥1/100, < 1/10). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse suntprezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent şi frecvent în studiile clinice la copii şiadolescenţi trataţi cu IntronA în asociere cu ribavirină

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită

Frecvente: Infecţii fungice, infecţii bacteriene, infecţii pulmonare, otită medie,abcese dentare, herpes simplex, infecţii ale tractului urinar, vaginită,gastroenterită

Tumori benigne, maligneşi nespecificate (incluzândchisturi şi polipi)

Frecvente: Neoplasm (nespecificat)

Tulburări hematologice şilimfatice

Foarte frecvente: Anemie, neutropenie

Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie

Foarte frecvente: Hipotiroidism§

Frecvente: Hipertiroidism§, virilizare

Tulburări metabolice şi denutriţie

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Hipertrigliceridemie§, hiperuricemie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice§

Foarte frecvente: Depresie, labilitate emoţională, insomnie

Frecvente: Ideaţie suicidară, reacţii agresive, confuzie, tulburări de comportament,agitaţie, somnambulism, anxietate, nervozitate, tulburări de somn, viseanormale, apatie

Tulburări ale sistemuluinervos§

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli

Frecvente: Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezie, hipoestezie, hiperestezie,afectarea concentrării, somnolenţă

Frecvente: Conjunctivită, dureri oculare, anomalii de vedere, tulburări aleglandelor lacrimale

Frecvente: Hiperemie facială, paloare

Tulburări respiratorii,toracice şi mediastinale

Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţie nazală,rinoree, strănut

Tulburări gastro-intestinale Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Foarte frecvente: Ulceraţii orale, stomatită ulcerativă, stomatită, durere în hipocondrul

Frecvente: drept, dispepsie, glosită, reflux gastroesofagian, afecţiuni rectale,tulburări gastrointestinale, constipaţie, scaune moi, dureri dentare,afecţiuni ale dinţilor

Frecvente: Anomalii ale funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi aleţesutului subcutanat

Foarte frecvente: Alopecie, erupţii cutanate

Frecvente: Reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată maculopapulară, eczemă,acnee, afecţiuni cutanate, afecţiuni ale unghiilor, depigmentări alepielii, prurit, xerodermie, eritem, echimoze, transpiraţii abundente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutuluiconjunctiv Artralgii, mialgii, dureri musculo-scheletice

Tulburări renale şi alecăilor urinare

Frecvente: Enurezis, tulburări ale micţiunii, incontinenţă urinară

Tulburări ale aparatuluigenital şi sânului

Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, afecţiuni vaginale

Bărbaţi: dureri testiculare

Tulburări generale şi lanivelul locului deadministrare

Foarte frecvente: Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul injectării, oboseală,frisoane, febră§, simptome pseudogripale§, stare generală de rău,

Frecvente: iritabilitate

Dureri toracice, astenie, edem, durere la locul injectării

Foarte frecvente: Scăderea ratei de creştere (înălţime şi/sau greutate scăzute pentruvârsta respectivă)§

Leziuni şi intoxicaţii

Frecvente: Leziuni cutanate§ Vezi pct. 4.4

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj care să determine manifestări clinice acute. Cu toate acestea,similar altor compuşi activi din punct de vedere farmacologic, se recomandă tratamentul simptomatic,cu monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: interferon alfa-2b, codul ATC: L03A B05

IntronA este o formă farmaceutică sterilă, stabilă de interferon alfa-2b înalt purificat, produs printehnica ADN-ului recombinant. Interferon alfa-2b recombinant este o proteină solubilă în apă, cu ogreutate moleculară de aproximativ 19300 daltoni. Se obţine dintr-o clonă de E.coli care găzduieşteun hibrid plasmidic modificat prin inginerie genetică, care cuprinde o genă de interferon alfa-2b dinleucocitele umane.

Activitatea IntronA este exprimată în UI, 1 mg de proteină de interferon alfa-2b recombinantcorespunzând la 2,6 x 108 UI. Unităţile Internaţionale sunt determinate prin compararea activităţiiinterferonului alfa-2b recombinant cu activitatea preparatului de referinţă internaţional de interferonleucocitar uman, stabilit de Organizaţia Mondială a Sănătăţii.

Interferonii sunt o familie de molecule proteice mici cu greutăţi moleculare de aproximativ 15000 - 21000 daltoni. Aceştia sunt produşi şi secretaţi de celule ca răspuns la infecţii virale sau la diferiţiinductori sintetici şi biologici. S-au identificat trei clase majore de interferoni: alfa, beta şi gama.

Aceste trei clase principale nu sunt omogene şi pot conţine mai multe specii moleculare diferite deinterferon. S-au identificat peste 14 tipuri de interferoni alfa umani, distincţi din punct de vederegenetic. IntronA a fost clasificat ca interferon alfa-2b recombinant.

Interferonii îşi exercită activităţile celulare prin legare de receptori membranari specifici de pesuprafaţa celulei. Receptorii interferonului uman, izolaţi din celule limfoblastice umane (Daudi), parsă fie proteine foarte asimetrice. Ei prezintă selectivitate pentru interferonii umani, dar nu şi pentrucei murinici, sugerând o specificitate dependentă de specie. Studiile cu alte tipuri de interferon audemonstrat existenţa unei specificităţi dependente de specie. Cu toate acestea, anumite specii demaimuţe, de exemplu maimuţele rhesus, sunt susceptibile de stimulare farmacodinamică la expunereala interferoni umani de tip 1.

Rezultatele mai multor studii sugerează faptul că, după legarea de membrana celulară, interferonuliniţiază o secvenţă complexă de evenimente intracelulare care includ inducţia anumitor enzime. Secrede că acest proces este cel puţin parţial responsabil de răspunsurile celulare variate la interferon,incluzând inhibarea replicării virale în celulele infectate de virus, supresia proliferării celulare,precum şi de activităţi imunomodulatoare, cum ar fi creşterea activităţii fagocitare a macrofagelor şicreşterea citotoxicităţii specifice a limfocitelor pentru celulele ţintă. Fiecare dintre aceste activităţi sautoate împreună pot contribui la efectele terapeutice ale interferonului.

În studii care utilizează sisteme de culturi celulare atât animale, cât şi umane, precum şi xenogrefe detumori umane la animale, interferonul alfa-2b recombinant a dovedit că are efecte antiproliferative.

Acesta a demonstrat o activitate imunomodulatoare semnificativă in vitro.

Interferonul alfa-2b recombinant inhibă, de asemenea, replicarea virală in vitro şi in vivo. Deşi nu secunoaşte cu exactitate modul de acţiune antivirală a interferonului alfa-2b recombinant, acesta pare sămodifice metabolismul celulei gazdă. Această acţiune inhibă replicarea virală sau, dacă replicareaapare, virionii descendenţi nu pot părăsi celula.

Hepatita cronică B

Experienţa clinică curentă la pacienţii cărora continuă să li se administreze tratament cu interferonalfa-2b timp de 4 până la 6 luni arată că terapia poate produce eliminarea ADN-VHB seric. S-aobservat o ameliorare a histologiei hepatice. La pacienţii adulţi care prezintă o pierdere a AgHBe şi

ADN-VHB, s-a observat o scădere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii.

Interferonul alfa-2b (6 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână, timp de 6 luni) a fost administratpacienţilor copii cu hepatită cronică activă de tip B. Din cauza unei deficienţe metodologice, nu aputut fi demonstrată eficacitatea. Mai mult chiar, la copiii trataţi cu interferon alfa-2b s-a observat oscădere a ratei de creştere şi s-au semnalat unele cazuri de depresie.

Hepatita cronică C la adulţi

La pacienţii adulţi cărora li se administrează interferon în asociere cu ribavirină, rata de răspunssusţinut atinsă este de 47%. Eficacitate superioară a fost demonstrată cu asocierea interferon pegilat şiribavirină (rata de răspuns susţinut de 61% obţinută într-un studiu realizat cu pacienţi netrataţianterior, folosind doze de ribavirină > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA administrat în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost investigat în patru studii clinicerandomizate de fază III, la 2552 pacienţi netrataţi anterior cu interferon, care prezentau hepatităcronică C. În cadrul studiilor, s-a comparat eficacitatea IntronA utilizat în monoterapie sau în asocierecu ribavirină. Eficacitatea a fost definită ca răspuns virologic susţinut, la 6 luni după încheiereatratamentului. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C,confirmată de un test ARN-VHC pozitiv realizat prin tehnica reacţiei în lanţ a polimerazei (RLP)(> 100 copii/ml), o biopsie hepatică care confirmă diagnosticul histologic de hepatită cronică, fără oaltă cauză care să determine hepatita cronică şi valori anormale ale ALT plasmatice.

IntronA s-a administrat în doză de 3 milioane UI, de trei ori pe săptămână, în monoterapie sau înasociere cu ribavirină. Majoritatea pacienţilor din aceste studii clinice au primit tratament timp de1 an. Toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de încă 6 luni după încheierea tratamentului, în vedereadeterminării răspunsului virologic susţinut. Ratele de răspuns virologic susţinut în grupele de pacienţitrataţi timp de 1 an cu IntronA, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (din 2 studii), suntprezentate în Tabelul 3.

Administrarea concomitentă a IntronA cu ribavirină a crescut de cel puţin două ori eficacitatea

IntronA, în tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii netrataţi anterior. Genotipul VHC şiîncărcătura virală iniţială sunt factori prognostici despre care se cunoaşte că afectează ratele derăspuns. Rata crescută de răspuns la asocierea IntronA + ribavirină, în comparaţie cu IntronAadministrat în monoterapie, se menţine la toate subgrupele de pacienţi. Beneficiul relativ al asocieriiterapeutice IntronA + ribavirină este deosebit de semnificativ în subgrupa de pacienţi cea mai dificilde tratat (genotip 1 şi încărcătură virală mare) (Tabelul 3).

Ratele de răspuns observate în aceste studii au crescut odată cu complianţa. Indiferent de genotip,pacienţii cărora li s-a administrat IntronA în asociere cu ribavirină şi care au primit ≥ 80% dintratament au prezentat un răspuns susţinut mai mare la 6 luni după 1 an de tratament, decât pacienţiicărora li s-a administrat < 80% din tratament (56% comparativ cu 32 % în studiul C/I98-580).

Tabelul 3 Ratele de răspuns virologic susţinut la administrarea IntronA + ribavirină (un an detratament), în funcţie de genotip şi încărcătura virală

Genotip VHC I I/R I/R N=503 N=505 N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I95-143 C/I98-580

Toate genotipurile 16% 41% 47%

Genotip 1 9% 29% 33%

Genotip 1  2 milioane copii/ml 25% 33% 45%

Genotip 1> 2 milioane copii/ml 3% 27% 29%

Genotip 2/3 31% 65% 79%

I IntronA (3 milioane UI de trei ori pe săptămână)

I/R IntronA (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) + ribavirină (1000/1200 mg/zi)

Pacienţii care au infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHC. Per total, înambele studii, pacienţii la care s-a administrat IntronA plus ribavirină au avut o probabilitate mai micăde răspuns la tratament, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat interferon alfa-2b pegilat plusribavirină. În Tabelul 4 sunt prezentate răspunsurile la tratament în cele două studii clinice. Studiul 1(RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, care a înrolat 412 pacienţi adulţinetrataţi anterior, cu hepatită cronică C şi cu infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fostrandomizaţi pentru a li se administra fie interferon alfa-2b pegilat(1,5 µg/kg/săptămână) + ribavirină(800 mg/zi), fie IntronA (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână) + ribavirină (800 mg/zi), timp de 48de săptămâni, cu o perioadă de urmărire de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat,unicentric, care a înrolat 95 de pacienţi adulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică C şi cu infecţieconcomitentă cu HIV. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie interferon alfa-2bpegilat (100 sau 150 µg/săptămână, în funcţie de greutate) + ribavirină (800-1200 mg/zi, în funcţie degreutate), fie IntronA (3 milioane UI, de trei ori pe săptămână) + ribavirină (800-1200 mg/zi, înfuncţie de greutate). Durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu o perioadă de urmărire de 6luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi încărcare virală < 800000 UI/ml(Amplicor) care au fost trataţi timp de 24 de săptămâni, cu o perioadă de urmărire de 6 luni.

Tabelul 4 Răspunsul virologic susţinut în funcţie de genotip după tratamentul cu IntronA înasociere cu ribavirină comparativ cu interferon alfa-2b pegilat în asociere curibavirină la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV.

Studiul 11 Studiul 22 interferonalfa-2bpegilat (100 IntronA (3interferon alfa-2b IntronA (3 sau 150c µg/ milioane UIpegilat (1,5 µg/kg milioane UI săptămână) + TPS) +şi săptămână) + TPS) + ribavirină ribavirinăribavirină ribavirină Valoarea (800-1200 (800-1200 Valoarea(800 mg) (800 mg) pa mg)d mg)d pb

Global 27 % (56/205) 20% 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017(41/205)

Genotip 17 % (21/125) 6% (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,0071, 4

Genotip 44 % (35/80) 43% (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,7302, 3

UI = unităţi internaţionale; TPS = de 3 ori pe săptămână.a: valoarea p pe baza testului Chi pătrat Cochran-Mantel Haenszel. b: valoarea p pe baza testului chi-pătrat. c: la subiecţii cu greutate < 75 kg s-a administrat interferon alfa-2b pegilat în doză de 100 µg/săptămână, iar la subiecţii cugreutate ≥ 75 kg s-a administrat interferon alfa-2b pegilat în doză de 150 µg/săptămână.d: doza de ribavirină a fost de 800 mg la pacienţii < 60 kg, 1000 mg la pacienţii cu greutatea cuprinsă între 60-75 kg şi de1200 mg la pacienţii > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienţi cu recăderi

Un număr total de 345 pacienţi care au prezentat recăderi după tratament cu interferon alfa au fosttrataţi în două studii clinice în care li s-a administrat IntronA în monoterapie sau în asociere curibavirină. La aceşti pacienţi, asocierea ribavirinei la IntronA a crescut de 10 ori eficacitatea IntronAadministrat în monoterapie în tratamentul hepatitei cronice C (48,6% comparativ cu 4,7%). Aceastăcreştere a eficacităţii a inclus pierderea VHC seric (< 100 copii/ml, prin RLP), ameliorarea inflamaţieihepatice şi normalizarea ALT şi s-a menţinut la 6 luni de la încheierea tratamentului.

Date privind eficacitatea pe termen lung

Într-un studiu amplu, au fost înrolaţi 1071 pacienţi, după un tratament anterior în studii cu interferonalfa-2b non-pegilat sau interferon alfa-2b non-pegilat/ribavirină, pentru a evalua durabilitatearăspunsului virologic susţinut şi pentru a determina impactul negativării virale continue asuprarezultatelor clinice.. 462 pacienţi au terminat cel puţin 5 ani de urmărire şi numai 12 din 492 pacienţiicare au avut răspuns susţinut, au prezentat recădere pe durata acestui studiu.

Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97% pentrutoţi pacienţii, cu un interval de încredere de 95% [95%, 99%].

Răspunsul virologic susţinut după tratamentul cu interferon alfa-2b non-pegilat (cu sau fărăribavirină) al infecţiei cronice cu VHC are ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind oremisie a infecţiei hepatice şi o 'vindecare” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nuexclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză (incluzând carcinom hepatocelular).

Hepatita cronică C la copii şi adolescenţi

Au fost realizate trei studii clinice care au inclus copii şi adolescenţi; două cu interferon standard şiribavirină şi unul cu interferon pegilat şi ribavirină. Probabilitatea răspunsului a fost mai mică în cazulpacienţilor care au primit IntronA şi ribavirină comparativ cu pacienţii care au primit interferon alfa-2b pegilat şi ribavirină.

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 și 16 ani cu hepatită cronică C compensată şi

ARN-VHC detectabil (evaluat de către un laborator central utilizând un test de cercetare a reacţiei înlanţ a polimerazei în timp real - RLP TR) au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi li s-aadministrat IntronA 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână, plus ribavirină 15 mg/kg şi zi, timp de1 an, urmat de 6 luni de urmărire. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57% de sex masculin, 80%caucazieni şi 78% genotip 1, 64% cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copiicu hepatită cronică C uşoară până la moderată. În cele două studii multicentrice, ratele de răspunsvirologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Din cauza lipsei datelorprovenite din aceste două studii clinice multicentrice pentru copii cu progresie severă a bolii precumşi din cauza riscului de reacţii adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină şi interferonalfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 şi 4.8).

Rezultatele studiului sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5.

Tabelul 5 Răspuns virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior

IntronA 3 milioane UI/m2 de trei ori pe săptămână+ribavirină 15 mg/kg şi zi

Răspuns globala (n=118) 54 (46%)*

Genotip 1 (n=92) 33 (36%)*

Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81%)*

*Număr (%) de pacienţiaDefinit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare RLP TR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada deurmărire

Date privind eficacitatea pe termen lung

Un studiu de urmărire pe termen lung, observaţional, cu o durată de 5 ani, a inclus 97 de pacienţipediatrici cu hepatită cronică de tip C, după tratamentul cu interferon standard administrat în studiilemulticentrice. Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care75% (42/56) au prezentat răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea anuală adurabilităţii răspunsului virologic susţinut (RVS) şi estimarea impactului negativităţii virale continueasupra rezultatelor clinice la pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni, după 48săptămâni de tratament cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi pacienţii, cu excepţia unuicopil, au rămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de urmărire pe termenlung, după terminarea tratamentului asociat cu interferon alfa-2b şi ribavirină. Valoarea estimată

Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%,100%], la pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, la 98% dintrepacienţi (51/52) cu valori serice ale ALT în limite normale la săptămâna 24 de urmărire, la ultimaevaluare s-au menţinut valori serice normale ale ALT.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu ribavirinădetermină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând remisia infecţiei hepatice şi'vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia evenimentelorhepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatocelular).

Rezultate din studiile clinice cu interferon alfa-2b pegilat şi ribavirină

Într-un studiu multicentric, copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 3 şi 17 ani, cu hepatită cronicăde tip C compensată şi cu ARN-VHC detectabil, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2b, 60 μg /m2plus ribavirină 15 mg/kg pe zi, o dată pe săptămână, pentru o perioadă de 24 sau 48 de săptămâni, pebaza genotipului VHC şi a încărcăturii virale iniţiale.. Toţi pacienţii au fost planificaţi pentru ourmărire de 24 de luni după tratament. În total, 107 pacienţi au primit tratamentul, din care 52% aufost de sex feminin, 89% caucazieni, 67% cu genotip VHC 1 şi 63% cu vârsta < 12 ani. Populaţiaînrolată a inclus în principal copii cu forme uşoare până la moderate de hepatită C. Din cauza lipseiinformaţiilor provenite de la copii cu progresie severă a bolii, precum şi din cauza riscului de efecteadverse, raportul risc/beneficiu al combinaţiei peginterferon alfa-2b şi ribavirină trebuie să fie evaluatcu mare atenţie la această populaţie (vezi RCP pentru peginterferon alfa-2b şi ribavirină pct. 4.4).

Rezultatele studiului sunt prezentate pe scurt în Tabelul 6.

Tabelul 6 Ratele de răspuns virologic susţinut [na,b (%)] la copii şi adolescenţi netrataţi anterior,în funcţie de genotip şi durata tratamentului - Toţi subiecţii n = 107 24 săptămâni 48 săptămâni

Toate genotipurile 26/27 (96%) 44/80 (55%)

Genotipul 1 - 38/72 (53 %)

Genotipul 2 14/15 (93%) -

Genotipul 3c 12/12 (100%) 2/3 (67%)

Genotipul 4 - 4/5 (80%)a: Răspunsul la tratament a fost definit ca valoare nedetectabilă a ARN-VHC la 24 săptămâni post-tratament, limita inferioarăde detecţie = 125 UI/ml.

b: n = numărul de respondenţi/numărul de subiecţi cu un anumit genotip şi durata de tratament alocată.

c: Pacienţilor cu genotip 3 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) li s-a administrat tratament pentru o perioadă de 24săptămâni în timp ce pacienţilor cu genotipul 3 şi încărcătură virală mare (≥ 600000 UI/ml) li s-a administrat tratamentpentru o perioadă de 48 săptămâni.

Farmacocinetica IntronA s-a studiat la voluntari sănătoşi după administrarea subcutanată a unor dozeunice de 5 milioane UI/m2 şi 10 milioane UI, după 5 milioane UI/m2 administrate intramuscular şi subforma unei perfuzii intravenoase cu o durată de 30 minute. Concentraţiile medii plasmatice deinterferon după injecţiile subcutanate şi intramusculare au fost comparabile. Cmax s-a obţinut după3 până la 12 ore de la administrarea dozei mai mici şi după 6 până la 8 ore de la administrarea dozeimai mari. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a interferonului administrat prin injecţie afost de aproximativ 2 până la 3 ore şi, respectiv, 6 până la 7 ore. Concentraţiile plasmatice au fost sublimita de detecţie după 16 şi, respectiv, 24 ore post-injecţie. Atât administrarea subcutanată, cât şi ceaintramusculară au avut drept rezultat biodisponibilitate mai mare de 100%.

După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice de interferon au atins valoarea maximă(135 până la 273 UI/ml) până la sfârşitul perfuziei, apoi au scăzut într-un ritm uşor mai rapid decâtdupă administrarea subcutanată sau intramusculară a medicamentului, devenind nedetectabile la patruore de la administrarea perfuziei.. Timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 2 ore.

Concentraţiile de interferon din urină au fost sub limita de detecţie, în cazul tuturor celor trei căi deadministrare.

Testele de evaluare a factorului de neutralizare a interferonului s-au efectuat pe probe de ser prelevatede la pacienţi cărora li s-a administrat IntronA, în cadrul unor studii clinice monitorizate de Schering-

Plough. Factorii de neutralizare a interferonului sunt anticorpi care blochează activitatea antivirală ainterferonului. Incidenţa clinică a factorilor de neutralizare care se dezvoltă la pacienţii bolnavi decancer, trataţi sistemic, este de 2,9%, iar la pacienţii cu hepatită cronică este de 6,2%. Titruriledetectabile sunt mici la majoritatea cazurilor şi nu au fost asociate în mod regulat cu pierderearăspunsului sau cu orice alt fenomen autoimun. La pacienţii cu hepatită nu s-a observat pierderearăspunsului în prezenţa titrurilor scăzute.

Proprietăţile farmacocinetice după doze multiple pentru IntronA injectabil şi ribavirină capsule lacopii şi adolescenţi cu hepatită cronică C, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani, sunt prezentate pe scurtîn Tabelul 7. Farmacocinetica IntronA şi a ribavirinei (doze normale) este similară la adulţi şi copiisau adolescenţi.

Tabelul 7 Parametri medii farmacocinetici multidoză (% CV) pentru IntronA şi ribavirinăcapsule când sunt administrate la pacienţii copii sau adolescenţi cu hepatită cronică C

Parametri Ribavirină IntronA15 mg/kg şi zi divizat în 2 doze 3 milioane UI/m2 de trei ori pe(n = 17) săptămână(n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

ASC* 29774 (26) 622 (48)

Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat

*ASC12 (ng.h/ml) pentru ribavirină; ASC0-24 (UI.h/ml) pentru IntronA

Transfer în lichidul seminal

A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal estede aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunereasistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fiextrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

Deşi interferonul este, în general, recunoscut ca fiind specific speciei, s-au efectuat studii de toxicitatela animale. Injecţiile cu interferon alfa-2b recombinant uman, administrate timp de până la trei luni,nu au scos în evidenţă semne de toxicitate la şoareci, şobolani şi iepuri. Administrarea zilnică de20 x 106 UI/kg şi zi, timp de 3 luni, la maimuţele cynomolgus, nu a condus la instalarea unor semneimportante de toxicitate. Toxicitatea a apărut la maimuţele care au primit 100 x 106 UI/kg şi zi, timpde 3 luni.

În studiile privind utilizarea interferonului la alte primate decât omul au apărut tulburări ale cicluluimenstrual (vezi pct. 4.4).

Rezultatele studiilor privind reproducerea la animale arată că interferon alfa-2b recombinant nu a fostteratogen la şobolan sau iepure şi nici nu a afectat negativ sarcina, dezvoltarea fetală sau capacitateade reproducere la puii şobolanilor trataţi. Interferonul alfa-2b a demonstrat că are efecte abortive la

Macaca mulatta (maimuţe rhesus) la doze de 90 şi 180 ori doza recomandată de 2 milioane UI/m2,administrate intramuscular sau subcutanat. Efectele abortive s-au observat la toate grupele de doze(7,5 milioane, 15 milioane şi 30 milioane UI/kg) şi au fost semnificative din punct de vedere statisticîn comparaţie cu grupele martor, cărora li s-au administrat doze medii şi mari (corespunzând la 90 şi180 ori doza recomandată de 2 milioane UI/m2, administrată intramuscular sau subcutanat). Secunoaşte că dozele mari de alte forme de interferoni alfa şi beta produc efecte anovulatoare şi abortivedependente de doză, la maimuţele rhesus.

Studiile de mutagenitate pentru interferon alfa-2b nu au arătat reacţii adverse.

IntronA plus ribavirină

Nu au fost efectuate studii la animalele tinere pentru a examina efectele tratamentului cu interferonalfa-2b asupra creşterii, dezvoltării, maturizării sexuale şi comportamentului. Rezultatele studiilorpreclinice de toxicitate juvenilă au demonstrat o scădere minoră, dependentă de doză, a ratei generalede creştere la şobolanii nou-născuţi la care s-a administrat ribavirină (vezi pct. 5.3 al RCP-ului pentru

Rebetol, în cazul în care IntronA se administrează în asociere cu ribavirină).

Fosfat disodic anhidru

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Edetat disodic

Clorură de sodiu

M-crezol

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul6.6.

2 ani

După prima deschidere a flaconului: Stabilitatea fizico-chimică pentru soluţia în uz a fost demonstratăpentru 28 zile la 2ºC - 8ºC.

Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, produsul poate fi păstrat pentru maximum 28 zile la2ºC - 8ºC. Utilizarea în alte condiţii de timp şi păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Pe perioada de valabilitate, pentru a fi transportată, soluţia trebuie păstrată la temperaturi de 25°C sausub 25°C timp de cel mult şapte zile înainte de utilizare. IntronA poate fi reintrodus la frigider în oricemoment pe perioada acestor şapte zile. Dacă medicamentul nu este utilizat în această perioadă deşapte zile, nu mai poate fi reintrodus la frigider pentru o nouă perioadă de păstrare şi trebuie aruncat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului, vezi pct. 6.3.

3 ml soluţie (corespunzător la 18 milioane UI) sunt conținuți într-un flacon multidoză (sticlă tip I) cuun dop (cauciuc halobutilic), sigiliu (aluminiu) şi capac (polipropilenă).

IntronA este disponibil în:

- Cutie cu 1 flacon

- Cutie cu 1 flacon, 6 seringi pentru injecţie a 1 ml, 6 ace pentru injecţie şi 12 tampoanedezinfectante

- Cutie cu 1 flacon, 6 seringi pentru injecţie a 1 ml, cu ac atașat și dispozitiv de protecție pentruac şi 12 tampoane dezinfectante

- Cutie cu 2 flacoane

- Cutie cu 2 flacoane, 12 seringi pentru injecţie a 1 ml, 12 ace pentru injecţie şi 24 tampoanedezinfectante

- Cutie cu 2 flacoane, 12 seringi pentru injecţie a 1 ml, cu ac atașat și dispozitiv de protecțiepentru ac şi 24 tampoane dezinfectante

- Cutie cu 12 flacoane

- Cutie cu 12 flacoane, 72 seringi pentru injecţie a 1 ml, 72 ace pentru injecţie şi 144 tampoanedezinfectante

- Cutie cu 12 flacoane, 72 seringi pentru injecţie a 1 ml, cu ac atașat și dispozitiv de protecțiepentru ac şi 144 tampoane dezinfectante

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu toate formele de ambalare şi concentraţiile sunt potrivite pentru anumite indicaţii. Vă rugăm săselectaţi cu grijă forma de dozare şi concentraţia potrivită.

IntronA soluţie injectabilă sau perfuzabilă poate fi injectată direct după extragerea dozei necesare dinflacon cu o seringă sterilă pentru injecţie.

Instrucţiuni detaliate pentru administrarea subcutanată a medicamentului sunt furnizate în prospect(vezi 'Cum să vă administraţi singur IntronA”).

Prepararea soluţiei perfuzabile de IntronA pentru administrare intravenoasă: Perfuzia trebuie pregătităimediat înaintea administrării. Pentru a măsura doza necesară se poate utiliza orice mărime aflaconului; cu toate acestea, concentraţia finală de interferon din soluţia de clorură de sodiu nu trebuiesă fie mai mică de 0,3 milioane UI/ml. Doza necesară de IntronA se extrage din flacon (flacoane), seadaugă la 50 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o pungă de PVC sauflacon din sticlă pentru administrare intravenoasă şi se administrează în interval de 20 minute.

Nu se administrează niciun alt medicament prin perfuzie concomitent cu IntronA.

La fel ca în cazul tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, se verifică vizual soluţiainjectabilă sau perfuzabilă de IntronA înainte de administrare, pentru a se observa dacă existăparticule şi dacă apar modificări de culoare. Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/99/127/023

EU/1/99/127/024

EU/1/99/127/025

EU/1/99/127/026

EU/1/99/127/041

EU/1/99/127/042

EU/1/99/127/045

EU/1/99/127/046

EU/1/99/127/047

Data primei autorizări: 9 martie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 9 martie 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.