INTRON A 18 MUI/3ml injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

IntronA 18 Millionen I.E./3 ml Injektions- oder Infusionslösung

Eine Durchstechflasche Injektions- oder Infusionslösung enthält 18 Millionen I.E. des rekombinanten

Interferon alfa-2b, hergestellt aus E. coli mittels rekombinanter DNA-Technologie, in 3 ml Lösung.

1 ml Lösung enthält 6 Millionen I.E. Interferon alfa-2b.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions- oder Infusionslösung.

Klare und farblose Lösung.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B, die im Serum Marker für eine

Hepatitis-B-Virus-Replikation (Vorhandensein von Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA) und

Hepatitis-B-Antigen (HBeAg)), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT (GPT)-Werte) undeine histologisch nachgewiesene aktive Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.

Chronische Hepatitis C

Vor Behandlungsbeginn mit IntronA sollten die Ergebnisse von klinischen Studien zum Vergleichvon IntronA mit pegyliertem Interferon berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

IntronA ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, dieerhöhte Transaminasewerte ohne Leberdekompensation haben und die Hepatitis-C-Virus-RNA(HCV-

RNA)-positiv sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die beste Art, IntronA bei dieser Indikation anzuwenden, ist die Kombination mit Ribavirin.

Kinder im Alter ab 3 Jahren und Jugendliche

IntronA ist, in Kombination mit Ribavirin, bestimmt zur Behandlung von Kindern im Alter von3 Jahren und älter und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, die nicht vorbehandeltsind, keine Leberdekompensation zeigen und die HCV-RNA-positiv sind.

Bei der Entscheidung, eine Therapie nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist unbedingt zuberücksichtigen, dass die Kombinationstherapie eine Hemmung des Wachstums induziert, die beieinigen Patienten zu einer reduzierten endgültigen Körpergröße im Erwachsenenalter führte.

Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall abgewogen werden (siehe Abschnitt4.4).

Haarzellenleukämie

Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.

Chronische myeloische Leukämie

Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abl-translokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.

Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein hämatologischesund zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht werden kann. Einzytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch < 34 % Ph+-Leukämie-Zellen im

Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert ist durch  34 %, jedoch < 90 % Ph+-

Zellen im Knochenmark.

Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit Cytarabin (Ara-C) während derersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der starken zytogenetischen

Ansprechrate (Major Response) sowie eine signifikante Erhöhung der Gesamtüberlebensrate nach3 Jahren im Vergleich zur Interferon-alfa-2b-Monotherapie.

Multiples Myelom

Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen Induktions-Chemotherapie eineobjektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des Myelomproteins).

Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, dass eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa-2b die

Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht endgültigbewiesen.

Follikuläre Lymphome

Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich zu geeigneter Kombinations-

Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche Behandlungsschemata. Eine große Tumormasseliegt vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulkydisease”), Beteiligung von 3 oder mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome(Gewichtsverlust > 10 %, Pyrexie > 38 °C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabelhinausgehende Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom,orbitale oder epidurale Beteiligung, seröser Erguss oder Leukämie.

Karzinoid

Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und ”Karzinoidsyndrom”.

Malignes Melanom

Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen Eingriff tumorfrei, aber in hohem

Maß rezidivgefährdet sind, z. B. Patienten mit primärem oder rezidivierendem (klinischem oderpathologischem) Befall der Lymphknoten.

Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung dieser Erkrankung eingeleitetwerden.

Nicht alle Darreichungsformen und Stärken sind für alle Anwendungsgebiete geeignet. Es muss einegeeignete Darreichungsform und Stärke gewählt werden.

Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit IntronA Nebenwirkungen auftreten,ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend abzusetzen, bis sich die

Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger anhaltenden oder rezidivierendauftretenden Intoleranz gegenüber IntronA, auch nach entsprechender Dosismodifikation bzw. bei

Progression der Erkrankung, ist die Behandlung mit IntronA abzubrechen. Bei subkutaner

Verabreichung im Rahmen einer Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbstvornehmen, wenn dies der Arzt befürwortet.

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis 10 Millionen I.E. dreimal in der Woche(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis 6 Monaten und wird subkutan injiziert.

Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.

Die Behandlung ist abzubrechen, wenn eine schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3),schwerwiegende Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3)auftritt.

Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der

Serum-HBV-DNA abzeichnet (bei der maximal tolerierten Dosis) ist die IntronA-Therapieabzubrechen.

Chronische Hepatitis C

IntronA wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag)entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin an erwachsene Patienten verabreicht.

Kinder im Alter ab 3 Jahren und Jugendliche

IntronA 3 Mio. I.E./m2 wird subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) verabreicht in

Kombination mit Ribavirin Kapseln oder Lösung zum Einnehmen, welche verteilt auf zwei Dosentäglich mit dem Essen oral eingenommen werden bzw. wird (morgens und abends).

(Siehe Fachinformation zu Ribavirin Kapseln zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den

Richtlinien für die Dosierungsanpassung bei der Kombinationstherapie. Für Kinder, die < 47 kgwiegen oder keine Kapseln schlucken können, siehe Fachinformation der Ribavirin Lösung zum

Einnehmen.)

Rückfall-Patienten (Erwachsene)

IntronA wird in Kombination mit Ribavirin gegeben. Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen

Studien, zu denen Daten über eine Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, dassdie Patienten IntronA in Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.

Nicht vorbehandelte Patienten (Erwachsene)

Die Wirksamkeit von IntronA wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin erhöht. IntronAist allein nur in Fällen einer Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder wenn Ribavirinkontraindiziert ist, zu verabreichen.

- IntronA in Kombination mit Ribavirin

Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12-monatige Behandlungvorliegen, wird empfohlen, dass die Patienten IntronA zusammen mit Ribavirin über eine Dauer vonmindestens 6 Monaten erhalten.

Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d. h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit Virus-Genotyp 1(bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der Behandlungfortzusetzen, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen.

Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke) sind in

Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.

In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung keinvirologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze), auch keinvirologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate nach Absetzender Therapie) zeigten.

- IntronA allein

Die optimale Therapiedauer mit IntronA allein ist noch nicht vollständig evaluiert worden, jedochwird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.

Es wird empfohlen, dass Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit IntronA allein behandelt werdenund dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, beidenen ein negativer HCV-RNA-Nachweis vorliegt.

Nicht vorbehandelte Patienten (Kinder und Jugendliche)

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von IntronA in Kombination mit Ribavirin wurde an Kindernund Jugendlichen untersucht, die zuvor nicht wegen chronischer Hepatitis C behandelt worden waren.

- Genotyp 1: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 1 Jahr. Es ist sehr unwahrscheinlich,dass Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung kein virologisches Ansprechen zeigten(negativer Vorhersagewert 96 %), doch noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigen.

Aus diesem Grund wird empfohlen, die Kombinationstherapie mit IntronA und Ribavirin bei

Kindern und Jugendlichen abzusetzen, wenn die HCV-RNA in Woche 12 um < 2 log10gegenüber dem Ausgangswert zurückgegangen ist oder wenn in Behandlungswoche 24 HCV-

RNA nachweisbar ist.

- Genotyp 2/3: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 24 Wochen.

Haarzellenleukämie

Die empfohlene Dosis beträgt 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich (jeden 2. Tag) subkutanverabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nicht splenektomierte Patienten. Bei denmeisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die Normalisierung eines oder mehrererhämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis zweiten Behandlungsmonats mit IntronA. Biszur Besserung aller drei hämatologischer Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und

Hämoglobin) kann es sechs Monate oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur

Manifestation einer raschen Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeitbeibehalten werden.

Chronische myeloische Leukämie

Die empfohlene Dosis von IntronA beträgt 4 bis 5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziertwird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie IntronA 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutanzusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einermaximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximaltolerierbare IntronA-Dosis (4 bis 5 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen

Remission zu verabreichen.

Die IntronA-Behandlung muss nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden, wenn nichtwenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende Zellreduktionerreicht wurde.

Multiples Myelom

Bei Patienten, die sich nach einer initialen Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden(mehr als 50 %ige Reduktion des Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapieeingesetzt werden, und zwar mit einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche(jeden 2. Tag).

Follikuläre Lymphome

Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal inder Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von 18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für

CHVP (Kombination von Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).

Karzinoid

Die übliche Dosis beträgt 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der Woche (jeden2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung kann einetägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung ist während und nach der

Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient auf die

Interferon-alfa-2b-Behandlung anspricht.

Malignes Melanom

Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von 20 Millionen I.E./m2 täglich für5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen intravenös verabreicht; die entsprechende

Interferon-alfa-2b-Dosis wird zu einer Kochsalzlösung zur Injektion 9 mg/ml (0,9 %) hinzugefügt undals 20-minütige Infusion verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Für die Erhaltungstherapie ist dieempfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von48 Wochen und wird subkutan verabreicht.

Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende unerwünschte Ereignisseauftreten, insbesondere ein Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder ein Alanin-

Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase-Anstieg (ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg) über das 5-fache des Normalwertes, ist die Behandlung so lange zu unterbrechen, bis diese unerwünschten

Ereignisse abgeklungen sind. Die Interferon-alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte derursprünglichen Dosierung zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter anbzw. fallen die Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das10-fache des Normalwertes, ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.

Obwohl die optimale (Mindest-)Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht bekanntist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei Unverträglichkeit,wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.

Für die Verabreichung von IntronA können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder Plastikverwendet werden.

 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

 Anamnestisch vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z. B. Herzinsuffizienz, vorkurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen.

 Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasenverursacht werden.

 Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe

Abschnitt 4.4).

 Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose. Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeterimmunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige

Steroidvorbehandlung.

 Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte

Transplantatempfänger.

 Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche

Therapiemaßnahmen beherrschen lässt.

 Kombination von IntronA mit Telbivudin.

- Bestehende oder aus der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen,insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuche.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Die Fachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn IntronA in Kombination mit

Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS)

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidgedanken und

Suizidversuche sind während der IntronA-Therapie und auch nach Beendigung der Behandlung vorallem während der 6 Folgemonate bei einigen Patienten beobachtet worden. Bei Kindern und

Jugendlichen, die mit IntronA in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, wurde häufiger von

Suizidgedanken und Suizidversuchen während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nachder Behandlung im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachseneentwickelten Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z. B. Depression,emotionale Labilität und Somnolenz). Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives

Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet wie Mordgedanken), bipolare Störungen,

Manie, Verwirrtheit und Veränderungen des Geisteszustands sind mit alfa-Interferonen beobachtetworden. Die Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von psychiatrischen Störungenengmaschig überwacht werden. Falls solche Symptome auftauchen, muss die mögliche Ernsthaftigkeitdieser unerwünschten Effekte vom verschreibenden Arzt berücksichtigt werden und die

Notwendigkeit von geeigneten therapeutischen Maßnahmen sollte bedacht werden. Dauern diepsychiatrischen Symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich Suizid- oder Mordgedanken,wird empfohlen, die Behandlung mit IntronA abzubrechen und den Patienten mit angemessenerpsychiatrischer Betreuung zu beobachten.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychischen

Falls die Behandlung mit Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der

Vorgeschichte bekannten schweren psychischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird,sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie derpsychischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Die Anwendung von Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der

Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

Patienten mit Substanzgebrauch/-missbrauch:

HCV-infizierte Patienten, bei denen zeitgleich ein Substanzmissbrauch (Alkohol, Cannabis, etc.)vorliegt, haben ein erhöhtes Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder dass sich bereitsbestehende psychiatrische Störungen verstärken, wenn sie mit alfa Interferon behandelt werden. Soferndie Behandlung mit alfa Interferon bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, ist das Vorliegenvon psychiatrischen Begleiterkrankungen und die Möglichkeit des Gebrauchs anderer Substanzensorgfältig zu bewerten und vor Beginn der Therapie angemessen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist alsinterdisziplinärer Ansatz die Konsultation eines Psychotherapeuten oder Suchttherapeuten zu erwägen,um den Patienten einschätzen, therapieren und begleiten zu können. Die Patienten sind während der

Therapie und auch nach Behandlungsende engmaschig zu überwachen. Frühzeitige Intervention wirdempfohlen bei Wiederauftreten oder Entwicklung von psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauch.

Kinder und Jugendliche: Wachstum und Entwicklung (Chronische Hepatitis C)

Während der Kombinationstherapie mit Interferon (Standard-Interferon oder pegyliertes Interferon)und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurde bei Patienten im Alter zwischen 3und 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Wachstumshemmung beobachtet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kindern, die mit der

Kombinationstherapie mit Standard-Interferon und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf einedeutliche Wachstumshemmung (Abnahme um > 15 Perzentilen der Körpergrößenperzentilen im

Vergleich zum Ausgangswert) bei 21 % der Kinder (n=20) hin, obwohl deren Behandlung mehr als5 Jahre zurück lag. Von 14 dieser Kinder war die endgültige Körpergröße im Erwachsenenalterbekannt und es zeigte sich, dass 12 Kinder 10 bis 12 Jahre nach Therapieende weiterhin

Größendefizite von > 15 Perzentilen aufwiesen.

Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in klinischen Studien bei Kindernund Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

- Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationstherapie eine Wachstumshemmunginduzierte, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten endgültigen Körpergröße im

Erwachsenenalter führte.

- Dieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Nachweis einer

Krankheitsprogression (insbesondere Fibrose), Begleiterkrankungen, die die

Krankheitsprogression negativ beeinflussen könnten (z. B. HIV-Koinfektion) sowie

Prognosefaktoren für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast), abgewogen werden.

Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder nach

Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Es liegen keine Daten zu

Langzeitfolgen hinsichtlich der Geschlechtsreife vor.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,

Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit IntronA seltenbeobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und es sindgeeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine

Unterbrechung der Behandlung.

Nebenwirkungen einschließlich Verzögerung der Blutgerinnung und Leberfunktionsstörungen

Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine

Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der IntronA-Therapieerforderlich machen. Bei Patienten mit Zirrhose ist das Risiko für Leberdekompensation und Toddurch IntronA erhöht.

Die Behandlung mit IntronA ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn sich beiihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, da dies auf eine Leberdekompensationhinweisen könnte.

Jeder Patient, der während der Behandlung mit IntronA Leberfunktionsstörungen entwickelt, mussengmaschig kontrolliert werden und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Anzeichenund Symptome weiter fortschreiten.

Bei zirrhotischen Patienten sollten Leberenzyme und Leberfunktion sorgfältig überwacht werden.

Blutdruckabfall

Während der Gabe von IntronA und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem Blutdruckabfallkommen, der gegebenenfalls unterstützender Maßnahmen bedarf.

Notwendigkeit einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr

Es muss bei Patienten, die unter Behandlung mit IntronA stehen, ständig auf eine ausreichende

Flüssigkeitszufuhr geachtet werden, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge eines

Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.

Pyrexie

Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Pyrexieeinhergehen können, müssen bei anhaltender Pyrexie andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Patienten mit geschwächtem Allgemeinzustand

IntronA muss bei Patienten mit geschwächtem Allgemeinzustand, wie z. B. bei Patienten, bei denenaus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oderein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist, vorsichtig angewendet werden. Vorsichtmuss auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oderschwerer Myelosuppression geübt werden.

Lungenerkrankungen

Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit

Interferon alfa behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit IntronA behandeltwurden. Die Ätiologie ist unklar. Diese Symptome wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger

Anwendung von Interferon alfa mit Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe Abschnitt4.5). Jeder Patient, der Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt,ist einer Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung

Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschigkontrolliert und gegebenenfalls die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Währendo.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit

Interferon alfa behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei Patienten beobachtet worden, die wegenonkologischer Erkrankungen mit Interferon alfa behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der

Interferon-alfa-Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheinen mit einem

Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.

Nebenwirkungen am Auge

Über Nebenwirkungen am Auge (siehe Abschnitt 4.8) einschließlich Netzhautblutungen, Cotton-

Wool-Herde, seröse Netzhautablösung und Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen nach der

Behandlung mit alfa-Interferonen wurde in seltenen Fällen berichtet. Alle Patienten sollten sich zu

Beginn der Behandlung einer Augenuntersuchung unterziehen. Bei jedem Patienten, der über

Änderungen der Sehschärfe bzw. des Gesichtsfeldes klagt oder der über andere ophthalmologische

Veränderungen während der IntronA-Behandlung berichtet, ist umgehend eine vollständige

Augenuntersuchung durchzuführen. Regelmäßige Augenuntersuchungen während der IntronA-

Therapie werden insbesondere bei Patienten mit Störungen, die mit Retinopathie in Zusammenhangstehen können, wie z. B. Diabetes mellitus bzw. Hypertonie, empfohlen. Ein Abbruch der IntronA-

Therapie sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die neue oder sich verschlimmerndeophthalmologische Störungen entwickeln.

Bewusstseinsstörungen, Koma und Enzephalopathie

Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma, einschließlich Fälle von Enzephalopathie, wurden beieinigen, meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese

Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen

Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von IntronA

Krampfanfälle auf.

Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen

Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Herzinsuffizienz oder ein

Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankungaufweisen, müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn sie mit IntronA behandelt werden. Es wirdempfohlen, dass bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen imfortgeschrittenen Stadium vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogrammangefertigt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel aufkonventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch einen Abbruch der IntronA-

Behandlung notwendig machen. Es existieren keine Daten für Kinder und Jugendliche mit

Herzerkrankung in der Vorgeschichte.

Hypertriglyzeridämie

Hypertriglyzeridämie und Verschlimmerung einer Hypertriglyzeridämie, die manchmalschwerwiegend war, wurden beobachtet. Daher wird eine Überwachung des Lipidspiegels empfohlen.

Patienten mit Psoriasis und Sarkoidose

Aufgrund von Berichten, dass Interferon alfa vorbestehende, Psoriasis-ähnliche Erkrankungen und

Sarkoidose verschlimmert, wird die Anwendung von IntronA bei Patienten mit Psoriasis oder

Sarkoidose nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Abstoßung von Nieren- und Lebertransplantaten

Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass eine Therapie mit Interferon alfa mit erhöhten

Abstoßungsraten für Nierentransplantate verbunden sein könnte. Über die Abstoßung von

Lebertransplantaten wurde ebenfalls berichtet.

Autoantikörper und Autoimmunerkrankungen

Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde über Auftreten von Autoantikörpern und

Autoimmunerkrankungen berichtet. Bei Patienten, die für eine Entwicklung von

Autoimmunerkrankungen prädisponiert sind, kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Patienten, bei denen

Anzeichen oder Symptome bestehen, die auf Autoimmunerkrankungen hinweisen, sollten mit Sorgfaltuntersucht werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Weiterbehandlung mit Interferon ist beidiesen Patienten neu zu beurteilen (siehe auch Abschnitt 4.4 Chronische Hepatitis C, Monotherapie(Schilddrüsenveränderungen) und Abschnitt 4.8).

Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-

Koyanagi-Harada (VKH)-Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche

Erkrankung, die die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdachtauf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit

Kortikosteroiden erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Begleitende Chemotherapie

Die gleichzeitige Verabreichung von IntronA mit anderen Chemotherapeutika (z. B. Ara-C,

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregradund Dauer) führen, das aufgrund des begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich odertödlich sein kann. Zu den am häufigsten beobachteten potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungenoder Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhö, Neutropenie, Nierenschädigung und

Störungen des Elektrolytgleichgewichts. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muss für IntronA unddie begleitend verabreichten Chemotherapeutika eine sorgfältige Dosisanpassung vorgenommenwerden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn IntronA gemeinsam mit Hydroxyurea angewendet wird, kannsich die Häufigkeit und der Schweregrad von kutanen Vaskulitiden erhöhen.

Chronische Hepatitis C

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Die Fachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn IntronA in Kombination mit

Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

Bei allen Patienten in Studien zur chronischen Hepatitis C erfolgte eine Leberbiopsie vor ihrem

Einschluss, aber in manchen Fällen (z. B. Patienten mit Genotyp 2 und 3) kann eine Behandlung ohnehistologische Bestätigung durchgeführt werden. Aktuelle Behandlungsrichtlinien sollten zu Rategezogen werden, ob eine Leberbiopsie vor Behandlungsbeginn erforderlich ist.

Vereinzelt kam es bei erwachsenen Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit IntronAbehandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypo- oder Hyperthyreosemanifestierten. In klinischen Studien, in denen IntronA angewendet wurde, entwickelten 2,8 % aller

Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich durch konventionelle Therapiemaßnahmenzur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen beheben. Der genaue Wirkmechanismus von

IntronA, der den Schilddrüsenveränderungen zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einerchronischen Hepatitis C sollte vor Beginn der Behandlung mit IntronA der Thyreotropin (TSH)-

Spiegel im Serum bestimmt werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte

Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit

IntronA kann dann eingeleitet werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlungim Normbereich einstellen lässt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit IntronA Symptomeentwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel zubestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit IntronA unter der

Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-

Spiegel erreicht. Durch Absetzen von IntronA kann eine unter der Therapie aufgetretene

Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden (siehe auch Zusätzliche Kontrolle der

Schilddrüsenfunktion bei Kindern und Jugendlichen).

Zusätzliche Kontrolle der Schilddrüsenfunktion bei Kindern und Jugendlichen

Annähernd 12 % der Kinder, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, entwickeltenerhöhte Thyreoidea-stimulierendes-Hormon(TSH)-Werte. Weitere 4 % zeigten eine vorübergehende

Abnahme unter die untere Normgrenze. Vor Beginn einer IntronA-Therapie müssen der TSH-Spiegelbewertet und jegliche zu diesem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsenerkrankung mit einerkonventionellen Therapie behandelt werden. Eine IntronA-Therapie kann begonnen werden, wenn der

TSH-Spiegel durch Medikation im Normalbereich gehalten werden kann.

Schilddrüsenfunktionsstörungen während der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin sindbeobachtet worden. Falls eine Schilddrüsenerkrankung festgestellt wird, sollten die Schilddrüsenwertekontrolliert und der Patient medizinisch angemessen behandelt werden. Kinder und Jugendlichesollten alle 3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung untersucht werden (z. B.

TSH).

HCV/HIV-Co-infektion

Patienten, die zusätzlich eine HIV-Infektion haben und eine hochaktive anti-retrovirale Therapie(HAART) erhalten, können unter Umständen ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zuentwickeln. Vorsicht ist angebracht, wenn IntronA und Ribavirin zur HAART-Therapie hinzugefügtwerden (siehe Ribavirin-Fachinformation). Patienten, die IntronA und Ribavirin als

Kombinationstherapie und Zidovudin erhalten, könnten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer

Anämie haben.

Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können einerhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation und Tod haben. Das Hinzufügen von alfa-

Interferonen allein oder der Kombination mit Ribavirin kann das Risiko in dieser Patienten-

Untergruppe erhöhen.

HCV/HBV-Koinfektion

Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung (einige mit schwerwiegenden Folgen) bei Patientenmit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren, die mit Interferon behandelt wurden,berichtet. Die Häufigkeit einer solchen Reaktivierung scheint gering zu sein.

Alle Patienten sollten vor einer Hepatitis-C-Behandlung mit Interferon auf Hepatitis-B getestetwerden; Patienten mit einer Hepatitis-B und Hepatitis-C Koinfektion müssen dann überwacht undgemäß den aktuellen klinischen Leitlinien behandelt werden.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patientenberichtet worden, die IntronA und Ribavirin als Kombinationstherapie erhielten. Zusätzlich könntewährend einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von IntronA und Ribavirin eintrockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die

Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßige zahnärztliche

Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenndies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen (komplettes Blutbild und

Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme, Serumprotein, Serumbilirubin und

Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als auch in regelmäßigen Abständen währendjeder systemischen Behandlung mit IntronA durchzuführen.

Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in der 1., 2.,4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des Behandlungszeitraumesvorzunehmen. Auch wenn während der IntronA-Behandlung die GPT (ALT)-Spiegel um das 2- oder

Mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit IntronA fortgesetzt werden, so lange keine Anzeichenund Symptome einer Leberinsuffizienz auftreten. Folgende Leberfunktionsbestimmungen sind beierhöhten ALT(GPT)-Werten alle 2 Wochen durchzuführen: ALT (GPT), Thromboplastinzeit,alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin.

Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die Leberfunktion unddie Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase wöchentlich und währendder Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.

Auswirkungen auf die Fertilität

Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.6 und Abschnitt 5.3).

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von IntronA

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 3 ml, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit IntronAverabreicht werden.

Die Wechselwirkungen zwischen IntronA und anderen Arzneimitteln sind noch nicht vollständigevaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn IntronA gleichzeitig mit anderen potenziellmyelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.

Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muss bei einer

Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen, berücksichtigtwerden, wie z. B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin. Während einerzusätzlichen Therapie mit Xanthinen müssen daher der Theophyllinspiegel im Serum kontrolliert unddie Dosierung gegebenenfalls angepasst werden.

Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, in einigen Fällen mit Todesfolge, wurden bei mit

Interferon alfa behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit IntronA behandeltwurden. Die Ätiologie ist unklar. Diese Symptome wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger

Anwendung von Interferon alfa mit Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von IntronA mit anderen Chemotherapeutika (wie z. B. Ara-C,

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregradund Dauer) führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Fachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn IntronA in Kombination mit

Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

Eine klinische Studie, die die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit 180 Mikrogrammpegyliertem Interferon alfa-2a einmal in der Woche subkutan angewendet untersuchte, zeigte, dassdiese Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Neuropathieverbunden ist. Der diesen Effekten zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5 der Fachinformation von Telbivudin). Darüber hinaus wurden die

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Telbivudin in Kombination mit Interferonen zur Behandlungder chronischen Hepatitis B nicht gezeigt. Deshalb ist die Kombination von IntronA mit Telbivudinkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden. Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurdenverminderte Estradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben.

IntronA ist bei fertilen Männern mit Vorsicht einzusetzen.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Ribavirin verursacht schwerwiegende Geburtsschäden, wenn es während der Schwangerschaftangewendet wird. Es muss daher besonders darauf geachtet werden, eine Schwangerschaft bei

Patientinnen oder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die IntronA in Kombination mit

Ribavirin erhalten, zu vermeiden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung und für weitere 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur

Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten oder ihre Partnerinnen müssen während der

Behandlung und für weitere 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Interferon alfa-2b bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. IntronA ist während der Schwangerschaft nuranzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen die Gefahren für den Fetus rechtfertigt.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Die Therapie mit Ribavirin ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen.

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile des Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Wegen des Auftretens möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor

Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie unter Umständen während der Behandlung mit

IntronA Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und dass daher empfohlen wird, das

Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Beachten Sie die Fachinformation zu Ribavirin bezüglich der mit Ribavirin in Zusammenhangstehenden Nebenwirkungen, wenn IntronA in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mitchronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

In klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielenverschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden (von 6 Mio. I.E./m2/Woche bei Haarzellenleukämiebis zu 100 Mio. I.E./m2/Woche beim Melanom), zählten zu den am häufigsten geschildertenunerwünschten Ereignissen Pyrexie, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome

Pyrexie und Abgeschlagenheit bildeten sich meist innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung oder

Absetzen der Therapie zurück.

In klinischen Studien mit Hepatitis-C-Infizierten wurden die Patienten mit IntronA allein oder in

Kombination mit Ribavirin über die Dauer von einem Jahr behandelt. Alle Patienten in diesen Studienerhielten 3 Mio. I.E. IntronA dreimal in der Woche. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der von Patientenberichteten (behandlungsbedingten) Nebenwirkungen aus klinischen Studien an nicht vorbehandelten

Patienten mit einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Der Schweregrad war im Allgemeinenschwach bis mäßig ausgeprägt. Die in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen beruhen auf

Erfahrungen aus klinischen Studien und Berichten nach der Markteinführung. Innerhalb der

Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt:sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); selten ( 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Anwendung von

IntronA allein oder in Kombination mit Ribavirin berichtet wurden

Organsysteme Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig: Pharyngitis*, virale Infektionen*

Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Herpes simplex (Resistenz), Rhinitis

Gelegentlich: Bakterielle Infektion

Selten: Pneumonie§, Sepsis

Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung bei HCV/HBV-koinfizierten

Patienten

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie

Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie

Sehr selten: Aplastische Anämie

Nicht bekannt: Erythrozytenaplasie, idiopathische thrombozytopenische

Purpura, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Erkrankungen des Immunsystems§

Sehr selten: Sarkoidose, Verschlimmerung einer Sarkoidose

Nicht bekannt: Systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, rheumatoide

Arthritis (neu oder verschlimmert), Vogt-Koyanagi-Harada-

Syndrom, akute Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Urtikaria, Angioödeme, Bronchokonstriktion,

Anaphylaxie§

Häufig: Hypothyreose§, Hyperthyreose§

Sehr selten: Diabetes, Verschlechterung eines bestehenden Diabetes

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie

Häufig: Hypokalzämie, Dehydratation, Hyperurikämie, Durst

Sehr selten: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie§, verstärkter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen§

Sehr häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst, Gefühlsschwankungen*,körperliche Unruhe, Nervosität

Häufig: Verwirrtheit, Schlafstörungen, verminderte Libido

Selten: Suizidgedanken

Sehr selten: Suizid, Suizidversuche, aggressives Verhalten (manchmalgegen andere Personen gerichtet), Psychose einschließlich

Halluzinationen

Nicht bekannt: Mordgedanken, Veränderung des geistigen Zustandes§, Manie,bipolare Störungen

Erkrankungen des Nervensystems§

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen,

Mundtrockenheit

Häufig: Tremor, Parästhesie, Hypästhesie, Migräne, Hitzegefühl,

Somnolenz, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Periphere Neuropathie

Sehr selten: Zerebrovaskuläre Hämorrhagie, zerebrovaskuläre Ischämie,

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörung, Enzephalopathie

Nicht bekannt: Mononeuropathien, Koma§

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen

Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen, Störungen an den

Tränendrüsen, Schmerzen am Auge

Selten: Netzhautblutungen§, Retinopathie (einschließlich Makula-

Ödem), Verschluss einer Netzhautarterie oder -vene§,

Optikusneuritis, Papillen-Ödem, Verlust der Sehschärfe bzw.des Gesichtsfeldes, Cotton-Wool-Herde§

Nicht bekannt Seröse Netzhautablösung

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

Häufig: Schwindel, Tinnitus

Sehr selten: Hörverlust, Hörstörung

Häufig: Palpitation, Tachykardie

Gelegentlich: Perikarditis

Selten: Kardiomyopathie

Sehr selten: Myokardinfarkt, kardiale Ischämie

Nicht bekannt: Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmien

Häufig: Bluthochdruck

Sehr selten: Periphere Ischämie, Hypotonie§

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe*, Husten*

Häufig: Epistaxis, respiratorische Störungen, verstopfte Nase,

Rhinorrhö, Reizhusten

Sehr selten: Lungeninfiltrate§, Pneumonitis§

Nicht bekannt: Lungenfibrose, pulmonale arterielle Hypertonie#

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhö,

Stomatitis, Dyspepsie

Häufig: Ulzerative Stomatitis, Schmerzen im rechten oberen

Quadranten, Glossitis, Gingivitis, Verstopfung, lockerer

Stuhlgang

Sehr selten: Pankreatitis, Colitis ischaemica, Colitis ulcerosa,

Zahnfleischbluten

Nicht bekannt: Zahnfleischveränderungen (nicht näher beschrieben),

Zahnveränderungen (nicht näher beschrieben)§,

Zungenpigmentierung

Häufig: Hepatomegalie

Sehr selten: Hepatotoxizität (auch mit letalem Ausgang)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie, Pruritus*, Hauttrockenheit*, Hautausschlag*,vermehrtes Schwitzen

Häufig: Psoriasis (neu oder verschlimmert)§, makulopapulöser

Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ekzem,

Erythem, Hautveränderungen

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse,

Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie, Arthralgie, Muskel-/Skelettschmerzen

Häufig: Arthritis

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis, Beinkrämpfe, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig: Gehäufte Blasenentleerung

Sehr selten: Nierenversagen, Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom

Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Häufig: Amenorrhö, Schmerzen in der Brustdrüse, Dysmenorrhö,

Menorrhagie, Menstruationsstörungen, Vaginalstörungen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderungen an der

Injektionsstelle*, Erschöpfung, Muskelsteifheit, Pyrexie§,grippeartige Symptome§, Asthenie, Reizbarkeit, Schmerzen im

Brustkorb, Unwohlsein

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle

Sehr selten: Nekrose an der Injektionsstelle, Gesichtsödem

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme

* Diese Nebenwirkungen traten nur unter IntronA-Monotherapie als häufig auf§ Siehe Abschnitt 4.4# Klassenbezeichnung für Interferon-Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten

Diese Nebenwirkungen wurden auch bei IntronA allein beobachtet.

Die bei Hepatitis C beobachteten unerwünschten Ereignisse sind repräsentativ für die

Nebenwirkungen, die bei Anwendung von IntronA bei anderen Indikationen berichtet wurden - miterwarteter, dosisabhängiger Inzidenzerhöhung. In einer Studie mit adjuvanter IntronA-

Hochdosistherapie bei Patienten mit Melanom war z. B. die Inzidenz von Müdigkeit, Pyrexie,

Myalgie, Neutropenie/Anämie, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Schüttelfrost,grippeartigen Symptomen, Depression, Alopezie, Geschmacksveränderung und Schwindel höher alsin den Studien bei Hepatitis C. Der Schweregrad erhöhte sich ebenfalls bei der Hochdosistherapie(WHO-Grad 3 und 4 bei 66 % bzw. 14 % der Patienten) im Vergleich zum leichten bis mäßigen

Schweregrad, der normalerweise mit niedrigeren Dosierungen verbunden ist. Die unerwünschten

Ereignisse wurden normalerweise durch Dosisanpassung beherrscht.

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestandanscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren

Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, bei denen ausder Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie, die nach Absetzenvon Interferon alfa reversibel sein kann, selten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon alfa enthalten, wurde über Fällevon pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktorenfür PAH (wie z. B. portale Hypertonie, HIV-Infektion, Zirrhose). Die Ereignisse wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, in der Regel einige Monate nach dem Behandlungsbeginnmit Interferon alfa.

Über eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen und immunvermittelten Störungen wurde im

Zusammenhang mit alfa-Interferonen berichtet, einschließlich Schilddrüsenerkrankungen,systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis (neu oder verschlimmert), idiopathischerund thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, Vaskulitis sowie Neuropathien einschließlich

Mononeuropathien (siehe auch Abschnitt 4.4).

Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von mehrals 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der Granulozyten- und

Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der Thrombozytenzahl, einen Anstieg deralkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins und des Serumharnstoffspiegels. Es wurdeeine mäßige und für gewöhnlich reversible Panzytopenie beobachtet. Erhöhte ALT/AST(SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis

Erkrankten und auch vereinzelt bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhangmit der Elimination von viraler DNAp.

Chronische Hepatitis C - Kombinationstherapie mit Ribavirin

In klinischen Studien mit 118 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren brachen 6 % die

Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten

Behandlungsgruppe untersuchter Kinder und Jugendlicher ähnlich dem der Erwachsenen, obwohl einespezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, diesich in der Abnahme der Körpergrößenperzentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach untenum 9 Perzentilen) und der Körpergewichtsperzentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach untenum 13 Perzentilen) zeigte. In der 5-jährigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende wiesen die

Kinder eine mittlere Körpergröße auf der 44. Perzentile auf, was weniger als der mediane Normwertin der Allgemeinbevölkerung und weniger als der Ausgangswert für die mittlere Körpergröße dieser

Kinder war (48. Perzentile). Am Ende der Langzeitnachbeobachtung (d. h. nach bis zu 5 Jahren)bestand bei insgesamt 20 von 97 Kindern (21 %) eine um > 15 Perzentilen reduzierte Abnahme des

Größenwachstums, und bei 10 dieser 20 Kinder lag die Rate des Größenwachstums um> 30 Perzentilen niedriger als vor Behandlungsbeginn. Von 14 dieser Kinder war die endgültige

Körpergröße im Erwachsenenalter bekannt und es zeigte sich, dass 12 Kinder 10 bis 12 Jahre nach

Therapieende weiterhin Größendefizite von > 15 Perzentilen aufwiesen. Während einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit IntronA und Ribavirin wurde eine Wachstumshemmung beobachtet, die beieinigen Patienten zu einer reduzierten endgültigen Körpergröße im Erwachsenenalter führte. Beipräpubertären Kindern war die Abnahme der mittleren Perzentile für die Körpergröße vom Anfang biszum Ende der Langzeitnachbeobachtung besonders stark ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4).

Des Weiteren wurde während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlunghäufiger von Suizidgedanken und Suizidversuchen im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten auch Kinder und Jugendliche andere psychiatrische

Nebenwirkungen (z. B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich traten Beschwerden an der Injektionsstelle, Pyrexie, Anorexie, Erbrechen und

Gefühlsschwankungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen auf.

Dosisänderungen waren bei 30 % der Patienten nötig, hauptsächlich wegen Anämie und Neutropenie.

Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in zwei multizentrischen klinischen Studienmit Kindern und Jugendlichen berichtet.

Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilungaufgeführt: sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, über die sehr häufig oder häufig in klinischen Studien mit Kindern und

Jugendlichen bei der Behandlung mit IntronA in Kombination mit Ribavirin berichtet wurde

Organsysteme Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig: Virale Infektionen, Pharyngitis

Häufig: Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Otitismedia, Zahnabszess, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis,

Gastroenteritis

Gutartige, bösartige undunspezifische Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Neoplasma (nicht näher beschrieben)

Erkrankungen des Blutes unddes Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie, Neutropenie

Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Sehr häufig: Hypothyreose§

Häufig: Hyperthyreose§, Virilismus

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie

Häufig: Hypertriglyzeridämie§, Hyperurikämie, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen§

Sehr häufig: Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit

Häufig: Suizidgedanken, aggressives Verhalten, Verwirrtheit,

Verhaltensstörungen, körperliche Unruhe, Schlafwandeln, Angst,

Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Apathie

Erkrankungen des

Nervensystems§

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig: Hyperkinesie, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie,

Hyperästhesie, Konzentrationsstörungen, Somnolenz

Häufig: Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörungen, Störungen an den

Tränendrüsen

Häufig: Hitzegefühl, Blässe

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und

Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizungder Nasenschleimhaut, Rhinorrhö, Niesen

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen

Häufig: Mundulzera, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Schmerzen im rechtenoberen Quadranten, Dyspepsie, Glossitis, gastroösophagealer Reflux,rektale Beschwerden, gastrointestinale Störungen, Verstopfung,lockerer Stuhlgang, Zahnschmerzen, Zahnstörungen

Häufig: Abnormale Leberfunktion

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie, Ausschlag

Häufig: Photosensitivitätsreaktionen, makulopapulöser Hautausschlag,

Ekzem, Akne, Veränderungen der Haut, Nagelveränderungen,

Hautverfärbung, Pruritus, Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss,vermehrtes Schwitzen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel-/Skelettschmerzen

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig: Bettnässen, Miktionsstörungen, Harninkontinenz

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Häufig: Bei Mädchen: Amenorrhö, Menorrhagie, Menstruationsstörungen,

Vaginalstörungen

Bei Jungen: Hodenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der

Injektionsstelle, Müdigkeit, Muskelsteifheit, Pyrexie§, grippeartige

Symptome§, Unwohlsein, Reizbarkeit

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der

Injektionsstelle

Untersuchungen

Sehr häufig: Verminderte Wachstumsrate (nicht altersgerechte Körpergrößen-und/oder Gewichtszunahme)§

Verletzung und Vergiftung

Häufig: Hautwunden§ Siehe Abschnitt 4.4

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet, die zu akuten, klinischen Anzeichen geführthaben. Doch wie bei allen pharmakologisch wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall einesymptomatische Behandlung mit häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger

Überwachung des Patienten indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Interferon alfa-2b, ATC-Code: L03A B05

Bei IntronA handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das rekombinante Interferon alfa-2bist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 19.300 Dalton. Es wird auseinem Klon von E. coli gewonnen, der ein gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmidträgt, welches ein aus humanen Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.

Die Aktivität von IntronA wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten Interferon-alfa-2b-

Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert man die Aktivität vonrekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines internationalen Referenzpräparatesaus humanem Leukozyten-Interferon, das von der Weltgesundheitsorganisation als Standardfestgesetzt wurde.

Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von etwa15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder verschiedenesynthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert. Drei Hauptgruppen von

Interferonen wurden identifiziert: alfa, beta und gamma. Diese drei Hauptgruppen sind wiederum insich nicht homogen und können mehrere verschiedene Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als14 genetisch verschiedene humane alfa-Interferone wurden identifiziert. IntronA wurde alsrekombinantes Interferon alfa-2b klassifiziert.

Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische Membranrezeptoren aufder Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man aus humanen lymphoblastoiden(Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische Proteine zu sein. Sie besitzen eine

Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei

Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine Speziesspezifität nachgewiesen werden. Beibestimmten Affenarten, z. B. Rhesusaffen, lässt sich jedoch mit menschlichem Typ-I-Interferon einepharmakodynamische Stimulation erzielen.

Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Interferon, sobald es an die

Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u. a. auch die

Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang zumindest teilweiseverantwortlich ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z. B. die Inhibitionder Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmteimmunmodulierende Wirkungen, wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagenund die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser

Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.

Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen

Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen Tumormaterialsantiproliferative Wirkungen. In-vitro-Untersuchungen zeigten darüber hinaus eine signifikanteimmunmodulierende Aktivität.

Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die

Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b istzwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvorgänge der Wirtszelleeingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch zur Replikationkommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu verlassen.

Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten Interferonalfa-2b erhielten, zeigen, dass die Therapie zu einem Verschwinden von Serum-HBV-DNA führenkann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einer

Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalitätbeobachtet.

Interferon alfa-2b (6 Mio. I.E./m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einerchronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung konntekeine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüber hinaus zeigten mit Interferon alfa-2b behandelte Kinderein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden beobachtet.

Chronische Hepatitis C bei Erwachsenen

Bei erwachsenen Patienten, die Interferon in Kombination mit Ribavirin erhielten, betrug die erzielte

Langzeitansprechrate 47 %. Eine höhere Wirksamkeit wurde bei der Kombination von pegyliertem

Interferon mit Ribavirin gezeigt (Langzeitansprechrate von 61 %, erzielt in einer Studie mittherapienaiven Patienten, die eine Ribavirin-Dosis > 10,6 mg/kg erhielten, p < 0,01).

IntronA allein oder in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen Phase-III-Studienan 2.552 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden.

Die Studien verglichen die Wirksamkeit von IntronA allein oder in Kombination mit Ribavirin. Die

Wirksamkeit war definiert als virologisches Langzeitansprechen 6 Monate nach Therapieende. Die fürdiese Studien ausgewählten Patienten hatten eine chronische Hepatitis C, die bestätigt wurde durcheinen positiven HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktions-Test (PCR) (> 100 Kopien/ml), durch eine

Leberbiopsie, die einer histologischen Diagnose der chronischen Hepatitis ohne eine andere Ursacheentspricht sowie durch einen abnormen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

IntronA wurde mit einer Dosis von 3 Mio. I.E. dreimal in der Woche als Monotherapie oder in

Kombination mit Ribavirin verabreicht. Die Mehrheit der Patienten in diesen klinischen Studienwurde über ein Jahr behandelt. Alle Patienten wurden zur Bestimmung des virologischen

Langzeitansprechens weitere 6 Monate nachbeobachtet. Raten des virologischen Langzeitansprechensvon Behandlungsgruppen, die über die Dauer von einem Jahr mit IntronA allein oder in Kombinationmit Ribavirin behandelt wurden (im Rahmen von 2 Studien), sind in Tabelle 3 aufgezeigt.

Die gleichzeitige Anwendung von IntronA und Ribavirin erhöhte die Wirksamkeit von IntronA ummindestens das Zweifache bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C bei nicht vorbehandelten

Patienten. Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, diebekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombinationvon IntronA + Ribavirin im Vergleich zu IntronA allein wird bei allen Untergruppen erreicht. Derrelative Nutzen der Kombination von IntronA + Ribavirin ist besonders signifikant in der amschwierigsten zu behandelnden Patienten-Untergruppe (Genotyp 1 und hohe Viruslast) (Tabelle 3).

Die Ansprechraten in diesen Studien erhöhten sich mit der Compliance. Ungeachtet des Genotyps hatten

Patienten, die IntronA in Kombination mit Ribavirin und die  80 % ihrer Behandlung erhielten, einhöheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1-jährigen Behandlung als die, die < 80 % ihrer

Behandlung erhielten (56 % vs. 32 % in Studie C/I98-580).

Tabelle 3 Virologisches Langzeitansprechen mit IntronA + Ribavirin (1 Jahr Behandlung)abhängig vom Genotyp und Viruslast

HCV-Genotyp I I/R I/R

N=503 N=505 N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I95-143 C/I98-580

Alle Genotypen 16 % 41 % 47 %

Genotyp 1 9 % 29 % 33 %

Genotyp 1 2 Millionen 25 % 33 % 45 %

Kopien/ml

Genotyp 1> 2 Millionen 3 % 27 % 29 %

Kopien/ml

Genotyp 2/3 31 % 65 % 79 %

I IntronA (3 Mio. I.E. dreimal in der Woche)

I/R IntronA (3 Mio. I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag)

HCV/HIV-co-infizierte Patienten

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren.

Insgesamt war in beiden Studien bei Patienten, die IntronA mit Ribavirin erhielten, ein Ansprechenweniger wahrscheinlich als bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b mit Ribavirin erhielten.

Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 4 dargestellt. Studie 1(RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte, multizentrische Studie, die 412 nicht vorbehandelteerwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die

Patienten wurden randomisiert, entweder pegyliertes Interferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche) und

Ribavirin (800 mg/Tag) oder IntronA (3 Mio. I.E. dreimal in der Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag)über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) wareine randomisierte, monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mitchronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurdenrandomisiert, entweder pegyliertes Interferon alfa-2b (100 oder 150 µg/Woche gewichtsbasiert) und

Ribavirin (800-1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) oder IntronA (3 Mio. I.E. dreimal in der Woche) und

Ribavirin (800-1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen miteiner Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziertwaren und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen mit einer 6-monatigen Nachbeobachtungszeit therapiert wurden.

Tabelle 4 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nach IntronA in

Kombination mit Ribavirin im Vergleich zu pegyliertem Interferon alfa-2b in

Kombination mit Ribavirin bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

Studie 11 Studie 22pegyliertes

Interferonpegyliertes alfa-2b

Interferon (100 oder IntronAalfa-2b IntronA 150c (3 Mio. I.E.(1,5 µg/kg/ (3 Mio. I.E. µg/Woche) + 3x/Woche) +

Woche) + 3x/Woche) + Ribavirin Ribavirin

Ribavirin Ribavirin p- (800- (800-(800 mg) (800 mg) Werta 1.200 mg)d 1.200 mg)d p-Wertb

Alle 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

Genotyp 1, 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007

Genotyp 2, 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Mio. I.E. = Millionen internationale Einheiten.a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.c: Patienten < 75 kg erhielten 100 µg/Woche pegyliertes Interferon alfa-2b und Patienten ≥ 75 kgerhielten 150 µg/Woche pegyliertes Interferon alfa-2b.d: Die Ribavirin-Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60-75 kg und1.200 mg bei Patienten > 75 kg.

1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Rückfall-Patienten

Insgesamt 345 Interferon-alfa-Rückfall-Patienten wurden in zwei klinischen Studien mit IntronA-

Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin behandelt. Bei diesen Patienten erhöhte der Zusatzvon Ribavirin zu IntronA die Wirksamkeit von IntronA, wenn es allein in der Behandlung der

Hepatitis C angewendet wurde, um das 10-fache (48,6 % vs. 4,7 %). Diese Steigerung der

Wirksamkeit umfasste den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch PCR),

Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch noch bei

Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.

Langzeitdaten zur Wirksamkeit

Um die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens zu untersuchen und die klinische

Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen, wurden 1.071 Patienten in einegroß angelegte klinische Studie eingeschlossen, die in einer vorherigen klinischen Prüfung mit nichtpegyliertem Interferon alfa-2b oder nicht pegyliertem Interferon alfa-2b/Ribavirin behandelt wordenwaren. 462 Patienten wurden mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Nur 12 der 492 Patienten mit

Langzeitansprechen erlitten während dieser Studie einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle

Patienten 97 % mit einem 95 % Konfidenzintervall von [95 %, 99 %].

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mitnicht pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden

Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer 'Heilung“ derchronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen(einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Chronische Hepatitis C bei Kindern und Jugendlichen

Drei klinische Studien wurden bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, zwei mit Standard-

Interferon und Ribavirin und eine mit pegyliertem Interferon und Ribavirin. Patienten, die IntronAund Ribavirin erhielten, sprachen weniger häufig auf die Therapie an als Patienten, die pegyliertes

Interferon alfa-2b und Ribavirin erhielten.

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C undnachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten

RT-PCR-Assays) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten 3 Mio. I.E./m2

IntronA dreimal in der Woche und 15 mg/kg Ribavirin täglich für 1 Jahr, gefolgt von 6 Monaten

Nachbeobachtung nach Therapieende. Insgesamt waren 118 Patienten eingebunden: 57 % männlich,80 % kaukasisch und 78 % Genotyp 1, 64 %  12 Jahre. Die Studienpopulation bestand hauptsächlichaus Kindern mit leicht- bis mittelgradiger Hepatitis C. In den zwei multizentrischen Studien waren die

Raten des virologischen Langzeitansprechens bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenenähnlich. Aufgrund mangelnder Daten in den zwei multizentrischen Studien bei Kindern mit weitfortgeschrittener Erkrankung und aufgrund des Nebenwirkungspotenzials muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Populationsorgfältig betrachtet werden (siehe Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 4.8).

Die Studienergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Virologisches Langzeitansprechen bei zuvor unbehandelten Kindern und

Jugendlichen

IntronA 3 Mio. I.E./m2 dreimal in der Woche+

Ribavirin 15 mg/kg/Tag

Gesamtes Ansprechena (n=118) 54 (46 %)*

Genotyp 1 (n=92) 33 (36 %)*

Genotyp 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*

* Anzahl (%) der Patientena Definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze unter Verwendung eines zu

Forschungszwecken bestimmten RT-PCR-Assays am Ende der Behandlung und während der

Nachbeobachtung.

Langzeitdaten zur Wirksamkeit

Insgesamt 97 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen dermultizentrischen Studien mit Standard-Interferon behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige

Langzeit-Nachbeobachtungsstudie rekrutiert. Diese Studie schlossen siebzig Prozent (68/97) derrekrutierten Patienten ab, davon 75 % (42/56) mit Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war diejährliche Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die

Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei

Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und

Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten. Alle bis auf einen pädiatrischen Patientenkonnten das virologische Langzeitansprechen während der Dauer der Langzeit-Nachbeobachtungnach Beendigung der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin aufrechterhalten. Die Kaplan-

Meier-Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt bei pädiatrischen

Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, 98 % (95 % CI: 95-100 %).

Zudem zeigten 98 % (51/52) der Patienten, die in der Nachbeobachtungswoche 24 normale ALT-

Werte aufgewiesen hatten, auch beim letzten Besuch weiterhin normale ALT-Werte.

Die SVR nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2bund Ribavirin bedingt eine anhaltende Virusclearance mit einem daraus resultierenden Abklingen der

Leberinfektion und einer klinischen 'Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nichtdas Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinomen) bei Patienten mit

Zirrhose aus.

Ergebnisse aus der klinischen Studie mit pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C undnachweisbarer HCV-RNA wurden in einer multizentrischen Studie - je nach HCV-Genotyp und

Viruslast bei Studienbeginn - über 24 oder 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2b 60 µg/m2 einmalwöchentlich und Ribavirin 15 mg/kg pro Tag behandelt. Alle Patienten wurden nach

Behandlungsende über 24 Wochen nachbeobachtet. Insgesamt wurden 107 Patienten behandelt, davon52 % Mädchen, 89 % Kaukasier, 67 % mit dem HCV-Genotyp 1 und 63 % im Alter von < 12 Jahren.

Das Patientenkollektiv umfasste hauptsächlich Kinder mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C.

Aufgrund fehlender Daten zu Kindern mit weit fortgeschrittener Erkrankung und aufgrund des

Potenzials für unerwünschte Wirkungen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis der

Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin bei diesem Patientenkollektivsorgfältig abgewogen werden (siehe Peginterferon alfa-2b und Ribavirin Fachinformationen

Abschnitt 4.4). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6 Rate des virologischen Langzeitansprechens (na,b [%]) bei zuvorunbehandelten Kindern und Jugendlichen, sortiert nach Genotyp und

Therapiedauer - Alle Patientenn = 10724 Wochen 48 Wochen

Alle Genotypen 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)

Genotyp 1 - 38/72 (53 %)

Genotyp 2 14/15 (93 %) -

Genotyp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %)

Genotyp 4 - 4/5 (80 %)a: Als Responder galten Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach

Behandlungsende. Untere Nachweisgrenze: 125 I.E./ml.

b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit einem bestimmten Genotyp undder entsprechend zugewiesenen Behandlungsdauer.

c: Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml)lag die geplante Behandlungsdauer bei 24 Wochen. Für Patienten mit dem Genotyp 3und einer hohen Viruslast (≥ 600.000 I.E./ml) lag die geplante Behandlungsdauer bei48 Wochen.

Die Pharmakokinetik von IntronA wurde an gesunden Probanden getestet, die 5 Millionen I.E./m2 und10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2 intramuskulär bzw. als 30-minütigeintravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach subkutaner und intramuskulärer Verabreichunggemessenen mittleren Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stundennach Gabe der niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die

Eliminationshalbwertszeit der Interferon-Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw. 6 bis7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der

Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt sich einegrößere Bioverfügbarkeit als 100 %.

Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende ihre

Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oderintramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der Infusion nichtmehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.

Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der Nachweisgrenze.

Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von Patientendurchgeführt, die IntronA im Rahmen klinischer Studien, die unter Aufsicht von Schering-Ploughdurchgeführt wurden, erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die dieantivirale Aktivität des Interferons 'neutralisieren'. Die klinische Häufigkeit, mit der systemischbehandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %, während sie bei

Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer waren fast immer niedrigund gingen in der Regel nicht mit einem Verlust des Ansprechens oder anderen Autoimmunprozesseneinher. Bei Hepatitis-Patienten wurde kein Verlust des Ansprechens beobachtet, was offenbar auf dieniedrigen Titer zurückzuführen war.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosierung für IntronA Injektion und Ribavirin

Kapseln für Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 16 Jahren mit chronischer Hepatitis C sind in

Tabelle 7 zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von IntronA und Ribavirin (Dosis-normalisiert) ist bei

Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

Tabelle 7 Durchschnittliche (% CV) pharmakokinetische Parameter der Mehrfachdosierung für

IntronA und Ribavirin Kapseln bei Verabreichung an Kinder und Jugendliche mitchronischer Hepatitis C

Parameter Ribavirin IntronA15 mg/kg/Tag verteilt auf 2 3 Mio. I.E./m2 dreimal in der

Dosen Woche(n = 17) (n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3.275 (25) 51 (48)

AUC* 29.774 (26) 622 (48)

Scheinbare Clearance l/h/kg 0,27 (27) nicht durchgeführt

*AUC12 (ng·h/ml) für Ribavirin; AUC0-24 (I.E.·h/ml) für IntronA

Übergang in die Samenflüssigkeit:

Der Übergang von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der

Samenflüssigkeit, im Vergleich zum Serum, ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische

Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach

Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von

Ribavirin extrem begrenzt.

Obwohl Interferon im Allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden Toxizitätstudien am

Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon alfa-2b für bis zu 3 Monateergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Die tägliche Verabreichungvon 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität.

Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die 100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.

Bei Studien mit Interferon an nicht humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im

Menstruationszyklus beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, dass das rekombinante Interferon alfa-2b bei Rattenund Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf die

Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den Nachkommen derbehandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte man für Interferon alfa-2bnach Gabe des 90- und 180-fachen der empfohlenen intramuskulären oder subkutanen Dosis von2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen(7,5 Millionen, 15 Millionen und 30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikantzur Kontrollgruppe bei der mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180-fachen derempfohlenen intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Vonhohen Dosen anderer Formen von Interferonen der alfa- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, dass siebei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.

Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine unerwünschten Ereignisseerkennen.

IntronA in Kombination mit Ribavirin

Es wurden keine Studien bei jungen Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen der Behandlung mit

Interferon alfa-2b auf das Wachstum, die Entwicklung, Geschlechtsreife und das Verhalten zuuntersuchen. Präklinische juvenile Toxizitätsergebnisse haben eine geringe dosisabhängige Abnahmeder Gesamtgröße bei neugeborenen Ratten, die mit Ribavirin behandelt wurden, gezeigt (beachten Sie

Abschnitt 5.3 der Fachinformation zu Ribavirin, wenn IntronA in Kombination mit Ribavirinverabreicht werden soll).

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumchlorid

Metacresol (Ph.Eur.)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: Chemische und physikalische Stabilität während des

Gebrauchs wurden für 28 Tage bei 2 °C-8 °C gezeigt.

Ist das Behältnis erst einmal geöffnet, so kann aus mikrobiologischer Sicht das Arzneimittel bis zu28 Tage bei 2 °C-8 °C gelagert werden. Andere Aufbrauchfristen und Aufbewahrungsbedingungenliegen in der Verantwortung des Anwenders.

Innerhalb der Haltbarkeitsdauer kann die Lösung zu Transportzwecken für einen Zeitraum von bis zu7 Tagen bei bis zu 25 °C vor Anwendung aufbewahrt werden. IntronA kann innerhalb dieses 7-Tage-

Zeitraums jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Falls das Produkt während dieses 7-

Tage-Zeitraums nicht angewendet wird, darf es nicht wieder im Kühlschrank gelagert werden,sondern muss entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Für Lagerungsbedingungen des Arzneimittels siehe auch Abschnitt 6.3.

3 ml Lösung (entsprechend 18 Mio. I.E.) sind in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche (Typ-I-Glas)mit einem Stopfen (Halobutyl-Gummi) in einer flip-off-Bördelkappe (Aluminium) mit einer Kappe(Polypropylen) enthalten.

IntronA wird angeboten in:

- Packungen mit 1 Durchstechflasche

- Packungen mit 1 Durchstechflasche, 6 Injektionsspritzen (je 1 ml), 6 Injektionsnadeln und12 Reinigungstupfern

- Packungen mit 1 Durchstechflasche, 6 Injektionsspritzen (je 1 ml) mit aufgesetzter Nadel und

Nadelsicherheitsverschluss und 12 Reinigungstupfern

- Packungen mit 2 Durchstechflaschen

- Packungen mit 2 Durchstechflaschen, 12 Injektionsspritzen (je 1 ml), 12 Injektionsnadeln und24 Reinigungstupfern

- Packungen mit 2 Durchstechflaschen, 12 Injektionsspritzen (je 1ml) mit aufgesetzter Nadel und

Nadelsicherheitsverschluss und 24 Reinigungstupfern

- Packungen mit 12 Durchstechflaschen

- Packungen mit 12 Durchstechflaschen, 72 Injektionsspritzen (je 1 ml), 72 Injektionsnadeln und144 Reinigungstupfern

- Packungen mit 12 Durchstechflaschen, 72 Injektionsspritzen (je 1ml) mit aufgesetzter Nadelund Nadelsicherheitsverschluss und 144 Reinigungstupfern

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht alle Darreichungsformen und Stärken sind für alle Anwendungsgebiete geeignet. Bitte stellen

Sie eine geeignete Wahl der Darreichungsform und Stärke sicher.

IntronA Injektions- oder Infusionslösung kann nach Entnahme der geeigneten Dosis aus der

Durchstechflasche mittels einer sterilen Injektionsspritze direkt injiziert werden.

Detaillierte Anwendungshinweise für den subkutanen Gebrauch des Produktes werden mit der

Gebrauchsinformation (Abschnitt 'Wie Sie IntronA selbst injizieren“) bereitgestellt.

Herstellung von IntronA zur intravenösen Infusion: Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendungherzustellen. Für die Abmessung der geforderten Dosis kann irgendeine der Durchstechflaschenverwendet werden; die Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darfjedoch nicht kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende IntronA-Dosis wird der (den)

Durchstechflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 9 mg/ml (0,9 %ig) physiologischen Kochsalzlösungzur Injektion in einen PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügtund über die Dauer von 20 Minuten verabreicht.

Kein anderes Arzneimittel darf gleichzeitig mit IntronA infundiert werden.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist IntronA Injektions- oder Infusionslösung vor

Verabreichung visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen. Die Lösung sollte klarund farblos sein.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/99/127/023

EU/1/99/127/024

EU/1/99/127/025

EU/1/99/127/026

EU/1/99/127/041

EU/1/99/127/042

EU/1/99/127/045

EU/1/99/127/046

EU/1/99/127/047

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. März 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. März 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.