ILOPROST ZENTIVA 10mcg / ml soluție inhalatorie prin nebulizare prospect medicament

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Fiecare fiolă cu 1 ml soluţie conţine iloprost 10 micrograme (sub formă de iloprost trometamol).

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Fiecare fiolă cu 1 ml soluţie conţine iloprost 20 micrograme (sub formă de iloprost trometamol).

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Fiecare ml conţine etanol 96% 0,81 mg (echivalent la etanol 0,75 mg).

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Fiecare ml conţine etanol 96% 1,62 mg (echivalent la etanol 1,50 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Soluţie de inhalat prin nebulizator.

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Soluţie limpede şi incoloră fără particule vizibile.

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Soluţie limpede şi incoloră fără particule vizibile.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune pulmonară primară, clasificată în clasa a III-a funcţională NYHA, în vederea ameliorării capacităţii de efort şi a simptomatologiei.

Dispozitivul de inhalare (nebulizator) adecvat care

Medicamentul trebuie utilizat

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml Breelib I-Neb AAD Venta-Neb

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml Breelib I-Neb AAD

Tratamentul cu Iloprost Zentiva trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii pulmonare.

Doza pe şedinţa de inhalaţie

La iniţierea tratamentului cu Iloprost Zentiva, prima doză inhalată trebuie să fie de 2,5 micrograme de iloprost, aşa cum este eliberat la aplicatorul bucal al nebulizatorului. Dacă această doză este bine tolerată, doza trebuie crescută la 5 micrograme de iloprost şi menţinută la această valoare. În cazul tolerabilităţii scăzute la doza de 5 micrograme, doza trebuie scăzută la 2,5 micrograme de iloprost.

Doza zilnică

Doza per şedinţă de inhalație trebuie să fie administrată de 6 până la 9 ori pe zi, în funcţie de necesităţile şi tolerabilitatea individuală.

Durata tratamentului depinde de statusul clinic şi rămâne a fi stabilită de către medicul curant. În cazul în care pacientul prezintă o agravare în timpul acestui tratament, trebuie luat în considerare tratamentul intravenos cu prostaciclină.

Eliminarea de iloprost este scăzută la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 5.2).

La aceşti pacienţi, pentru a evita acumularea nedorită a medicamentului pe durata unei zile, sunt necesare măsuri de precauţie speciale în momentul stabilirii dozei iniţiale. La început, sunt necesare doze de 2,5 micrograme iloprost, utilizând Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml cu intervale de 3-4 ore între administrări (corespunzând la maxim 6 administrări pe zi). Ulterior, intervalele dintre doze pot fi scăzute cu prudenţă, în funcţie de tolerabilitatea individuală. Dacă este indicată o doză de până la maxim 5 micrograme de iloprost, trebuie din nou menţinute intervale de 3-4 ore între administrări.

Ulterior, aceste intervale vor putea fi scăzute, în funcţie de tolerabilitatea individuală. Este puţin probabilă acumularea iloprost după câteva zile de tratament, ţinând cont de faptul că pe timpul nopţii, administrarea medicamentului este întreruptă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 30 ml/minut (determinat din valorile creatininei serice, conform formulei lui Cockroft şi Gault). Pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 30 ml/minut nu au fost incluşi în studiile clinice efectuate. Datele obţinute în urma administrării intravenoase de iloprost indică faptul că eliminarea acestuia este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală la care este necesară dializă. Prin urmare se aplică aceleaşi recomandări referitoare la doze şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi mai sus).

Siguranţa şi eficacitatea Iloprost Zentiva la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile din studiile clinice controlate.

Iloprost Zentiva este destinat utilizării pe cale inhalatorie, prin intermediul unui nebulizator.

Pentru a reduce riscul expunerii accidentale se recomandă să se menţină încăperea bine aerisită.

Soluția Iloprost Zentiva pentru nebulizator, pregătită pentru utilizare, se administrează cu un dispozitiv de inhalare (nebulizator) adecvat (vezi mai jos și pct. 6.6).

Pacienții care utilizează un anumit tip de nebulizator nu trebuie să treacă la alt tip de nebulizator fără supraveghere din partea medicului curant, deoarece s-a dovedit că nebulizatoare diferite produc aerosoli cu caracteristici fizice ușor diferite și cu eliberare mai rapidă a soluției (vezi pct. 5.2).

- Breelib

Breelib este un sistem manual mic, pe bază de baterie, activat prin respiraţii şi care utilizează tehnologia matriceală a vibraţiilor.

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml și Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluție de inhalat prin nebulizator

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator (fiolă de 1 ml) eliberează 2,5 micrograme şi Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator eliberează 5 micrograme la aplicatorul bucal al nebulizatorului Breelib.

La inițierea tratamentului cu Iloprost Zentiva sau dacă pacientul efectuează trecerea de la un dispozitiv alternativ, prima inhalare trebuie efectuată cu o fiolă de 1 ml Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml (vezi pct. 4.4). Dacă inhalarea cu Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml este bine tolerată, doza trebuie crescută prin utilizarea Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml. Această doză trebuie menținută. În cazul unei tolerabilității scăzute a Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml, doza trebuie scăzută utilizând fiola de 1 ml Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml (vezi pct. 4.4).

Durata unei ședințe de inhalare cu nebulizatorul Breelib este de aproximativ 3 minute, ceea ce reflectă rata de eliberare mai crescută a Breelib, comparativ cu alte nebulizatoare.

Pacienţii, la care se face iniţierea tratamentului cu Iloprost Zentiva sau pentru care se efectuează trecerea de la un dispozitiv alternativ la Breelib, trebuie monitorizaţi îndeaproape de medicul curant pentru a se asigura că doza şi viteza de inhalare sunt tolerate bine.

La utilizarea nebulizatorului Breelib, trebuie respectate instrucțiunile de utilizare furnizate împreună cu dispozitivul.

Camera de inhalare trebuie umplută cu Iloprost Zentiva imediat înainte de utilizare.

- I-Neb AAD

Sistemul I-Neb AAD este un sistem de nebulizare portabil, manual, care utilizează tehnologia matriceală a vibraţiilor. Acest sistem generează picături cu ajutorul ultrasunetelor, care forţează soluţia printr-o sită. S-a dovedit că nebulizatorul I-Neb AAD este adecvat pentru administrarea Iloprost

Zentiva 10 micrograme/ml și Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluție pentru nebulizator. Diametrul masei mediane aerodinamice (MMAD - Mass Median Aerodynamic Diameter) a picăturii de aerosol, măsurată utilizând sisteme de nebulizare I-Neb echipate cu disc cu nivel de putere 10, a fost similar atât pentru soluţia de iloprost 20 micrograme/ml (programul auriu) cât şi pentru soluţia de iloprost 10 micrograme/ml (programul violet) (adică aproximativ 2 micrometri), dar cu eliberare mai rapidă a soluției atunci când se foloseşte iloprost 20 micrograme/ml.

Doza eliberată de sistemul I-Neb AAD este controlată de camera pentru medicație în asociere cu un disc de control. Fiecare cameră pentru medicație are un cod de culoare și un disc de control, codificat cu o culoare corespunzătoare.

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluție de inhalat prin nebulizator

La inițierea tratamentului cu Iloprost Zentiva cu sistemul de nebulizare I-Neb, prima doză inhalată trebuie să fie de 2,5 micrograme de iloprost, așa cum este eliberată la aplicatorul bucal al nebulizatorului utilizând fiolă de 1 ml Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml. Dacă această doză este bine tolerată, doza trebuie crescută la 5 micrograme de iloprost utilizând fiolă de 1 ml Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml și menținută la această doză. În cazul unei tolerabilități scăzute a dozei de 5 micrograme, doza trebuie scăzută la 2,5 micrograme de iloprost.

Acest nebulizator monitorizează modul de respiraţie pentru a determina timpul de pulsaţie al aerosolului, necesar pentru administrarea unei doze prestabilite de 2,5 sau 5 micrograme de iloprost.

Pentru doza de 2,5 micrograme Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml, camera pentru medicație cu dispozitiv de închidere de culoare roşie este utilizată împreună cu discul de control de culoare roşie.

Pentru doza de 5 micrograme Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml, camera pentru medicație cu dispozitiv de închidere de culoare violet este utilizată împreună cu discul de control de culoare violet.

Pentru fiecare şedinţă de inhalare cu I-Neb AAD, conţinutul unei fiole de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml este transferat în camera pentru medicație, imediat înaintea utilizării.

I-Neb AAD

Timp de

Medicament Doză Sistem de închidere al Disc de inhalare estimat camerei pentru medicație control

Iloprost Zentiva 2,5 micrograme roşu roşu 3,2 minute 10 micrograme/ml 5 micrograme violet violet 6,5 minute

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluție de inhalat prin nebulizator

Pentru trecerea la Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml pot fi luați în considerare numai pacienții la care se menține doza de 5 micrograme, și care au avut timpi de inhalare prelungiți, în mod repetat, cu

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml, care pot conduce la o inhalare incompletă.

Este necesară supravegherea atentă de către medicul curant la trecerea de la Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml la Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml, pentru a se menține sub control toleranța acută asociată ratei de eliberare mai rapidă a iloprost în cazul concentrației duble.

Acest nebulizator monitorizează modul de respiraţie pentru a determina timpul de pulsaţie al aerosolului, necesar pentru administrarea unei doze prestabilite de 5 micrograme iloprost.

Pentru doza de 5 micrograme de Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml, este utilizată camera pentru medicație cu dispozitiv de închidere de culoare aurie, împreună cu discul de control de culoare aurie.

Pentru fiecare şedinţă de inhalare cu I-Neb AAD, conţinutul unei fiole de 1 ml de Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml este transferat în camera pentru medicație, imediat înaintea administrării.

I-Neb AAD

Medicament Doză Sistem de închidere al Disc de camerei pentru medicație control

Iloprost Zentiva 20 5 micrograme auriu auriu micrograme/ml

- Venta-Neb

Venta-Neb, un nebulizator portabil cu ultrasunete, pe bază de baterie, s-a dovedit a fi adecvat pentru administrarea a două fiole a 1 ml de Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluție de inhalat prin nebulizator. Diametrul masei mediane aerodinamice (DMMA) al picăturii de aerosol a fost de 2,6 micrometri.

La inițierea tratamentului cu Iloprost Zentiva cu Venta-Neb, prima doză inhalată trebuie să fie de 2,5 micrograme de iloprost așa cum este eliberată la aplicatorul bucal al nebulizatorului utilizând două fiole de 1 ml Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml. Dacă această doză este bine tolerată, doza trebuie crescută la 5 micrograme de iloprost utilizând 2 fiole a 1 ml Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml și menținută la această doză. În cazul unei tolerabilității scăzute a dozei de 5 micrograme, doza trebuie scăzută la 2,5 micrograme iloprost.

Pentru fiecare şedinţă de inhalare cu Venta-Neb, conţinutul a două fiole de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml este transferat în camera pentru medicație a nebulizatorului, imediat înaintea utilizării.

Se pot efectua două programe:

P1 Programul 1: 5 micrograme de substanţă activă la aplicatorul bucal, pentru 25 de cicluri de inhalare.

P2 Programul 2: 2,5 micrograme de substanţă activă la aplicatorul bucal, pentru 10 cicluri de inhalare.

Selectarea programului prestabilit se realizează de către medic.

Printr-un semnal optic şi unul acustic, Venta-Neb anunţă pacientul că trebuie să inhaleze. Acest dispozitiv se opreşte după administrarea dozei prestabilite.

În vederea obţinerii unei dimensiuni optime a picăturii când se administrează Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluție de inhalat prin nebulizator, trebuie utilizat ecranul de deviere de culoare verde.

Pentru detalii vă rugăm să citiţi manualul de instrucţiuni al nebulizatorului Venta-Neb.

Doza de iloprost la aplicatorul

Medicament Timp de inhalare estimat bucal

Iloprost Zentiva 10 2,5 micrograme 4 minute micrograme/ml 5 micrograme 8 minute

Alte sisteme de nebulizare

Nu s-a stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea medicamentului iloprost administrat sub formă de inhalaţii în asociere cu alte sisteme de nebulizare, care prezintă caracteristici de nebulizare diferite de cele ale soluţiei de iloprost.

‒ Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

‒ Afecţiuni în care efectul Iloprost Zentiva asupra trombocitelor ar putea creşte riscul de hemoragie (de exemplu ulcer peptic activ, traumatisme, hemoragie intracraniană).

‒ Coronaropatii severe sau angină pectorală instabilă.

‒ Infarct miocardic în ultimele 6 luni.

‒ Insuficienţă cardiacă decompensată în absenţa supravegherii medicale stricte.

‒ Aritmii severe.

‒ Evenimente cerebrovasculare (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) în ultimele 3 luni.

‒ Hipertensiune pulmonară datorată unei afecţiuni venoase oclusive.

‒ Defecte congenitale sau dobândite la nivelul valvelor cardiace cu tulburări ale funcţiei miocardice relevante din punct de vedere clinic dar care nu sunt legate de hipertensiunea pulmonară.

Utilizarea de Iloprost Zentiva nu este recomandată la pacienţii cu hipertensiune pulmonară instabilă şi cu insuficienţă cardiacă dreaptă în stadii avansate. În cazul decompensării sau agravării insuficienţei cardiace drepte, trebuie avută în vedere posibilitatea utilizării altor medicamente.

La iniţierea tratamentului cu Iloprost Zentiva trebuie verificată tensiunea arterială. La pacienţii cu valori reduse ale tensiunii arteriale sistemice şi la pacienţii cu hipotensiune arterială posturală, sau care primesc medicamente care reduc tensiunea arterială, trebuie luate toate măsurile de precauţie adecvate pentru a evita hipotensiunea arterială ulterioaă. Tratamentul cu Iloprost Zentiva nu trebuie iniţiat la pacienţii cu valori ale tensiunii arteriale sistolice sub 85 mmHg.

Medicii trebuie să fie avertizați cu privire la prezenţa unor afecţiuni concomitente sau medicamente care ar putea creşte riscul de hipotensiune arterială sau sincopă (vezi pct. 4.5).

Efectul vasodilatator pulmonar al inhalării de iloprost este de scurtă durată (1-2 ore).

Sincopa este, de asemenea, un simptom frecvent al bolii în sine şi poate să apară în timpul terapiei.

Pacienţii care prezintă sincope asociate hipertensiunii pulmonare trebuie să evite eforturile excesive, de exemplu în timpul exerciţiilor fizice. Efectuarea unei inhalaţii înaintea unui exerciţiu fizic ar putea fi utilă. Creşterea frecvenţei de apariţie a sincopei poate reflecta existenţa unor ferestre terapeutice, eficienţă terapeutică redusă şi/sau progresia bolii. În acest caz trebuie luată în considerare adaptarea şi/sau modificarea terapiei (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu boli ale tractului respirator

Administrarea de iloprost pe cale inhalatorie ar putea implica riscul inducerii bronhospasmului, în special la pacienţi cu hiper-reactivitate bronşică (vezi pct. 4.8). În plus, beneficiul terapeutic al iloprost nu a fost stabilit la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) concomitentă şi cu astm bronşic sever. Pacienţii care prezintă concomitent infecţii pulmonare acute, BPOC şi astm bronşic sever trebuie monitorizaţi atent.

Boli pulmonare veno-ocluzive

Medicamentele vasodilatatoare pulmonare pot agrava statusul cardiovascular al pacienţilor care suferă de boală pulmonară veno-ocluzivă. În cazul în care apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei bolii pulmonare veno-ocluzive, iar tratamentul cu Iloprost Zentiva trebuie întrerupt.

Riscul unui efect de recădere nu poate fi complet exclus în cazul întreruperii tratamentului cu Iloprost

Zentiva. Este necesară monitorizarea atentă a pacientului în cazul în care se opreşte tratamentul cu iloprost pe cale inhalatorie, iar la pacienţii în stare critică trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Datele obţinute în urma administrării intravenoase a medicamentului iloprost au indicat faptul că eliminarea este redusă la pacienţii cu disfuncţie hepatică şi la pacienţii cu insuficienţă renală care necesită dializă (vezi pct. 5.2.). Se recomandă prudenţă în determinarea dozei iniţiale, utilizându-se intervale dintre doze de 3-4 ore (vezi pct. 4.2.).

Tratamentul prelungit cu clatrat de iloprost pe cale orală la câini, timp de până la 1 an, a fost asociat cu o creştere uşoară a valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Nu poate fi exclus ca acest efect să aibă relevanţă şi la om, în condiţiile tratamentului prelungit cu Iloprost Zentiva.

Expunerea nedorită la Iloprost Zentiva

Pentru a reduce riscul expunerii accidentale la acest medicament, se recomandă să se utilizeze Iloprost

Zentiva cu nebulizatoare prevăzute cu sisteme de declanşare a inhalării (cum ar fi Breelib sau I-Neb) şi să se menţină încăperea bine aerisită.

Nou-născuţii, sugarii şi femeile gravide nu trebuie expuşi la Iloprost Zentiva în încăperi închise.

Contactul cu pielea şi ochii, ingestia orală

Soluţia de inhalat prin nebulizare Iloprost Zentiva nu trebuie să vină în contact cu pielea sau cu ochii; ingestia orală a soluţiei de Iloprost Zentiva trebuie evitată. Trebuie evitată utilizarea măştilor faciale în timpul şedinţelor de nebulizare; se recomandă să se utilizeze numai aplicatorul bucal.

Iloprost Zentiva conține alcool etilic (etanol)

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Acest medicament conţine etanol 0,75 mg per 1 mililitru soluţie de inhalat prin nebulizator, care este echivalent cu 0,81 mg etanol 96% (v/v).

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator Acest medicament conţine etanol 1,5 mg per 1 mililitru soluţie de inhalat prin nebulizator, care este echivalent cu 1,62 mg etanol 96% (v/v).

Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va determina vreun efect semnificativ.

Trecerea la nebulizatorul Breelib

Datele provenite din utilizarea nebulizatorului Breelib sunt limitate. Pentru pacienții care efectuează trecerea de la un dispozitiv alternativ la nebulizatorul Breelib, prima inhalare trebuie efectuată cu

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml (fiolă de 1 ml), eliberând 2,5 micrograme de iloprost la aplicatorul bucal, şi sub supraveghere medicală atentă, pentru a se asigura de faptul că inhalarea mai rapidă furnizată de Breelib este bine tolerată. Prima doză de 2,5 micrograme trebuie administrată chiar dacă pacienții se află deja la o doză stabilă de 5 micrograme inhalată printr-un dispozitiv alternativ (vezi pct. 4.2).

Iloprost poate potenţa efectul vasodilatatoarelor şi al medicamentelor antihipertensive, favorizând astfel riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a Iloprost Zentiva cu alte medicamente antihipertensive sau vasodilatatoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozei.

Deoarece iloprost inhibă funcţia trombocitară, utilizarea sa în asociere cu următoarele substanţe active poate intensifica inhibarea trombocitară mediată de iloprost, determinând astfel creşterea riscului de hemoragie:

‒ Anticoagulante, cum sunt:

- Heparina.

- Anticoagulantele orale (de tip cumarinic sau directe).

‒ Alţi inhibitori ai agregării plachetare, cum sunt:

- Acidul acetilsalicilic.

- Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene.

- Inhibitorii neselectivi ai fosfodiesterazei precum pentoxifilina.

- Inhibitorii selectivi ai fosfodiesterazei 3 (PDE3), precum cilostazol sau anagrelidă.

- Ticlopidină.

- Clopidogrel.

- Antagoniştii glicoproteinei IIb/IIIa, cum sunt:

* Abciximab.

* Eptifibatidă.

* Tirofiban.

* Defibrotidă.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care urmează tratament cu anticoagulante sau alte medicamente inhibitoare ale agregării plachetare, conform practicii medicale uzuale.

Perfuzia intravenoasă cu iloprost nu interferă nici cu farmacocinetica dozelor orale multiple de digoxină, nici cu farmacocinetica activatorului tisular al plasminogenului (t-PA) la pacienţii la care este administrat concomitent.

Cu toate că nu au fost realizate studii clinice, studiile in vitro efectuate în legătură cu potenţialul inhibitor al iloprost asupra activităţii enzimelor citocromului P450 au arătat că orice activitate inhibitorie relevantă asupra metabolismului iloprost, de către aceste enzime, este puţin probabilă.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu

Iloprost Zentiva.

Femeile cu hipertensiune pulmonară (PH) trebuie să evite să rămână gravide, deoarece sarcina poate produce o exacerbare a bolii care poate pune viața în pericol.

Studiile la animal au evidențiat efecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din utilizarea iloprost la femeile gravide sunt limitate. În eventualitatea unei sarcini, luând în calcul beneficiul matern potenţial, utilizarea Iloprost Zentiva în timpul sarcinii poate fi luată în considerare, numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, la femeile care aleg să continue sarcina, în pofida riscului cunoscut de apariţie a hipertensiunii pulmonare în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă iloprost/metaboliţii acestuia se elimină prin laptele uman. La şobolan s-au observat concentraţii foarte scăzute de iloprost în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc potenţial pentru sugari şi este de preferat să se evite alăptarea în timpul tratamentului cu Iloprost

Zentiva.

Studiile la animal nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale iloprost asupra fertilităţii.

Iloprost Zentiva are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la pacienţii care prezintă simptome hipotensive, cum este ameţeala.

Este necesară prudenţă sporită la începutul tratamentului, până când se determină eventualele efecte individuale.

Pe lângă efectele la nivel local care rezultă din administrarea de iloprost pe cale inhalatorie, de exemplu tusea, reacţiile adverse produse de iloprost sunt legate de proprietăţile farmacologice ale prostaciclinelor.

Reacțiile adverse cel mai frecvent observate (≥20%) în studiile clinice includ vasodilataţie (inclusiv hipotensiune), cefalee şi tuse. Cele mai grave reacţii adverse au fost hipotensiunea, episoadele hemoragice şi bronhospasmul.

Reacţiile adverse raportate mai jos se bazează pe datele cumulate din studiile clinice, grupate, provenite din studii clinice de fază II şi III, în care au fost incluşi 131 pacienţi care au luat medicamentul şi pe datele din cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt definite drept foarte frecvente (≥1/10) şi frecvente (≥1/100 şi <1/10). Reacţiile adverse identificate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă şi a căror frecvenţă nu a putut fi estimată pe baza datelor din studiile clinice sunt enumerate la secţiunea 'Cu frecvenţă necunoscută”.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă organe (MedDRA) necunoscută

Tulburări hematologice şi Episoade hemoragice*§ Trombocitopenie limfatice

Tulburări ale sistemului imunitar Hypersensitivity

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeală

Tulburări cardiace Tahicardie

Palpitaţii

Tulburări vasculare Vasodilataţie Sincop㧠(vezi pct. 4.4)

Eritem facial Hipotensiune arterială*

Tulburări respiratorii, toracice şi Disconfort la nivelul Dispnee Bronhospasm* (vezi mediastinale pieptului/dureri în piept Durere faringo-laringiană pct. 4.4) /

Tuse Iritaţie la nivelul gâtului Wheezing

Tulburări gastro-intestinale Greaţă Diaree Disgeuzie

Iritaţie, inclusiv durere, la nivelul gurii şi al limbii

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţie cutanată tranzitorie subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi Durere în ale ţesutului conjunctiv maxilar/trismus

Tulburări generale şi la nivelul Edeme periferice§ locului de administrare

* S-au raportat cazuri în care a fost pusă viaţa în pericol şi/sau letale. § vezi pct. 'Descrierea reacţiilor adverse selectate'

Aşa cum era de aşteptat la acești pacienți, episoadele hemoragice (în mare parte epistaxis şi hemoptizie) au fost frecvente, având în vedere procentul mare de pacienţi care urmează concomitent tratament anticoagulant. Riscul hemoragic poate fi crescut la pacienți, atunci când se administrează concomitent inhibitori potențiali ai agregării plachetare sau anticoagulante (vezi pct. 4.5). Cazurile letale au inclus hemoragie cerebrală şi intracraniană.

Sincopa este un simptom frecvent al afecţiunii în sine, dar poate apare şi în timpul terapiei. Incidenţa crescută a sincopei poate fi asociată cu agravarea bolii sau cu eficienţa insuficientă a medicamentului (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice s-au raportat edeme periferice la 12,2% dintre pacienții la care s-a administrat iloprost și la 16,2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Edemele periferice sunt un simptom foarte frecvent al afecţiunii în sine, dar poate apărea şi în timpul terapiei. Incidenţa crescută a edemului periferic poate fi asociată cu agravarea bolii sau cu eficienţa insuficientă a medicamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,

Bucureşti 011478- RO, e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Au fost raportate cazuri de supradozaj. Simptomele de supradozaj sunt în principal legate de efectul vasodilatator al iloprost. Cele mai frecvente simptome datorate supradozajului sunt ameţeli, cefalee, eritem (înroşirea feţei), greaţă, durere maxilară sau dureri de spate. Hipotensiunea arterială, creşterea tensiunii arteriale, bradicardie sau tahicardie, vărsături, diaree şi dureri la nivelul membrelor ar putea fi, de asemenea, posibile.

Nu se cunoaşte un antidot specific. Se recomandă întreruperea şedinţei de inhalare, monitorizarea şi aplicarea măsurilor terapeutice simptomatice.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antitrombotice, inhibitori ai agregării plachetare cu excepţia heparinei; codul ATC: B01AC11.

Iloprost, substanţa activă din Iloprost Zentiva, este un analog sintetic al prostaciclinei.

In vitro s-au observat următoarele efecte farmacologice:

‒ Inhibarea agregării plachetare, a aderării plachetare şi a reacţiei de eliberare.

‒ Dilatarea arteriolelor şi a venulelor.

‒ Creşterea densităţii capilare şi reducerea hiperpermeabilităţii vasculare produsă de mediatori cum sunt serotonina sau histamina la nivelul microcirculaţiei.

‒ Stimularea potenţialului fibrinolitic endogen.

Efectele farmacologice după inhalarea de Iloprost Zentiva sunt:

Vasodilataţia directă a patului arterial pulmonar cu o ameliorare ulterioară semnificativă a presiunii arteriale pulmonare, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a debitului cardiac, precum şi a saturaţiei venoase mixte de oxigen.

Într-un studiu randomizat, de 12 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, de dimensiuni reduse (studiul STEP), 34 pacienţi trataţi cu bosentan 125 mg de două ori pe zi timp de cel puţin 16 săptămâni, stabili hemodinamic înainte de înrolare, au tolerat adăugarea la tratament a iloprost sub formă inhalatorie la concentrația de 10 micrograme/ml (până la 5 micrograme de 6 - 9 ori pe zi în timpul stării de veghe). Valoarea medie a dozei inhalate zilnic a fost de 27 micrograme, iar numărul mediu de inhalaţii pe zi a fost de 5,6. Efectele adverse acute la pacienţii la care s-au administrat concomitent bosentan şi iloprost au fost similare cu cele observate în timpul experienţei mai vaste din studiul de fază III la pacienţi la care s-a administrat numai iloprost. Nu s-au putut trage concluzii clare asupra eficienţei administrării concomitente, deoarece studiul a avut o mărime a lotului redusă şi o durată scurtă.

Nu sunt disponibile date ale studiilor clinice care să compare, prin observaţii directe asupra pacienţilor, răspunsul hemodinamic acut după administrarea intravenoasă de iloprost faţă de administrarea de iloprost pe cale inhalatorie. Datele hemodinamice constatate sugerează un răspuns acut cu efect preferenţial al terapiei inhalatorii asupra vaselor pulmonare. Efectul vasodilatator pulmonar al fiecărei doze inhalatorii se stabilizează în una până la maxim două ore.

Cu toate acestea, se consideră că valoarea predictivă a acestor date hemodinamice acute este limitată, întrucât răspunsul acut nu se asociază în toate cazurile cu un beneficiu pe termen lung al tratamentului cu iloprost sub formă inhalatorie.

Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune pulmonară

S-a efectuat un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat (studiul

RRA02997) la 203 pacienţi adulţi (iloprost sub formă inhalatorie la concentrația de 10 micrograme/ml: n = 101; placebo n = 102) cu hipertensiune pulmonară stabilă. Iloprost sub formă inhalatorie (sau placebo) a fost adăugat în terapia curentă a pacienţilor, care putea cuprinde o asociere de anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu, blocante ale canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi digitalice, dar nu PGI2 (prostaciclina sau analogii săi). Dintre pacienţii incluşi în studiu, 108 aveau un diagnostic de hipertensiune pulmonară primară, 95 aveau un diagnostic de hipertensiune pulmonară secundară dintre care 56 în asociere cu o boală tromboembolică cronică, 34 cu o afecţiune a ţesutului conjunctiv (incluzând CREST şi sclerodermie) iar 4 cazuri au fost considerate a fi corelate cu administrarea de medicamente anorexigene. Valorile iniţiale ale testului la mers timp de 6 minute au reflectat o limitare moderată a exerciţiului: în grupul cu iloprost, media a fost de 332 de metri (valoare mediană: 340 de metri) iar în grupul placebo media a fost de 315 metri (valoare mediană: 321 de metri). În grupul tratat cu iloprost, doza mediană zilnică inhalată a fost de 30 micrograme (cu limite între 12,5 până la 45 micrograme pe zi). Obiectivul primar de eficacitate stabilit pentru acest studiu a fost un criteriu de răspuns combinat care a constat în ameliorarea capacităţii de exerciţiu fizic (testul la mers timp de 6 minute) la 12 săptămâni cu cel puţin 10% faţă de valoarea iniţială şi ameliorarea cu cel puţin o clasă NYHA la 12 săptămâni faţă de valoarea de iniţială şi nici o agravare a hipertensiunii pulmonare sau deces la orice moment de timp înainte de 12 săptămâni. Procentul pacienţilor care au răspuns la iloprost a fost de 16,8% (17/101) în timp ce procentul celor care au răspuns la placebo a fost 4,9% (5/102) (p = 0,007).

În grupul cu iloprost, modificarea medie faţă de valoarea iniţială după 12 săptămâni de tratament, la parcurgerea unei distanţe timp de 6 minute a fost o creştere de 22 de metri (-3,3 metri în grupul placebo, nicio valoare imputabilă decesului sau absenţei de date).

În grupul cu iloprost, clasa NYHA a prezentat îmbunătăţiri la 26% dintre pacienţi (placebo: 15%) (p = 0,032), a rămas nemodificată la 67,7% dintre pacienţi (placebo: 76%) şi a prezentat agravări la 6,3% dintre pacienţi (placebo: 9%). Parametrii hemodinamici invazivi au fost stabiliţi la momentul iniţial şi după 12 săptămâni de tratament.

O analiză pe subgrupuri a demonstrat că, în subgrupul de pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară, nu a existat nici un efect al tratamentului comparativ cu placebo, la testul la mers timp de 6 minute.

S-a observat o creştere medie de 44,7 metri faţă de valoarea medie iniţială de 329 de metri, la testul la mers timp de 6 minute, în subgrupul de 49 de pacienţi cu hipertensiune pulmonară primară care au primit tratament cu iloprost sub formă inhalatorie, timp de 12 săptămâni (46 de pacienţi în grupul placebo) faţă de o modificare de -7,4 metri faţă de valoarea medie iniţială de 324 de metri în grupul placebo (nicio dată imputabilă unor cauze cum sunt decesul sau absenţa de date).

Nu s-au efectuat studii cu iloprost la copii cu hipertensiune pulmonară.

După administrarea de iloprost la concentrația de 10 micrograme/ml pe cale inhalatorie la pacienţii cu hipertensiune pulmonară sau voluntari sănătoși (doza de iloprost la aplicatorul bucal: 5 micrograme:

timp de inhalare între 4,6 și 10,6 minute), s-au observat valori medii ale concentraţiilor plasmatice maxime de aproximativ 100 până la 200 picograme/ml, la sfârşitul şedinţei inhalatorii. Aceste concentrații se reduc cu timpii de înjumătăţire cuprinşi aproximativ între 5 şi 25 de minute. În intervalul de timp de 30 de minute până la 2 ore de la terminarea inhalării, iloprost nu este detectabil în compartimentul central (limită de determinare de 25 picograme/ml).

Nu s-au efectuat studii după administrarea inhalatorie.

După perfuzia intravenoasă, volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru a fost de 0,6 până la 0,8 l/kg la subiecţii sănătoşi. Legarea totală a iloprost de proteinele plasmatice este independentă de concentraţie pentru valori cuprinse între 30 şi 3000 de picograme/ml şi se ridică la aproximativ 60%, din care 75% se datorează legării de albumină.

Nu s-au efectuat studii pentru investigarea metabolizării iloprost după administrarea inhalatorie a iloprost.

După administrarea intravenoasă, iloprost este intens metabolizat pe calea ß-oxidării catenei laterale carboxilice. Substanţa nu se elimină sub formă nemodificată. Principalul metabolit este tetranor-iloprost, care se găseşte în urină sub formă liberă şi sub formă conjugată. Experimentele efectuate la animale au demonstrat că tetranor-iloprost este inactiv din punct de vedere farmacologic. Rezultatele studiilor in vitro au arătat că metabolizarea dependentă de CYP 450 are un rol minor în biotransformarea iloprost. Studiile ulterioare in vitro sugerează că metabolizarea medicamentului iloprost în plămâni este similară atât după administrarea intravenoasă cât şi după administrarea inhalatorie.

Nu s-au efectuat studii după administrarea inhalatorie.

La subiecţii cu funcţie renală şi hepatică normală, după perfuzia intravenoasă, iloprost se caracterizează în majoritatea cazurilor printr-un profil farmacocinetic în două faze, cu timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3 până la 5 minute şi respectiv de 15 până la 30 de minute.

Clearance-ul total al iloprost este de aproximativ 20 ml/kg şi minut, ceea ce indică existenţa unei contribuţii extrahepatice la metabolizarea iloprost.

La subiecţii sănătoşi, s-a realizat un studiu de echilibru de masă utilizând 3H-iloprost. După perfuzia intravenoasă, recuperarea radioactivităţii totale este de 81% iar recuperarea în urină şi materii fecale este de 68% şi respectiv 12%. Metaboliţii sunt eliminaţi din plasmă şi urină în 2 faze, pentru care s-au calculat timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2 şi 5 ore (plasmă) şi 2 şi 18 ore (urină).

Proprietăţi farmacocinetice după utilizare cu nebulizatoare diferite

Nebulizatorul Breelib

Proprietățile farmacocinetice ale iloprost au fost investigate într-un studiu randomizat, încrucişat, efectuat la 27 pacienți care au fost stabilizaţi la utilizarea iloprost 10 micrograme/ml inhalat cu nebulizatorul I-Neb după administrarea de doze unice de iloprost 2,5 sau 5 micrograme cu utilizarea

Breelib sau a nebulizatorului I-Neb AAD. În urma inhalării acestor doze prin intermediul Breelib, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) şi expunerile sistemice (ASC(0-tultim)) au crescut proporțional cu doza.

Cmax și ASC(0-tultim) după inhalarea a 5 micrograme de iloprost administrat sub formă de iloprost 20 micrograme/ml utilizând Breelib au fost cu 77% și respectiv 42% mai mari comparativ cu inhalarea aceleiași doze cu utilizarea de iloprost 10 micrograme/ml și a sistemului I-Neb AAD. Cu toate acestea,

Cmax și ASC(0-tultim) după inhalarea prin intermediul Breelib s-au aflat în intervalul de valori observate la utilizarea de iloprost 10 micrograme/ml prin intermediul altor inhalatoare, în diferite studii.

Nebulizatorul I-Neb AAD:

Proprietăţile farmacocinetice determinate în condițiile specifice ale unui studiu efectuat pentru timpul de inhalare prelungit au fost investigate într-un studiu randomizat, încrucișat, efectuat la 19 bărbați sănătoși după inhalarea iloprost 10 micrograme/ml și a iloprost 20 micrograme/ml (doza de 5 micrograme iloprost la aplicatorul bucal) cu utilizarea I-Neb. S-au observat expuneri sistemice comparabile (ASC (0-tultim)) și concentrații plasmatice maxime cu aproximativ 30% mai mari (Cmax) după inhalarea iloprost 20 micrograme/ml comparativ cu iloprost 10 micrograme/ml, ceea ce a corespuns observațiilor efectuate pentru un timp de inhalare mai scurt, cu utilizarea iloprost 20 micrograme/ml.

Într-un studiu cu perfuzie intravenoasă cu iloprost, pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final, supuşi tratamentului de dializă intermitentă, au prezentat un clearance semnificativ mai redus (CL mediu = 5 ± 2 ml/minut şi kg) decât cel observat la pacienţii cu insuficienţă renală care nu au fost supuşi tratamentului de dializă intermitentă (CL mediu = 18 ± 2 ml/minut şi kg).

Deoarece iloprost este metabolizat extensiv de către ficat, concentraţiile plasmatice ale substanţei active sunt influenţate de modificările funcţiei hepatice. Într-un studiu cu administrare pe cale intravenoasă, s-au obţinut date de la 8 pacienţi cu diagnosticul de ciroză hepatică. Clearance-ul mediu al iloprost este estimat a fi de 10 ml/minut/ kg.

Particularităţile legate de sexul pacientului nu au relevanţă clinică asupra farmacocineticii iloprost.

Nu au fost investigate proprietățile farmacocinetice la pacienţii vârstnici.

În studiile de toxicitate acută, dozele unice de iloprost administrate pe cale intravenoasă şi orală au determinat simptome severe de intoxicaţie şi deces (administrare intravenoasă) la doze de aproximativ două ori mai mari decât doza terapeutică intravenoasă. Având în vedere potenţa farmacologică crescută a iloprost şi dozele absolute necesare în scop terapeutic, rezultatele obţinute din studiile de toxicitate acută nu indică un risc de reacţii adverse acute la om. Aşa cum era de aşteptat la o prostaciclină, iloprost a determinat efecte hemodinamice (vasodilataţie, eritem, hipotensiune arterială, inhibarea funcţiei plachetare, dificultăţi respiratorii) şi semne generale de intoxicaţie, cum sunt apatie, tulburări de mers şi modificări posturale.

Perfuzia continuă intravenoasă/subcutanată de iloprost, timp de cel mult 26 de săptămâni, la rozătoare şi non-rozătoare, în doze care depăşeau de 14 până la 47 de ori (conform concentraţiilor plasmatice) expunerea terapeutică la om, nu a determinat niciun tip de toxicitate organică. Au fost observate numai efecte farmacologice previzibile, cum sunt hipotensiune arterială, eritem, dispnee şi creşterea motilităţii intestinale.

Într-un studiu privind inhalarea cronică, efectuat la șobolani, cu durata de 26 săptămâni, doza maximă care a putut fi realizată, corespunzând la 48,7 micrograme/kg/zi a fost identificată ca “valoare fără niciun nivel al efectelor adverse observabil” (NOAEL). Expunerile sistemice au depășit expunerile terapeutice la om după inhalare, de mai mult de 10 ori (Cmax, ASC cumulativă).

Potenţialul genotoxic şi carcinogen

Studiile in vitro (bacterii, celule de mamifere, limfocite umane) şi in vivo (testul micronucleului) de evaluare a efectelor genotoxice nu au evidenţiat potenţial mutagen.

Nu s-a observat potenţial carcinogen al iloprost în studiile privind potenţialul de producere a tumorilor la şobolan şi şoarece.

În studiile de embrio-şi fetotoxicitate la şobolani, administrarea intravenoasă continuă de iloprost a determinat numai anomalii la nivelul falangelor membrelor anterioare la unii feţi/pui nou-născuţi, efectul nefiind dependent de doză.

Aceste alterări nu sunt considerate efecte teratogene, dar cel mai probabil sunt corelate cu întârzierea creşterii produsă de iloprost în ultimele faze ale organogenezei, datorită alterărilor hemodinamice ale unităţii fetoplacentare. Nu s-au observat tulburări ale dezvoltării postnatale şi ale performanţei reproductive la descendenţii care au fost crescuţi, ceea ce indică faptul că întârzierea observată la şobolan a fost recuperată în timpul dezvoltării postnatale. În studii similare de embriotoxicitate la iepure şi la maimuţă, nu au fost observate aceste anomalii ale falangelor sau alte anomalii structurale macroscopice, nici după administrarea de doze considerabil mai mari, care depăşeau de mai multe ori doza administrată la om.

La şobolan s-au observat cantităţi mici de iloprost şi/sau metaboliţi ai acestuia care s-au eliminat în laptele matern (mai puţin de 1% din cantitatea de iloprost administrată intravenos). Nu s-au observat tulburări ale dezvoltării postnatale şi ale performanţei reproductive la animalele expuse în timpul perioadei de lactaţie.

Tolerabilitate locală, sensibilizare de contact şi potenţial antigenic

În studiile realizate la şobolan, administrarea de iloprost pe cale inhalatorie la o concentraţie de 20 micrograme/ml, timp de cel mult 26 de săptămâni, nu a determinat niciun efect iritant local la nivelul căilor respiratorii superioare şi inferioare.

Un studiu de sensibilizare cutanată (test de maximizare) şi un studiu de antigenitate efectuat la cobai, nu au evidenţiat niciun potenţial de sensibilizare.

Etanol 96%

Trometamol

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: 3 ani.

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: 4 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. A nu se congela.

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Fiolă de sticlă incoloră din clasa hidrolitică Nr. I cu inel de identificare de culoare albastră, conţinând 1,0 ml de soluţie (volum extractibil) în fiola sigilată ambalată în blister şi cutie de carton.

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: Fiolă de sticlă incoloră din clasa hidrolitică Nr. I cu inele de identificare de culoare roșie, galbenă, conţinând 1,0 ml de soluţie (volum extractibil) în fiola sigilată ambalată în blister şi cutie de carton.

Iloprost Zentiva 10 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: 10 x 1 ml (2 blistere cu 5 fiole), 30 x 1 ml (6 blistere cu 5 fiole sau 5 blistere cu 6 fiole), 40 x 1 ml (8 blistere cu 5 fiole), 42 x 1 ml (8 blistere cu 5 fiole şi 1 blister cu 2 fiole sau 7 blistere cu 6 fiole), 168 x 1 ml (33 blistere cu 5 fiole şi 1 blister cu 3 fiole sau 28 blistere cu 6 fiole), ambalaj multiplu conţinând 160 fiole (4 cutii interioare conţinând 8 blistere cu 5 fiole).

Iloprost Zentiva 20 micrograme/ml soluţie de inhalat prin nebulizator: 30 x 1 ml (6 blistere cu 5 fiole sau 5 blistere cu 6 fiole), 42 x 1 ml (8 blistere cu 5 fiole şi 1 blister cu 2 fiole sau 7 blistere cu 6 fiole), 168 x 1 ml (33 blistere cu 5 fiole şi 1 blister cu 3 fiole sau 28 blistere cu 6 fiole), ambalaj multiplu conţinând 160 fiole (4 cutii interioare conţinând 8 blistere cu 5 fiole).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie autorizate.

Pentru fiecare şedinţă inhalatorie, conţinutul unei fiole deschise de Iloprost Zentiva trebuie să fie transferat integral în camera pentru medicație a nebulizatorului, imediat înaintea utilizării.

După fiecare şedinţă de inhalare, orice soluţie rămasă în nebulizator trebuie să fie eliminată. În plus, trebuie urmate cu atenţie instrucţiunile furnizate de fabricanţii dispozitivului pentru păstrarea igienei şi curăţarea nebulizatoarelor.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu prevederile locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

14040/2021/01-09 14041/2021/01-07

Data primei autorizări: Iulie 2021

Noiembrie 2023