IKERVIS 1mg / ml picături oftalmice emulsie prospect medicament

IKERVIS 1 mg/ml picături oftalmice, emulsie

Un ml de emulsie conţine ciclosporină 1 mg (ciclosporin).

Un ml de emulsie conţine clorură de cetalconiu 0,05 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, emulsie.

Emulsie lăptoasă de culoare albă.

Tratamentul cheratitei severe la pacienţii adulţi cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat în pofida tratamentului cu substitute lacrimale (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic oftalmolog sau de către un profesionist în domeniul sănătăţii cu calificare în oftalmologie.

Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat sau în ambii ochi, o dată pe zi, înainte de culcare.

Evaluarea răspunsului la tratament trebuie repetată cel puţin o dată la interval de 6 luni.

Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat în ziua următoare, ca de obicei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze mai mult de o picătură în ochiul (ochii) afectat (afectaţi).

Grupul de pacienţi vârstnici a fost studiat în studii clinice. Nu este necesară ajustarea dozei.

Efectul ciclosporinei nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. Totuşi, nu sunt necesare măsuri speciale la aceste grupe de pacienţi.

Ciclosporina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, deoarece este recomandat în tratamentul cheratitei severe la pacienţii cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat în pofida tratamentului cu lacrimi artificiale.

Oftalmică.

Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea medicamentului

Pacienţii trebuie instruiţi să îşi spele mai întâi mâinile.

Înainte de administrare, recipientul trebuie agitat uşor.

Pentru o singură administrare. Fiecare recipient unidoză este suficient pentru tratarea ambilor ochi.

Orice cantitate de emulsie rămasă neutilizată trebuie aruncată imediat.

Pacienţii trebuie instruiţi să efectueze ocluzie nazo-lacrimală şi să închidă pleoapele timp de 2 minute după instilare, pentru a reduce absorbţia la nivel sistemic. Acest lucru poate duce la scăderea reacţiilor adverse sistemice şi la creşterea activităţii locale.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topică, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel puţin 15 minute. IKERVIS trebuie administrat ultimul (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Patologii maligne sau afecțiuni premaligne oculare sau perioculare.

Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată.

IKERVIS nu a fost studiat la pacienţi cu antecedente de herpes ocular şi, de aceea, trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.

Nu a fost studiată utilizarea la pacienţi care poartă lentile de contact. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu cheratită severă. Lentilele de contact trebuie scoase înainte de instilarea picăturilor oftalmice, înainte de culcare, şi pot fi reintroduse la trezire.

Experienţa cu ciclosporină în tratamentul pacienţilor cu glaucom este limitată. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea clinică cu regularitate, în special în cazul administrării concomitente a

IKERVIS cu beta-blocante, despre care se cunoaşte că reduc secreţia lacrimală.

Medicamentele oftalmice care afectează sistemul imunitar, incluzând ciclosporina, pot influenţa mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi patologiilor maligne locale. De aceea, dacă

IKERVIS este utilizat timp de mai mulți ani, se recomandă examinarea periodică a ochiului (ochilor), de exemplu o dată la 6 luni.

Conținut de clorură de cetalconiu

IKERVIS conține clorură de cetalconiu. Trebuie să îndepărtați lentilele de contact înainte de utilizarea acestui medicament și le puteți reintroduce la trezire. Clorura de cetalconiu poate determina iritație oculară. În cazul utilizării de lungă durată pacienții trebuie monitorizați.

Nu s-au efectuat studii cu IKERVIS privind interacţiunile.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente care afectează sistemul imunitar

Administrarea concomitentă de IKERVIS şi picături oftalmice care conţin corticosteroizi ar putea potenţa efectele ciclosporinei asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia la femei

IKERVIS nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Datele provenite din utilizarea IKERVIS la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea sistemică de ciclosporină, la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic al IKERVIS.

IKERVIS nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile potenţiale pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale pentru făt.

După administrarea orală, ciclosporina se excretă în laptele matern. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele ciclosporinei asupra nou-născuţilor/sugarilor. Cu toate acestea, în cazul utilizării de ciclosporină sub formă de picături oftalmice, la doze terapeutice, este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantităţi suficiente de medicament. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IKERVIS, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectele IKERVIS asupra fertilităţii la om.

Nu a fost raportată afectarea fertilităţii la animalele cărora li s-a administrat ciclosporină pe cale intravenoasă (vezi pct. 5.3).

IKERVIS are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Acest medicament poate determina temporar vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje înainte ca vederea să le fi revenit la normal.

Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt durere la nivelul ochiului (19,0%), iritaţie a ochiului (17,5%), secreţie lacrimală crescută (4,9%), hiperemie oculară (5,5%) şi eritem palpebral (1,7%), care sunt de regulă tranzitorii şi au survenit în timpul instilării. Aceste reacții adverse corespund cu cele raportate în timpul experienței ulterioare punerii pe piață.

În studiile clinice sau în experiența ulterioară punerii pe piață s-au observat următoarele reacţii adverse, prezentate mai jos. Acestea sunt prezentate pe categorii de aparate, sisteme şi organe şi clasificate utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Infecţii şi infestări Mai puţin Cheratită bacteriană, frecvente Herpes zoster oftalmic.

Tulburări oculare Foarte Durere oculară, frecvente Iritație oculară

Frecvente Eritem palpebral,

Creşterea secreţiei lacrimale,

Hiperemie oculară,

Vedere înceţoşată,

Edem palpebral,

Hiperemie conjunctivală,

Prurit ocular

Mai puţin Edem conjunctival, frecvente Tulburări lacrimale,

Secreţie oculară,

Iritaţie conjunctivală,

Conjunctivită,

Senzaţie de corp străin în ochi,

Depuneri în ochi,

Cheratită,

Blefarită,

Şalazion,

Infiltrate corneene,

Cicatrice corneană,

Prurit al pleoapei,

Iridociclită

Disconfort la nivel ocular

Tulburări generale şi la Mai puţin Reacţie la locul de instilare nivelul locului de frecvente administrare

Tulburări ale sistemului Mai puțin Cefalee nervos frecvente

Durerea oculară

O reacţie adversă locală raportată frecvent în asociere cu utilizarea IKERVIS în studiile clinice. Este probabil ca aceasta să fie indusă de ciclosporină.

Infecții generalizate și localizate

Pacienţii cărora li se administrează tratamente imunosupresoare, incluzând ciclosporină, prezintă un risc crescut de infecţii. Pot apărea atât infecţii generalizate, cât şi localizate. De asemenea, infecţiile preexistente se pot agrava (vezi pct. 4.3). Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de infecţii în asociere cu utilizarea IKERVIS.

Ca măsură de precauție, se recomandă intervenția pentru reducerea absorbţiei sistemice (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Este puţin probabil ca după administrarea oftalmică să apară supradozajul topic. În caz de supradozaj cu IKERVIS, se impune un tratament simptomatic şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: produse oftalmologice, alte produse oftalmologice, codul ATC: S01XA18.

Ciclosporina (cunoscută şi sub denumirea de ciclosporină A) este un imunomodulator al polipeptidei ciclice cu proprietăţi imunosupresoare. S-a demonstrat că prelungeşte supravieţuirea transplanturilor alogene la animale şi îmbunătăţeşte semnificativ supravieţuirea grefei la toate tipurile de transplant de organ solid la om.

De asemenea, s-a demonstrat că ciclosporina are un efect antiinflamator. Studiile la animale sugerează că ciclosporina inhibă dezvoltarea reacţiilor mediate de celule. S-a demonstrat că ciclosporina inhibă producerea şi/sau eliberarea de citokine pro-inflamatorii, incluzând interleukina 2 (IL-2) sau factorul de creştere al celulei I (TCGF). De asemenea, se cunoaşte că reglează în sens ascendent eliberarea citokinelor antiinflamatorii. Se pare că ciclosporina blochează limfocitele în stare de repaus în faza G0 sau G1 a ciclului celular. Toate dovezile disponibile sugerează că ciclosporina acţionează în mod specific şi reversibil asupra limfocitelor, nu deprimă hematopoieza şi nu are niciun efect asupra funcţiei celulelor fagocitare.

La pacienţii cu xeroftalmie, o boală care se poate considera că are un mecanism imunologic inflamator, după administrarea oftalmică, ciclosporina se absoarbe pasiv în infiltratele cu limfocite T de la nivelul corneei şi conjunctivei şi inactivează calcineurin-fosfataza. Inactivarea indusă de ciclosporină a calcineurinei inhibă defosforilarea factorului de transcripţie NF-AT şi împiedică translocarea NF-AT în nucleu, blocând astfel eliberarea de citokine pro-inflamatorii, cum este IL-2.

Eficacitatea şi siguranţa IKERVIS au fost evaluate în două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu substanţă vehicul, efectuate la pacienţi adulţi cu xeroftalmie (cheratoconjunctivită sicca) care au îndeplinit criteriile Atelierului Internaţional de Xeroftalmie (International Dry Eye

Workshop - DEWS).

În studiul clinic pivot efectuat în regim dublu-orb, controlat cu substanţă vehicul, cu durata de 12 luni (studiul SANSIKA), 246 de pacienţi cu xeroftalmie, cu cheratită severă (definită pe baza unui scor 4 pe scala Oxford modificată,evaluat prin colorarea corneei cu fluoresceină(CFS)), au fost randomizaţi pentru a li se administra o picătură de IKERVIS sau substanţă vehicul, o dată pe zi la culcare, timp de 6 luni. Pacienţii randomizaţi în grupul cu substanţă vehicul au fost trecuţi la tratamentul cu IKERVIS după 6 luni. Criteriul principal de evaluare al studiului a fost proporţia pacienţilor care obţin până în luna 6 cel puţin o ameliorare cu două grade a cheratitei (CFS) şi o ameliorare cu 30% a simptomelor, măsurate pe baza Indicelui bolii suprafeţei oculare (Ocular Surface Disease Index - OSDI).Proporţia pacienţilor din grupul la care s-a administrat IKERVIS care au răspuns la tratament a fost de 28,6%, comparativ cu 23,1% în grupul la care s-a administrat substanţă vehicul. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,326).

Gradul de severitate a cheratitei, evaluat prin CFS, s-a ameliorat semnificativ în luna 6 faţă de momentul iniţial în cazul tratamentului cu IKERVIS, comparativ cu substanţa vehicul (modificarea în medie faţă de momentul iniţial a fost de -1,764 în grupul la care s-a administrat IKERVIS faţă de -1,418 în grupul la care s-a administrat substanţa vehicul, p=0,037). Proporţia pacienţilor trataţi cu

IKERVIS care au prezentat o ameliorare cu 3 grade a scorului CFS în luna 6 (de la 4 la 1) a fost de 28,8%, comparativ cu 9,6% în cazul subiecţilor la care s-a administrat substanţa vehicul, însă aceasta a fost o analiză post-hoc, care limitează precizia acestui rezultat. Efectul benefic asupra cheratitei s-a menţinut în faza deschisă a studiului, din luna 6 până în luna 12.

Modificarea în medie a scorului OSDI pe o scală de 100 de puncte, în luna 6 faţă de momentul iniţial, a fost de -13,6 în cazul tratamentului cu IKERVIS şi de -14,1 în cazul substanţei vehicul (p=0,858).

Totodată, nu s-a observat nicio ameliorare în luna 6 pentru IKERVIS, comparativ cu substanţa vehicul,în ceea ce priveşte alte criterii secundare de evaluare, incluzând scorul disconfortului ocular, testul Schirmer, utilizarea concomitentă a lacrimilor artificiale, evaluarea globală a eficacităţii de către investigator, timpul de rupere a filmului lacrimal, testul de colorare cu verde lisamină, scorul calităţii vieţii şi osmolaritatea filmului lacrimal.

S-a observat o reducere a inflamaţiei suprafeţei oculare, evaluată prin expresia antigenului leucocitar uman DR (HLA-DR) (un parametru de evaluare exploratoriu), în luna 6, în favoarea IKERVIS (p=0,021).

În studiul clinic de susţinere efectuat în regim dublu-orb, controlat cu substanţă vehicul, cu durata de 6 luni (studiul SICCANOVE), 492 de pacienţi cu xeroftalmie, cu cheratită moderată până la severă (definită pe baza unui scor CFS între 2 şi 4) au fost randomizaţi,de asemenea, pentru a li se administra

IKERVIS sau substanţa vehicul, în fiecare zi la culcare, timp de 6 luni. Criteriile de evaluare co-principale au fost modificarea scorului CFS şi modificarea scorului global al disconfortului ocular neasociat cu instilarea medicamentului de studiu, ambele măsurate în luna 6. S-a observat o diferenţă redusă, însă semnificativă din punct de vedere statistic, a îmbunătăţirii CFS între grupurile de tratament în luna 6, în favoarea IKERVIS (modificarea în medie a scorului CFS faţă de momentul iniţial a fost de -1,05 în cazul IKERVIS şi de -0,82 în cazul substanţei vehicul, p=0,009).Modificarea în medie a scorului disconfortului ocular faţă de momentul iniţial (evaluat pe baza unei scale vizuale analogice) a fost de -12,82 în cazul IKERVIS şi de -11,21 în cazul substanţei vehicul (p=0,808).

În ambele studii, nu s-a observat nicio ameliorare semnificativă a simptomelor pentru IKERVIS comparativ cu substanţa vehicul, după 6 luni de tratament, indiferent dacă s-a utilizat o scală vizuală analogică sau OSDI.

În ambele studii, o treime dintre pacienţi, în medie, prezentau sindrom Sjögren; în ceea ce priveşte populaţia globală, s-a observat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a CFS în favoarea IKERVIS la acest subgrup de pacienţi.

La încheierea studiului SANSIKA (studiu de 12 luni), pacienților li s-a propus intrarea în studiul Post

SANSIKA. Acesta a fost un studiu de extensie de 24 de luni la studiul Sansika, în regim deschis, nerandomizat, cu un singur braţ de tratament. În studiul Post SANSIKA, pacienților participanţi la studiu li s-a administrat în mod alternativ tratamentul cu IKERVIS sau nu li s-a administrat niciun tratament, în funcție de scorul CFS (pacienții au fost tratați cu IKERVIS în situațiile de înrăutățire a cheratitei).

Studiul a fost conceput pentru monitorizarea eficacității pe termen lung și a ratei de recidivă la pacienții care fuseseră tratați anterior cu IKERVIS.

Obiectivul primar al studiului a fost de a evalua durata ameliorării după întreruperea tratamentului cu

IKERVIS, din momentul în care starea pacientului s-a ameliorat în raport cu valoarea de referință din studiul SANSIKA (și anume cel puțin o ameliorare de gradul 2 pe scala Oxford modificată).

Au fost înrolați 67 de pacienți (37,9% dintre cei 177 de pacienți care au încheiat studiul Sansika).

După perioada de 24 de luni, 61,3% dintre cei 62 de pacienți incluși în populația pentru evaluarea eficacității primare nu au prezentat o recidivă pe baza scorurilor CFS. Proporția pacienților cu o recurență de cheratită severă a fost de 35% la pacienții tratați cu IKERVIS timp de 12 luni și respectiv de 48% la pacienții tratați cu IKERVIS timp de 6 luni în studiul SANSIKA.

Pe baza primei quartile (mediana nu a putut fi estimată din cauza numărului mic de recidive), timpul până la recidivă (revenirea la gradul 4 CFS) a fost ≤224 zile la pacienții tratați cu IKERVIS timp de 12 luni, și respectiv ≤175 zile la pacienții tratați cu IKERVIS timp de 6 luni. Pacienții au rămas o perioadă mai îndelungată la gradul 2 CFS (mediana 12,7 săptămâni/an) și gradul 1 (mediana 6,6 săptămâni/an) decât la gradul 3 CFS (mediana 2,4 săptămâni/an), gradele 4 și 5 CFS (timpul median 0 săptămâni/an).

Evaluarea simptomelor de xeroftalmie pe baza scalei VAS a indicat înrăutățirea gradului de disconfort al pacientului din momentul întreruperii inițiale a tratamentului până în momentul reluării acestuia, cu excepția durerii, care a rămas relativ redusă și stabilă. Scorul global median VAS a crescut din momentul întreruperii inițiale a tratamentului (23,3%) până în momentul reluării tratamentului (45,1%).

Nu au fost observate modificări semnificative ale altor obiective secundare de evaluare (TBUT, testul de colorare cu verde lisamină și testul Schirmer, NEI-VFQ și EQ-5D) pe durata studiului de extensie.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IKERVIS la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţie de xeroftalmie (vezi pct.4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Nu s-au efectuat studii formale de farmacocinetică cu IKERVIS la om.

Concentraţiile plasmatice de IKERVIS au fost măsurate utilizând o analiză specifică de cromatografie de lichide cu înaltă presiune-spectrometrie de masă. La 374 pacienţi din cele două studii de eficacitate, concentraţiile plasmatice de ciclosporină au fost măsurate înainte de administrare şi după 6 luni (studiile SICCANOVE şi SANSIKA) şi 12 luni de tratament (studiul SANSIKA). După 6 luni de instilare oculară a IKERVIS o dată pe zi, 327 pacienţi au prezentat valori sub limita inferioară de detecţie (0,050 ng/ml) şi 35 pacienţi au prezentat valori sub limita inferioară de cuantificare (0,100 ng/ml). La opt pacienţi au fost detectate valori măsurabile care nu depăşeau 0,206 ng/ml, valori considerate a fi neglijabile. Trei pacienţi au prezentat valori peste limita superioară de cuantificare (5 ng/ml); cu toate acestea, aceşti pacienţi luau deja ciclosporină pe cale orală, în doză stabilă, situaţie permisă de protocolul studiilor. După 12 luni de tratament, valorile se aflau sub limita inferioară de detecţie la 56 pacienţi şi sub limita inferioară de cuantificare la 19 pacienţi. Şapte pacienţi au prezentat valori măsurabile (de la 0,105 la 1,27 ng/ml), toate aceste valori fiind considerate neglijabile. Doi pacienţi au prezentat valori peste limita superioară de cuantificare; cu toate acestea, aceşti pacienţi luau şi ciclosporină pe cale orală, în doză stabilă, de la momentul includerii în studiu.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fototoxicitatea şi fotoalergia, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la administrarea sistemică sau la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

Trigliceride cu lanţ mediu

Clorură de cetalconiu

Glicerol

Tiloxapol

Poloxamer 188

Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se congela.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

După deschiderea foliilor protectoare din aluminiu, recipientele unidoză trebuie păstrate în foliile protectoare pentru a fi protejate de lumină şi pentru a se evita evaporarea.

Orice recipient unidoză deschis, împreună cu orice cantitate de emulsie rămasă, trebuie aruncat imediat după utilizare.

IKERVIS este livrat în recipiente unidoză cu capacitatea de 0,3 ml, din polietilenă de joasă densitate (PEJD), prezentate într-o folie protectoare sigilată din aluminiu laminat.

O folie protectoare conţine cinci recipiente unidoză.

Mărimi de ambalaj: 30 şi 90 recipiente unidoză.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

SANTEN Oy

Niittyhaankatu 20 33720 Tampere

Finlanda

EU/1/15/990/001

EU/1/15/990/002

Data primei autorizări: 19 martie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 martie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.