HEPSERA 10mg comprimate GILEAD - prospect medicament

Hepsera 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine adefovir dipivoxil 10 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 107,4 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate.

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu feţe netede, cu margini teşite, cu

diametrul de 7 mm, marcate cu 'GILEAD” şi '10” pe una dintre feţe şi forma stilizată a unui ficat pe cealaltă faţă.

Hepsera este indicată la adulţi, în tratamentul hepatitei B cronice cu:

* boală hepatică compensată cu semne ale replicării virale active, valori crescute în mod constant ale concentraţiei serice a alaninaminotransferazei (ALAT/GPT) şi dovezi histologice de inflamaţie activă şi fibroză hepatică. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu Hepsera numai când nu este disponibilă sau adecvată utilizarea unui medicament antiviral alternativ, cu o barieră genetică mai ridicată din punct de vedere al rezistenţei (vezi pct. 5.1).

* boală hepatică decompensată, în asociere cu un al doilea medicament fără rezistenţă încrucişată la Hepsera.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei B cronice.

Doza recomandată de Hepsera este de 10 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrat oral, cu sau fără alimente.

Nu trebuie administrate doze mai mari.

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Nu se cunoaşte nici relaţia dintre răspunsul la tratament

şi evoluţia pe termen lung, cum ar fi apariţia carcinomului hepatocelular sau a cirozei decompensate.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată, adefovirul trebuie utilizat întotdeauna în asociere cu un

al doilea medicament fără rezistenţă încrucişată la adefovir, pentru a reduce riscul rezistenţei şi a obţine supresia virală rapidă.

Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale de şase luni pentru evidenţierea markerilor biochimici, virusologici şi serologici ai hepatitei B.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului după cum urmează:

- La pacienţii cu AgHBe pozitiv, fără ciroză, tratamentul trebuie administrat timp de cel puţin 6-12 luni după ce a fost confirmată seroconversia HBe (dispariţia AgHBe şi dispariţia ADN VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la dispariţia eficacităţii (vezi pct. 4.4). Valorile concentraţiilor serice ale ALAT şi ale ADN VHB trebuie urmărite periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta recidivele

virologice tardive.

- La pacienţii cu AgHBe negativ, fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a dispariţiei eficacităţii. În cazul unui tratament cu o durată de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică, pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date care să susţină o recomandare specială privind administrarea la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Adefovirul este eliminat prin excreţie renală şi sunt necesare ajustări ale intervalului dintre doze la

pacienţii cu o valoare a clearance-ului creatininei < 50 ml/min sau care fac dializă. Nu trebuie depăşită frecvenţa recomandată de administrare a dozelor, adecvată funcţiei renale (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Modificarea propusă a intervalului dintre doze se bazează pe extrapolarea datelor limitate obţinute de

la pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) şi poate să nu fie optimă.

Pacienţi cu o valoare a clearance-ului creatininei între 30 şi 49 ml/min

La aceşti pacienţi, se recomandă administrarea de adefovir dipivoxil (un comprimat de 10 mg) la

intervale de 48 ore. Sunt disponibile numai date limitate privind siguranţa şi eficacitatea acestor recomandări privind ajustarea intervalului dintre doze. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu o valoare a clearance-ului creatininei < 30 ml/min şi pacienţi care efectueză şedinţe de

dializă Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea care să sprijine utilizarea de adefovir

dipivoxil la pacienţii cu o valoare a clearance-ului creatininei < 30 ml/min sau care fac dializă. De aceea, utilizarea de adefovir dipivoxil nu este recomandată la aceşti pacienţi şi trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile posibile. În acest caz, datele limitate disponibile sugerează că, la pacienţii cu o valoare a clearance-ului creatininei între 10 şi 29 ml/min, adefovir dipivoxil (un comprimat de 10 mg) poate fi administrat la intervale de 72 ore; la pacienţii care fac hemodializă, adefovir dipivoxil (un comprimat de 10 mg) poate fi administrat la intervale de 7 zile, după 12 ore de dializă continuă (sau 3 sesiuni de dializă, fiecare dintre ele cu o durată de 4 ore).

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea apariţiei unor posibile reacţii adverse

şi pentru asigurarea menţinerii eficacităţii tratamentului. (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu sunt disponibile recomandări privind intervalul dintre doze pentru alţi pacienţi care fac dializă (de exemplu, pacienţi care fac dializă peritoneală ambulatorie) sau pentru pacienţii care nu fac dializă, cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mică de 10 ml/min.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu rezistenţă clinică

Pacienţii care nu răspund la tratamentul cu lamivudină şi cei care prezintă VHB cu semne de rezistenţă la lamivudină (mutaţiile rtL180M, rtA181T şi/sau rtM204I/V) nu trebuie trataţi cu adefovir dipivoxil în monoterapie pentru a reduce riscul rezistenţei la adefovir. La pacienţii care nu răspund la tratamentul cu lamivudină şi la pacienţii care prezintă VHB cu mutaţiile rtL180M şi/sau rtM204I/V, adefovirul poate fi utilizat în asociere cu lamivudina. Cu toate acestea, la pacienţii care prezintă VHB cu mutaţia rtA181T trebuie avute în vedere regimuri alternative de tratament, datorită riscului existenţei unei sensibilităţi reduse la adefovir (vezi pct. 5.1).

Pentru a reduce riscul rezistenţei la pacienţii trataţi cu adefovir dipivoxil în monoterapie, modificarea

tratamentului trebuie luată în considerare dacă valorile ADN VHB se menţin la valori peste 1000 copii/ml, la un an sau la peste un an de tratament.

Siguranța și eficacitatea Hepsera la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost

stabilite. Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 5.1. Nu se recomandă utilizarea Hepsera la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

Comprimatele de Hepsera trebuie administrate o dată pe zi, pe cale orală, cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii trebuie avertizaţi că nu s-a demonstrat faptul că tratamentul cu adefovir dipivoxil reduce riscul de transmitere a virusului hepatitic B; de aceea, este totuşi nesecar să se ia măsurile de precauţie corespunzătoare.

Adefovirul este excretat pe cale renală, printr-o asociere de filtrare glomerulară şi secreţie tubulară

activă. Tratamentul cu adefovir dipivoxil poate determina insuficienţă renală. Tratamentul pe termen lung cu adefovir dipivoxil poate determina creșterea riscului de apariție a insuficienței renale. În timp ce riscul general de apariţie a insuficienţei renale la pacienţii cu funcţie renală corespunzătoare este scăzut, acesta are o importanţă deosebită atât la pacienţii care prezintă risc pentru apariţia tulburărilor renale sau care prezintă deja asemenea tulburări, cât şi la pacienţii trataţi cu medicamente care pot afecta funcţia renală.

Înaintea iniţierii terapiei cu adefovir dipivoxil, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei la

toţi pacienţii, precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și fosfatul seric) la fiecare patru săptămâni în timpul primului an, iar ulterior la fiecare trei luni. La pacienții cu risc de insuficiență renală, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale.

La pacienţii care dezvoltă insuficienţă renală şi care au o boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză,

trebuie luată în considerare ajustarea intervalului dintre dozele de adefovir sau trecerea la un tratament alternativ pentru hepatita B. La aceşti pacienţi nu se recomandă întreruperea tratamentului pentru hepatita B cronică.

Pacienţi cu o valoare a clearance-ului creatininei între 30 şi 49 ml/min

Intervalul dintre dozele de adefovir dipivoxil trebuie ajustat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). În plus, trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală, cu o frecvenţă care depinde de starea clinică a fiecărui pacient.

Pacienţi cu o valoare a clearance-ului creatininei < 30 ml/min şi pacienţi care fac dializă

Adefovir dipivoxil nu este recomandat la pacienţii cu o valoare a clearance-ului creatininei

< 30 ml/min sau care fac dializă. Administrarea de adefovir dipivoxil la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile posibile. Dacă tratamentul cu adefovir dipivoxil se consideră esenţial, atunci intervalul dintre doze trebuie ajustat (vezi pct. 4.2). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evidenţierea apariţiei unor posibile reacţii adverse şi pentru asigurarea menţinerii eficacităţii tratamentului.

Pacienţi care primesc medicamente care pot afecta funcţia renală

Adefovir dipivoxil nu trebuie administrat în acelaşi timp cu fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread).

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii trataţi cu alte medicamente care pot afecta

funcţia renală sau care sunt excretate pe cale renală (de exemplu ciclosporină şi tacrolimus, aminoglicozide administrate intravenos, amfotericină B, foscarnet, pentamidină, vancomicină sau medicamente secretate prin intermediul aceluiaşi sistem transportor renal, Transportorul uman de Anioni Organici 1 (TUAO 1), cum ar fi cidofovirul). Administrarea a 10 mg adefovir dipivoxil

concomitent cu aceste medicamente la pacienţi poate determina o creştere a concentraţiilor serice fie ale adefovirului, fie ale medicamentului administrat concomitent. Funcţia renală a acestor pacienţi trebuie monitorizată cu atenţie, cu o frecvenţă care depinde de starea clinică a fiecărui pacient.

Pentru siguranţa renală a pacienţilor aflaţi înainte şi după transplant, infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină, vezi pct. 4.8.

Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşteri

tranzitorii ale valorilor concentraţiilor serice ale ALAT. După iniţierea tratamentului antiviral, valorile concentraţiilor serice ale ALAT pot creşte la unii pacienţi, concomitent cu scăderea valorilor ADN VHB. La pacienţii cu boală hepatică compensată, aceste creşteri ale valorilor concentraţiilor

serice ale ALAT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a concentraţiilor serice ale bilirubinei sau de decompensare hepatică (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză pot prezenta un risc crescut de decompensare

hepatică în urma exacerbării hepatitei, decompensare ce poate evolua cu deces. La aceşti pacienţi, inclusiv la pacienţii cu boală hepatică decompensată, nu se recomandă întreruperea tratamentului; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.

În cazul în care aceşti pacienţi dezvoltă insuficienţă renală, vezi mai sus Funcţia renală.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie timp de câteva

luni după întrerupere, deoarece s-au raportat exacerbări ale hepatitei după întreruperea administrării dozei de 10 mg adefovir dipivoxil. Aceste exacerbări au apărut în absenţa seroconversiei AgHBe şi s-au manifestat prin creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale ALAT şi ale ADN VHB. Creşterea valorilor concentraţiilor serice ale ALAT, observată la pacienţii cu funcţie hepatică compensată trataţi cu 10 mg adefovir dipivoxil, nu s-a însoţit de modificările clinice şi de laborator asociate decompensării hepatice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie după întreruperea tratamentului.

Majoritatea exacerbărilor hepatitei B semnalate după întreruperea tratamentului au apărut în primele

12 săptămâni după întreruperea administrării de 10 mg adefovir dipivoxil.

Acidoză lactică şi hepatomegalie severă cu steatoză

În cazul utilizării analogilor nucleozidici s-a raportat apariţia cazurilor de acidoză lactică (în absenţa

hipoxemiei), care a evoluat uneori cu deces, asociată, de obicei, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică. Deoarece adefovirul are o structură similară cu cea a analogilor nucleozidici, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul în care se constată creşteri rapide ale valorilor concentraţiei serice a aminotransferazei, hepatomegalie progresivă sau acidoză metabolică/lactică de etiologie necunoscută. Unele simptome digestive benigne, cum ar fi greaţa, vărsăturile şi durerea abdominală, pot sugera dezvoltarea acidozei lactice. Cazurile severe, care au evoluat uneori cu deces, s-au asociat cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică, insuficienţă renală şi valori crescute ale concentraţiei serice de lactat. Se impune precauţie în cazul prescrierii analogilor nucleozidici la pacienţii cu hepatomegalie (mai ales la pacienţii de sex feminin, cu obezitate), hepatită sau având alţi factori de risc cunoscuţi pentru boala hepatică. Aceşti pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie.

Pentru a putea face diferenţa între creşterea valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor

determinată de răspunsul la tratament şi creşterea posibil asociată unei acidoze lactice, medicii trebuie să se asigure că modificările valorilor ALAT se asociază cu ameliorări ale valorilor altor markeri de laborator pentru hepatita B cronică.

Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic C sau D

Nu există date privind eficacitatea administrării adefovirului dipivoxil la pacienţi infectaţi concomitent

cu virusul hepatitic C sau D.

Infecţie concomitentă cu HIV

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea administrării dozei de 10 mg

adefovir dipivoxil la pacienţi cu hepatită B cronică care sunt infectaţi concomitent cu HIV. Până în prezent, nu există date care să sugereze faptul că administrarea zilnică a dozei de 10 mg adefovir dipivoxil ar determina apariţia unor mutaţii de rezistenţă la nivelul reverstranscriptazei HIV, asociate administrării de adefovir. Cu toate acestea, există un risc potenţial de selectare a tulpinilor de HIV rezistente la adefovir, cu posibilă rezistenţă încrucişată şi la alte medicamente antivirale.

Pe cât posibil, tratamentul cu adefovir dipivoxil al hepatitei B la un pacient infectat concomitent cu

HIV trebuie rezervat pentru pacienţii la care ARN-ul HIV se află sub control. Nu s-a demonstrat eficacitatea tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil împotriva replicării HIV şi, de aceea, nu trebuie utilizat pentru controlul infecţiei cu HIV.

Experienţa clinică referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani

este foarte limitată. Se recomandă precauţie în cazul prescrierii adefovirului dipivoxil la persoanele vârstnice, având în vedere frecvenţa crescută a diminuării funcţiei renale sau cardiace la aceşti pacienţi, precum şi incidenţa mai mare a afecţiunilor concomitente sau a utilizării concomitente de alte medicamente de către pacienţii vârstnici.

Rezistenţa la adefovir dipivoxil (vezi pct. 5.1) poate duce la revenirea încărcăturii virale, care poate

avea ca rezultat exacerbarea hepatitei B şi, în condiţiile funcţiei hepatice diminuate, poate conduce la decompensare hepatică şi la o posibilă evoluţie spre deces. Răspunsul virologic trebuie strict monitorizat prin măsurarea valorilor ADN VHB la intervale de 3 luni la pacienţii cărora li s-a administrat adefovir dipivoxil. Dacă apare revenirea virală, trebuie testată rezistenţa. În cazul apariţiei rezistenţei, tratamentul trebuie modificat.

Hepsera conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă

la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Posibilitatea apariţiei unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între adefovir şi alte medicamente

este scăzută, pe baza rezultatelor experimentelor in vitro, conform cărora adefovirul nu a influenţat niciuna dintre izoformele obişnuite ale citocromului P450 care contribuie la metabolizarea medicamentelor la om, precum şi pe cunoaşterea căii de eliminare a adefovirului. Un studiu clinic efectuat la pacienţii cu transplant hepatic a evidenţiat faptul că nu se produc interacţiuni farmacocinetice în cazul administrării de 10 mg adefovir dipivoxil o dată pe zi concomitent cu tacrolimus, un imunosupresiv care este metabolizat predominant prin sistemul enzimatic al citocromului P450. De asemenea, o interacţiune farmacocinetică între adefovir şi imunosupresivul ciclosporină este considerată ca fiind puţin probabilă, deoarece ciclosporina are aceeaşi cale de eliminare metabolică ca tacrolimusul. Cu toate acestea, având în vedere faptul că tacrolimusul şi ciclosporina pot afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie a acesteia în cazul administrării oricăruia dintre aceste medicamente concomitent cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a dozei de 10 mg adefovir dipivoxil şi a dozei de 100 mg lamivudină nu a modificat profilul farmacocinetic al niciunuia dintre cele două medicamente.

Adefovirul este excretat pe cale renală, printr-o asociere de filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Administrarea dozei de 10 mg adefovir dipivoxil concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară sau care afectează funcţia tubulară poate determina creşterea valorilor concentraţiilor serice ale adefovirului sau ale medicamentului administrat concomitent (vezi pct. 4.4).

Din cauza variabilităţii farmacocinetice mari a PEG interferonului (interferon pegilat), nu se pot stabili

concluzii definitive cu privire la efectele administrării concomitente de adefovir şi PEG interferon (interferon pegilat) asupra profilului farmacocinetic al niciunuia dintre cele două medicamente. Cu toate că o interacţiune farmacocinetică este puţin probabilă, datorită căilor de eliminare diferite ale celor două medicamente, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a celor două medicamente.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Tratamentul cu adefovir dipivoxil trebuie însoţit de utilizarea unor măsuri contraceptive eficace.

Datele provenite din utilizarea adefovirului dipivoxil la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale cărora li s-a administrat intravenos adefovir în doze toxice au evidenţiat efecte

toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile la animale cărora li s-a administrat oral doza nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice.

Adefovirul dipivoxil nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu

utilizează măsuri contraceptive. Adefovirul dipivoxil trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice potenţiale justifică eventualele riscuri pentru făt.

Nu sunt disponibile date privind efectul adefovirului dipivoxil asupra transmiterii VHB de la mamă la copil. De aceea, trebuie respectate procedurile standard recomandate pentru imunizarea copilului, pentru a preveni infectarea cu virusul hepatitic B în perioada neonatală.

Nu se cunoaşte dacă adefovir dipivoxil se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru

nou-născuţi/sugari. Se recomandă ca mamele tratate cu adefovir dipivoxil să nu alăpteze.

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul adefovirului dipivoxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive ale adefovirului dipivoxil asupra fertilităţii la masculi sau femele.

Se anticipează că Hepsera nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a

conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

La pacienţii cu boală hepatică compensată, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul celor

48 de săptămâni de tratament cu adefovir dipivoxil au fost: astenie (13%), cefalee (9%), durere abdominală (9%) şi greaţă (5%).

La pacienţi cu boală hepatică decompensată, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul

tratamentului cu adefovir dipivoxil, cu o durată de până la 203 săptămâni, au fost: valori crescute ale creatininemiei (7%) şi astenie (5%).

Rezumatul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe experienţa obţinută în urma supravegherii după punerea pe

piaţă şi din trei studii clinice principale la pacienţi cu hepatită B cronică:

* două studii controlate cu placebo, în care 522 pacienţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată au efectuat tratament dublu-orb cu 10 mg adefovir dipivoxil (n = 294) sau li s-a administrat placebo (n = 228), timp de 48 săptămâni.

* un studiu deschis, în care pacienţi aflaţi înainte de transplant (n=226) sau după transplantul hepatic (n = 241), infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină, au efectuat tratament cu o doză unică zilnică de 10 mg adefovir dipivoxil, timp de cel mult 203 săptămâni (valoare mediană de 51, respectiv 99 săptămâni).

Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului sunt prezentate mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţa lor de apariţie (vezi Tabelul 1). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) sau cu frecvenţă necunoscută (identificate pe baza supravegherii după punerea pe piaţă şi a căror frecvenţă nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Rezumatul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate adefovir dipivoxil, pe

baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă Frecvenţă Adefovir dipivoxil

Frecvente: Cefalee

Frecvente: Diaree, vărsături, durere abdominală, dispepsie, greaţă, flatulenţă

Frecvenţă Pancreatită necunoscută:

Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit

Frecvenţă Osteomalacie (manifestată sub formă de dureri osoase şi contribuind rar la

necunoscută: apariţia fracturilor) şi miopatie, ambele asociate tubulopatiei renale proximale Frecvenţă Adefovir dipivoxil

Foarte frecvente: Creşterea creatininemiei

Frecvente: Insuficienţă renală, disfuncţie renală, hipofosfatemie

Mai puțin Tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi)

frecvente:

Foarte frecvente: Astenie

S-au înregistrat dovezi clinice şi de laborator ale exacerbării hepatitei după întreruperea tratamentului

cu 10 mg adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.4).

Datele cu privire la siguranţa pe termen lung la pacienţi cu boală compensată

Într-un studiu privind siguranţa pe termen lung la 125 pacienţi cu AgHBe negativ şi boală hepatică

compensată, profilul evenimentelor adverse a rămas în general nemodificat după o expunere mediană de 226 săptămâni. Nu s-au observat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale funcţiei renale. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri uşoare spre moderate ale valorilor concentraţiilor serice ale creatininei, hipofosfatemie şi o reducere a valorilor concentraţiilor serice ale carnitinei la 3%, 4%, respectiv 6% din pacienţii cărora li s-a administrat un tratament prelungit.

Într-un studiu privind siguranţa pe termen lung la 65 pacienţi cu AgHBe pozitiv şi boală hepatică

compensată (după o expunere mediană de 234 săptămâni), 6 pacienţi (9%) au avut creşteri confirmate ale valorilor concentraţiilor serice ale creatininei de cel puţin 0,5 mg/dl faţă de valoarea iniţială şi 2 pacienţi s-au retras din studiu datorită valorilor crescute ale concentraţiilor serice ale creatininei.

Pacienţii cu o creştere confirmată a valorilor creatininei de ≥ 0,3 mg/dl până în săptămâna 48 au

prezentat ulterior un risc mai mare, semnificativ statistic, de creştere confirmată a valorilor creatininei, de ≥ 0,5 mg/dl. Atât hipofosfatemia, cât şi o reducere a valorilor concentraţiilor carnitinei au fost raportate la 3% din pacienţii cărora li s-a administrat tratament prelungit.

Pe baza datelor după punerea pe piață, tratamentul pe termen lung cu adefovir dipivoxil poate

determina alterarea progresivă a funcției renale, ducând la insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Siguranţa la pacienţi cu boală decompensată

Toxicitatea renală reprezintă o caracteristică importantă a profilului de siguranţă al adefovir dipivoxil

la pacienţi cu boală hepatică decompensată. În studiile clinice la pacienţi aflaţi pe listele de aşteptare pentru transplant sau după transplantul hepatic, patru la sută dintre pacienţi (19 din 467) au întrerupt tratamentul cu adefovir dipivoxil din cauza evenimentelor adverse renale.

Din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea, Hepsera nu trebuie utilizat la copii şi

adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Administrarea unei doze de 500 mg adefovir dipivoxil zilnic, timp de 2 săptămâni, şi de 250 mg zilnic,

timp de 12 săptămâni, s-a asociat cu apariţia tulburărilor gastrointestinale menţionate mai sus şi cu apariţia anorexiei.

În caz de producere a unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia

manifestărilor de toxicitate şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.

Adefovirul poate fi eliminat prin hemodializă; valoarea medie a clearance-ului de adefovir prin

hemodializă este de 104 ml/min. Nu s-a studiat eliminarea adefovirului prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC:

J05AF08.

Adefovirul dipivoxil este un precursor oral al adefovirului, un analog nucleotidic aciclic fosfonat al adenozinei monofosfat, care este transportat activ în celulele de mamifer, unde este convertit de către enzimele gazdă în adefovir difosfat. Adefovirul difosfat inhibă polimerazele virale prin competiţie cu substratul natural (dezoxiadenozină trifosfat) pentru situsurile de legare directă; după încorporarea în ADN-ul viral, determină întreruperea lanţului de ADN. Adefovirul difosfat inhibă selectiv

ADN-polimerazele VHB la concentraţii de 12, 700 şi 10 ori mai scăzute decât cele necesare pentru

inhibarea ADN-polimerazelor umane α, β, şi, respectiv γ. Adefovirul difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 12 până la 36 de ore în limfocitele activate şi latente.

Adefovirul este activ asupra hepadnavirusurilor atât in vitro, inclusiv asupra tuturor formelor comune de VHB rezistent la lamivudină (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), a mutaţiilor asociate cu famciclovirul (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S sau rtV207I) şi a mutaţiilor de 'scăpare” (escape mutations) ce conferă rezistenţă la imunoglobulinele anti-hepatită B (rtT128N şi rtW153Q), cât şi in vivo, pe modele de studiu la animale a replicării hepadnavirusului.

Demonstrarea beneficiilor administrării de adefovir dipivoxil se bazează pe răspunsul histologic,

virusologic, biochimic şi serologic la pacienţii adulţi cu:

* Hepatită B cronică cu AgHBe pozitiv şi AgHBe negativ, cu boală hepatică compensată.

* VHB rezistent la lamivudină, cu boală hepatică compensată sau decompensată, inclusiv pacienţi aflaţi înainte sau după transplantul hepatic sau infectaţi concomitent cu HIV. În majoritatea acestor studii, adefovirul dipivoxil în doză de 10 mg a fost adăugat tratamentului curent cu lamivudină, la pacienţii la care tratamentul cu lamivudină a eşuat.

În aceste studii clinice, pacienţii au prezentat o replicare virală activă (ADN VHB ≥ 100000 copii/ml)

şi valori crescute ale concentraţiei ALAT (≥ 1,2 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)).

Experienţa referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu boală hepatică compensată

În două studii controlate cu placebo (număr total = 522) efectuate la pacienţi cu hepatită B cronică cu

AgHBe pozitiv sau AgHBe negativ şi cu boală hepatică compensată, s-a observat ameliorarea histologică faţă de valoarea iniţială la un număr semnificativ mai mare de pacienţi (p < 0,001) din grupurile tratate cu 10 mg adefovir dipivoxil (53 şi, respectiv 64%), comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo (25 şi 33%), în săptămâna 48. Ameliorarea s-a definit ca o reducere a scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu două puncte sau mai mult, faţă de valoarea iniţială,

fără agravarea concomitentă a scorului Knodell pentru leziunile de fibroză. Ameliorarea histologică a fost observată indiferent de datele demografice iniţiale şi de caracteristicile hepatitei B, inclusiv tratament anterior cu interferon-alfa. Valorile iniţiale crescute ale concentraţiei ALAT (≥ 2 x LSVN) şi ale scorurilor pentru Indicele Knodell de Activitate Histologică (IAH) (≥ 10), precum şi o valoare scăzută a ADN VHB (< 7,6 log10 copii/ml) s-au asociat cu o ameliorare histologică mai mare.

Evaluările 'în orb”, efectuate atât pentru activitatea necro-inflamatorie, cât şi pentru fibroză, la

iniţierea tratamentului şi în săptămâna 48, au demonstrat că pacienţii trataţi cu 10 mg adefovir dipivoxil au înregistrat o ameliorare a scorurilor pentru leziunile necro-inflamatorii şi de fibroză, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.

Evaluarea evoluţiei fibrozei după 48 săptămâni de tratament, utilizând scorurile Knodell, confirmă

faptul că pacienţii trataţi cu 10 mg adefovir dipivoxil au prezentat o regresie importantă a fibrozei şi mai puţin progresia acesteia, faţă de pacienţii trataţi cu placebo.

În cele două studii menţionate mai sus, tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil s-a asociat cu reduceri

semnificative ale valorilor ADN VHB (3,52 şi, respectiv 3,91 log10 copii/ml, faţă de 0,55 şi 1,35 log10 copii/ml), o creştere a procentului de pacienţi cu normalizarea valorilor ALAT (48 şi 72%, faţă de 16 şi 29%) sau o creştere a procentului de pacienţi cu valori serice ale ADN VHB sub limita de cuantificare (< 400 copii/ml la testul Roche Amplicor Monitor PCR) (21 şi 51%, faţă de 0%) comparativ cu placebo. În studiul efectuat la pacienţii cu AgHBe pozitiv, s-a observat seroconversia AgHBe (12%) şi dispariţia AgHBe (24%) semnificativ mai frecvent la pacienţii trataţi cu 10 mg adefovir dipivoxil faţă de pacienţii trataţi cu placebo (6% şi, respectiv 11%), după 48 săptămâni de tratament.

În studiul efectuat la pacienţii cu AgHBe pozitiv, continuarea tratamentului şi după cele 48 săptămâni

a determinat reduceri suplimentare ale valorilor ADN VHB şi creşteri ale procentului de pacienţi care

au prezentat normalizarea valorilor concentraţiilor ALAT, dispariţia AgHBe şi seroconversie.

În studiul efectuat la pacienţii cu AgHBe negativ, pacienţii trataţi cu adefovir dipivoxil

(0-48 săptămâni) au fost re-randomizaţi în mod 'orb” pentru a continua tratamentul cu adefovir dipivoxil sau pentru a primi placebo, pentru un interval de încă 48 săptămâni. În săptămâna 96, pacienţii care au continuat tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil au prezentat în continuare, în mod susţinut, valori scăzute ale concentraţiei serice a VHB, cu menţinerea reducerii observate în săptămâna 48. La mai mult de două treimi dintre pacienţi, valorile scăzute ADN VHB s-au asociat cu normalizarea valorilor ALAT. La majoritatea pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu adefovir dipivoxil, valorile ADN VHB şi ale ALAT au revenit la valorile iniţiale.

Tratamentul cu adefovir dipivoxil a determinat ameliorarea fibrozei hepatice în săptămâna 96,

comparativ cu leziunile iniţiale, pe baza analizei scorului Ishak (mediana modificării: ∆= -1). La folosirea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză, nu s-au observat diferenţe între grupurile de tratament în ceea ce priveşte mediana scorului pentru leziuni de fibroză.

Pacienţilor care au finalizat primele 96 săptămâni de tratament în studiul cu AgHBe negativ şi care au

primit adefovir dipivoxil între săptămânile 49 şi 96, li s-a oferit posibilitatea de a urma în mod deschis tratamentul cu adefovir dipivoxil din săptămâna 97 a studiului, până în săptămâna 240. Valorile ADN VHB au rămas nedecelabile, iar valorile concentraţiilor serice ale ALAT s-au normalizat la

aproximativ două treimi dintre pacienţii care au urmat tratament cu adefovir dipivoxil timp de până la 240 săptămâni. Ameliorarea fibrozei, semnificativă din punct de vedere clinic şi statistic, a fost evidenţiată prin compararea scorurilor Ishak de la începutul şi finalul (săptămâna 240) tratamentului cu adefovir dipivoxil (mediana modificării: ∆= -1). La sfârşitul studiului, 7 dintre cei 12 pacienţi (58%) care au avut iniţial punţi de fibroză sau leziuni de ciroză, au prezentat un scor Ishak pentru leziunile de fibroză ameliorat cu ≥ 2 puncte. Cinci pacienţi au obţinut şi menţinut seroconversia AgHBs (AgHBs-negativ/Ac anti-HBs-pozitiv).

Experienţa referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii aflaţi înainte şi după transplantul

hepatic, infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină Într-un studiu clinic efectuat la 394 pacienţi cu hepatită B cronică şi infectaţi cu VHB rezistent la

lamivudină (pacienţi aflaţi înainte de transplantul hepatic (n = 186) şi după transplant (n = 208)), tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil a determinat o mediană a reducerii valorii ADN VHB de 4,1 şi, respectiv 4,2 log10 copii/ml, în săptămâna 48. În grupurile de pacienţi aflaţi înainte de transplantul hepatic şi după transplantul hepatic, la 77 din 109 pacienţi (71%) şi, respectiv la 64 din 159 pacienţi (40%) s-au obţinut valori nedecelabile ale ADN VHB în săptămâna 48 (< 1000 copii/ml la testul Roche Amplicor Monitor PCR). Tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil a demonstrat o eficacitate

similară, indiferent de tipul mutaţiilor de la nivelul ADN-polimerazei VHB rezistent la lamivudină.

S-au observat ameliorări sau stabilizarea scorului Child-Pugh-Turcotte. Normalizarea valorilor

concentraţiilor ALAT, ale albuminelor, ale bilirubinei şi ale timpului de protrombină s-a observat în săptămâna 48, la 51-85% dintre pacienţi.

În grupul de pacienţi aflaţi înainte de transplantul hepatic, la 25 din 33 pacienţi (76%) s-au obţinut

valori nedecelabile ale ADN VHB, iar 84% dintre pacienţi au înregistrat normalizarea valorilor concentraţiilor ALAT în săptămâna 96. În grupul de pacienţi aflaţi după transplantul hepatic, la 61 din 94 (65%) şi la 35 din 45 pacienţi (78%) s-au obţinut valori nedecelabile ale ADN VHB în săptămâna 96 şi, respectiv 144, iar 70% şi 58% dintre pacienţi au prezentat normalizarea valorilor concentraţiilor ALAT la aceste vizite din cadrul studiului. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor constatări şi măsura în care acestea se asociază cu ameliorarea histologică.

Experienţa referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu boală hepatică compensată şi

infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină Într-un studiu comparativ, dublu-orb, efectuat la pacienţi cu hepatită B cronică şi VHB rezistent la

lamivudină (n = 58), nu s-a observat o valoare mediană a reducerii ADN VHB după 48 săptămâni de tratament cu lamivudină faţă de valoarea iniţială. Patruzeci şi opt de săptămâni de tratament cu 10 mg adefovir dipivoxil, administrat în monoterapie sau în asociere cu lamivudină, au determinat o scădere semnificativă similară a valorilor mediane ale ADN VHB faţă de valoarea iniţială (4,04 log10 copii/ml şi, respectiv 3,59 log10 copii/ml). Semnificaţia clinică a modificărilor observate pentru valorile ADN VHB nu a fost stabilită încă.

Experienţa referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu boală hepatică decompensată

şi infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină La cei 40 pacienţi cu AgHBe pozitiv sau AgHBe negativ, infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină şi

boală hepatică decompensată, care au urmat tratament cu 100 mg lamivudină, asocierea la regimul de tratament a 10 mg adefovir dipivoxil, timp de 52 săptămâni, a determinat o valoare mediană a reducerii ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. Ameliorarea funcţiei hepatice a fost observată şi după un an de tratament.

Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi cu VHB rezistent la lamivudină

Într-un studiu deschis pentru investigator efectuat la 35 pacienţi cu hepatită B cronică cu VHB

rezistent la lamivudină şi având o infecţie concomitentă cu HIV, tratamentul prelungit cu 10 mg adefovir dipivoxil a determinat reduceri progresive ale valorilor ADN VHB şi ALAT pe întreaga durată de 144 săptămâni a tratamentului.

Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, 10 mg adefovir dipivoxil şi PEG interferon (interferon pegilat) alfa-2a au fost adăugate la tratamentul curent cu lamivudină la 18 pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB,VHB fiind rezistent la lamivudină. Toţi pacienţii erau AgHBe pozitivi, iar numărul median de celule CD4 era de 441 celule/mm3 (niciun pacient nu avea

numărul de celule CD4 < 200 celule/mm3). Pe parcursul tratamentului, valorile concentraţiilor serice de ADN ale VHB au fost semnificativ reduse în comparaţie cu valorile de la iniţierea tratamentului timp de până la 48 săptămâni de tratament, în timp ce valorile concentraţiei ALAT au scăzut progresiv începând cu săptămâna 12. Cu toate acestea, răspunsul ADN al VHB din timpul tratamentului nu s-a menţinut în afara tratamentului, deoarece toţi pacienţii au prezentat o revenire a ADN al VHB după întreruperea administrării de adefovir dipivoxil şi PEG interferon (interferon pegilat) alfa-2a. Pe parcursul studiului, niciun pacient nu a devenit AgHBs negativ sau AgHBe negativ. Din cauza protocolului studiului şi dimensiunii reduse a eşantionului şi în special din cauza lipsei braţelor de tratament cu PEG interferon (interferon pegilat) alfa-2a în monoterapie şi cu adefovir în monoterapie, nu se pot trage concluzii riguroase privind abordarea terapeutică optimă la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV, cu VHB rezistent la lamivudină.

Rezistenţa clinică la pacienţii trataţi cu adefovir dipivoxil în monoterapie şi în asociere cu lamivudină

În mai multe studii clinice (la pacienţi cu AgHBe pozitiv sau cu AgHBe negativ, la pacienţi înainte şi după transplant hepatic şi infectaţi cu VHB rezistent la lamivudină, precum şi la pacienţi infectaţi concomitent cu VHB rezistent la lamivudină şi cu HIV), s-au efectuat analize genotipice pe tulpinile de VHB izolate de la 379 dintr-un total de 629 pacienţi trataţi cu adefovir dipivoxil timp de 48 săptămâni. Nu s-au identificat mutaţii la nivelul ADN-polimerazei VHB asociate cu rezistenţa la adefovir, în cazul în care genotiparea s-a efectuat la iniţierea tratamentului şi în săptămâna 48. După 96, 144, 192 şi 240 săptămâni de tratament cu adefovir dipivoxil, a fost investigată apariţia rezistenţei la 293, 221, 116 şi, respectiv 64 pacienţi. La nivelul genei polimerazei VHB au fost identificate două mutaţii noi (rtN236T şi rtA181V), localizate la nivelul secvenţei de aminoacizi înalt conservate, care au determinat rezistenţa clinică la adefovir dipivoxil. Probabilităţile cumulative de apariţie a acestor mutaţii de rezistenţă asociate cu adefovirul, la toţi pacienţii trataţi cu adefovir dipivoxil, au fost de 0% la 48 săptămâni de tratament şi de aproximativ 2%, 7%, 14% şi 25% după 96, 144, 192 şi, respectiv 240 săptămâni de tratament.

Rezistenţa clinică observată în studiile cu monoterapie la pacienţii care nu au mai fost trataţi cu

nucleozide La pacienţii care urmează monoterapia cu adefovir dipivoxil (studiu efectuat la pacienţii cu AgHBe

negativ), probabilitatea cumulativă de apariţie a mutaţiilor de rezistenţă asociate cu administrarea de adefovir a fost de 0%, 3%, 11%, 18% şi 29% după 48, 96, 144, 192 şi, respectiv 240 săptămâni de tratament. În plus, apariţia pe termen lung (4 până la 5 ani) a rezistenţei la adefovir dipivoxil a fost semnificativ mai redusă la pacienţii care au prezent valori ale ADN VHB sub limita cuantificării (< 1000 copii/ml) în săptămâna 48, în comparaţie cu pacienţii având valori ale ADN VHB de peste 1000 copii/ml în săptămâna 48. La pacienţii cu AgHBe pozitiv, incidenţa mutaţiilor de rezistenţă asociate cu administrarea de adefovir a fost de 3% (2/65), 17% (11/65) şi 20% (13/65) după o durată mediană a expunerii de 135, 189, respectiv 235 săptămâni.

Rezistenţa clinică observată în studiile în care adefovirul dipivoxil a fost asociat tratamentului

curent cu lamivudină, la pacienţii cu rezistenţă la lamivudină Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi aflaţi înainte sau după transplantul hepatic, cu semne

clinice de rezistenţă a VHB la lamivudină, nu s-au observat mutaţii de rezistenţă asociate cu administrarea de adefovir în săptămâna 48. În cazul expunerilor cu durată de până la 3 ani, niciunul dintre pacienţii trataţi cu asocierea de adefovir dipivoxil şi lamivudină nu au dezvoltat rezistenţă la adefovir dipivoxil. Cu toate acestea, 4 pacienţi care au întrerupt tratamentul cu lamivudină au dezvoltat mutaţia rtN236T în timpul monoterapiei cu adefovir dipivoxil şi toţi au înregistrat o revenire a valorilor concentraţiilor serice ale VHB.

Datele disponibile până în prezent, atât in vitro, cât şi la pacienţi, sugerează că VHB care prezintă

mutaţia de rezistenţă rtN236T este sensibil la lamivudină. Datele clinice preliminare sugerează că mutaţia de rezistenţă rtA181V asociată cu administrarea de adefovir poate conferi o sensibilitate redusă la lamivudină şi că mutaţia rtA181T asociată cu administrarea de lamivudină poate conferi o sensibilitate redusă la adefovir dipivoxil.

Eficacitatea şi siguranţa unei doze zilnice de 0,25 mg/kg până la 10 mg adefovir dipivoxil la copii şi

adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani) au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Acest studiu a inclus 173 copii şi adolescenţi (115 cărora li s-a administrat adefovir dipivoxil, 58 cărora li s-a administrat placebo) suferind de hepatită B cronică şi având AgHBe pozitiv, concentraţii serice ale ALAT ≥ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi boală hepatică compensată. În săptămâna 48, la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani, nu s-au observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au atins criteriul de evaluare final principal-valoari serice ale ADN VHB < 1000 copii/ml şi concentraţii serice normale ale ALAT, între grupul la care s-a administrat placebo şi grupul la care s-a administrat adefovir dipivoxil. La pacienţii adolescenţi (n = 83) cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu adefovir dipivoxil au atins criteriul de eficacitate final principal şi au prezentat reduceri semnificative ale valorilor serice ale ADN VHB (23%) în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo (0%). Cu toate acestea, procentul de subiecţi la care s-a obţinut seroconversia AgHBe în săptămâna 48 a fost similar (11%) între braţul placebo şi braţul de tratament cu adefovir dipivoxil 10 mg.

În general, profilul de siguranţă al adefovir dipivoxil la copii şi adolescenţi a fost în concordanţă cu

profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi. Cu toate acestea, s-a remarcat o tendinţă de creştere a frecvenţei reacţiilor de scădere a apetitului alimentar şi/sau a aportului alimentar în braţul de tratament cu adefovir, în comparaţie cu cel la care s-a administrat placebo. În săptămânile 48 şi 96, modificările medii ale scorurilor Z ale greutăţii şi IMC faţă de valoarea iniţială au avut o tendinţă de scădere la pacienţii cărora li s-a administrat adefovir dipivoxil. În săptămâna 48, tuturor subiecţilor cărora li s-a administrat placebo şi care nu au prezentat seroconversia AgHBe sau AgHBs, precum şi tuturor subiecţilor cărora li s-a administrat adefovir dipivoxil li s-a oferit ocazia de a primi adefovir dipivoxil în regim deschis, din săptămâna 49 a studiului până în săptămâna 240. S-a raportat o frecvenţă crescută (30%) a acutizărilor la nivel hepatic după întreruperea administrării de adefovir dipivoxil în timpul fazei în regim deschis, cu durata de 3 ani, a studiului. Mai mult, pentru puţinii pacienţi la care s-a continuat administrarea medicamentului până în săptămâna 240 (n = 12), scorul Z al IMC a fost mai mic decât cel normal pentru vârsta şi sexul acestora. La foarte puţini pacienţi au apărut mutaţii asociate cu administrarea de adefovir într-o perioadă de până la 5 ani; dar trebuie avut în vedere că numărul de pacienţi care au continuat administrarea medicamentelor după săptămâna 96 a fost limitat.

Întrucât datele clinice disponibile sunt limitate, ele nu permit elaborarea de concluzii definitive cu privire la raportul beneficiu/risc în cazul tratamentului cu adefovir dipivoxil la copii şi adolescenţi cu hepatită B cronică (vezi pct. 4.2).

Adefovirul dipivoxil este un ester de dipivaloiloximetil, un precursor al substanţei active adefovir, un analog nucleotidic aciclic care este transportat activ în celule, unde este convertit de către enzimele gazdă în adefovir difosfat.

Biodisponibilitatea adefovirului după administrarea orală a dozei de 10 mg adefovir dipivoxil este de

59%. După administrarea orală a unei doze unice de 10 mg adefovir dipivoxil la pacienţii cu hepatită B cronică, valoarea mediană (intervalul) a concentraţiei serice maxime (Cmax) a fost obţinută după 1,75 ore (0,58-4,0 ore). Valorile mediane ale Cmax şi ASC0-∞ au fost de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml şi, respectiv 204,40 (109,75-356,05) ng*oră/ml. Expunerea sistemică la adefovir nu a fost afectată de administrarea a 10 mg adefovir dipivoxil împreună cu alimente bogate în lipide. Valoarea tmax a fost prelungită cu două ore.

Studiile preclinice arată că după administrarea orală de adefovir dipivoxil, adefovirul este distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai ridicate concentraţii fiind atinse la nivelul rinichilor, ficatului şi intestinului. Legarea in vitro a adefovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este ≤ 4%, pentru concentraţiile de adefovir cuprinse între 0,1 şi 25 μg/ml. Volumul de distribuţie la starea de echilibru, în cazul administrării intravenoase de 1,0 sau 3,0 mg/kg şi zi este 392 ± 75 şi, respectiv 352 ± 9 ml/kg.

După administrarea orală, adefovirul dipivoxil este convertit rapid în adefovir. La concentraţii

substanţial mai mari (> 4000 de ori) decât cele observate in vivo, adefovirul nu a inhibat niciuna dintre următoarele izoforme ale citocromului P450 (CYP450) uman: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Pe baza rezultatelor acestor experimente in vitro şi având în vedere calea de

eliminare a adefovirului, posibilitatea interacţiunilor dintre adefovir şi alte medicamente, interacţiuni mediate de citocromul P450, este scăzută.

Adefovirul este excretat pe cale renală printr-o asociere de filtrare glomerulară şi secreţie tubulară

activă. Valoarea mediană (min-max) a clearance-ului renal pentru adefovir, la subiecţii cu funcţie renală normală (Clcr > 80 ml/min), este de 211 ml/min (172-316 ml/min), aproximativ de două ori mai mare decât cea a clearance-ului calculat al creatininei (metoda Cockroft-Gault). După administrări repetate de 10 mg adefovir dipivoxil, 45% din doză se regăseşte în urină, sub formă de adefovir, într-un interval de 24 de ore. Concentraţiile plasmatice de adefovir au scăzut în mod biexponenţial, cu o mediană a timpului de înjumătăţire prin eliminare de 7,22 ore (4,72-10,70 ore).

Farmacocinetica adefovirului este proporţională cu doza, când acesta este administrat sub formă de adefovir dipivoxil şi dozele variază între 10 şi 60 mg. Administrarea repetată de 10 mg adefovir dipivoxil zilnic nu a influenţat farmacocinetica adefovirului.

Sex, vârstă şi origine etnică

Farmacocinetica adefovirului a fost similară la pacienţii de sex masculin şi feminin. Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici. Studiile farmacocinetice s-au efectuat, în principal, la pacienţi de origine caucaziană. Datele disponibile nu par să indice nicio diferenţă de farmacocinetică în funcţie de grupul etnic.

Mediile parametrilor farmacocinetici (± DS) ai adefovirului după administrarea unei doze unice de

10 mg adefovir dipivoxil, la pacienţi cu grade variabile de insuficienţă renală, sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Grupare după funcţia Funcţie renală Insuficienţă Insuficienţă Insuficienţă

renală neafectată renală renală renală uşoară moderată severă Clearance-ul creatininei la > 80 50-80 30-49 10-29

momentul iniţial (ml/min) (n = 7) (n = 8) (n = 7) (n = 10) Cmax (ng/ml) 17,8 ± 3,2 22,4 ± 4,0 28,5 ± 8,6 51,6 ± 10,3

ASC0-∞ (ng*oră//ml) 201 ± 40,8 266 ± 55,7 455 ± 176 1240 ± 629

CL/F (ml/min) 469 ± 99,0 356 ± 85,6 237 ± 118 91,7 ± 51,3

CLrenal (ml/min) 231± 48,9 148 ± 39,3 83,9 ± 27,5 37,0 ± 18,4

Prin hemodializă cu o durată de patru ore s-a eliminat aproximativ 35% din doza de adefovir. Nu s-a

evaluat efectul dializei peritoneale asupra eliminării adefovirului.

Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 10 mg adefovir dipivoxil la pacienţii cu o

valoare a clearance-ului creatininei între 30 şi 49 ml/min. Adefovir dipivoxil nu este recomandat la pacienţii cu o valoare a clearance-ului creatininei < 30 ml/min sau la pacienţii care fac dializă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Proprietăţile farmacocinetice au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica adefovirului dipivoxil a fost investigată într-un studiu privind evaluarea eficacităţii şi siguranţei în care s-a administrat o doză zilnică de 0,25 mg/kg până la 10 mg adefovir dipivoxil la copii şi adolescenţi (cu vârsta de la 2 până la < 18 ani). Analiza farmacocinetică a arătat că expunerea la adefovir a fost comparabilă între cele 3 grupe de vârstă: de la 2 până la 6 ani (0,3 mg/kg), de la 7 până la 11 ani (0,25 mg/kg) şi de la 12 până la 17 ani (10 mg). Pentru fiecare grupă de vârstă s-a atins o valoare a expunerii la adefovir aflată în intervalul ţintă (pentru rezultatele referitoare la eficacitate vezi pct. 5.1). Definirea acestui interval ţintă a avut la bază concentraţiile plasmatice ale adefovirului la pacienţii adulţi cu hepatită B cronică şi cu profiluri de siguranţă și eficacitate cunoscute.

Efectul toxic primar care dictează limitarea dozei, asociat administrării de adefovir dipivoxil la

animale (şoareci, şobolani şi maimuţe), a fost reprezentat de nefropatie tubulară renală, caracterizată prin modificări histologice şi/sau creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale ureei şi creatininei.

Nefrotoxicitatea a fost observată la animale la o expunere sistemică de cel puţin 3-10 ori mai mare decât cea obţinută la om, în cazul administrării dozei terapeutice recomandate de 10 mg/zi.

Nu s-au constatat efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine sau asupra performanţei reproductive la şobolani, şi nici embriotoxicitate sau teratogenitate la şobolani sau iepuri, la care s-a administrat oral adefovir dipivoxil.

Când adefovirul a fost administrat intravenos la femele gestante de şobolan, în doze asociate cu o toxicitate maternă notabilă (expunere sistemică de 38 de ori mai mare faţă de cea obţinută la om la doza terapeutică), s-au constatat embriotoxicitate şi o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale (anasarca, enoftalmie, hernie ombilicală şi răsucirea cozii). Nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării la expuneri sistemice de aproximativ 12 ori mai mari faţă de cele obţinute la om în cazul administrării dozei terapeutice.

Adefovirul dipivoxil a determinat mutaţii în cadrul testului in vitro pe celule de limfom de şoarece, în prezenţa sau absenţa unei surse de activare metabolică, dar nu a fost clastogen în cadrul testului micronucleilor, efectuat in vivo la şoarece.

Adefovirul nu a determinat mutaţii în cadrul testelor de mutagenitate microbiană (testul Ames) pentru

Salmonella typhimurium şi Escherichia coli, în prezenţa sau absenţa unei surse de activare metabolică.

Adefovirul a indus aberaţii cromozomiale în cadrul testului in vitro efectuat pe limfocite umane recoltate din sângele periferic, în absenţa unei surse de activare metabolică.

În studiile de carcinogenitate pentru adefovir dipivoxil, efectuate pe termen lung, la şobolani şi

şoareci, nu s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor asociată tratamentului (expuneri sistemice de aproximativ 10 şi, respectiv 4 ori mai mari decât cele obţinute la om la doza terapeutică de 10 mg/zi).

Amidon pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Talc

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de

umiditate. A se ţine flaconul bine închis.

Hepsera este furnizată în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzute cu sistem de

închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 30 de comprimate, gel desicant din siliciu şi material de compactare din fibre.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate şi cutii conţinând 90 (3 flacoane a 30) comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

Data primei autorizări: 6 martie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 martie 2008

{LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.