HEPSERA 10mg tablette merkblatt medikamente

Hepsera 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Adefovirdipivoxil.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 107,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tabletten.

Weiße bis grauweiße, runde, flache Tabletten mit abgeschrägtem Rand und einem Durchmesser von7 mm. Auf einer Seite der Tabletten ist 'GILEAD” sowie '10” und auf der anderen Seite der Umrisseiner Leber aufgeprägt.

Hepsera wird für die Behandlung der chronischen Hepatitis B angewendet bei Erwachsenen mit:

* kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver Virusreplikation, kontinuierlicherhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase-(ALT)-Werten sowie histologischem Nachweis eineraktiven Leberentzündung und Fibrose. Die Einleitung einer Therapie mit Hepsera sollte nurdann in Betracht gezogen werden, wenn ein alternativer antiviraler Wirkstoff mit einer höherengenetischen Resistenz-Barriere nicht verfügbar oder nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 5.1).

* dekompensierter Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne

Kreuzresistenz gegenüber Hepsera.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der chronischen

Hepatitis B erfahren ist.

Die empfohlene Dosis von Hepsera beträgt 10 mg (eine Tablette) einmal täglich zum Einnehmen. Das

Arzneimittel kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Es dürfen keine höheren Dosen eingenommen werden.

Es liegen keine Erkenntnisse zur optimalen Therapiedauer vor. Der Zusammenhang zwischen dem

Ansprechen auf die Therapie und Spätfolgen wie etwa hepatozellulärem Karzinom oderdekompensierter Leberzirrhose ist nicht bekannt.

Bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung sollte Adefovir immer in Kombination miteinem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegenüber Adefovir angewendet werden, um das Risikoeiner Resistenz zu reduzieren und eine schnelle virale Suppression zu erreichen.

Die Patienten sollten alle sechs Monate auf biochemische, virologische und serologische

Hepatitis-B-Marker untersucht werden.

Ein Absetzen der Behandlung kann in den folgenden Fällen erwogen werden:

- Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung für mindestens6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und

HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversionoder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4) durchgeführt werden. Die

ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmäßigbestimmt werden, um einen späten virologischen Rückfall erkennen zu können.

- Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer

HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführtwerden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eineregelmäßige Überprüfung des Behandlungsschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass diegewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlungnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre erlauben (siehe

Abschnitt 4.4).

Da Adefovir renal ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/minoder unter Dialyse die Anpassung des Dosierungsintervalls erforderlich. Dabei darf die empfohlene

Dosierung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4und 5.2). Die vorgeschlagene Anpassung des Dosierungsintervalls beruht auf einer Extrapolationbegrenzter Daten von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und ist möglicherweise nichtoptimal.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min

Es wird empfohlen, diesen Patienten alle 48 Stunden Adefovirdipivoxil (eine 10 mg Tablette) zuverabreichen. Zu dieser Dosierungsintervallempfehlung stehen nur begrenzt Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit zur Verfügung. Deshalb sollte das klinische Therapieansprechen sowie die

Nierenfunktion bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und Dialyse-Patienten

Es stehen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit zu Verfügung, die eine Anwendung von

Adefovirdipivoxil bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder beidialyse-pflichtigen Patienten unterstützen. Die Anwendung von Adefovirdipivoxil wird daher beidiesen Patienten nicht empfohlen und sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche

Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. In solchen Fällen legen die begrenzten Daten nahe, dass bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 29 ml/min Adefovirdipivoxil (eine 10 mg

Tablette) alle 72 Stunden verabreicht werden kann; bei Hämodialyse-Patienten kann Adefovirdipivoxil(eine 10 mg Tablette) alle 7 Tage nach 12 Stunden kontinuierlicher Dialyse (oder 3 Dialysesitzungenvon jeweils 4 Stunden Dauer) verabreicht werden. Diese Patienten müssen sorgfältig überwachtwerden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen und um ein Aufrechterhalten der Wirksamkeitsicherzustellen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Für andere Dialysepatienten (z. B. ambulante

Peritonealdialyse) oder für nicht-hämodialysierte Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von wenigerals 10 ml/min liegen keine Dosierungsempfehlungen vor.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit klinischer Resistenz

Lamivudin-refraktäre Patienten und HBV-Patienten mit nachgewiesener Lamivudin-Resistenz(Mutationen rtL180M, rtA181T und/oder rtM204I/V) sollten nicht mit einer Adefovirdipivoxil

Monotherapie behandelt werden, um das Risiko einer Resistenz gegenüber Adefovir zu reduzieren.

Adefovir kann in Kombination mit Lamivudin bei Lamivudin-refraktären Patienten und bei

HBV-Patienten mit rtL180M- und/oder rtM204I/V-Mutationen angewendet werden. Jedoch sollte bei

HBV-Patienten mit einer rtA181T-Mutation wegen des Risikos einer reduzierten Empfindlichkeit auf

Adefovir eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Um das Risiko von Resistenzen bei Patienten, die eine Adefovirdipivoxil Monotherapie erhalten, zuverringern, sollte eine Modifikation der Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn die

HBV-DNA im Serum nach einem Jahr oder darüber hinaus über 1.000 Kopien/ml bleibt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepsera bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben. Die Anwendung von

Hepsera bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Hepsera Tabletten müssen einmal täglich eingenommen werden. Das Arzneimittel kann zu einer

Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nicht nachgewiesen ist, dass Adefovirdipivoxildas Risiko einer Hepatitis-B-Übertragung auf andere reduziert. Deshalb müssen die Patientenweiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen.

Nierenfunktion

Adefovir wird über die Nieren durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktivertubulärer Sekretion ausgeschieden. Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil kann zu einer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen. Eine Langzeitbehandlung mit Adefovirdipivoxil kann das

Risiko einer Nierenfunktionsstörung erhöhen. Generell ist das Risiko einer Nierenfunktionsstörung bei

Patienten mit ausreichender Nierenfunktion gering. Bei Patienten mit gefährdeter Nierenfunktion oderbestehender Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die gegebenenfallsdie Nierenfunktion beeinträchtigen, muss dieses Risiko jedoch besonders berücksichtigt werden.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten die Kreatinin-Clearance vor Beginn der Therapie mit

Adefovirdipivoxil zu bestimmen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) imersten Jahr alle vier Wochen und dann alle drei Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem

Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sollte eine häufigere Überwachung der Nierenfunktionerwogen werden.

Bei Patienten, die eine Niereninsuffizienz entwickeln und eine fortgeschrittene Lebererkrankung oder

Zirrhose haben, sollte eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Adefovir oder ein Wechsel zueiner anderen Hepatitis-B-Therapie überlegt werden. Von einem Abbruch der Behandlung derchronischen Hepatitis B wird bei diesen Patienten abgeraten.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min

Das Dosierungsintervall von Adefovirdipivoxil sollte bei diesen Patienten angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2). Zudem muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, und zwar so oft, wiees der Gesundheitszustand des jeweiligen Patienten erfordert.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und Dialyse-Patienten

Adefovirdipivoxil wird nicht für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder beidialyse-pflichtigen Patienten empfohlen. Die Verabreichung von Adefovirdipivoxil darf bei diesen

Patienten nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Wenn die Behandlung mit Adefovirdipivoxil als notwendig erachtet wird, muss das

Dosierungsintervall angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patienten müssen sorgfältigüberwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen und ein Aufrechterhalten der

Wirksamkeit sicherzustellen.

Patienten, die Arzneimittel mit möglicher negativer Auswirkung auf die Nierenfunktion erhalten

Adefovirdipivoxil darf nicht gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat (Viread) angewendetwerden.

Vorsicht ist angeraten bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, die eine mögliche negative

Auswirkung auf die Nierenfunktion haben oder die renal ausgeschieden werden (z. B. Ciclosporin und

Tacrolimus, intravenös verabreichte Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Pentamidin,

Vancomycin oder Arzneimittel, die über denselben renalen Transporter, human Organic Anion

Transporter 1 [hOAT1], ausgeschieden werden, wie z. B. Cidofovir). Die gleichzeitige Anwendungvon 10 mg Adefovirdipivoxil mit den genannten Arzneimitteln kann bei diesen Patienten zur

Erhöhung der Serumkonzentration von Adefovir oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittelführen. Die Nierenfunktion muss bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden, und zwar so oft,wie es der Gesundheitszustand des jeweiligen Patienten erfordert.

Zur Sicherheit bzgl. der Nierenfunktion bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV vor und nachder Transplantation, siehe Abschnitt 4.8.

Eine spontane Exazerbation ist bei chronischer Hepatitis B relativ häufig und äußert sich durch einenvorübergehenden Anstieg der Serum-ALT-Konzentration. Nach Einleiten der antiviralen Therapiekann der Serum-ALT-Wert bei einigen Patienten ansteigen, während die HBV-DNA-Konzentrationim Serum sinkt. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung geht dieser Anstieg der

Serum-ALT-Werte normalerweise nicht mit einer Erhöhung der Serum-Bilirubin-Konzentration odereiner Leberdekompensation einher (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose neigen nach einer

Hepatitis-Exazerbation möglicherweise stärker zur Leberdekompensation, die tödlich ausgehen kann.

Bei diesen Patienten, einschließlich Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, wird ein

Behandlungsabbruch nicht empfohlen, und diese Patienten müssen während der Behandlungengmaschig überwacht werden.

Siehe oben unter 'Nierenfunktion“, für den Fall, dass diese Patienten eine Niereninsuffizienzentwickeln.

Wenn ein Therapieabbruch nötig ist, müssen Patienten nach Beendigung der Therapie mehrere

Monate sorgfältig überwacht werden, da es nach Absetzen von 10 mg Adefovirdipivoxil zu

Exazerbationen der Hepatitis kam. Diese traten ohne HBeAg-Serokonversion auf und äußerten sichdurch erhöhte Serum-ALT-Werte und einen Anstieg der HBV-DNA im Serum. Der Anstieg der

Serum-ALT-Werte bei mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelten Patienten mit kompensierter

Leberfunktion ging nicht mit den typischen Änderungen der klinischen Parameter und der Laborwerte,die sich im Zusammenhang mit einer Leberdekompensation zeigen, einher. Die Patienten müssen nachdem Absetzen der Therapie sorgfältig überwacht werden. Die meisten Fälle von

Hepatitis-Exazerbationen traten innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von 10 mg

Adefovirdipivoxil auf.

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatosis

Bei Anwendung von Nukleosidanaloga wurden Fälle von manchmal tödlicher Laktatazidose (ohne

Vorliegen einer Hypoxämie) berichtet, die normalerweise mit schwerer Hepatomegalie und

Hepatosteatose einhergingen. Da Adefovir strukturell mit Nukleosidanaloga verwandt ist, kann dieses

Risiko nicht ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte unterbrochenwerden, falls es zu einem raschen Anstieg der Aminotransferase-Werte, einer progressiven

Hepatomegalie oder einer metabolischen Azidose/Laktatazidose unbekannter Ätiologie kommt.

Harmlose gastrointestinale Symptome wie etwa Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können aufeine entstehende Laktatazidose hinweisen. Schwerwiegende Fälle, die teilweise tödlich verliefen,waren begleitet von Symptomen wie Pankreatitis, Leberversagen/Hepatosteatose, Nierenversagen underhöhten Serumlaktat-Werten. Besondere Vorsicht ist angezeigt beim Verordnen von

Nukleosidanaloga für Patienten (vor allem Adipositas-Patientinnen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oderanderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen. Die betreffenden Patienten müssensorgfältig beobachtet werden.

Um zu unterscheiden, ob die Transaminasen-Erhöhung auf einem Therapieansprechen beruht odermöglicherweise auf eine Laktatazidose zurückzuführen ist, sollte der behandelnde Arzt sicherstellen,dass die Veränderung der ALT mit Verbesserungen anderer Labormarker für chronische Hepatitis Beinhergeht.

Über die Wirksamkeit von Adefovirdipivoxil bei Patienten mit Hepatitis-C- oder

Hepatitis-D-Koinfektion liegen keine Daten vor.

Koinfektion mit HIV

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von 10 mg Adefovirdipivoxil bei Patienten mit chronischer

Hepatitis B und HIV-Koinfektion ist die Datenlage begrenzt. Derzeit deutet nichts darauf hin, dasseine Tagesdosis von 10 mg Adefovirdipivoxil zur Entstehung von Adefovir-assoziierten

Resistenzmutationen der reversen Transkriptase von HIV führt. Dennoch besteht das potentielle

Risiko einer Selektion von Adefovir-resistenten HIV-Stämmen mit einer möglichen Kreuzresistenzgegen andere antivirale Arzneimittel.

Mit Adefovirdipivoxil sollten möglichst nur solche HIV-koinfizierten Hepatitis-B-Patienten behandeltwerden, deren HIV-RNA unter Kontrolle ist. Da bei der Therapie mit 10 mg Adefovirdipivoxil keine

Wirksamkeit gegen eine HIV-Replikation nachgewiesen werden konnte, sollte das Arzneimittel nichtzur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt werden.

Zu Patienten > 65 Jahre liegen nur unzureichende klinische Erfahrungswerte vor. Bei Verordnung von

Adefovirdipivoxil an ältere Patienten ist Vorsicht geboten, weil diese häufiger eine eingeschränkte

Nieren- oder Herzfunktion aufweisen und öfter an Begleiterkrankungen leiden oder eine

Begleitmedikation erhalten.

Resistenzen gegen Adefovirdipivoxil (siehe Abschnitt 5.1) können zu einem Wiederanstieg der

Viruslast führen. Dieser kann zu einer Verschlimmerung der Hepatitis B und bei bereits verminderter

Leberfunktion zu einer Leberdekompensation mit möglichem tödlichen Ausgang führen. Dasvirologische Therapieansprechen sollte bei Patienten, die mit Adefovirdipivoxil behandelt werden,sorgfältig überwacht werden, indem man alle 3 Monate die HBV-DNA bestimmt. Sobald ein

Wiederanstieg der Viruslast auftritt, sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Im Fall eineraufkommenden Resistenz muss die Behandlung modifiziert werden.

Hepsera enthält Lactose-Monohydrat. Deshalb sollten Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Ergebnisse von In-vitro-Tests, bei denen Adefovir keine der üblichen CYP-Isoformenbeeinflusste, die am humanen Arzneimittel-Metabolismus beteiligt sind, und der bekannte

Eliminationsweg von Adefovir lassen auf ein geringes Potential von CYP450-vermittelten

Wechselwirkungen zwischen Adefovir und anderen Arzneimitteln schließen. Eine klinische Studie mitlebertransplantierten Patienten hat gezeigt, dass keine pharmakokinetischen Wechselwirkungenauftreten, wenn Adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich zusammen mit Tacrolimus gegeben wird.

Tacrolimus ist ein Immunsuppressivum, das hauptsächlich über das CYP450-System metabolisiertwird. Da das Immunsuppressivum Ciclosporin über den gleichen Weg metabolisiert wird wie

Tacrolimus, wird auch eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Adefovir und Ciclosporinals unwahrscheinlich angesehen. Trotzdem wird, wenn eines dieser Arzneimittel zusammen mit

Adefovirdipivoxil angewendet wird, eine engmaschige Überwachung empfohlen, da Tacrolimus und

Ciclosporin die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von 10 mg Adefovirdipivoxil und 100 mg Lamivudin änderte beikeinem der beiden Arzneimittel das pharmakokinetische Profil.

Adefovir wird renal ausgeschieden, durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktivertubulärer Sekretion. Bei gleichzeitiger Gabe von 10 mg Adefovirdipivoxil mit Arzneimitteln, welchedurch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden oder die tubuläre Funktion verändern, kannsich die Serumkonzentration von Adefovir oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen(siehe Abschnitt 4.4).

Wegen der hohen pharmakokinetischen Variabilität von pegyliertem Interferon kann keineabschließende Bewertung über Auswirkungen auf das pharmkokinetische Profil beider Arzneimittelbei gleichzeitiger Anwendung von Adefovir und pegyliertem Interferon abgegeben werden. Obwohlpharmakokinetische Wechselwirkungen auf Grund der unterschiedlichen Eliminationsmechanismenbeider Arzneimittel unwahrscheinlich sind, sollte die gleichzeitige Gabe mit Vorsicht erfolgen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Während der Behandlung mit Adefovirdipivoxil muss eine zuverlässige Verhütungsmethodeangewendet werden.

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen für die Anwendung von Adefovirdipivoxil bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit intravenöser Anwendung von Adefovir in toxischen Dosen haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). In Studien mit oraler Anwendung des

Arzneimittels an Tieren wurde keine teratogene oder fetotoxische Wirkung festgestellt.

Die Anwendung von Adefovirdipivoxil während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Adefovirdipivoxil sollte während der

Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für den

Fetus übersteigt.

Über die Auswirkung von Adefovirdipivoxil auf die HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kindliegen keine Daten vor. Aus diesem Grund müssen die empfohlenen Standardmaßnahmen zur

Immunisierung von Säuglingen angewendet werden, um eine Ansteckung des Neugeborenen mit HBVzu verhindern.

Es ist nicht bekannt, ob Adefovirdipivoxil in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass Mütter, die mit

Adefovirdipivoxil behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.

Daten am Menschen zum Einfluß auf die Fertilität von Adefovirdipivoxil sind nicht verfügbar.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Adefovirdipivoxilin Bezug auf die männliche und weibliche Fertilität.

Es wird angenommen, dass Hepsera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Es wurden keine Studien zuden Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinendurchgeführt.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren während der 48 Behandlungswochen mit

Adefovirdipivoxil die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Asthenie (13 %),

Kopfschmerzen (9 %), Bauchschmerzen (9 %) und Übelkeit (5 %).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung während der Therapie mit

Adefovirdipivoxil über bis zu 203 Wochen am häufigsten gemeldet wurden, waren erhöhte

Kreatininwerte (7 %) und Asthenie (5 %).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf Erfahrungen nach der Marktzulassung und aus dreizentralen klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Hepatitis B:

* zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien, bei denen 522 Patienten mit chronischer

Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung 48 Wochen 10 mg Adefovirdipivoxil (n = 294)oder Placebo (n = 228) erhielten.

* eine nicht verblindete Studie, in der Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV vor (n = 226)und nach (n = 241) einer Lebertransplantation bis zu 203 Wochen einmal täglich 10 mg

Adefovirdipivoxil (im Median 51 Wochen beziehungsweise 99 Wochen) erhielten.

Es folgt eine Aufstellung der berichteten Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der

Behandlung im Zusammenhang stehen, gegliedert nach Organsystem und Inzidenz (siehe Tabelle 1).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Inzidenz ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100) oder nicht bekannt (im Rahmen der Überwachung der Sicherheit seit der

Marktzulassung beobachtet und Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen ausklinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit Adefovirdipivoxil in

Zusammenhang stehen

Häufigkeit Adefovirdipivoxil

Häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Flatulenz

Nicht bekannt: Pankreatitis

Häufig: Hautausschlag, Pruritus

Nicht bekannt: Osteomalazie (sich äußernd durch Knochenschmerzen und selten beitragend zu

Frakturen) und Myopathie, beides im Zusammenhang mit einer proximalenrenalen Tubulopathie

Sehr häufig: Erhöhung des Kreatininwerts

Häufig: Nierenversagen, Veränderung der Nierenfunktion, Hypophosphatämie

Gelegentlich: Proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom)

Sehr häufig: Asthenie

Nach Absetzen der Therapie mit 10 mg Adefovirdipivoxil traten klinische und anhand von

Laborwerten bestätigte Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitstudie zur Sicherheit bei Patienten mit kompensierter Erkrankung

In einer Langzeitstudie zur Sicherheit war bei 125 HBeAg-negativen Patienten mit kompensierter

Lebererkrankung nach einer medianen Behandlungsdauer von 226 Wochen das Nebenwirkungsprofilinsgesamt unverändert. Es wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bzgl. der Nierenfunktionbeobachtet. Es wurde jedoch bei längerer Therapiedauer bei 3 %, 4 % bzw. 6 % der Patienten überleichte bis mittelgradige Erhöhungen des Serumkreatinins, Hypophosphatämien bzw. verminderte

Carnitin-Konzentrationen berichtet.

In einer Langzeitstudie zur Sicherheit hatten von 65 HBeAg-positiven Patienten mit kompensierter

Lebererkrankung (nach einer Therapiedauer im Median von 234 Wochen) 6 Patienten (9 %) einenbestätigten Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert;davon brachen 2 Patienten die Studie aufgrund der erhöhten Serumkreatinin-Konzentration ab.

Patienten mit einem bestätigten Kreatininanstieg von ≥ 0,3 mg/dl bis Woche 48 hatten ein statistischsignifikant höheres Risiko eines nachfolgenden bestätigten Kreatininanstiegs von ≥ 0,5 mg/dl.

Hypophosphatämie und ein Abfall der Carnitin-Konzentration wurden bei 3 % der Patienten beiverlängerter Behandlung berichtet.

Basierend auf Erkenntnissen seit der Markteinführung kann eine Langzeitbehandlung mit

Adefovirdipivoxil zu einer fortschreitenden Änderung der Nierenfunktion und infolge zu einer

Nierenfunktionsstörung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sicherheit bei Patienten mit dekompensierter Erkrankung

Renale Toxizität ist ein wichtiges Merkmal des Nebenwirkungsprofils von Adefovirdipivoxil bei

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In klinischen Studien mit Patienten auf einer

Warteliste für eine Lebertransplantation und nach einer Lebertransplantation brachen 4 Prozent(19/467) der Patienten die Behandlung mit Adefovirdipivoxil auf Grund renaler Ereignisse ab.

Wegen unzureichender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit sollte Hepsera bei Kindern im Alter vonunter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Gabe einer Tagesdosis von 500 mg Adefovirdipivoxil über 2 Wochen sowie bei Gabe von 250 mgtäglich über 12 Wochen traten die oben genannten gastrointestinalen Beschwerden und Anorexie auf.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten, undunterstützende Standardtherapiemaßnahmen müssen gegebenenfalls eingeleitet werden.

Adefovir kann durch Hämodialyse mit einer medianen Clearance-Rate von 104 ml/min aus dem

Organismus entfernt werden. Die Entfernung von Adefovir durch Peritonealdialyse wurde nichtuntersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reverse

Transkriptase, ATC-Code: J05AF08.

Adefovirdipivoxil ist ein orales Prodrug von Adefovir, einem azyklischen

Nucleotidphosphonat-Analogon von Adenosinmonophosphat, welches aktiv in Säugetierzellentransportiert wird, wo es durch Wirtsenzyme in Adefovirdiphosphat umgewandelt wird.

Adefovirdiphosphat hemmt die viralen Polymerasen durch direkte Bindungskonkurrenz mit demnatürlichen Substrat (Desoxyadenosin-triphosphat) und - nach Einbau in die Virus-DNA - durch

DNA-Kettenabbruch.

Adefovirdiphosphat hemmt die HBV-DNA-Polymerasen selektiv bei Konzentrationen, die um das12-, 700-, und 10-fache niedriger sind als nötig wäre, um jeweils die humanen DNA-Polymerasen α, βoder γ zu hemmen. Die intrazelluläre Halbwertzeit von Adefovirdiphosphat beträgt bei aktivierten undruhenden Lymphozyten 12 bis 36 Stunden.

Adefovir ist in vitro aktiv gegen Hepadnaviren, einschließlich aller im Allgemeinen auftretenden

Formen von Lamivudin-resistentem HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V),

Famciclovir-assoziierter Mutationen (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S oder rtV207I) und

Hepatitis-B-Immunoglobulin-Escape-Mutationen (rtT128N und rtW153Q); außerdem bei

In-vivo-Tiermodellen zur Replikation von Hepadnaviren.

Der Nachweis des Nutzens von Adefovirdipivoxil basiert primär auf dem histologischen,virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen von Erwachsenen mit:

* HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B mit kompensierter

Lebererkrankung

* Lamivudin-resistentem HBV und kompensierter oder dekompensierter Lebererkrankung,einschließlich Patienten im Zustand vor oder nach Lebertransplantation oder mit

HIV-Koinfektion. In der Mehrzahl dieser Studien wurde bei Patienten mit Therapieversagenunter Lamivudin Adefovirdipivoxil 10 mg zur laufenden Lamivudintherapie hinzugefügt.

In diesen klinischen Studien wiesen die Patienten eine aktive Virusreplikation(HBV-DNA ≥ 100.000 Kopien/ml) und erhöhte ALT-Werte (≥ 1,2-fache obere Normalgrenze) auf.

Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

Bei zwei placebokontrollierten Studien (insgesamt n = 522) mit HBeAg-positiven oder

HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankungverzeichneten in der Behandlungswoche 48 deutlich mehr Patienten (p < 0,001) der Gruppen mit10 mg Adefovirdipivoxil (53 bzw. 64 %) eine histologische Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert als die Patienten der Placebo-Gruppen (25 bzw. 33 %). Eine Verbesserung wurdedefiniert als Rückgang gegenüber dem Ausgangswert um mindestens zwei Punkte auf demnekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne gleichzeitige Verschlechterung auf dem

Knodell-Fibrose-Score. Die histologischen Verbesserungen traten unabhängig von dendemographischen Daten und den Hepatitis-B-Merkmalen vor Therapiebeginn auf, auch unabhängigvon einer eventuell vorangegangenen Therapie mit Interferon-alfa. Ein hoher ALT-Wert bei Baseline(≥ 2-fache obere Normalgrenze), ein hoher Score (≥ 10) nach dem Knodell histologischen

Aktivitätsindex (HAI) und ein niedriger HBV-DNA-Titer (< 7,6 log10 Kopien/ml) waren mit größerenhistologischen Verbesserungen assoziiert. Eine verblindete und gestufte Beurteilung dernekro-inflammatorischen Aktivität und der Fibrose zum Ausgangszeitpunkt und in der Woche 48zeigte, dass mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelte Patienten auf den entsprechenden Scores bessere

Werte erzielten als Placeboempfänger.

Nach der 48. Behandlungswoche wurde mittels der Knodell-Scores die Änderung des Fibrosegradesbeurteilt. Dabei zeigten Patienten, die mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelt worden waren, einestärkere Regression und eine schwächere Progression als Placebo-Patienten.

Bei den beiden oben genannten Studien war die Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil gegenüber

Placebo jeweils assoziiert mit einer deutlichen Reduktion der HBV-DNA-Werte (3,52 bzw.

3,91 log10 Kopien/ml versus 0,55 bzw. 1,35 log10 Kopien/ml), einem größeren Anteil der Patienten mit

Normalisierung der ALT (48 und 72 % versus 16 und 29 %) und einem größeren Anteil der Patientenmit HBV-DNA-Serumtitern unterhalb der Quantifizierungsgrenze (< 400 Kopien/ml, Roche Amplicor

Monitor PCR-Test) HBV-DNA im Serum (21 und 51 % versus 0 %). In der Studie mit

HBeAg-positiven Patienten zeigten nach 48 Behandlungswochen die mit 10 mg Adefovirdipivoxilbehandelten Patienten deutlich öfter eine HBeAg-Serokonversion (12 %) und einen HBeAg-Verlust(24 %) als die Placebo-Patienten (6 % bzw. 11 %).

In der Studie mit HBeAg-positiven Patienten führte eine Behandlung über 48 Wochen hinaus zuweiteren Reduktionen der HBV-DNA-Serumtiter und zu einem zunehmenden Anteil an Patienten mitnormalisierten ALT-Werten, HBeAg-Verlust und Serokonversion.

In der Studie mit HBeAg-negativen Patienten wurden mit Adefovirdipivoxil behandelte

Studienteilnehmer (0-48 Wochen) erneut in verblindeter Weise randomisiert, um die Behandlung mit

Adefovirdipivoxil oder Placebo über weitere 48 Wochen fortzuführen. In Woche 96 zeigten Patienten,die mit Adefovirdipivoxil 10 mg weiter behandelt wurden, eine anhaltende Unterdrückung der

Serum-HBV unter Erhaltung der in Woche 48 beobachteten Reduktion. Bei mehr als zwei Drittel der

Patienten war die Suppression der Serum-HBV-DNA assoziiert mit einer Normalisierung der

ALT-Werte. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit Adefovirdipivoxil absetzten, kehrtendie Serum-HBV-DNA- und die ALT-Spiegel auf die Werte bei Studienbeginn zurück.

Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil ab Studienbeginn bis Behandlungswoche 96 führte zu einer

Verbesserung der Leberfibrose, analysiert nach dem Ishak-Score (mediane Veränderung: Δ= -1).

Unter Verwendung des Knodell-Fibrose-Scores zeigten sich keine Unterschiede zwischen den

Gruppen im medianen Fibrose-Score.

Patienten der HBeAg-negativen Studie, die die ersten 96 Wochen abschlossen und die während

Woche 49 und 96 Adefovirdipivoxil erhalten hatten, wurde eine weitere nicht verblindete

Behandlungszeit mit Adefovirdipivoxil von Studienwoche 97 bis Woche 240 angeboten. Bei ungefährzwei Dritteln der Patienten, die bis zu 240 Wochen mit Adefovirdipivoxil behandelt wurden,normalisierten sich die ALT-Werte und die HBV-DNA-Serumtiter blieben unter der Nachweisgrenze.

Vom Beginn der Behandlung mit Adefovirdipivoxil bis zum Studienende (Woche 240) wurde eineklinisch und statistisch signifikante Verbesserung der Leberfibrose, analysiert nach dem Ishak-Score(mediane Veränderung: Δ= -1), erzielt. Am Studienende zeigten 7 von 12 Patienten (58 %) mitanfänglicher Brückenfibrose oder Zirrhose Verbesserungen von ≥ 2 Punkten, entsprechend dem

Ishak-Score. Fünf Patienten erreichten und behielten eine HBsAg-Serokonversion(HBsAg-negativ/HBsAk-positiv).

Erfahrungen bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV vor und nach Lebertransplantation

In einer klinischen Studie mit 394 an chronischer Hepatitis B leidenden Patienten mit

Lamivudin-resistentem HBV (vor [n = 186] und nach [n = 208] einer Lebertransplantation) wurde bei

Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil in der Behandlungswoche 48 eine mediane Reduktion des

HBV-DNA-Titers im Serum um 4,1 bzw. 4,2 log10 Kopien/ml festgestellt. Bei den Studiengruppen vorund nach Lebertransplantation lagen in der Behandlungswoche 48 bei 77 von 109 (71 %), bzw. 64 von159 (40 %) der Patienten die HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze (< 1.000 Kopien/ml

Roche Amplicor Monitor PCR-Test). Die Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil zeigte eineähnliche Wirksamkeit auch bei unterschiedlichen Polymerase-Mutationsmustern der

Lamivudin-resistenten HBV-DNA bei Studienbeginn. Die Patienten verzeichneten eine Verbesserungbzw. Stabilisierung der Werte gemäß der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation. In der

Behandlungswoche 48 wurde bei 51-85 % der Patienten eine Normalisierung der ALT-, Albumin- und

Bilirubinwerte sowie der Prothrombinzeit nachgewiesen.

Bei der Gruppe vor Lebertransplantation lagen in der Behandlungswoche 96 bei 25 von 33 (76 %) der

Patienten die HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze und 84 % der Patienten zeigtennormalisierte ALT-Werte. Bei der Gruppe nach Lebertransplantation lagen in der

Behandlungswoche 96 bei 61 von 94 (65 %) und in der Behandlungswoche 144 bei 35 von 45 (78 %)der Patienten die HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze und 70 % bzw. 58 % der

Patienten zeigten bei diesen Visiten normalisierte ALT-Werte. Die klinische Signifikanz dieser

Erkenntnisse bezüglich einer histologischen Verbesserung ist nicht bekannt.

Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV

Im Rahmen einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und

Lamivudin-resistentem HBV (n = 58) ergab sich nach 48-wöchiger Behandlung mit Lamivudin keine

Verringerung des HBV-DNA-Medians gegenüber dem Ausgangswert. Achtundvierzig

Behandlungswochen mit Adefovirdipivoxil 10 mg allein oder kombiniert mit Lamivudin bewirkteneine ähnlich signifikante Verringerung des medianen Serum-HBV-DNA-Werts gegenüber dem

Ausgangswert (4,04 log10 Kopien/ml bzw. 3,59 log10 Kopien/ml). Die klinische Signifikanz derbeobachteten Änderungen der HBV-DNA ist nicht geklärt.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV

Bei 40 HBeAg-positiven oder -negativen Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV unddekompensierter Lebererkrankung, die 100 mg Lamivudin erhielten, führte eine zusätzliche

Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil über 52 Wochen zu einer medianen Verringerung des

HBV-DNA-Titers um 4,6 log10 Kopien/ml. Nach einem Behandlungsjahr konnte zudem eine

Verbesserung der Leberfunktion verzeichnet werden.

Erfahrungen bei Patienten mit HIV-Koinfektion und Lamivudin-resistentem HBV

Bei einer offenen Prüfarztstudie mit 35 Patienten, die eine chronische Hepatitis B mit

Lamivudin-resistentem HBV und eine HIV-Koinfektion aufwiesen, führte die fortgesetzte Behandlungmit 10 mg Adefovirdipivoxil während des Behandlungszeitraums bis zu 144 Wochen zu zunehmendverringerten HBV-DNA- und ALT-Werten.

In einer zweiten offenen, einarmigen Studie wurde bei 18 HIV/HBV-koinfizierten Patienten mit

Lamivudin-Resistenz zur fortgesetzten Lamivudintherapie zusätzlich 10 mg Adefovirdipivoxil sowiepegyliertes Interferon alfa-2a verabreicht. Alle Patienten waren HBeAg-positiv und hatten einemittlere CD4-Zellzahl von 441 Zellen/mm³ (kein Patient hatte eine CD4-Zahl < 200 Zellen/mm³).

Während der Therapie mit bis zu 48 Wochen Behandlungsdauer waren die Serum-HBV-DNA-Spiegelim Vergleich zum Ausgangswert deutlich reduziert, während die ALT-Spiegel ab der zwölften Wochezunehmend abfielen. Jedoch war das Ansprechen der HBV-DNA auf die Behandlung nicht anhaltend,da nach Absetzen von Adefovirdipivoxil und pegyliertem Interferon alfa-2a alle Patienten einenerneuten Anstieg der HBV-DNA zeigten. Keiner der Patienten wurde während der Studie HBsAg-oder HBeAg-negativ. Aufgrund der geringen Fallzahl und des Studiendesigns, besonders wegenfehlender Behandlungsarme mit pegyliertem Interferon alfa-2a als Monotherapie und Adefovir als

Monotherapie, ist es nicht möglich formale Schlussfolgerungen hinsichtlich der besten

Therapiestrategie bei HIV-koinfizierten Patienten mit Lamivudinresistentem HBV zu ziehen.

Klinische Resistenz bei Patienten, die Adefovirdipivoxil als Monotherapie und in Kombination mit

Lamivudin erhielten

An HBV-Isolaten von 379 von insgesamt 629 Patienten, die über 48 Wochen mit Adefovirdipivoxilbehandelt worden waren, wurden in mehreren Studien (HBeAg-positive, HBeAg-negative Patienten,

Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV vor und nach Lebertransplantation sowie Patienten mit

HIV-Koinfektion und Lamivudin-resistentem HBV) genotypische Analysen vorgenommen. Eswurden bei keinem der Patienten vor Behandlungsbeginn und in der Behandlungswoche 48

Mutationen der HBV Polymerase festgestellt, die mit einer Adefovir-Resistenz im Zusammenhangstehen. Nach 96, 144, 192 und 240 Behandlungswochen mit Adefovirdipivoxil wurde die

Resistenzbildung bei 293, 221, 116 bzw. 64 Patienten überprüft. Es wurden zwei neue Mutationen inkonservierten Regionen des HBV Polymerasegens (rtN236T und rtA181V) identifiziert, die eineklinische Resistenz gegen Adefovirdipivoxil verleihen. Die kumulative Wahrscheinlichkeit für die

Entwicklung dieser Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen bei allen mit Adefovirdipivoxilbehandelten Patienten betrug 0 % nach 48 Behandlungswochen und annähernd 2 %, 7 %, 14 % bzw.

25 % nach 96, 144, 192 bzw. 240 Wochen.

Klinische Resistenz bei nukleosid-naiven Patienten, die Adefovirdipivoxil als Monotherapie erhielten

Bei Patienten, die Adefovirdipivoxil als Monotherapie erhielten (Studie mit HBeAg-negativen

Patienten), war die kumulative Wahrscheinlichkeit für die Enstehung Adefovir-assoziierter

Resistenzmutationen 0 %, 3 %, 11 %, 18 % bzw. 29 % nach 48, 96, 144, 192 bzw. 240 Wochen. Die

Langzeitentwicklung (4 bis 5 Jahre) von Resistenzen gegenüber Adefovirdipivoxil, war zudem bei

Patienten mit HBV-DNA-Serumtitern unter der Quantifizierungsgrenze (<1.000 Kopien/ml) in

Woche 48 signifikant geringer als bei Patienten mit HBV-DNA-Serumtitern über 1.000 Kopien/ml.

Bei HBeAg-positiven Patienten betrug die Wahrscheinlichkeit für Adefovir-assoziierte

Resistenzmutationen 3 % (2/65), 17 % (11/65) bzw. 20 % (13/65) nach einer medianen

Therapiedauer von 135, 189 bzw. 235 Wochen.

Klinische Resistenz bei Lamivudin-resistenten Patienten in Studien, in denen Adefovirdipivoxilzusätzlich zu Lamivudin gegeben wurde

In einer offenen Studie wurden bei Patienten vor und nach Lebertransplantation mitnachgewiesenem Lamivudin-resistenten HBV in Woche 48 keine Adefovir-assoziierten

Resistenzmutationen nachgewiesen. Keiner der Patienten entwickelte während der bis zu 3-jährigen

Behandlung mit einer Kombination aus Adefovirdipivoxil und Lamivudin Resistenzen gegenüber

Adefovirdipivoxil. Allerdings entwickelten 4 Patienten, die die Behandlung mit Lamivudinabbrachen, während der Monotherapie mit Adefovirdipivoxil die rtN236T-Mutation und alle erlitteneinen Wiederanstieg des HBV-Spiegels im Blut.

Die derzeit verfügbaren Daten deuten sowohl in vitro als auch bei Patienten darauf hin, dass HBV,die die mit Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtN236T entwickeln, gegenüber Lamivudinempfindlich sind. Vorläufige klinische Daten implizieren, dass die Adefovir-assoziierte

Resistenzmutation rtA181V zu einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin führenkann und die Lamivudin-assoziierte Mutation rtA181T zu einer Abnahme der Empfindlichkeitgegenüber Adefovirdipivoxil führen kann.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adefovirdipivoxil bei Kindern (im Alter von 2 bis < 18 Jahren)wurde in einer doppel-blinden, randomisierten, Placebo-kontollierten Studie mit 173 pädiatrischen

Patienten (115 Adefovirdipivoxil, 58 Placebo) bei einer Tagesdosis zwischen 0,25 mg/kg bis 10 mguntersucht. Diese Patienten hatten eine HBeAg-positive chronische Hepatitis B, Serum-ALT-Werte≥ 1,5-fach der oberen Normalgrenze und eine kompensierte Lebererkrankung. Bei Kindern zwischen 2und 11 Jahren war in Woche 48, bei Patienten die den primären Endpunkt für Serum-HBV-DNA von< 1.000 Kopien/ml und normalen ALT Werten erreichten, kein statistisch signifikanter Unterschiedzwischen dem Placebo- und dem Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm erkennbar. Bei Jugendlichen(n=83) im Alter von 12 bis < 18 Jahren erreichten signifikant mehr Patienten, die mit

Adefovirdipivoxil behandelt wurden den primären Endpunkt und zeigten eine signifikante Reduktionder Serum-HBV-DNA (23 %) verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten (0 %). Jedochwar in der Altersgruppe der jugendlichen Patienten der Anteil der Patienten, die eine

HBeAg-Serokonversion in Woche 48 erreichten zwischen dem Placebo-Behandlungsarm und dem

Adefovirdipivoxil 10 mg Behandlungsarm vergleichbar (11 %).

Insgesamt war das Sicherheitsprofil für Adefovirdipivoxil bei Kindern übereinstimmend mit dembekannten Sicherheitsprofil für erwachsene Patienten. Allerdings gab es im Adefovir-

Behandlungsarm, verglichen mit dem Placebo-Behandlungsarm Anzeichen für eine höhere Rate an

Patienten mit vermindertem Appetit und/oder Nahrungsaufnahme. Bei mit Adefovirdipivoxilbehandelten Patienten wurden hinsichtlich des Z-Scores in Bezug auf Gewicht und BMI die mittleren

Abweichungen vom Ausgangswert in Woche 48 und 96 tendenziell geringer. In Woche 48 hatten allemit Placebo behandelten Patienten, die keine HBeAg- oder HBsAg-Serokonversion zeigten, sowie allemit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten die Möglichkeit, von Studienwoche 49 an biseinschließlich Woche 240 nicht verblindetes Adefovirdipivoxil zu erhalten. Nach Beendigung der

Behandlung mit Adefovirdipivoxil während der dreijährigen nicht verblindeten Studienphase wurdeüber eine hohe Rate (30 %) an hepatischen Entzündungsschüben berichtet. Außerdem war der BMI

Z-Score bei den wenigen Patienten, die in Woche 240 (n=12) noch behandelt wurden, niedriger als esfür deren Alter und Geschlecht typisch ist. Sehr wenige Patienten entwickelten bis zum Jahr 5

Adefovir-assoziierte Mutationen; jedoch war die Zahl der Patienten, die über die Woche 96 hinausweiterhin Arzneimittel einnahmen, begrenzt. Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit erlaubendie klinischen Daten keine eindeutige Schlussfolgerung zur Nutzen-Risiko-Bewertung einer

Behandlung von Kindern mit Adefovir mit chronischer Hepatitis B (siehe Abschnitt 4.2).

Adefovirdipivoxil ist ein Dipivaloyloxymethyl-Ester-Prodrug des arzneilich wirksamen Bestandteils

Adefovir, einem azyklischen Nukleotidanalogon, das aktiv in die Zellen transportiert wird, wo esdurch Wirtsenzyme in Adefovirdiphosphat umgewandelt wird.

Die orale Bioverfügbarkeit von Adefovir beträgt bei 10 mg Adefovirdipivoxil 59 %. Bei oraler Gabeeiner Einzeldosis 10 mg Adefovirdipivoxil an Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde der

Medianwert (Bereich) für die maximale Serumkonzentration (Cmax) nach 1,75 h (0,58-4,0 h) erreicht.

Der Medianwert für Cmax betrug 16,70 (9,66-30,56) ng/ml, der für die AUC0-∞ lag bei204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml. Die systemische Exposition gegenüber Adefovir wurde durchgleichzeitige Einnahme von 10 mg Adefovirdipivoxil mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit nichtbeeinträchtigt. Lediglich die tmax wurde um zwei Stunden verzögert.

Präklinische Studien zeigen, dass sich Adefovir nach oraler Gabe von Adefovirdipivoxil in denmeisten Geweben verteilt; die höchsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im

Intestinalgewebe. Bei einer Adefovir-Konzentration von 0,1 bis 25 μg/ml lag die Proteinbindung von

Adefovir an humane Plasmaproteine oder humane Serumproteine in vitro bei ≤ 4 %. Das

Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Anwendung von 1,0 mg/kg/Tag betrug392 ± 75, bei intravenöser Anwendung von 3,0 mg/kg/Tag lag es bei 352 ± 9 ml/kg.

Nach oraler Gabe wird Adefovirdipivoxil rasch in Adefovir umgewandelt. Auch bei Konzentrationen,die wesentlich höher (> 4.000-fach) als die In-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Adefovir keineder folgenden humanen CYP450-Isoformen: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.

Geht man von diesen In-vitro-Test-Ergebnissen und dem bekannten Eliminationsweg von Adefoviraus, ist das Potential für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Adefovir und anderen

Arzneimitteln gering.

Adefovir wird renal ausgeschieden, durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktivertubulärer Sekretion. Die mediane (min-max) renale Clearance von Adefovir bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion (Clcr > 80 ml/min) liegt bei 211 ml/min (172-316 ml/min), etwa dem

Doppelten der errechneten Kreatinin-Clearance (Cockroft-Gault-Formel). Nach wiederholter

Anwendung von 10 mg Adefovirdipivoxil wird 45 % der Dosis in Form von Adefovir im24-Stunden-Urin nachgewiesen. Die Adefovir-Konzentration im Plasma verringerte sichbiexponentiell mit einer medianen terminalen Eliminations-Halbwertzeit von 7,22 h (4,72-10,70 h).

Die Pharmakokinetik von Adefovir ist proportional zur Dosis, sofern es in Form von

Adefovirdipivoxil und im Dosisbereich von 10 bis 60 mg angewendet wird. Eine mehrfach tägliche

Gabe von Adefovirdipivoxil 10 mg beeinflusste die Pharmakokinetik von Adefovir nicht.

Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Adefovir war bei den Patienten beider Geschlechter ähnlich. An älteren

Patienten wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt. Die Untersuchungen zur

Pharmakokinetik wurden durchweg bei Kaukasiern durchgeführt. Die vorliegenden Daten weisennicht auf eine in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit abweichende Pharmakokinetik hin.

Die folgende Tabelle zeigt die mittleren (± Standardabweichung) pharmakokinetischen Parameter von

Adefovir nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Adefovirdipivoxil an Patienten mit unterschiedlichausgeprägter Nierenfunktionsstörung:

Nierenfunktion der Intakt Leichte Mittel- Starke

Patientengruppe Funktions- gradige Funktions-störung Funktions- störungstörung

Ausgangswert der > 80 50-80 30-49 10-29

Kreatinin-Clearance (n=7) (n=8) (n=7) (n=10)(ml/min)

Cmax (ng/ml) 17,8 ± 3,2 22,4 ± 4,0 28,5 ± 8,6 51,6 ± 10,3

AUC0-∞ (ng·h/ml) 201 ± 40,8 266 ± 55,7 455 ± 176 1240 ± 629

CL/F (ml/min) 469 ± 99,0 356 ± 85,6 237 ± 118 91,7 ± 51,3

CLrenal (ml/min) 231 ± 48,9 148 ± 39,3 83,9 ± 27,5 37,0 ± 18,4

Bei einer vierstündigen Hämodialyse wurden ungefähr 35 % der Adefovir-Dosis entfernt. Die

Auswirkung einer Peritonealdialyse auf die Entfernung von Adefovir wurde nicht untersucht.

Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall von 10 mg Adefovirdipivoxil bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen. Adefovirdipivoxil wird bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften waren bei Patienten mit mäßig bis stark ausgeprägter

Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Adefovirdipivoxil wurde in einer Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit bei

Kindern (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die eine tägliche Dosis zwischen 0,25 mg/kg bis zu 10 mg

Adefovirdipivoxil erhielten, untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigten, dass die Adefovir-

Exposition bei den drei Studiengruppen, 2 bis 6 Jahre (0,3 mg/kg), 7 bis 11 Jahre (0,25 mg/kg) und12 bis 17 Jahre (10 mg), vergleichbar war. Alle Altersgruppen erreichten eine Adefovir-Exposition im

Zielbereich (siehe Ergebnisse zur Wirksamkeit in Abschnitt 5.1), der auf Adefovir-

Plasmakonzentrationen bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B mit etabliertem

Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil basierte.

Der wichtigste dosislimitierende toxische Effekt im Tierversuch (Maus, Ratte, Affe) nach Anwendungvon Adefovirdipivoxil war die renale tubuläre Nephropathie, die durch histologische Veränderungenund/oder erhöhten Blutharnstickstoff und Serumkreatinin charakterisiert war.

Nephrotoxizität wurde bei Tieren beobachtet, deren systemische Exposition mindestens 3-10 malhöher war als die Exposition, die beim Menschen mit der empfohlenen therapeutischen Dosis von10 mg/Tag erreicht wird.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt, undweder Ratten noch Kaninchen zeigten bei oraler Anwendung von Adefovirdipivoxil eine

Embryotoxizität oder Teratogenität.

Bei intravenöser Applikation von Adefovir an trächtigen Ratten wurden im maternaltoxischen

Dosisbereich (systemische Exposition um das 38-fache höher als bei der therapeutischen Dosis für

Menschen) embryotoxische Wirkungen und eine höhere Inzidenz fetaler Fehlbildungen (Anasarka,verringertes Vorwölben der Augen, Nabelbruch und Knick im Schwanz) beobachtet. Bei systemischer

Exposition, die um das 12-fache höher lag als die therapeutische Dosis für Menschen wurden keineschädlichen Wirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung beobachtet.

Adefovirdipivoxil war im In-vitro-Maus-Lymphomzelltest (mit und ohne metabolische Aktivierung)mutagen, aber nicht klastogen im In-vivo-Maus-Mikrokerntest.

Adefovir war im bakteriellen Mutagenitätstest in Salmonella typhimurium (AMES) und Escherichiacoli mit und ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Adefovir induzierte ohne metabolische

Aktivierung Chromosomenaberrationen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanenperipheren Lymphozyten aus Blut.

Langzeitstudien mit Adefovirdipivoxil an Ratten und Mäusen ergaben keine therapiebezogene erhöhte

Tumorhäufigkeit (systemische Exposition ca. 4-10-fach höher als bei Menschen nach Gabe dertherapeutischen Dosis von 10 mg/Tag).

Vorverkleisterte Stärke

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Talkum

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Hepsera ist in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss erhältlich. Jede Flasche enthält30 Tabletten, Silicagel-Trockenmittel sowie Faser-Packmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Tabletten enthält, und

Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. März 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. März 2008

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.