EVENITY 105mg 90mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fiecare stilou preumplut conține romosozumab 105 mg în 1,17 ml de soluție (90 mg/ml).

Fiecare seringă preumplută conține romosozumab 105 mg în 1,17 ml de soluție (90 mg/ml).

Romosozumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG2, produs prin utilizarea tehnologiei ADN-ului recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc (Chinese hamster ovary, CHO).

Fiecare stilou preumplut și fiecare seringă preumplută conțin câte 0,07 mg polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la opalescentă, variind de la incoloră până la galben deschis.

EVENITY este indicat pentru tratamentul osteoporozei severe la femeile aflate în perioada de post-menopauză cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de medici specializați cu experiență în abordarea terapeutică a osteoporozei.

Doza recomandată este de 210 mg de romosozumab (administrată sub formă de două injecții subcutanate de câte 105 mg fiecare) o dată pe lună, timp de 12 luni.

Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu și vitamina D în mod corespunzător înaintea și în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Pacientelor tratate cu EVENITY trebuie să li se înmâneze prospectul produsului și cardul de avertizare al pacientei.

După finalizarea tratamentului cu romosozumab, se recomandă tranziția la un tratament antiresorbtiv în scopul prelungirii beneficiului obținut cu romosozumab după perioada de 12 luni.

Dacă se omite doza de romosozumab, trebuie administrată cât de curând posibil. După aceea, următoarea doză de romosozumab trebuie să nu fie administrată mai devreme de o lună după ultima doză.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice (vezi și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Calciul seric trebuie monitorizat la pacientele cu insuficiență renală severă sau la cele cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 4.4).

Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze efectul insuficienței hepatice (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea romosozumabului la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru a administra doza de 210 mg, trebuie administrate 2 injecții subcutanate de romosozumab în abdomen, coapsă sau partea superioară a brațului. A doua injecție trebuie administrată imediat după prima, însă într-un alt loc de injectare.

Administrarea trebuie făcută de o persoană instruită în ceea ce privește tehnicile de injectare.

Pentru instrucțiuni privind manipularea și eliminarea, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. (vezi pct. 4.4)

- Hipocalcemie (vezi pct. 4.4)

- Antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor controlate, randomizate, s-a observat o creștere a numărului de evenimente cardiovasculare grave (infarct miocardic și accident vascular cerebral) la pacientele tratate cu romosozumab în comparație cu grupul de control (vezi pct. 4.8).

Romosozumab este contraindicat la pacientele cu infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (vezi pct. 4.3).

Când se stabilește dacă se va utiliza romosozumab pentru o anumită pacientă, trebuie luat în considerare riscul de fracturi al acesteia în anul următor, precum și riscul cardiovascular, pe baza factorilor de risc (de exemplu diagnostic stabilit de boală cardiovasculară, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat, insuficiență renală severă, vârsta). Romosozumab trebuie utilizat numai dacă medicul care eliberează prescripția și pacienta sunt de acord că beneficiile depășesc riscurile. Dacă o pacientă prezintă infarct miocardic sau accident vascular cerebral în timpul terapiei, tratamentul cu romosozumab trebuie întrerupt.

S-a observat o hipocalcemie tranzitorie la pacientele cărora li se administrează romosozumab.

Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii terapiei cu romosozumab și pacientele trebuie monitorizate pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipocalcemie. Dacă orice pacientă se prezintă cu simptome pe baza cărora se suspectează hipocalcemia în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8), trebuie măsurate concentrațiile calciului. Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu și vitamina D în mod corespunzător (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Pacientele cu insuficiență renală severă (cu rata filtrării glomerulare estimate [RFGe] de 15 până la 29 ml/minut și 1,73 m2) sau cele cărora li se efectuează dializă prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipercalcemie, iar datele privind siguranța pentru aceste paciente sunt limitate. Concentrațiile calciului trebuie monitorizate la aceste paciente.

Reacțiile de hipersensibilitate semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv angioedemul, eritemul polimorf și urticaria, au avut loc la grupul cu romosozumab în cadrul studiilor clinice. Dacă are loc o reacție anafilactică sau altă reacție alergică cu semnificație clinică, trebuie inițiată terapia corespunzătoare și trebuie oprită utilizarea de romosozumab (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Osteonecroza mandibulei (ONM) a fost raportată rar la pacientele cărora li se administrează romosozumab. Următorii factori de risc trebuie luați în considerare la evaluarea riscului unei paciente de a dezvolta ONM:

- potența medicamentului care inhibă resorbția osoasă (riscul crește direct proporțional cu potența antiresorbtivă a compusului) și doza cumulativă de tratament antiresorbtiv.

- cancer, afecțiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecție), tabagism.

- terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului și gâtului.

- igienă orală precară, boli parodontale, proteze care nu se potrivesc corespunzător, antecedente de boli ale dinților, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extracții dentare.

Se recomandă tuturor pacientelor să mențină o igienă dentară bună, să se prezinte la controale stomatologice de rutină și să raporteze imediat orice simptome orale, cum ar fi mobilitatea dentară, durerea, tumefierea ori nevindecarea leziunilor sau scurgeri în timpul tratamentului cu romosozumab.

Pacientele la care se suspectează ONM sau care dezvoltă ONM în timpul administrării romosozumab trebuie să primească îngrijire din partea unui stomatolog sau chirurg oral cu specializare în ONM.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu romosozumab până când afecțiunea se rezolvă și factorii de risc care contribuie la aceasta sunt ameliorați dacă este posibil.

Fractura de col femural atipică de energie scăzută sau traumă redusă, care poate avea loc în mod spontan, a fost raportată rar la pacientele care primesc romosozumab. În cazul oricărei paciente care se prezintă cu durere nouă sau neobișnuită la nivelul coapsei, șoldului sau zonei inghinale trebuie să se suspecteze o fractură atipică și acesta trebuie evaluat pentru a se exclude o fractură de femur incompletă. Pacienta care se prezintă cu o fractură de femur atipică trebuie evaluată și pentru a depista simptomele și semnele de fractură la nivelul membrului contralateral. Întreruperea tratamentului cu romosozumab trebuie luată în considerare pe baza unei evaluări a raportului beneficiu-risc pentru fiecare caz în parte.

Acest medicament conține 0,070 mg polisorbat 20 în fiecare stilou preumplut și în fiecare seringă preumplută. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu romosozumab. Nu se preconizează interacțiuni de natură farmacocinetică între medicamente cu romosozumab.

Romosozumab nu este indicat să fie utilizat la femeile cu potențial fertil sau la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea romosozumabului la femeile gravide sunt inexistente. S-au observat malformații scheletice (incluzând sindactilie și polidactilie), cu incidență scăzută, într-un studiu unic cu romosozumab la șobolan (vezi pct. 5.3). Riscul de malformații ale degetelor în dezvoltare la fătul uman este redus după expunerea la romosozumab, din cauza momentului formării degetelor în primul trimestru la om, o perioadă când transferul placentar al imunoglobulinelor este limitat.

Romosozumab nu este indicat să fie utilizat la femeile care alăptează.

Nu sunt disponibile date privind excreția romosozumabului în laptele uman. Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele matern în primele câteva zile după naștere, acestea scăzând la concentrații reduse curând după aceea, în consecință, riscul pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus în timpul acestei perioade scurte.

Nu sunt disponibile date privind efectele romosozumabului asupra fertilității la om. Studiile la animale la femelele și masculii de șobolan nu au evidențiat efecte asupra criteriilor finale privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Romosozumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse observate au fost nazofaringita (13,6%) și artralgia (12,4%). Reacții asociate hipersensibilității au avut loc la 6,7% din pacienții tratați cu romosozumab.

Hipocalcemia a fost raportată mai puțin frecvent (0,4% din pacienții tratați cu romosozumab). În studiile controlate randomizate, s-a observat o creștere a evenimentelor cardiovasculare grave (infarct miocardic și accident vascular cerebral) la pacienții tratați cu romosozumab în comparație cu controalele (vezi pct. 4.4 și informațiile de mai jos).

Următoarea convenție a fost utilizată pentru clasificarea reacțiilor adverse: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1.000) și foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență și clasificări pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme Categorie de și organe Reacție adversă frecvență

Infecții și infestări Nazofaringită Foarte frecvente

Sinuzită Frecvente

Hipersensibilitateaa Frecvente

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Dermatită Frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Angioedem Rare

Eritem polimorf Rare

Tulburări metabolice și de nutriție Hipocalcemieb Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Durere de cap Frecvente

Accident vascular cerebralc Mai puțin frecvente

Tulburări oculare Cataractăd Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Infarct miocardicc Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Artralgie Foarte frecvente conjunctiv Durere de ceafă Frecvente

Spasme musculare Frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Reacții la locul injecțieid Frecvente

a. Vezi pct. 4.3 și 4.4.

b. Se definește drept calciul seric corectat prin albumină care s-a aflat sub limita inferioară a normalului. Vezi pct. 4.3 și 4.4.

c. Vezi pct. 'Infarct miocardic și accident vascular cerebral” de mai jos.

d. Cele mai frecvente reacții la locul injecției au fost durerea și eritemul.

La femeile aflate în perioada de post-menopauză cărora li s-a administrat romosozumab, incidența anticorpilor antiromosozumab a fost de 18,6% (1162 din 6244) pentru anticorpii de legare și 0,9% (58 din 6244) pentru anticorpii de neutralizare. Anticorpii anti-romosozumab au fost detectați cel mai devreme la 3 luni după prima doză. Majoritatea răspunsurilor la anticorpi au fost tranzitorii.

Prezența anticorpilor antiromosozumab de legare a scăzut expunerea la romosozumab cu până la 25%.

Nu s-a observat niciun impact al prezenței anticorpilor antiromosozumab asupra eficacității. Date limitate privind siguranța au demonstrat că incidența reacțiilor la locul de injectare a fost numeric mai crescută la pacientele cu anticorpi de neutralizare.

În studiul controlat activ, efectuat cu romosozumab pentru tratamentul osteoporozei severe la femeile aflate în perioada post-menopauză în timpul fazei de tratament cu romosozumab în regim dublu-orb cu durata de 12 luni, au prezentat infarct miocardic 16 femei (0,8%) din grupul de tratament cu romosozumab față de 5 femei (0,2%) din grupul de tratament cu alendronat, au prezentat accident vascular cerebral 13 femei (0,6%) din grupul de tratament cu romosozumab, față de 7 femei (0,3%) din grupul de tratament cu alendronat. Aceste evenimente au avut loc la paciente cu și fără antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Decesul din cauze cardiovasculare a avut loc la 17 femei (0,8%) din grupul cu romosozumab și 12 (0,6%) femei din grupul cu alendronat. Numărul femeilor cu evenimente cardiace adverse majore (MACE = deces cardiovascular adjudecat, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) a fost de 41 (2,0%) în grupul cu romosozumab și 22 (1,1%) în grupul cu alendronat, obținându-se un raport de risc de 1,87 ( 95% interval de încredere [1,11, 3,14]) pentru romosozumab comparativ cu alendronat. Decesul din orice cauză a survenit la 30 de femei (1,5%) din grupul cu romosozumab și la 221 (1,10%) femei din grupul cu alendronat.

În studiul controlat cu placebo efectuat cu romosozumab pentru tratamentul osteoporozei la femeile aflate în perioada post-menopauză (inclusiv la femeile cu osteoporoză severă și mai puțin severă) în timpul fazei de tratament cu romosozumab în regim dublu-orb cu durata de 12 luni, nu a existat nicio diferență a MACE adjudecat pozitiv; 30 (0,8%) a survenit în grupul cu romosozumab și 29 (0,8%) în grupul cu placebo. Decesul din orice cauză survenit la 29 de femei (0,8%) în grupul cu romosozumab și 24 (0,7%) femei în grupul cu placebo.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există nicio experiență de supradozaj în cadrul studiilor clinice. Nu există niciun antidot cunoscut pentru romosozumab sau vreun tratament specific în cazul supradozajului. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientele să fie monitorizate îndeaproape și să li se administreze tratament corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, medicamente care afectează structura și mineralizarea osoasă, codul ATC: M05BX06.

Romosozumabul este un anticorp monoclonal umanizat (IgG2) care leagă și inhibă sclerostina, astfel sporind formarea osoasă datorită activării celulelor bordante ale osului, crescând producția matricei osoase prin osteoblaste și recrutarea celulelor osteoprogenitoare. În plus, romosozumabul are ca rezultat modificările expresiei mediatorilor celulelor osteoclaste, în acest fel scăzând resorbția osoasă.

Cumulativ, acest efect dublu de creștere a formării osoase și scădere a resorbției osoase are ca rezultat creșteri rapide ale masei osoase trabeculare și corticale, îmbunătățiri ale structurii osoase și ale forței.

La femeile cu osteoporoză aflate în perioada de post-menopauză, romosozumabul a sporit markerul de formare osoasă propeptidă N-terminală a colagenului de tip 1 (P1NP) precoce în timpul tratamentului, cu o creștere maximă de aproximativ 145%, comparativ cu placebo, la 2 săptămâni după începerea tratamentului, urmată de o revenire la valorile placebo în luna 9 și o scădere la aproximativ 15% sub valoarea placebo în luna 12. Romosozumabul a scăzut markerul de resorbție osoasă telopeptidă C-terminală eliberată din colagenul de tip I (CTX) cu o reducere maximă de aproximativ 55%, comparativ cu placebo, la 2 săptămâni după începerea tratamentului. Valorile CTX s-au menținut sub cele asociate cu placebo și s-au aflat la aproximativ 25% sub valorile placebo în luna 12.

După întreruperea tratamentului cu romosozumab la femeile cu osteoporoză aflate în perioada de post-menopauză, valorile P1NP au revenit la nivelul inițial într-o perioadă de 12 luni; CTX a crescut peste nivelul inițial într-o perioadă de 3 luni și au revenit către valorile inițiale până în luna 12, reflectând astfel reversibilitatea efectului. Când s-a reluat tratamentul cu romosozumab (la un număr limitat de paciente) după tratament cu placebo pe o perioadă de 12 luni, valorile creșterii P1NP și scăderii CTX atribuite romosozumabului au fost asemănătoare cu cele observate pe parcursul tratamentului inițial.

Eficacitatea și siguranța romosozumab a fost evaluată în cadrul a două studii-pivot, un studiu controlat cu alendronat (ARCH) și un studiu controlat cu placebo (FRAME).

Eficacitatea și siguranța romosozumab în tratamentul osteoporozei la femeile aflate în perioada de post-menopauză au fost evaluate în cadrul unui studiu de superioritate dublu-orb, multicentric, multinațional, randomizat, controlat cu alendronat la 4093 femei aflate în perioada de post-menopauză cu vârste cuprinse între 55 și 90 ani (vârsta medie de 74,3 ani) cu fracturi de fragilitate anterioare.

Femeile înrolate au avut fie un scor T al DMO (densitate minerală osoasă) la șoldul total sau colului femural ≤ −2,50 și cel puțin o fractură vertebrală moderată sau severă; sau cel puțin 2 fracturi vertebrale ușoare; sau un scor T al DMO la șoldul total sau colul femural ≤ -2,00 și fie cel puțin 2 fracturi vertebrale moderate sau severe; sau o fractură de femur proximal care s-a produs într-o perioadă de 3 până la 24 luni anterior randomizării.

Scorurile T ale DMO medii inițiale pentru coloana lombară, șoldul total și colul femural au fost de -2,96, -2,80 și respectiv -2,90, 96,1% din femei au avut o fractură vertebrală la momentul inițial și 99,0% din femei au avut o fractură osteoporotică anterioară. Femeile au fost randomizate (1:1) pentru a li se administra fie injecții subcutanate lunare cu romosozumab, fie alendronat săptămânal pe cale orală în regim orb timp de 12 luni. După încheierea perioadei de studiu de 12 luni în regim dublu-orb, femeile din ambele grupe au trecut la administrarea de alendronat, menținându-se în continuare regimul orb față de tratamentul inițial. Analiza primară a fost efectuată în momentul în care toate femeile au finalizat vizita de studiu din luna 24 și evenimentele clinice de fracturi au fost confirmate în cazul a cel puțin 330 femei și au avut loc după o perioadă de urmărire mediană de aproximativ 33 luni de participare la studiu. Femeile au primit suplimente de calciu și vitamina D zilnic.

Criteriile finale de evaluare a eficacității au fost incidența fracturilor vertebrale noi până la luna 24 și incidența fracturilor clinice (fractură nevertebrală și fractură vertebrală clinică) la analiza primară.

Așa cum se arată în Tabelul 1, romosozumabul a redus incidența fracturilor vertebrale noi până la luna 24 (valoarea p ajustată <0,001) și incidența fracturilor clinice la analiza primară (valoarea p ajustată <0,001), precum și incidența fracturilor nevertebrale în cadrul analizei primare (valoarea p ajustată = 0,040) comparativ cu tratamentul cu alendronat în monoterapie. Tabelul 1 arată, de asemenea, reducerea riscului de fracturi nevertebrale, de șold și de fracturi osteoporotice majore până la analiza primară, în luna 12 și în luna 24.

Tabelul 1. Efectul romosozumabului asupra incidenței și riscului de noi fracturi vertebrale, clinice, nevertebrale, de șold și de fracturi osteoporotice majore la femeile cu osteoporoză aflate în perioada de post-menopauză

Proporția femeilor cu fracturi Reducerea Alendronat/ Romosozumab/ riscului absolut Reducerea

Alendronat Alendronat (%) (IÎ95% riscului relativ (%) (%) (incidență (%) (IÎ95%) cumulativă)

Vertebrală nouă

Până în luna 12 85/1703 55/1696 1,84 36 (5,0) (3,2) (0,51, 3,17) (11, 54)

Până în luna 24a 147/1834 74/1825 4,03 50 (8,0) (4,1) (2,50, 5,57) (34, 62)

Clinicăb

Până în luna 12 110/2047 (5,4) 79/2046 (3,9) 1,8 (0,5; 3,1) 28 (4, 46)

Analiza primară (perioada de urmărire 266/2047 198/2046 c 27 mediană de aprox. (13,0) (9,7) NA (12, 39) 33 luni)

Nevertebrală

Până în luna 12 95/2047 (4,6) 70/2046 (3,4) 1.4 (0,1, 2,6) 26 (-1, 46)

Analiza primară (perioada de urmărire 217/2047 cmediană de aprox. (10,6) 178/2046 (8,7) NA 19 (1, 34) 33 luni)

Șold

Până în luna 12 22/2047 (1,1) 14/2046 (0,7) 0.3 (-0,3, 0,9) 36 (-26, 67)

Analiza primară (perioada de urmărire mediană de aprox. 66/2047 (3,2) 41/2046 (2,0) NAc 38 (8, 58) 33 luni)

Osteoporotică majorăd

Până în luna 12 85/2047 (4,2) 61/2046 (3,0) 1,4 (0,3; 2,5) 28 (-1, 48)

Analiza primară (perioada de urmărire 209/2047 mediană de aprox. (10,2) 146/2046 (7,1) NAc 32 (16, 45) 33 luni) a Reducerea riscului absolut și reducerea riscului relativ pe baza metodei Mantel-Haenszel ajustată pentru stratificarea pe vârstă, scor T al DMO șold total la măsurătoarea inițială (≤ -2,5, > -2,5) și prezența unei fracturi vertebrale severe la momentul inițial. Comparațiile între tratamente se bazează pe modelul de regresie logistică ajustat.

b Fracturile clinice includ toate fracturile simptomatice, inclusiv fracturile nevertebrale și fracturile vertebrale dureroase. Comparațiile între tratamente se bazează pe modelul Cox cu risc proporțional.

c NA: Nu este disponibil, întrucât subiecții au prezentat expuneri variabile la analiza primară. d Fracturile osteoporotice majore includ fracturile de șold, de antebraț, de umăr și vertebrale clinice.

La femeile cu osteoporoză aflate în perioada de post-menopauză, romosozumab administrat timp de 12 luni urmat de alendronat timp de 12 luni a crescut DMO, comparativ cu alendronat în monoterapie, la luna 12 și 24 (valoarea p <0,001) (vezi Tabelul 2).

În urma unei perioade de 12 luni de tratament, romosozumabul a crescut DMO la nivelul coloanei lombare față de momentul inițial la 98% din femeile aflate în perioada de post-menopauză.

Tabelul 2. Modificarea procentuală medie a DMO de la momentul inițial până la luna 12 și luna 24 în cazul femeilor cu osteoporoză aflate în perioada de post-menopauză

Alendronat/alendronat - Romosozumab/alendronat - Diferența de Medie (IÎ 95%) Medie (IÎ 95%) tratament de la

N = 2047a N = 2046a alendronat la alendronat

La luna 12

Coloană lombară 5,0 (4,8, 5,2) 12,4 (12,1, 12,7) 7,4b (7,0, 7,8)

Șold total 2,9 (2,7, 3,1) 5,8 (5,6, 6,1) 2,9b (2,7, 3,2)

Col femural 2,0 (1,8, 2,2) 4,9 (4,6, 5,1) 2,8b (2,5, 3,2)

La luna 24

Coloană lombară 7,2 (6,9, 7,5) 14,0 (13,6, 14,4) 6,8b (6,4, 7,3)

Șold total 3,5 (3,3, 3,7) 6,7 (6,4, 6,9) 3,2b (2,9, 3,6)

Col femural 2,5 (2,3, 2,8) 5,7 (5,4, 6,0) 3,2b (2,8, 3,5)

Media și intervalele de încredere se bazează pe pacientele pentru care sunt disponibile date. Pe baza modelului ANCOVA: valorile lipsă ale DMO inițială și modificării procentuale a DMO față de valoarea inițială la luna 12 și luna 24 au fost calculate cu ajutorul unui calcul cu tipar bazat pe control. a Numărul femeilor randomizate b Valoarea p < 0,001

Diferența semnificativă în ceea ce privește DMO obținută în primele 12 luni a fost menținută până la luna 36 după tranziția/continuarea la/cu alendronat. Diferențele între tratamente au început să se observe la 6 luni în cazul coloanei lombare, șoldului total și colului femural.

Eficacitatea și siguranța romosozumabului în tratamentul osteoporozei în perioada post-menopauză au fost evaluate în cadrului unui studiu dublu-orb, multicentric, multinațional, randomizat, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, la 7.180 femei aflate în perioada de post-menopauză, cu vârste cuprinse în 55 și 90 ani (vârsta medie de 70,9 ani). 40,8% dintre femeile înrolate aveau osteoporoză cu o fractură anterioară la intrarea în studiu.

Criteriile finale coprimare de evaluare a eficacității au fost incidența noilor fracturi vertebrale până în luna 12 și până în luna 24.

Romosozumabul a redus incidența noilor fracturi vertebrale până la luna 12 (reducerea absolută a riscului: 1,3% [IÎ 95%: 0,79; 1,80], reducerea relativă a riscului: 73% [IÎ 95%: 53; 84], valoarea p ajustată < 0,001) și după trecerea la denosumab până la luna 24 (reducerea absolută a riscului: 1,89% [IÎ 95%: 1,30; 2,49], reducerea relativă a riscului: 75% [IÎ 95%: 60, 84], valoarea p ajustată <0,001).

Siguranța și eficacitatea romosozumabului la femeile cu osteoporoză severă aflate în perioada de post-menopauză care au trecut de la tratamentul cu bifosfonați (92,7% din grupul cu teriparatid și 88,1% din grupul cu romosozumab au folosit anterior alendronat pe perioada ultimilor 3 ani) au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, pe 436 femei aflate în perioada de post-menopauză, cu vârste cuprinse între 56 și 90 ani (vârsta medie de 71,5 ani), comparativ cu teriparatid.

Variabila primară de eficacitate a fost modificarea procentuală a DMO de șold total față de valoarea inițială, la luna 12. Romosozumabul a determinat creșterea semnificativă a DMO la nivelul șoldului total față de teriparatid la luna 12 (diferența medie între tratamente față de teriparatid: 3,4% [IÎ 95%: 2,8; 4,0], valoarea p < 0,0001). Studiul nu a avut intenția să estimeze efectul asupra fracturilor, însă s-au înregistrat șapte fracturi în brațul cu romosozumab și nouă fracturi în brațul cu teriparatid al studiului.

În cadrul unui substudiu de histologie, un număr total de 154 probe de biopsie osoasă prelevate din creasta transiliacă au fost obținute de la 139 femei cu osteoporoză aflate în perioada de post-menopauză în lunile 2 și 12 (în studiul FRAME). Evaluările histologice calitative au indicat o arhitectură și calitate osoasă normală în toate momentele, os lamelar normal, fără indicații de defecte de mineralizare, os cu defecte, fibroză medulară sau anomalii medulare semnificative din punct de vedere clinic la pacientele tratate cu romosozumab.

Evaluările de histomorfometrie ale biopsiilor la lunile 2 și 12 la femei au evidențiat o creștere a parametrilor de formare osoasă și o scădere a parametrilor de resorbție osoasă, în timp ce volumul osos și grosimea trabeculară au fost crescute în grupul de tratament cu romosozumab în comparație cu grupul cu placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu romosozumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul osteoporozei. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Perioada mediană până la concentrația maximă de romosozumab (tmax) a fost de 5 zile (interval: 2 până la 7 zile). După o doză subcutanată de 210 mg, biodisponibilitatea a fost de 81%.

Romosozumabul este un anticorp monoclonal umanizat (IgG2) cu afinitate și specificitate mare pentru sclerostină și, în consecință, se elimină printr-o cale de eliminare saturabilă rapidă (adică clearance neliniar indus de țintă, mediat de degradarea complexului de romosozumab-sclerostină) și printr-o cale de eliminare nespecifică lentă indusă de sistemul reticuloendotelial.

După Cmax, concentrațiile serice au scăzut cu timp de înjumătățire real mediu de 12,8 zile. Starea de echilibru a fost, în general, obținută până în luna 3, cu o acumulare de mai puțin de 2 ori după administrarea lunară.

În urma administrării subcutanate, romosozumabul manifestă o farmacocinetică non-liniară ca rezultat al legării de sclerostină. Dozele multiple administrate au variat între 70 și 210 mg.

După o doză de romosozumab 210 mg administrată în cadrul unui studiu clinic cu 16 pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (end-stage renal disease, ESRD) care efectuau hemodializă, valorile Cmax și ASC au fost cu 29% și 44% mai mari la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la romosozumab a fost similară la pacienții cu ESRD care efectuau hemodializă, comparativ cu subiecții sănătoși.

Analiza farmacocinetică populațională a indicat o creștere a expunerii la romosozumab direct proporțională cu creșterea severității insuficienței renale. Totuși, pe baza modelului expunere-răspuns al modificărilor DMO și a comparației cu expunerile obținute la doze tolerate din punct de vedere clinic, nu se recomandă ajustarea dozei la acești pacienți. Se recomandă monitorizarea hipocalcemiei la pacienții cu insuficiență renală severă sau la care se efectuează dializă (vezi pct. 4.4).

Nu au fost efectuat studii clinice care să evalueze efectul insuficienței hepatice. Nu se preconizează că insuficiența hepatică va avea vreun impact asupra farmacocineticii romosozumab, întrucât ficatul nu este un organ de importanță majoră pentru metabolizarea sau eliminarea romosozumabului.

Farmacocinetica romosozumabului nu a fost afectată de vârstă în intervalul de vârstă de la 20 până la 89 ani.

Expunerea la romosozumab a scăzut direct proporțional cu creșterea greutății corporale, deși această scădere a avut un impact minim asupra creșterii DMO la nivelul coloanei lombare pe baza analizei expunere-răspuns și nu are semnificație clinică. Pe baza analizelor de FC populațională, ASC mediană preconizată la starea de echilibru pentru o pacientă de 61 kg și 114 kg este de 558 µg.zi/ml și respectiv 276 µg.zi/ml după administrarea unei doze lunare subcutanate de 210 mg de romosozumab.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru nicio caracteristică a pacienților. Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, sexul și rasa (japonezi comparativ cu non-japonezi) nu au avut niciun impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii romosozumabului (modificare < 20% a expunerii la starea de echilibru).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau în cadrul studiilor de siguranță osoasă.

În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, s-au administrat doze de până la 50 mg/kg și săptămână prin injecție subcutanată masculilor și femelelor de șobolan Sprague-Dawley, de la vârsta de 8 săptămâni până la 98 săptămâni. Aceste doze au avut ca rezultat expuneri sistemice care au fost cu până la 19 ori mai mari decât expunerea sistemică observată la oameni în urma administrării unei doze subcutanate lunare de romosozumab 210 mg (pe baza comparării ASC). Romosozumabul a cauzat o creștere a masei osoase dependentă de doză, cu o îngroșare osoasă macroscopică la toate dozele. Nu au existat efecte ale romosozumabului asupra mortalității sau incidenței tumorilor la masculii sau femelele de șobolan.

Studiile la femele și masculi de șobolan nu au evidențiat efecte asociate romosozumabului asupra împerecherii, fertilității sau evaluărilor reproductive la masculi (parametrii spermei sau greutățile organelor) și nu au existat efecte asupra ciclului estral sau oricăror parametri ovarieni sau uterini la un nivel de aproximativ 54 de ori mai mare decât expunerea clinică.

S-au observat cu incidență redusă, la 1 din 75 de pui, malformații scheletice, incluzând sindactilie și polidactilie, la expuneri de aproximativ 30 de ori mai mari decât expunerea clinică, în urma administrării de romosozumab la șobolan în perioada de organogeneză. Nu au existat efecte adverse asupra creșterii și dezvoltării postnatale.

S-a sugerat că sclerostina are un rol în formarea degetelor, însă având în vedere că formarea degetelor la om apare în primul trimestru atunci când transferul placentar al imunoglobulinelor este limitat, riscul de constatări similare la om este scăzut (vezi pct. 4.6).

Acetat de calciu

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Dacă este scos din frigider în vederea utilizării, EVENITY nu trebuie pus din nou în frigider, însă poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25 °C) timp de până la 30 zile, în recipientul original.

Dacă nu se utilizează în această perioadă, medicamentul trebuie eliminat.

A se păstra la frigider (2 °C − 8 °C). A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută sau stiloul preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

Un dispozitiv de injectare mecanic, de unică folosință, jetabil, portabil, preasamblat cu seringă preumplută, care conține 1,17 ml soluție. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricată din plastic ciclo-olefino-polimeric cu un dop (clorobutilic) și ac de oțel inoxidabil modelat pentru introducere cu protector de ac din elastomer (cauciuc sintetic fără latex).

Ambalajul conține 2 stilouri preumplute.

Ambalajul 'multipack” conține 6 (3 pachete de câte 2) stilouri preumplute.

O seringă preumplută de unică folosință, jetabilă, care conține 1,17 ml soluție. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricată din plastic ciclo-olefino-polimeric cu un dop (clorobutilic) și ac de oțel inoxidabil modelat pentru introducere și protector de ac din elastomer (cauciuc sintetic fără latex).

Ambalajul conține 2 seringi preumplute.

Ambalajul 'multipack” conține 6 (3 pachete de câte 2) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru depistarea particulelor și semnelor de decolorare. EVENITY nu trebuie utilizat dacă soluția este decolorată, tulbure sau dacă prezintă particule.

Anterior administrării subcutanate, romosozumabul trebuie păstrat la temperatura camerei timp de cel puțin 30 minute înainte de injectare. Acest lucru va face ca injectarea să fie mai confortabilă. Nu trebuie încălzit în niciun alt mod.

Nu agitați.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche, 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

EU/1/19/1411/001

EU/1/19/1411/002

EU/1/19/1411/003

EU/1/19/1411/004

Data primei autorizări: 09 decembrie 2019

Data ultimei reînnoiri: 22 august 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.