EVENITY 105mg 90mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

EVENITY 105 mg Injektionslösung im Fertigpen

EVENITY 105 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EVENITY 105 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 105 mg Romosozumab in 1,17 ml Lösung (90 mg/ml).

EVENITY 105 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 105 mg Romosozumab in 1,17 ml Lösung (90 mg/ml).

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary, CHO) hergestelltwird.

Jeder Fertigpen und jede Fertigspritze enthält 0,07 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung.

EVENITY ist indiziert für die Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauenmit deutlich erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung soll von einem in der Therapie der Osteoporose erfahrenen Facharzt eingeleitet undüberwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal monatlich 210 mg Romosozumab (als zwei subkutane

Injektionen von je 105 mg) über einen Zeitraum von 12 Monaten.

Die Patienten sollen vor und während der Behandlung ausreichend Kalzium und Vitamin Deinnehmen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten, die mit EVENITY behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Patienten-

Informationskarte erhalten.

Nach Abschluss der Therapie mit Romosozumab ist die Umstellung auf eine antiresorptive Therapieangebracht, um den mit Romosozumab erzielten Nutzen über 12 Monate hinaus zu erhalten.

Falls die Romosozumab-Dosis versäumt wurde, soll diese so bald wie möglich nachgeholt werden.

Danach soll die nächste Romosozumab-Dosis nicht früher als einen Monat nach der letzten Dosisverabreicht werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten soll der Kalziumspiegel im

Serum überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkung von Leberfunktionsstörungen zuuntersuchen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 18 Jahre)ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Dosis von 210 mg sollte in Form von 2 subkutanen Romosozumab-Injektionen in Bauch,

Oberschenkel oder Oberarm verabreicht werden. Die zweite Injektion sollte unmittelbar nach derersten erfolgen, jedoch an einer anderen Injektionsstelle.

Die Verabreichung soll von einer Person durchgeführt werden, die in Injektionstechniken geschultwurde.

Hinweise zur Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4)

- Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4)

- Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Historie (siehe Abschnitt 4.4)

Myokardinfarkt und Schlaganfall

In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien wurde bei mit Romosozumab behandelten

Patienten im Vergleich zu Kontrollen ein Anstieg in der Häufigkeit von schweren kardiovaskulären

Ereignissen (Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Romosozumab ist bei Patienten mit einem vorausgegangenen Myokardinfarkt oder Schlaganfallkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der Entscheidung, ob für einen individuellen Patienten Romosozumab angewendet werden soll,sollte dessen Frakturrisiko über das nächste Jahr sowie das kardiovaskuläre Risiko, basierend auf

Risikofaktoren (bekannte kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetesmellitus, Rauchen, schwere Nierenfunktionsstörung, Alter) berücksichtigt werden. Romosozumabsollte nur angewendet werden, wenn Arzt und Patient sich darüber einig sind, dass der Nutzen größerals das Risiko ist. Wenn ein Patient während der Therapie einen Myokardinfarkt oder einen

Schlaganfall erleidet, muss die Behandlung mit Romosozumab abgebrochen werden.

Hypokalzämie

Bei Patienten, die Romosozumab erhielten, wurde transiente Hypokalzämie beobachtet.

Vor Beginn der Therapie mit Romosozumab sollte die Hypokalzämie behandelt werden, und die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Bei Verdachtauf Hypokalzämie eines Patienten während der Behandlung (siehe Abschnitt 4.8) sollte der

Kalziumspiegel gemessen werden. Die Patienten sollten ausreichend Kalzium und Vitamin Deinnehmen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis29 ml/min/1,73 m2) oder Dialyse-Patienten sind stärker gefährdet, eine Hypokalzämie zu entwickeln.

Außerdem liegen für diese Patienten nur begrenzte Sicherheitsdaten vor. Bei diesen Patienten sollteder Kalziumspiegel überwacht werden.

In klinischen Studien traten in der Romosozumab-Gruppe klinisch relevante

Überempfindlichkeitsreaktionen auf, darunter Angioödem, Erythema multiforme und Urtikaria. Wenneine anaphylaktische oder andere klinisch relevante allergische Reaktion auftritt, muss eine geeignete

Therapie eingeleitet und die Anwendung von Romosozumab eingestellt werden (siehe Abschnitte 4.3und 4.8).

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (osteonecrosis of the jaw, ONJ) wurde bei Patienten, die Romosozumaberhielten, selten berichtet. Die folgenden Risikofaktoren sollen bei der Bewertung des Risikos eines

Patienten für die Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

- Potenz des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (das Risiko steigt mit derantiresorptiven Potenz der Substanz), und kumulative Dosis des Arzneimittels, das die

Knochenresorption hemmt.

- Krebs, komorbide Zustände (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Strahlentherapiean Kopf und Hals.

- schlechte Mundhygiene, Parodontose, schlechtsitzender Zahnersatz, Vorgeschichte von

Zahnerkrankungen, invasive zahnärztliche Eingriffe wie Zahnextraktionen.

Alle Patienten sollen zu guter Mundhygiene und routinemäßigen zahnärztlichen Untersuchungenangehalten werden und während der Behandlung mit Romosozumab sofort alle oralen Symptome wie

Zahnmobilität, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende Wunden oder Sekrete melden.

Patienten, bei denen der Verdacht auf ONJ besteht oder die während der Behandlung mit

Romosozumab eine ONJ entwickeln, sollen von einem Zahnarzt oder Oralchirurgen mit Expertisehinsichtlich ONJ behandelt werden. Soweit möglich sollte bis zum Abklingen der Erkrankung und biszur Minderung der ursächlichen Risikofaktoren ein Abbruch der Romosozumab-Therapie in Betrachtgezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische niedrigenergetische oder niedrigtraumatische Frakturen des Femurschaftes, die spontanauftreten können, wurden bei Patienten, die Romosozumab erhielten, selten berichtet. Jeder Patient mitneuen oder ungewöhnlichen Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen sollte hinsichtlich des

Verdachts auf eine atypische Fraktur und des Ausschlusses einer unvollständigen Femurfrakturuntersucht werden. Patienten mit atypischer Femurfraktur sollten auch auf Symptome und Anzeicheneiner Fraktur in der kontralateralen Extremität untersucht werden. Auf der Grundlage einerindividuellen Nutzen-Risiko-Bewertung sollte eine Unterbrechung der Romosozumab-Therapie in

Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,070 mg Polysorbat 20 in jedem Fertigpen und jeder Fertigspritze.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Romosozumab durchgeführt.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Romosozumab sind nicht zu erwarten.

Romosozumab ist nicht für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren

Frauen indiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Romosozumab bei schwangeren Frauenvor. In einer Studie mit Romosozumab an Ratten wurde eine geringe Inzidenz von

Skelettmissbildungen (einschließlich Syndaktylie und Polydaktylie) beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Das Risiko für Fehlbildungen an Fingern und Zehen beim menschlichen Fötus durch Romosozumab-

Exposition ist gering, weil die Entwicklung der Finger und Zehen beim Menschen im ersten Trimenonstattfindet, in dem nur ein geringer Immunglobulintransfer über die Plazenta stattfindet.

Romosozumab ist nicht für die Anwendung während der Stillzeit indiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Romosozumab in die Muttermilch übergeht. Humane IgG gehen in den ersten

Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über. Diese Exkretion sinkt zwar schnell auf eine geringe

Konzentration, aber ein Risiko für gestillte Säuglinge während dieses kurzen Zeitraums kann nichtausgeschlossen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Romosozumab auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien an weiblichen und männlichen Ratten zeigten keine Auswirkungen auf

Fertilitätsendpunkte (siehe Abschnitt 5.3).

Romosozumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (13,6 %) und Arthralgie (12,4 %).

Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 6,7 % der mit Romosozumab behandelten Patienten auf.

Hypokalzämie wurde gelegentlich berichtet (0,4 % der mit Romosozumab behandelten Patienten). Inrandomisierten, kontrollierten Studien wurde bei mit Romosozumab behandelten Patienten im

Vergleich zu den Kontrollen ein Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse(Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 und die folgenden Informationen).

Für die Klassifizierung von Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100),selten (≥ 1/10000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse gemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig

Sinusitis Häufig

Überempfindlichkeita Häufig

Ausschlag Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Dermatitis Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Angioödem Selten

Erythema multiforme Selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokalzämieb Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Schlaganfallc Gelegentlich

Augenerkrankungen Katarakt Gelegentlich

Herzerkrankungen Myokardinfarktc Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie Sehr häufig

Knochenerkrankungen Nackenschmerzen Häufig

Muskelkrämpfe Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Reaktionen an deram Verabreichungsort Injektionsstelled Häufig

a. Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

b. Definiert als Albumin-angepasstes Serumkalzium, das unterhalb der unteren Normgrenze lag.

Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

c. Siehe Abschnitt 'Myokardinfarkt und Schlaganfall“ weiter unten.

d. Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen und Erytheme.

Bei postmenopausalen Frauen, die monatlich mit Romosozumab behandelt wurden, betrug die

Inzidenz von Anti-Romosozumab-Antikörpern 18,6 % (1162 von 6244) für bindende Antikörper und0,9 % (58 von 6244) für neutralisierende Antikörper. Das früheste Auftreten von Antikörpern gegen

Romosozumab wurde 3 Monate nach der ersten Dosierung festgestellt. Die meisten

Antikörperreaktionen waren vorübergehend.

Das Vorliegen von bindenden Antikörpern gegen Romosozumab verringerte die Romosozumab-

Exposition um bis zu 25 %. Beim Vorliegen von Antikörpern gegen Romosozumab wurden keine

Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Romosozumab beobachtet. Begrenzte Sicherheitsdatenzeigen, dass die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle bei weiblichen Patienten mitneutralisierenden Antikörpern numerisch höher war.

Myokardinfarkt, Schlaganfall und Mortalität

In der aktiv kontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von manifester Osteoporose beipostmenopausalen Frauen hatten während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungszeitraums16 Frauen (0,8 %) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 5 Frauen (0,2 %) im

Alendronat-Arm. Außerdem hatten 13 Frauen (0,6 %) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfallgegenüber 7 Frauen (0,3 %) im Alendronat-Arm. Diese Ereignisse traten bei Patientinnen mit undohne Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Historie auf. Kardiovaskulär-bedingte Todesfälle tratenbei 17 Frauen (0,8 %) in der Romosozumab-Gruppe und bei 12 (0,6 %) Frauen in der Alendronat-

Gruppe auf. Die Anzahl der Frauen mit schweren kardialen unerwünschten Ereignissen (majoradverse cardiac events, MACE = positiv adjudizierter kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder

Schlaganfall) lag bei 41 (2,0 %) in der Romosozumab-Gruppe und 22 (1,1 %) in der Alendronat-

Gruppe, was einer Hazard Ratio von 1,87 (95 %-Konfidenzintervall [1,11;3,14]) für Romosozumab im

Vergleich zu Alendronat entspricht. Die Gesamtmortalität lag bei 30 Frauen (1,5 %) in der

Romosozumab-Gruppe und 22 (1,1 %) Frauen in der Alendronat-Gruppe.

In der placebokontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose beipostmenopausalen Frauen (einschließlich Frauen mit schwerer und weniger schwerer Osteoporose)gab es während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungszeitraums keinen Unterschied in der

Häufigkeit positiv adjudizierter MACE: 30 Frauen (0,8 %) waren in der Romosozumab-Gruppe und29 Frauen (0,8 %) in der Placebo-Gruppe betroffen. Die Gesamtmortalität lag bei 29 Frauen (0,8 %) inder Romosozumab-Gruppe und 24 Frauen (0,7 %) in der Placebo-Gruppe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. Es gibt kein bekanntes Gegenmittelgegen Romosozumab und keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Im Falle einer

Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig zu überwachen und auf geeignete Weise zubehandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Andere Mittelmit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX06.

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2), der Sklerostin bindet undhemmt und somit aufgrund der Aktivierung von Saumzellen (bone lining cells), der gesteigerten

Knochenmatrixproduktion durch Osteoblasten und Rekrutierung von Osteoprogenitorzellen den

Knochenaufbau stärkt. Zusätzlich führt Romosozumab zu Veränderungen bei der Expression von

Osteoklastenmediatoren, was den Knochenabbau hemmt. Dieser duale Wirkmechanismus mitverstärktem Knochenaufbau und gehemmtem Knochenabbau führt zu einem raschen Anstieg dertrabekulären und kortikalen Knochenmasse, einer Verbesserung der Knochenstruktur und der

Festigkeit.

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker

Prokollagen-Typ-1-N-terminales-Propeptid (P1NP) frühzeitig während der Behandlung, mit einem

Spitzenanstieg von etwa 145 % im Vergleich zu Placebo 2 Wochen nach Beginn der Behandlung,gefolgt von einer Rückkehr zu Placebowerten im Monat 9 und einem Abfall auf etwa 15 % unter

Placebo im Monat 12. Romosozumab verringerte den Knochenresorptionsmarker Typ-1-Kollagen-C-

Telopeptid (CTX) mit einer maximalen Reduktion von ca. 55 % gegenüber Placebo 2 Wochen nach

Behandlungsbeginn. Die CTX-Werte blieben unter den Placebowerten und lagen im Monat 12 etwa25 % darunter.

Nach Abbruch der Romosozumab-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erreichtendie P1NP-Werte innerhalb von 12 Monaten wieder die Baseline-Werte. Die CTX-Werte stiegeninnerhalb von 3 Monaten über die Baseline-Werte hinaus an und gingen bis Monat 12 wieder auf die

Baseline-Werte zurück, was auf die Reversibilität der Wirkung hinweist. Bei einer erneuten

Behandlung mit Romosozumab (bei einer begrenzten Anzahl von Patienten) nach 12 Monaten

Placebo-Behandlung waren der Anstieg der P1NP-Werte und der Rückgang der CTX-Werte durch

Romosozumab ähnlich wie bei der Erstbehandlung.

Wirksamkeit in klinischen Studien

Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab wurde in zwei pivotalen Studien, einer

Alendronat-kontrollierten (ARCH) und einer placebokontrollierten Studie (FRAME), untersucht.

Studie 20110142 (ARCH)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab bei der Behandlung von Osteoporose beipostmenopausalen Frauen wurde in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten,doppelblinden, Alendronat-kontrollierten Überlegenheitsstudie mit 4093 postmenopausalen Frauen im

Alter von 55 bis 90 Jahren (Durchschnittsalter 74,3 Jahre) mit vorausgegangenen Fragilitätsfrakturenuntersucht.

Die in die Studie eingeschlossenen Frauen hatten entweder einen T-Score der Knochenmineraldichte(bone mineral density, BMD) von ≤ -2,50 an Gesamthüfte oder Oberschenkelhals und entwedermindestens 1 moderate oder schwere vertebrale Fraktur oder mindestens 2 milde vertebrale Frakturenoder einen BMD-T-Score an Gesamthüfte oder Oberschenkelhals von ≤ -2,00 und entwedermindestens 2 moderate oder schwere vertebrale Frakturen oder eine Fraktur des proximalen

Oberschenkelknochens, die innerhalb von 3 bis 24 Monaten vor der Randomisierung auftraten.

Die durchschnittlichen BMD-T-Scores der Lendenwirbelsäule, der Gesamthüfte und des

Oberschenkelhalses betrugen bei Baseline -2,96, -2,80 bzw. -2,90. 96,1 % der Frauen hatten bei

Baseline eine vertebrale Fraktur, und 99,0 % der Frauen hatten eine vorausgegangene osteoporotische

Fraktur. Die Frauen wurden randomisiert (1:1), um über einen Zeitraum von 12 Monaten verblindetentweder monatlich subkutane Injektionen von Romosozumab oder wöchentlich oral verabreichtes

Alendronat zu erhalten. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienperiode wurden die Frauen inbeiden Armen auf Alendronat umgestellt, wobei die Verblindung ihrer Erstbehandlung bestehen blieb.

Die Primäranalyse wurde durchgeführt, sobald alle Frauen den Besuchstermin in Monat 24abgeschlossen hatten und bei mindestens 330 Frauen klinische Frakturereignisse bestätigt wurden, dienach einer medianen Beobachtungszeit von etwa 33 Monaten in der Studie auftraten. Die Frauenerhielten täglich Kalzium- und Vitamin-D-Präparate.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen biseinschließlich Monat 24 und die Inzidenz klinischer Frakturen (nicht-vertebrale Fraktur und klinischevertebrale Fraktur) bei der Primäranalyse.

Wirkung auf neue vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen, Hüftfrakturen und typische

Osteoporose-bedingte Frakturen (major osteoporotic fractures, MOF)

Wie in Tabelle 1 dargestellt, senkte Romosozumab die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen biseinschließlich Monat 24 (adjustierter p-Wert < 0,001) und die Inzidenz klinischer Frakturen bei der

Primäranalyse (adjustierter p-Wert < 0,001) sowie die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen bei der

Primäranalyse (adjustierter p-Wert = 0,040) im Vergleich zur Behandlung mit Alendronat allein.

Tabelle 1 zeigt außerdem die Senkung des Risikos für nicht-vertebrale und Hüftfrakturen sowietypische Osteoporose-bedingte Frakturen (major osteoporotic fractures, MOF) bis zur Primäranalysesowie bis einschließlich Monat 12 und Monat 24.

Tabelle 1. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler,klinischer, nicht-vertebraler und Hüftfrakturen sowie typischer Osteoporose-bedingter Frakturen (major osteoporotic fractures, MOF) bei postmenopausalen

Frauen mit Osteoporose

Anteil der Frauen mit Fraktur

Alendronat/ Absolute Relative

Alendronat Romosozumab/ Risikoreduktion Risikoreduktion(%) Alendronat (%) (%) (95 %-KI) (%) (95 %-KI)

Neue vertebrale Frakturen

Bis einschließlich 85/1703 55/1696 1,84 36

Monat 12 (5,0) (3,2) (0,51; 3,17) (11; 54)

Bis einschließlich 147/1834 (8,0) 74/1825 4,03 50

Monat 24a (4,1) (2,50; 5,57) (34; 62)

Klinische Frakturenb

Bis einschließlich

Monat 12 110/2047 (5,4) 79/2046 1,8 28(3,9) (0,5; 3,1) (4; 46)

Primäranalyse(mediane Beob- 266/2047 198/2046achtungszeit von (13,0) (9,7) n. a.c 27(12; 39)ca. 33 Monaten)

Nicht-vertebrale Frakturen

Bis einschließlich 95/2047 70/2046 1,4 26

Monat 12 (4,6) (3,4) (0,1; 2,6) (-1; 46)

Primäranalyse(mediane Beob- 217/2047 178/2046 c 19achtungszeit von (10,6) (8,7) n. a. (1; 34)ca. 33 Monaten)

Hüftfrakturen

Bis einschließlich 22/2047 14/2046 0,3 36

Monat 12 (1,1) (0,7) (-0,3; 0,9) (-26; 67)

Primäranalyse(mediane Beob- 66/2047 41/2046 c 38achtungszeit von (3,2) (2,0) n. a. (8; 58)ca. 33 Monaten)

Anteil der Frauen mit Fraktur

Alendronat/ Absolute Relative

Alendronat Romosozumab/ Risikoreduktion Risikoreduktion(%) Alendronat (%) (%) (95 %-KI) (%) (95 %-KI)

Typische Osteoporose-bedingte Frakturen (major osteoporotic fractures, MOF)d

Bis einschließlich 85/2047 61/2046 1,4 28

Monat 12 (4,2) (3,0) (0,3; 2,5) (-1; 48)

Primäranalyse(mediane Beob- 209/2047 146/2046achtungszeit von (10,2) (7,1) n. a.c 32(16; 45)ca. 33 Monaten)

a. Senkung des absoluten Risikos und des relativen Risikos basierend auf der Mantel-Haenszel-

Methode, adjustiert nach Altersstrata, BMD-T-Score der Gesamthüfte bei Baseline (≤ -2,5; > -2,5)und Vorliegen einer schweren vertebralen Fraktur bei Baseline. Die Behandlungsvergleichebasieren auf einem adjustierten logistischen Regressionsmodell.

b. Klinische Frakturen umfassen alle symptomatischen Frakturen, einschließlich nicht-vertebraler undschmerzhafter vertebraler Frakturen. Die Behandlungsvergleiche basieren auf dem Cox-

Proportional-Hazards-Modell.

c. n. a.: Nicht verfügbar, da die Exposition der Patienten bei der Primäranalyse unterschiedlich ist.

d. Typische Osteoporose-bedingte Frakturen schließen Frakturen von Hüfte, Unterarm und Humerussowie klinische vertebrale Frakturen ein.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte die Verabreichung von Romosozumab über12 Monate, gefolgt von einer 12-monatigen Gabe von Alendronat, im Vergleich zu Alendronat alleinzu einer höheren BMD in den Monaten 12 und 24 (p-Wert < 0,001) (siehe Tabelle 2).

Nach 12-monatiger Behandlung erhöhte Romosozumab bei 98 % der postmenopausalen Frauen die

BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber Baseline.

Tabelle 2. Mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline bis einschließlich Monat 12und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Alendronat/Alendronat Romosozumab/Alendronat Behandlungsunter-

Mittelwert (95 %-KI) Mittelwert (95 %-KI) schied gegenüber

N = 2047a N = 2046a Alendronat/Alendronat

Nach 12 Monaten

Lendenwirbelsäule 5,0 (4,8; 5,2) 12,4 (12,1; 12,7) 7,4b (7,0; 7,8)

Gesamthüfte 2,9 (2,7; 3,1) 5,8 (5,6; 6,1) 2,9b (2,7; 3,2)

Oberschenkelhals 2,0 (1,8; 2,2) 4,9 (4,6; 5,1) 2,8b (2,5; 3,2)

Nach 24 Monaten

Lendenwirbelsäule 7,2 (6,9; 7,5) 14,0 (13,6; 14,4) 6,8b (6,4; 7,3)

Gesamthüfte 3,5 (3,3; 3,7) 6,7 (6,4; 6,9) 3,2b (2,9; 3,6)

Oberschenkelhals 2,5 (2,3; 2,8) 5,7 (5,4; 6,0) 3,2b (2,8; 3,5)

Mittelwerte und Konfidenzintervalle basieren auf Patienten mit verfügbaren Daten. Basierend aufeiner Kovarianzanalyse (ANCOVA); fehlende Werte für Baseline-BMD und prozentuale BMD-

Veränderung von Baseline bis Monat 12 und Monat 24 wurden durch kontrollgruppenbasierte multiple

Imputation ergänzt.

a. Anzahl der randomisierten Frauen

b. p-Wert < 0,001

Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied bei der BMD wurde bei der

Umstellung auf/Fortsetzung mit Alendronat bis Monat 36 beibehalten. Behandlungsunterschiede ander Lendenwirbelsäule, der Gesamthüfte und am Oberschenkelhals wurden in Monat 6 beobachtet.

Studie 20070337 (FRAME)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab bei der Behandlung von Patienten mitpostmenopausaler Osteoporose wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie mit 7180 postmenopausalen Frauen im

Alter von 55 bis 90 Jahren (Durchschnittsalter 70,9 Jahre) untersucht. 40,8 % der in die Studieeingeschlossenen Frauen wiesen bei Baseline eine manifeste Osteoporose mit einer vorausgegangenen

Fraktur auf.

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen biseinschließlich Monat 12 und 24.

Romosozumab senkte die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis einschließlich Monat 12 (absolute

Risikoreduktion: 1,3 % [95 %-KI: 0,79; 1,80], relative Risikoreduktion: 73 % [95 %-KI: 53; 84],adjustierter p-Wert < 0,001) und nach der Umstellung auf Denosumab bis einschließlich Monat 24(absolute Risikoreduktion: 1,89 % [95 %-KI: 1,30; 2,49], relative Risikoreduktion: 75 % [95 %-KI:60; 84], adjustierter p-Wert < 0,001).

Frauen, die von einer Bisphosphonattherapie umgestellt wurden

Studie 20080289 (STRUCTURE)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab im Vergleich zu Teriparatid beipostmenopausalen Frauen mit manifester Osteoporose, die von einer Bisphosphonattherapie umgestelltwurden (92,7 % in der Teriparatid-Gruppe und 88,1 % in der Romosozumab-Gruppe hatten in denletzten 3 Jahren Alendronat angewendet) wurden in einer multizentrischen, randomisierten,unverblindeten Studie mit 436 postmenopausalen Frauen im Alter von 56 bis 90 Jahren(Durchschnittsalter von 71,5 Jahren) beurteilt.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD der Gesamthüfte in

Monat 12 gegenüber Baseline. Relativ zu Teriparatid erhöhte Romosozumab die BMD der

Gesamthüfte in Monat 12 signifikant (mittlerer Behandlungsunterschied zu Teriparatid: 3,4 % [95 %-

KI: 2,8; 4,0], p-Wert < 0,0001). Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Auswirkungen auf

Frakturen zu untersuchen, aber es traten 7 Frakturen im Romosozumab-Arm und 9 Frakturen im

Teriparatid-Arm der Studie auf.

Knochenhistologie und Histomorphometrie

In einer Substudie (der FRAME-Studie) zur Knochenhistologie wurden in Monat 2 und Monat 12 bei139 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose insgesamt 154 transiliakale Beckenkammbiopsie-

Proben entnommen. Die qualitativen histologischen Untersuchungen der mit Romosozumabbehandelten Patienten zeigten zu jedem Zeitpunkt eine normale Knochenarchitektur und -qualitätsowie normale Lamellenknochen ohne Anzeichen von Mineralisierungsdefekten, Geflechtknochen,

Knochenmarkfibrose oder klinisch signifikanten Knochenmarkanomalien.

Histomorphometrische Untersuchungen an Biopsaten von Frauen, die in Monat 2 und 12 entnommenwurden, zeigten in der Romosozumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe einen Anstieg der

Knochenaufbauparameter und einen Rückgang der Knochenresorptionsparameter bei erhöhtem

Knochenvolumen und verbesserter trabekulärer Stärke.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Romosozumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung von Osteoporose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die mediane Zeit bis zur maximalen Romosozumab-Konzentration (tmax) betrug 5 Tage (Bereich: 2 bis7 Tage). Nach einer subkutanen Dosis von 210 mg betrug die Bioverfügbarkeit 81 %.

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2) mit hoher Affinität und

Spezifität für Sklerostin. Die Clearance erfolgt daher über einen schnellen, sättigbaren

Eliminationspfad (d. h. durch targetvermittelte nichtlineare Clearance, vermittelt durch Abbau des

Romosozumab-Sklerostin-Komplexes) und über einen langsamen, unspezifischen Eliminationspfad,vermittelt durch das retikulohistiozytäre System.

Nach Cmax sanken die Serumspiegel bei einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12,8 Tagen. Der

Steady-State wurde in der Regel bis Monat 3 erreicht, bei weniger als 2-facher Akkumulation nachmonatlicher Dosierung.

Nach subkutaner Verabreichung zeigt Romosozumab infolge der Bindung an Sklerostin einenichtlineare Pharmakokinetik. Verabreichte Mehrfachdosen lagen im Bereich von 70 mg bis 210 mg.

Nach einer Dosis von 210 mg Romosozumab in einer klinischen Studie mit 16 Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Nierenkrankheit im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD), die Hämodialyse erhielten, waren die mittleren Cmax- bzw. AUC-Wertebei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 29 % bzw. 44 % höher als bei gesunden

Studienteilnehmern. Die durchschnittliche Romosozumab-Exposition war bei Patienten mit ESRD, die

Hämodialyse erhielten, im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern ähnlich.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen Anstieg der Romosozumab-Exposition mitzunehmender Schwere der Nierenfunktionsstörung. Basierend auf einem Expositionsreaktionsmodellvon BMD-Änderungen und einem Vergleich mit Expositionen, die bei tolerierten klinischen Dosenerzielt wurden, wird keine Dosisanpassung bei diesen Patienten empfohlen. Es wird empfohlen,

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sowie dialysepflichtige Patienten hinsichtlich

Hypokalzämie zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Leberfunktionsstörungenzu untersuchen. Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Romosozumab sind nicht zu erwarten, da die Leber kein wichtiges Organ für den Metabolismus oderdie Ausscheidung von Romosozumab ist.

Die Pharmakokinetik von Romosozumab wurde in der Altersspanne von 20 bis 89 Jahren nicht vom

Alter beeinflusst.

Die Exposition von Romosozumab nahm mit zunehmendem Körpergewicht ab, jedoch hatte dieser

Rückgang basierend auf einer Expositions-Reaktionsanalyse einen minimalen Einfluss auf die

Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule und ist klinisch nicht bedeutsam. Basierend aufpopulationspharmakokinetischen Analysen beträgt die zu erwartende mediane Steady-State-AUC nacheiner monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab bei Patienten mit 61 kg bzw. 114 kg

Gewicht 558 µg Tag/ml bzw. 276 µg Tag/ml.

Es ist keine Dosisanpassung hinsichtlich jeglicher Patientenmerkmale erforderlich. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht und ethnische Abstammung (Japanerversus Nicht-Japaner) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Romosozumab (Veränderung bei der Exposition im Steady State < 20 %).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und zum kanzerogenen Potential oder Studien zur Knochensicherheit lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer Karzinogenitätsstudie wurde Romosozumab in einer Dosierung von bis zu 50 mg/kg/Wochean männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 8 Wochen bis zu 98 Wochen durchsubkutane Injektion verabreicht. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die bis zu 19-fach höher waren als die systemische Exposition, die beim Menschen nach einer monatlichensubkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab erreicht wird (basierend auf einem AUC-Vergleich).

Romosozumab verursachte einen dosisabhängigen Anstieg der Knochenmasse, wobei es bei allen

Dosen zu makroskopischer Knochenverdickung kam. Es gab keine Effekte von Romosozumab auf die

Mortalität oder Tumorinzidenz bei männlichen oder weiblichen Ratten.

Studien an weiblichen und männlichen Ratten erbrachten keine Nachweise für durch Romosozumabbedingte Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die männliche

Reproduktionsfähigkeit (Spermaparameter oder Organgewicht). Auch bei Expositionen, die etwa das54-Fache der klinischen Exposition betrugen, wurden keine Auswirkungen auf den östrischen Zyklusoder Parameter der Ovarien oder des Uterus festgestellt.

Nach der Verabreichung von Romosozumab an Ratten während der Organogenese, die eine

Exposition zur Folge hatte, die etwa dem 30-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurden

Skelettmissbildungen (einschließlich Syndaktylie und Polydaktylie) mit einer geringen Inzidenzratevon 1 aus 75 Würfen beobachtet. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf postnatales Wachstumund Entwicklung beobachtet.

Sklerostin scheint bei der Entwicklung der Finger und Zehen eine Rolle zu spielen. Da aber die

Bildung der Finger und Zehen beim Menschen im ersten Trimenon stattfindet, in dem nur einbegrenzter Immunglobulintransfer erfolgt, ist das Risiko ähnlicher Auswirkungen beim Menschengering (siehe Abschnitt 4.6).

Calciumacetat

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid (für pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank darf EVENITY nicht erneut im Kühlschrank gelagertwerden. Es kann aber bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) im Originalbehälteraufbewahrt werden. Wenn es in diesem Zeitraum nicht aufgebraucht wird, muss das Produkt entsorgtwerden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Fertigspritze oder Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

EVENITY 105 mg Injektionslösung im Fertigpen

Mechanisches Einweg-Injektions-Handgerät zur einmaligen Anwendung, vormontiert mit

Fertigspritze, die 1,17 ml Lösung enthält. Die Spritze im Fertigpen besteht aus Cycloolefin-

Polymerkunststoff mit einem Stopfen (Chlorobutyl) mit eingelassener Edelstahlnadel und elastomerer

Nadelschutzkappe (synthetischer Gummi).

Packungsgröße mit 2 Fertigpens.

Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigpens.

EVENITY 105 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Einweg-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung, die 1,17 ml Lösung enthält. Die Spritze besteht aus

Cycloolefin-Polymerkunststoff mit einem Stopfen (Chlorobutyl) mit eingelassener Edelstahlnadel undelastomerer Nadelschutzkappe (synthetischer Gummi).

Packungsgröße mit 2 Fertigspritzen.

Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

EVENITY darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt, trüb oder partikelhaltig ist.

Vor der subkutanen Verabreichung soll Romosozumab mindestens 30 Minuten lang bei

Raumtemperatur aufbewahrt werden, bevor es injiziert wird. Dies macht die Injektion angenehmer.

Die Lösung darf nicht auf andere Weise erwärmt werden.

Nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgien

EU/1/19/1411/001

EU/1/19/1411/002

EU/1/19/1411/003

EU/1/19/1411/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. August 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.