EGITROMB 75mg comprimate prospect medicament

Egitromb 75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine ulei de ricin hidrogenat 12 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe până la aproape albe, inscripţionate cu 'E 181' pe una din feţe.

Clopidogrelul este indicat la:

* Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare, dovedită.

* Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după o intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS la pacienţi trataţi, eligibili pentru terapie trombolitică.

La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.

* Adulţi şi persoane vârstnice

Clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză zilnică de 75 mg (în asociere cu AAS 75 - 325 mg zilnic). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.

Datele din studii clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare.

Tratamentul asociat trebuie iniţiat cât mai curând posibil după apariţia simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu

AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.

Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

Dacă este omisă o doză:

- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să utilizeze doza imediat şi apoi să utilizeze următoarea doză la ora stabilită.

- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să utilizeze doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.

* Copii şi adolescenţi Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de eficacitate (vezi pct. 5.1).

* Insuficienţă renală Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

* Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).

Pentru administrare pe cale orală

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Insuficienţă hepatică severă

- Hemoragie activă, cum este ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

Tulburări hemoragice şi hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie efectuată hemoleucograma şi/sau efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează sângerare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Ca şi celelalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) .sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale.

Administrarea concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientului urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicii sau stomatologii că urmează un tratament cu clopidogrel, înainte de programarea unei intervenţii chirurgicale sau înainte de utilizarea unui nou medicament. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special, gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul unei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Au fost raportate, foarte rar, cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Hemofilie tip A dobândită

A fost raportată apariția hemofiliei de tip A dobândite în urma tratamentului cu clopidogrel. În cazurile izolate confirmate de prelungire a timpului de protrombină (TPT) cu sau fără hemoragie, trebuie luată în considerare prezența unei hemofilii dobândite. Pacienții la care s-a confirmat prezența unei hemofilii dobândite trebuie supravegheați și tratați de către medici specialiști și tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt.

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic.

Citocrom P450 2 C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul

CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă .Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacții încrucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacție alergică și/sau o reacție hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeași reacție sau o reacție diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienților cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariția semnelor de hipersensibilitate.

Experienţa terapeutică privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct.4.2).

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică este limitată. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat care poate provoca tulburări abdominale şi diaree.

Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece pot creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International

Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament de lungă durată cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare indusă de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare indusă de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare provocată de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o perioadă de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nici nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.

Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- sau nonfibrino-specifice şi heparină a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitorii COX-2 trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.

Alte tratamente concomitente: Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, carbamazepină şi efavirenz.

Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi cu 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolitul activ a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazolul.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventuale interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea

CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate de către izoenzima CYP2C9, este bine tolerată.

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrelul în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă clopidogrelul se excretă în laptele matern uman. Studiile la animale au arătat că clopidogrelul este excretat în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Egitromb.

În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.

Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice, dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în cadrul studiilor CAPRIE,

CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru grupul placebo plus AAS.

În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A, rata sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%)

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa lor este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare (<10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui sistem, gravitatea reacţiilor adverse este prezentată în ordine descrescătoare.

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu sisteme și frecvente frecvență organe necunoscută*

Tulburări Trombocitopenie, Neutropenie, Purpură trombotică hematologice leucopenie, inclusiv trombocitopenică şi limfatice eozinofilie neutropenie (PTT) (vezi pct. 4.4), severă anemie aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, trombocitopenie severă, hemofilie A dobândită, granulocitopenie, anemie

Tulburări ale Boala serului, reacţii sistemului anafilactoide, imunitar hipersensibilitate încrucişată între tienopiridine (cum sunt ticlopidina, prasugrelul) (vezi pct. 4.4)*

Tulburări Halucinaţii, confuzie psihice

Tulburări ale Hemoragie Tulburări ale gustului sistemului intracraniană (au nervos fost raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeli

Tulburări Hemoragie oculare oculară (conjunctivală, intraoculară, retiniană)

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Sindromul Kounis cardiace (angină vasospastică alergică/infarct miocardic alergic) în contextul unei reacţii de hipersensibilitate provocată de clopidogrel*

Tulburări Hematom Hemoragie gravă, vasculare hemoragia plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială

Tulburări Epistaxis Hemoragii la nivelul respiratorii, tractului respirator toracice şi (hemoptizie, mediastinale hemoragie pulmonară), bronhospasm, pneumopatie interstiţială, pneumonie eozinofilică

Tulburări Hemoragie gastro- Ulcer gastric şi Hemoragie Hemoragie gastro-gastro- intestinală, diaree, ulcer duodenal, retro- intestinală şi retro-intestinale dureri abdominale, gastrită, peritoneală peritoneală cu evoluţie dispepsie vărsături, greaţă, letală, pancreatită, constipaţie, colită (inclusiv colită flatulenţă ulcerativă sau limfocitară), stomatită

Tulburări Insuficienţă hepatică hepatobiliare acută, hepatită, teste hepatice anormale

Afecţiuni Echimoze Erupţie cutanată Dermatită buloasă cutanate şi ale tranzitorie, prurit, (necroliză epidermică ţesutului hemoragii toxică, sindrom subcutanat cutanate Stevens Johnson, (purpură) eritem polimorf, pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupţie cutanată la medicamente, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), erupţie cutanată eritematoasă sau exfoliativă, urticarie, eczeme, lichen plan

Tulburări Hemoragii musculo-musculo- scheletale scheletice şi (hemartroză), artrită, ale ţesutului artralgie, mialgie conjunctiv

Tulburări Hematurie Glomerulonefrită, renale şi ale creşterea căilor urinare creatininemiei

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Sângerare la locul Febră generale şi la injectării nivelul locului de administrare

Investigaţii Timp de diagnostice sângerare prelungit, scăderea numărului de neutrofile, scăderea numărului de trombocite

* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă 'necunoscută”.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul după adminstrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

Grupa farmacoterapeutică: substanțe antitrombotice, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04

Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.

Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară, mediată de către

ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară.

Din cauza legării ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al inhibării agregării plachetare.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare indusă de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000 pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY,

COMMIT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic recent (IM), accident vascular cerebral ischemic recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită

Studiul CAPRIE a inclus 19185 pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (< 35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final de evaluare care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [95% IÎ: 0,2 - 16,4%]; p=0,045), aceasta permite ca, la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale ca şi criteriu secundar nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, BAP), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (BAP)(în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi în studiu pentru accident vascular cerebral ischemic (RRR = 7,3%  IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur obiectiv infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%  IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel, la pacienţii de peste 75 ani, ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta mai mică sau egală cu 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a avea puterea statistică necesară pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment

ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore după debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşterea enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N = 6259) sau placebo (N = 6303), ambele grupuri primind în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GPIIb/IIIa.

Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95% : 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (RRR de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG). Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal ) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0 - 1 lună, 1 - 3 luni, 3 - 6 luni, 6 - 9 luni, respectiv 9 - 12 luni.

Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele obiectivului final [deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95% : 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc în care au fost incluşi 2172 de pacienţi (17% din totalul populaţiei studiului CURE) supuşi implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai

GP IIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui

IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratamentul trombolitic. Pacienţii au primit clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic, şi după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 zile. Criteriul final principal compus de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal de evaluare a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul cu placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale de evaluare au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctizare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsta ≥60 ani (26%≥ 70 ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul

ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să primească acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de

AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de exemplu, sau FA permanentă sau, cel puţin, 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 de ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos, fie IM în antecedente, documentat, sau boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro-duodenal documentat în ultimele 6 luni; hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţă la oricare dintre cei doi compuşi.

Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a lua AVK.

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 de ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal de evaluare (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo +

AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).

Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare ADP-induse de 5 µmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţii trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi, sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul final principal de evaluare care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.

Media concentraţiilor plasmatice maxime de clopidogrel nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel.

Ulterior, metabolizarea metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4.

Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de 300 mg clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 ore de la administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.

Relația farmacogenetică/ farmacodinamie

CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxoclopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul

CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8.

Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum s-a menţionat mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de 75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63- 71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 µ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au fost trataţi cu schema de tratament cu doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare decât la schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat schema de tratament cu 300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit, pe baza rezultatelor studiilor clinice, o schemă de tratament adecvată pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o metaanaliză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul metabolizatorilor cu activitate lentă.

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi.

După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost mai mică (25%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.

Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatura de specialitate sunt disponibile date limitate privind populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa unui efect asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţi umani care au primit clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, ulcere gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 săptămâni, la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice, efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

Celuloză microcristalină silicifiată:

- celuloză microcristalină

- dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie

Ulei de ricin hidrogenat

Opadry alb Y-1-7000 :

- hipromeloză (E 464)

- dioxid de titan (E 171)

- macrogol 400

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu blistere OPA-Al-PVdC/Al a 28, 84, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapesta

Keresztúri út 30-38

Ungaria

7119/2014/01-03

Autorizare-Iulie 2009

Reînnoire - Noiembrie 2014

Decembrie 2017