CRYSVITA 30mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

CRYSVITA 10 mg soluție injectabilă

CRYSVITA 20 mg soluție injectabilă

CRYSVITA 30 mg soluție injectabilă

CRYSVITA 10 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

CRYSVITA 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

CRYSVITA 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

CRYSVITA 10 mg soluție injectabilă

Fiecare flacon conține burosumab 10 mg în 1 ml soluție.

CRYSVITA 20 mg soluție injectabilă

Fiecare flacon conține burosumab 20 mg în 1 ml soluție.

CRYSVITA 30 mg soluție injectabilă

Fiecare flacon conține burosumab 30 mg în 1 ml soluție.

CRYSVITA 10 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține burosumab 10 mg în 0,33 ml soluție.

CRYSVITA 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține burosumab 20 mg în 0,67 ml soluție.

CRYSVITA 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține burosumab 30 mg în 1 ml soluție.

Burosumabul este un anticorp monoclonal IgG1 uman recombinant pentru FGF23 și este produs prin tehnologie cu ADN recombinant, utilizând cultură celulară mamiferă, obținută din ovar de hamster chinezesc (OHC).

Fiecare flacon conține sorbitol 45,91 mg.

Fiecare seringă preumplută de 10 mg conține sorbitol 15,30 mg.

Fiecare seringă preumplută de 20 mg conține sorbitol 30,61 mg.

Fiecare seringă preumplută de 30 mg conține sorbitol 45,91 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție transparentă până la ușor opalescentă, incoloră până la galben-maroniu pal.

CRYSVITA este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu evidențe radiografice de boală osoasă, și la adulți.

CRYSVITA este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei asociate cu FGF23 în osteomalacia indusă de tumori asociată cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi rezecate curativ sau localizate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani și la adulți.

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice.

Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor activi ai vitaminei D (de exemplu, calcitriol) trebuie oprită cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. Înlocuirea sau suplimentarea vitaminei

D cu forme inactive poate fi începută sau continuată conform recomandărilor la nivel local, în condițiile monitorizării concentrației de calciu și fosfat seric. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă (vezi pct. 4.3).

Hipofosfatemie X-linkată (HXL)

Doze la copii și adolescenți cu HXL cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani

Doza inițială recomandată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.

După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. De asemenea, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după orice ajustare a dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu câte 0,4 mg/kg, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la jumătate din doza anterioară, rotunjind cantitatea conform indicațiilor de mai sus.

Conversia dozei la vârsta de 18 ani

Copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani trebuie tratați conform indicațiilor de dozaj descrise mai sus. La vârsta de 18 ani, pacientul trebuie să treacă la doza de la adult și la schema terapeutică descrisă mai jos.

Doze la adulți cu HXL

Doza inițială recomandată la adulți este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni.

După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul valorilor de referință, trebuie menținută aceeași doză.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului valorilor de referință, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul valorilor de referință înainte de a reîncepe administrarea burosumabului.

Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul valorilor de referință, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni.

Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice ajustare a dozei.

Osteomalacie indusă de tumori (OIT)

Dozele la copiii și adolescenții cu OIT cu vârsta între 1 an și 17 ani au fost stabilite pe baza modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2)

Doze la copii cu OIT cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani

Doza inițială recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani este de 0,4 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat. Doza trebuie crescută inițial cu 0,6 mg/kg și apoi în trepte suplimentare de 0,5 mg/kg (până la o doză maximă de 2,0 mg/kg), în funcție de răspunsul pacientului la tratament, rotunjind cantitatea conform indicațiilor de mai sus, până la o doză maximă de 90 mg, administrată la interval de două săptămâni. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

Doze la adolescenți cu OIT cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani

Doza inițială recomandată la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani este de 0,3 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 180 mg.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat. Doza trebuie crescută inițial cu 0,3 mg/kg și apoi în trepte suplimentare cuprinse între 0,2 mg/kg - 0,5 mg/kg (treptele de ajustare a dozei depind de răspunsul valorii fosfatului seric al pacientului la tratament), rotunjind cantitatea conform indicațiilor de mai sus, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (maximum 180 mg), administrată la interval de două săptămâni. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

Doze la copii și adolescenți cu OIT cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani

Pentru toți pacienții copii și adolescenți, după inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. De asemenea, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după orice ajustare a dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la jumătate din doza anterioară, rotunjind cantitatea conform indicațiilor de mai sus.

Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă valoarea rămâne sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă după reluarea dozei, doza poate fi ajustată în continuare.

Conversia dozei la vârsta de 18 ani

La vârsta de 18 ani, pacientul trebuie să treacă la doza de adult și la schema terapeutică descris mai jos.

Doze la adulți cu OIT

Doza inițială recomandată la adulți este de 0,3 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, administrată la interval de 4 săptămâni.

După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea fiecărei doze în primele 3 luni de tratament și ulterior după caz. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul valorilor de referință, trebuie menținută aceeași doză.

În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință, doza poate fi crescută treptat. Doza trebuie crescută inițial cu 0,3 mg/kg și apoi în trepte suplimentare cuprinse între 0,2 mg/kg - 0,5 mg/kg (în funcție de răspunsul pacientului la tratament), până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (maximum 180 mg), administrată la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după ajustarea dozei.

La pacienții a căror concentrație serică a fosfatului rămâne sub intervalul valorilor de referință, în pofida administrării dozei maxime la interval de 4 săptămâni, doza anterioară poate fi divizată și administrată la interval de 2 săptămâni, cu creșteri treptate după caz, așa cum se arată mai sus, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg, administrată la interval de 2 săptămâni (maximum 180 mg).

În cazul în care concentrația serică a fosfatului este peste intervalul valorilor de referință, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul valorilor de referință înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul valorilor de referință, tratamentul poate fi reluat la aproximativ jumătate din doza inițială, administrată la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice ajustare a dozei.

Dacă valoarea rămâne sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă după reluarea dozei, doza poate fi ajustată în continuare.

Întreruperea dozei la copiii și adulții cu OIT

Dacă un pacient urmează un tratament al tumorii de bază (adică, excizie chirurgicală sau radioterapie), tratamentul cu burosumab trebuie întrerupt.

După terminarea tratamentului tumorii de bază, concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată înainte de a relua tratamentul cu burosumab. Tratamentul cu burosumab trebuie reluat la doza inițială administrată pacientului în cazul în care concentrația serică a fosfatului rămâne sub limita inferioară a intervalului valorilor de referință. Se va respecta ajustarea dozei recomandate descrisă mai sus pentru a menține concentrația serică a fosfatului în intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.

Pentru toți pacienții cu OIT, tratamentul trebuie oprit dacă medicul curant consideră că nu se observă o îmbunătățire semnificativă a răspunsului markerilor biochimici sau clinici, în pofida administrării dozei maxime.

Toți pacienții

Pentru a reduce riscul de mineralizare ectopică, se recomandă stabilirea ca țintă a unei valori a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar situată la extremitatea inferioară a intervalului valorilor de referință pentru vârsta respectivă (vezi pct. 4.4).

Pentru a se evita omiterea administrării dozelor, tratamentele pot fi administrate cu trei zile înainte sau cu trei zile după data programată pentru tratament. Dacă un pacient omite o doză, administrarea burosumabului trebuie reluată în cel mai scurt timp posibil, cu doza prescrisă.

Burosumabul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală. Burosumabul nu trebuie administrat la pacienți cu boală renală severă sau în stadiu terminal (vezi pct. 4.3).

Hipofosfatemie X-linkată (HXL)

Siguranța și eficacitatea burosumabului la pacienții copii și adolescenți cu HXL cu vârsta mai mică de un an nu au fost stabilite în studiile clinice.

Osteomalacie indusă de tumori (OIT)

Siguranța și eficacitatea burosumabului la pacienții copii și adolescenți cu OIT nu au fost stabilite în studiile clinice.

Datele disponibile la pacienții cu vârsta peste 65 ani sunt limitate.

Pentru administrare subcutanată.

Burosumabul trebuie injectat în braț, abdomen, fesă sau coapsă.

Volumul maxim de medicament per loc de injecție este de 1,5 ml. Dacă este necesară o doză mai mare de 1,5 ml într-o zi de administrare dată, volumul total de medicament trebuie divizat și administrat în două sau mai multe locuri de injecție diferite. Locurile de injecție trebuie schimbate prin rotație și monitorizate cu atenție pentru depistarea semnelor unor posibile reacții (vezi pct. 4.4).

Pentru manipularea burosumabului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pentru unii pacienți, poate fi adecvată autoadministrarea/administrarea de către îngrijitor folosind fie flaconul, fie seringa preumplută. Odată ce nu se anticipează nicio ajustare imediată a dozei, administrarea poate fi efectuată de către o persoană care a fost instruită corespunzător privind tehnicile de injectare. Prima doză autoadministrată după inițierea medicamentului sau după ajustarea dozei trebuie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Monitorizarea clinică a pacientului, inclusiv monitorizarea concentrațiilor de fosfați, trebuie să continue după cum este necesar și menționat mai jos. O secțiune de 'Instrucțiuni de utilizare” detaliată, destinată pacientului este furnizată la finalul Prospectului.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrare orală concomitentă de fosfat, analogi activi ai vitaminei D (vezi pct. 4.5).

Valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, din cauza riscului de hiperfosfatemie (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în fișa medicală a pacientului.

Mineralizare ectopică

Mineralizarea ectopică, manifestată prin nefrocalcinoză, a fost observată la pacienții cu HXL tratați cu fosfat și analogi activi ai vitaminei D cu administrare pe cale orală; administrarea acestor medicamente trebuie oprită cu cel puțin o săptămână înainte de inițierea tratamentului cu burosumab (vezi pct. 4.2).

Se recomandă monitorizarea semnelor și simptomelor de nefrocalcinoză, de exemplu prin ecografie renală, la începutul tratamentului și la interval de 6 luni în primele 12 luni de tratament, iar ulterior cu frecvență anuală. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale fosfatazelor alcaline, calciului, hormonului paratiroidian (PTH) și creatininei, la interval de 6 luni (la interval de 3 luni la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 2 ani) sau după cum este indicat.

Se sugerează monitorizarea concentrațiilor urinare ale calciului și fosfatului la interval de 3 luni.

Hiperfosfatemie

Concentrațiile serice ale fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie monitorizate din cauza riscului de hiperfosfatemie. Pentru a reduce riscul de mineralizare ectopică, se recomandă stabilirea ca țintă a unei valori a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar situată la extremitatea inferioară a intervalului valorilor de referință pentru vârsta respectivă. Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Este indicată măsurarea postprandială, periodică, a concentrației serice a fosfatului.

Pentru a preveni hiperfosfatemia, tratamentul cu burosumab trebuie întrerupt la pacienții cu osteomalacie indusă de tumori care urmează tratament al tumorii de bază. Tratamentul cu burosumab trebuie reluat numai în cazul în care concentrația serică a fosfatului pacientului rămâne sub limita inferioară a intervalului valorilor de referință (vezi pct. 4.2).

Concentrația serică a hormonului paratiroidian

La unii pacienți cu HXL au fost observate creșteri ale concentrației serice a hormonului paratiroidian în timpul tratamentului cu burosumab. Este indicată măsurarea periodică a concentrației serice a hormonului paratiroidian.

Administrarea burosumabului poate determina reacții locale la locul injecției. Administrarea trebuie întreruptă la orice pacient care manifestă reacții severe la locul injecției (vezi pct. 4.8) și trebuie administrat tratamentul medical adecvat.

În cazul apariției de reacții de hipersensibilitate grave, administrarea burosumabului trebuie oprită și trebuie inițiat tratamentul medical adecvat.

CRYSVITA soluție injectabilă în flacoane

Acest medicament conține sorbitol 45,91 mg, echivalent cu 45,91 mg/ml, în fiecare flacon.

CRYSVITA 10 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament conține sorbitol 15,30 mg, echivalent cu 45,91 mg/ml, în fiecare seringă preumplută.

CRYSVITA 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament conține sorbitol 30,61 mg, echivalent cu 45,91 mg/ml, în fiecare seringă preumplută.

CRYSVITA 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament conține sorbitol 45,91 mg, echivalent cu 45,91 mg/ml, în fiecare seringă preumplută.

Utilizarea concomitentă de burosumab cu fosfat și analogi activi ai vitaminei D cu administrare pe cale orală este contraindicată, întrucât poate cauza un risc crescut de hiperfosfatemie și hipercalcemie (vezi pct. 4.3).

Trebuie luate măsuri de precauție în cazul administrării concomitente de burosumab cu medicamente calcimimetice (adică substanțe care mimează efectul calciului asupra țesuturilor, prin activarea receptorului de calciu). Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice și prezintă un potențial de exacerbare a hipocalcemiei.

Datele provenite din utilizarea burosumabului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Burosumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă burosumabul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu burosumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale au evidențiat efecte asupra organelor reproducătoare masculine (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice privind efectul burosumabului asupra fertilității la om. Nu s-au efectuat studii specifice cu burosumab cu privire la fertilitate la animale.

Burosumabul are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate apărea amețeală în urma administrării burosumabului.

Cele mai frecvente (> 10 %) reacții adverse la medicament raportate la copiii cu HXL pe parcursul unor studii clinice bazate pe studiile pe termen lung finalizate până la o expunere maximă la burosumab de 214 săptămâni (cu perioadă variabilă de expunere pentru populația de siguranță) au fost: tuse (55 %), reacții la locul injecției (54 %), pirexie (50 %), cefalee (48 %), vărsături (46 %), durere la nivelul extremităților (42 %), abces dentar (40 %), concentrații serice scăzute ale vitaminei D (28 %), diaree (27 %), greață (21 %), erupție cutanată tranzitorie (20 %), constipație (12 %) și carii dentare (11 %).

Cele mai frecvente (> 10 %) reacții adverse la medicament raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții adulți cu HXL sau la pacienții adulți cu OIT, pe baza studiilor pe termen lung finalizate, până la o expunere maximă la burosumab de 300 săptămâni (cu o perioadă de expunere variabilă la nivelul populației de siguranță), au fost: lombalgie (30 %), reacții la locul injecției (29 %), cefalee (28 %), infecție dentară (28 %), concentrații serice scăzute ale vitaminei D (28 %), spasme musculare (18 %), sindromul picioarelor neliniștite (16 %), amețeală (16 %) și constipație (13 %) (vezi pct. 4.4 și 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos).

Frecvențele reacțiilor adverse sunt enumerate în Tabelul 1 (HXL, pacienți copii și adolescenți) și

Tabelul 2 (pacienți cu HXL și OIT adulți).

Reacțiile adverse sunt prezentate în clasificarea pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvențe, definite conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu

HXL, observate în cadrul studiilor clinice (N=120) și după punerea pe piață

Clasificarea MedDRA pe Categorie de frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte frecvente Abces dentar1

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Tuse2

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Foarte frecvente Amețeală3

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree

Carii dentare

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie4

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente Mialgie țesutului conjunctiv Foarte frecvente Durere la nivelul extremităților

Tulburări generale și la nivelul Reacții la locul injecției5 locului de administrare Foarte frecvente Pirexie

Foarte frecvente Concentrații serice scăzute ale

Investigații diagnostice vitaminei D

Cu frecvență necunoscută Concentrații serice crescute ale fosfatului7 1Abcesul dentar include: abces dentar, infecție dentară și durere de dinți 2Tusea include: tuse și tuse productivă 3Amețeala include: amețeală și amețeală la efort 4Erupția cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată maculo-papulară și erupție cutanată pustuloasă 5Reacțiile la locul injecției includ: reacție la locul injecției, eritem la locul injecției, prurit la locul injecției, tumefiere la locul injecției, durere la locul injecției, erupție cutanată tranzitorie la locul injecției, echimoză la locul injecției, modificări ale culorii pielii la locul injecției, disconfort la locul injecției, hematom la locul injecției, hemoragie la locul injecției, indurație la locul injecției, maculă la locul injecției și urticarie la locul injecției. 6Concentrațiile serice scăzute ale vitaminei D includ: deficiență a vitaminei D, concentrații serice scăzute ale nivelului de 25-hidroxicolecalciferol, precum și concentrații serice scăzute ale vitaminei D 7Concentrațiile serice crescute ale fosfatului includ: concentrații serice crescute ale fosfatului și hiperfosfatemie

Tabelul 2: Reacții adverse observate în cadrul studiilor clinice la adulți (N=203) cu HXL (N=176) și OIT (N=27)

Clasificarea MedDRA pe Categorie de frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecție dentară1

Foarte frecvente Cefalee2

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Amețeală

Foarte frecvente Sindromul picioarelor neliniștite

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Constipație

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Erupție cutanată tranzitorie3subcutanat

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente Lombalgie țesutului conjunctiv Foarte frecvente Spasme musculare

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Reacții la locul injecției4

Foarte frecvente Concentrații serice scăzute ale

Investigații diagnostice vitaminei D5

Frecvente Concentrații serice crescute ale fosfatului6 1Infecția dentară include: abces dentar, infecție dentară și durere de dinți 2Cefalea include: cefalee și disconfort la nivelul capului 3Erupția cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată papulară și erupție cutanată eritematoasă 4Reacțiile la locul injecției includ: reacție la locul injecției, eritem la locul injecției, prurit la locul injecției, tumefiere la locul injecției, durere la locul injecției, erupție cutanată tranzitorie la locul injecției, echimoză la locul injecției, modificări ale culorii pielii la locul injecției, disconfort la locul injecției, hematom la locul injecției, hemoragie la locul injecției, indurație la locul injecției, maculă la locul injecției, urticarie la locul injecției, hipersensibilitate la locul injecției și inflamație la locul injecției. 5Concentrațiile serice scăzute ale vitaminei D includ: deficiență a vitaminei D, concentrații serice scăzute ale nivelului de 25-hidroxicolecalciferol, precum și concentrații serice scăzute ale vitaminei D 6Concentrațiile serice crescute ale fosfatului includ: concentrații serice crescute ale fosfatului și hiperfosfatemie

Pacienți copii și adolescenți cu HXL:

La locul injecției au apărut reacții locale (de exemplu urticarie, eritem, erupție cutanată tranzitorie, inflamație, echimoză, durere, prurit și hematom la locul injecției). În studiile efectuate la copii și adolescenți, aproximativ 54 % dintre pacienți au prezentat o reacție locală la locul injecției, pe baza datelor din studiile clinice. Reacțiile la locul injecției au avut, în general, un grad de severitate ușor, au apărut în decurs de 1 zi de la administrarea medicamentului, au durat în majoritatea cazurilor 1-3 zile, nu au necesitat tratament și s-au remis în aproape toate cazurile.

Pacienți adulți cu HXL sau OIT:

Reacțiile la locul injecției au avut, în general, un grad de severitate ușor, nu au necesitat tratament și s-au remis în aproape toate cazurile.

La pacienții cu HXL, în perioada de tratament controlată cu placebo a studiului UX023-CL303, frecvența reacțiilor la locul injecției a fost de 12 % atât în grupele de tratament cu burosumab cât și în cele cu placebo (reacție la locul injecției, eritem, erupție cutanată tranzitorie, echimoză, durere, prurit și hematom la locul injecției).

La pacienții cu OIT, frecvența reacțiilor la locul injecției, pe baza datelor din studiile clinice pe termen lung finalizate, a fost de 22 % (reacție la locul injecției, durere la locul injecției și tumefiere la locul injecției).

Pacienți copii și adolescenți cu HXL:

S-au raportat reacții de hipersensibilitate (de exemplu, reacții la locul injecției, erupție cutanată tranzitorie, urticarie, tumefiere facială, dermatită etc.) la 39 % dintre pacienții copii și adolescenți, pe baza datelor din studiile clinice. Toate reacțiile raportate au fost ușoare sau moderate ca severitate.

Pacienți adulți cu HXL sau OIT:

Reacțiile de hipersensibilitate au fost ușoare sau moderate ca severitate.

La pacienții cu HXL, în perioada de tratament controlată cu placebo a studiului UX023-CL303, frecvența reacțiilor de hipersensibilitate potențiale a fost similară (6 %) la adulții tratați cu burosumab și la cei cărora li s-a administrat placebo.

La pacienții cu OIT, frecvența reacțiilor de hipersensibilitate (erupții cutanate tranzitorii, erupții induse de medicament și hipersensibilitate) pe baza datelor din studiile clinice pe termen lung finalizate a fost de 30 %.

Concentrații serice scăzute ale vitaminei D

Pacienți copii și adolescenți cu HXL:

În urma începerii tratamentului cu burosumab, s-au observat concentrații serice reduse de 25-hidroxi vitamina D la aproximativ 8 % dintre pacienții copii și adolescenți, probabil din cauza conversiei crescute la 1,25-dihidroxi vitamina D activată. Suplimentarea cu vitamina D inactivă a readus cu succes concentrațiile plasmatice la normal.

Hiperfosfatemie

Pacienți adulți cu HXL sau OIT:

La pacienții cu HXL, în perioada de tratament controlată cu placebo a studiului UX023-CL303, 9 subiecți (13,2 %) din grupul tratat cu burosumab au prezentat concentrații serice de fosfat crescute cel puțin o dată; 5 dintre acești 9 pacienți au necesitat reducere(i) ale dozei conform protocolului.

După inițierea tratamentului cu burosumab în perioada de continuare a tratamentului în regim deschis, 8 subiecți (12,1 %) în grupul placebo→burosumab au dezvoltat concentrații serice de fosfat crescute.

Patru dintre acești 8 subiecți au necesitat reducere(i) a(ale) dozei conform protocolului. Doza pentru toți pacienții care au întrunit criteriile specificate în protocol a fost redusă cu 50 %. Un singur pacient (1 %) a necesitat o a doua reducere a dozei pentru hiperfosfatemie continuă.

La pacienții cu OIT, pe baza datelor din studiile clinice pe termen lung finalizate, 11 % dintre pacienți au prezentat evenimente de hiperfosfatemie, care au fost abordate terapeutic prin reducerea dozei.

Sindromul picioarelor neliniștite

Pacienți adulți cu HXL sau OIT:

La pacienții cu HXL, în perioada de tratament controlată cu placebo a studiului UX023-CL303, aproximativ 12 % în grupul de tratament cu burosumab și 8 % în grupul cu placebo au prezentat o agravare a sindromului picioarelor neliniștite comparativ cu momentul inițial sau apariția sindromului picioarelor neliniștite de severitate ușoară până la moderată.

La pacienții cu OIT, pe baza datelor din studiile clinice pe termen lung finalizate, 11 % dintre pacienți au prezentat evenimente de sindrom al picioarelor neliniștite de severitate ușoară până la moderată.

Pacienți copii și adolescenți cu HXL:

În general, incidența anticorpilor antimedicament (AAM) la burosumab la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat burosumab, pe baza datelor din studiile clinice, a fost < 10 %.

Incidența AAM neutralizanți la pacienții copii și adolescenți a fost de 3 %. Nu au existat evenimente adverse, pierdere a eficacității sau modificări ale profilului farmacocinetic al burosumabului asociate cu aceste descoperiri.

Pacienți adulți cu HXL și OIT:

Incidența pacienților cu rezultat pozitiv la testarea AAM la burosumab în studiile clinice la adulți cu

HXL sau OIT, pe baza datelor din studiile clinice pe termen lung finalizate, a fost de 15 %. Niciunul dintre acești pacienți nu a dezvoltat AAM neutralizanți. Nu au existat evenimente adverse, pierdere a eficacității sau modificări ale profilului farmacocinetic al burosumabului asociate cu aceste constatări.

Reacții adverse la pacienții copii și adolescenți cu OIT

Nu sunt disponibile date la pacienții copii și adolescenți cu OIT (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există experiență privind supradozajul cu burosumab. Burosumabul a fost administrat în studiile clinice la copii și adolescenți cu HXL, fără efecte toxice care să impună limitarea dozei, la doze de până la 2,0 mg/kg de greutate corporală, cu o doză maximă de 90 mg, la interval de două săptămâni. În studiile clinice efectuate la adulți cu HXL nu au fost observate efecte toxice care să impună limitarea dozei, la doze de până la 1,0 mg/kg de greutate corporală sau o doză totală maximă de 128 mg la interval de 4 săptămâni. În studiile clinice efectuate la adulți cu OIT, nu s-a observat nicio toxicitate care să impună limitarea dozei în cazul utilizării de doze de până la 2,0 mg/kg sau al administrării unei doze totale maxime de 184 mg la interval de 4 săptămâni.

În caz de supradozaj, se recomandă oprirea administrării burosumabului și monitorizarea răspunsului biochimic.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, alte medicamente care afectează structura osoasă și mineralizarea, codul ATC: M05BX05.

Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă la factorul 23 de creștere a fibroblaștilor (FGF23) și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-dihidroxi vitamina D.

Eficacitate clinică la pacienții copii și adolescenți cu HXL

Studiul UX023-CL301

În studiul pediatric UX023-CL301, 61 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani (56 % de sex feminin; 44 % de sex masculin, Vârsta la prima doză: medie (AS): 6,3 (3,31) ani) au fost randomizați pentru a li se administra burosumab (n=29) sau comparator activ (n=32; administrare orală de fosfat și vitamina D activă). În momentul înrolării în studiu, tuturor pacienților a trebuit să li se fi administrat în prealabil, timp de minimum 6 luni, un tratament cu fosfat pe cale orală și cu vitamina D activă. Toți pacienții au avut evidențe radiografice de boală osoasă din cauza HXL. (Scorul severității rahitismului ≥ 2). Administrarea burosumab a fost începută cu o doză de 0,8 mg/kg și s-a efectuat o dată la două săptămâni, și a fost mărită la 1,2 mg/kg în cazul unui răspuns necorespunzător, în funcție de concentrația serică măsurată a fosfatului în condiții de repaus alimentar. Acelor pacienți care au fost randomizați pentru comparatorul activ li s-au administrat pe cale orală doze zilnice multiple de fosfat și vitamina D activă.

Criteriul final principal de eficacitate a fost modificarea severității rahitismului în Săptămâna 40, conform evaluării efectuate pe baza scorului de Impresie globală privind modificarea radiografică (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C), comparat între burosumab și grupurile tratate cu comparatorul activ.

RGI-C este o scală de evaluare relativă, care compară rahitismul unui pacient înainte și după tratament, utilizând o scală ordinală cu 7 puncte pentru evaluarea modificării acelorași anomalii care au fost evaluate cu RSS (cum este descris mai jos). Scorurile variază între -3 (care indică o agravare severă a rahitismului) și +3 (care indică vindecarea completă a rahitismului).

Severitatea rahitismului pediatric a fost măsurată cu RSS, o metodă de cotare radiografică bazată pe gradul de alterare metafizară, a concavității și proporției de afectare a plăcilor de creștere. În Studiul

UX023-CL301, RSS a fost evaluat utilizând o scală predefinită, care a avut în vedere anomaliile specifice de la nivelul articulațiilor mâinii și genunchilor.

Toți pacienții (n=61) au finalizat cele 64 de săptămâni de tratament randomizat. Niciunui pacient nu i s-a redus doza, iar 8 (28 %) dintre pacienții tratați cu burosumab au primit doze mărite la 1,2 mg/kg. În total, un număr de 51 de pacienți au trecut la Perioada de extensie a tratamentului, 26 de pacienți în grupul cu control activ→burosumab și 25 de pacienți în grupul cu burosumab→burosumab și au fost tratați cu burosumab pentru o perioadă de până la 124 săptămâni.

Rezultatele criteriului principal de eficacitate

În Săptămâna 40, s-a observat un grad de vindecare mai mare a rahitismului la administrarea tratamentului cu burosumab, comparativ cu comparatorul activ, iar acest efect a fost menținut până în

Săptămâna 64, conform Figurii 1. Aceste rezultate s-au menținut până în Săptămâna 88 (n=21).

Figura 1: Scor global RGI-C (Medie ± SE) - Criteriul final principal de eficacitate în

Săptămâna 40 și 64 (Set complet de analize)

Rezultatele criteriului secundar de eficacitate

Rezultatele criteriilor finale secundare principale de eficacitate pentru Săptămânile 40 și 64 sunt prezentate în Tabelul 3. Aceste rezultate s-au menținut până în Săptămâna 88 (n=21).

Tabelul 3: Rezultatele criteriilor finale secundare de eficacitate

Criteriu final Săptămâna Comparator Burosumab Diferență

Activ Media CMMP (ES) (burosumab -

Media CMMP comparator (ES) activ)

Deformare a 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [95 % IC:

membrelor inferioare; 0,07, 0,72] evaluare conform p = 0,0162 scalei RGI-C 64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [95 % (model GEE) IC:+0,57, +1,37] p< 0,0001

Momentul -2,05 (0,87) -2,32 (1,17) inițial 40 a +0,03 (0,031) +0,16 (0,052) +0,12 [95 % IC:

Înălțime; Scor Z 0,01, 0,24] p = 0,0408 64 b +0,02 (0,035) +0,17 (0,066) +0,14 [95 % IC: 0,00, 0,29] p = 0,0490

Momentul 3,19 (1,141) 3,17 (0,975) inițial

Severitatea 40 a -0,72 (0,162) -2,08 (0,104) -1,34 [95 % IC:

rahitismului, Scor -1,74, -0,94] total RSS p< 0,0001 64 b -1,01 (0,151) -2,23 (0,117) -1,21 [95 % IC:

- 1,59, -0,83] p< 0,0001

Momentul 523 (154) 511 (125) inițial 40 a 489 (189) 381 (99) -97 [95 % IC:

Valori ale ALP serice -138, -56] (U/l) p< 0,0001 64 b 495 (182) 337 (86) -147 [95 % IC:

- 192, -102] p< 0,0001

Momentul 450 (106) 385 (86) inițial

Testul de mers timp 40 a +4 (14) +47 (16) +43 [95 % IC: de șase minute (m) -0,3, 87]; p = 0,0514 64 b +29 (17) +75 (13) +46 [95 % IC: 2, 89]; p = 0,0399 a: modificarea de la momentul inițial la Săptămâna 40 din modelul ANCOVA. b: modificarea de la momentul inițial la Săptămâna 64 din Modelul GEE.

Concentrația serică a fosfatului

La fiecare vizită de studiu la care s-a evaluat concentrația serică a fosfatului în ambele grupuri, variațiile concentrației serice a fosfatului față de momentul inițial au fost mai mari în grupul căruia i s-a administrat burosumab, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat comparatorul activ (p< 0,0001; model GEE) (Figura 2).

Figura 2: Concentrația serică a fosfatului și modificarea de la momentul inițial (mg/dl) (Media ± ES) pentru grupurile de tratament (Set de analize FD)

Notă: Linia punctată din figură indică limita inferioară a intervalului valorilor de referință normale ale concentrației serice a fosfatului, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)

În perioada de extensie a tratamentului (Săptămâna 66 - Săptămâna 140), cu tratament prelungit cu burosumab în ambele grupuri (burosumab→burosumab (n=25) și control activ→burosumab (n=26), rezultatele s-au menținut.

Studiul UX023-CL201

În studiul pediatric UX023-CL201, 52 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 12 ani (medie 8,5 ani;

AS 1,87) cu HXL au fost tratați pentru o perioadă inițială de 64 săptămâni și li s-au administrat doze fie la două săptămâni (1x/2s), fie la patru săptămâni (1x/4s). Au urmat două perioade de extensie cu administrare de doze 1x/2s tuturor pacienților, prima perioadă desfășurându-se până la 96 de săptămâni (în total 160 de săptămâni), următoarea perioadă având o durată de până la 56 de săptămâni, pentru analiza siguranței.

Aproape toți pacienții au prezentat evidențe radiografice de rahitism la momentul inițial și utilizaseră anterior fosfat și analogi ai vitaminei D cu administrare orală, pentru o durată medie (AS) de 7 (2,4) ani. Această terapie convențională a fost oprită cu 2-4 săptămâni înainte de inițierea administrării burosumabului. Doza de burosumab a fost ajustată pentru a atinge o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar cuprinsă între 3,50 și 5,02 mg/dl (între 1,13 și 1,62 mmol/l). În primele 64 de săptămâni, la 26 din 52 pacienți s-a administrat burosumab 1x/4s. La 26 din 52 pacienți s-a administrat burosumab 1x/2s, într-o doză medie (minimă, maximă) de 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) și 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg în Săptămânile 16, 40 și respectiv 64, și până la o doză maximă de 2,0 mg/kg.

Burosumabul a crescut concentrația serică a fosfatului și raportul TmP/RFG. În grupul 1x/2s, concentrația serică medie (AS) a fosfatului a crescut de la 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) la momentul inițial) la 3,30 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) în Săptămâna 40 și s-a menținut în Săptămâna 64 la 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Concentrațiile serice crescute ale fosfatului s-au menținut până în Săptămâna 160 (n=52).

Activitatea fosfatazei alcaline

Valoarea medie (AS) a activității fosfatazei alcaline (ALP) serice totale a fost de 459 (105) U/l la momentul inițial și a scăzut la 369 (76) U/l în Săptămâna 64 (-19,6 %, p< 0,0001); scăderile au fost similare în cele două grupuri de dozare. În general, concentrațiile scăzute ale ALP serice s-au menținut până în Săptămâna 160.

Conținutul de fosfatază alcalină serică de origine osoasă (BALP) a fost de 165 (52) μg/l [medie (AS)] la momentul inițial și de 115 (31) μg/l în Săptămâna 64 (modificare medie: -28,5 %); scăderile au fost similare în cele două grupuri de dozare. În general, concentrațiile scăzute ale BALP serice s-au menținut până în Săptămâna 160.

În studiul UX023-CL201, severitatea rahitismului pediatric a fost măsurată utilizând RSS, potrivit descrierii de mai sus, care a fost evaluat utilizând o scală predefinită, care a avut în vedere anomaliile specifice de la nivelul articulațiilor mâinii și genunchilor. Complementar la evaluarea RSS, a fost folosită scala de evaluare RGI-C. Rezultatele sunt sintetizate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Răspunsul rahitismului la copii cu vârsta cuprinsă între 5-12 ani la care s-a administrat burosumab în Studiul UX023-CL201

Durata Mărimea efectului administrării de

Criteriu de evaluare burosumab 1x/2s (N=26) 1x/4s (N=26) (săptămâna)

Scor total RSS

Medie (AS) la momentul 1,92 (1,2) 1,67 (1,0) inițial 40 -1,06 (0,100) -0,73 (0,100) (p< 0,0001)

Variația medie conform (p< 0,0001)

CMMP (ES) a scorului totala de la momentul inițial (un scor RSS redus indică 64 -1,00 (0,1) (p< 0,0001) -0,84 (0,1) (p< 0,0001) ameliorarea gradului de severitate a rahitismului)

Scor global RGI-C 40 +1,66 (0,1) (p< 0,0001) +1,47 (0,1) (p< 0,0001)

Scorul mediu conform

CMMP (ES)a (o valoare pozitivă indică vindecarea) 64 +1,56 (0,1) (p< 0,0001) +1,58 (0,1) (p< 0,0001) a) Estimările mediilor conform CMMP și ale valorilor p provin din modelul ecuației generalizate de estimare care a inclus RSS la momentul inițial, la momentul vizitelor, schema de administrare utilizată și interacțiunile în cadrul acestei scheme.

Studiul UX023-CL205

În studiul pediatric UX023-CL205, burosumabul a fost evaluat la 13 pacienți cu HXL cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 ani (medie 2,9 ani; AS 1,1), pentru o perioadă de tratament de 64 de săptămâni.

Doisprezece pacienți au continuat să primească burosumab pentru o perioadă suplimentară de 96 de săptămâni în perioada de extensie, pentru o perioadă maximă de 160 de săptămâni. Toți pacienții au prezentat evidențe radiografice de rahitism la momentul inițial și 12 pacienți utilizaseră anterior fosfat și analogi ai vitaminei D cu administrare orală, pentru o durată medie (AS) de 16,7 (14,4) luni.

Această terapie convențională a fost oprită cu 2-6 săptămâni înainte de inițierea administrării burosumabului. Pacienților li s-a administrat burosumab într-o doză de 0,8 mg/kg la interval de două săptămâni.

Concentrația serică medie (AS) a fosfatului în condiții de repaus alimentar a crescut de la 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) la momentul inițial, la 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) în Săptămâna 40, iar concentrațiile crescute s-au menținut până în Săptămâna 160.

Activitatea serică a fosfatazei alcaline

Valoarea medie (AS) a activității fosfatazei alcaline serice totale a fost de 549 (193,8) U/l la momentul inițial și a scăzut la 335 (87,6) U/l în Săptămâna 40 (modificare medie: -36,3 %). Concentrațiile scăzute ale activității serice ale fosfatazei alcaline serice totale s-au menținut în cazul tratamentelor pe termen lung până în Săptămâna 160.

Scorul severității rahitismului (RSS)

Valoarea medie a RSS total s-a îmbunătățit de la 2,92 (1,367) la momentul inițial, la 1,19 (0,522) în

Săptămâna 40, ceea ce corespunde unei modificări față de momentul inițial a modificării medii conform CMMP (ES) de -1,73 (0,132) (p< 0,0001). RSS s-a menținut până în Săptămânile 64, 112 și 160.

Impresia globală privind modificarea radiografică (RGI-C)

După 40 săptămâni de tratament cu burosumab, valoarea medie conform CMMP (ES) a scorului global RGI-C a fost de +2,21 (0,071) la toți cei 13 pacienți (p< 0,0001), ceea ce evidențiază vindecarea rahitismului. Toți cei 13 pacienți au fost considerați respondenți RGI-C, conform definiției ca un scor global RGI-C ≥ +2,0. Scorul RGI-C global s-a menținut până în Săptămânile 64, 112 și 160.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu burosumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hipofosfatemiei X-linkate. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Eficacitatea clinică la pacienții adulți cu HXL

Studiul UX023-CL303

Studiul UX-23-CL303 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 134 pacienți adulți cu HXL. Studiul a cuprins o fază de tratament cu durata de 24 săptămâni controlată cu placebo, urmată de o perioadă în regim deschis cu durata de 24 săptămâni, în care tuturor pacienților li s-a administrat burosumab. În timpul studiului nu a fost permisă administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor activi ai vitaminei D. Burosumab a fost administrat în doză de 1 mg/kg la interval de 4 săptămâni. Criteriul final principal al acestui studiu a fost normalizarea concentrațiilor serice de fosfat în perioada în dublu-orb cu durata de 24 săptămâni. Cele mai importante criterii finale secundare au inclus gradul maxim de durere măsurat pe scala Scurt inventar al durerii (Brief Pain

Inventory (BPI)) și rigiditatea și funcția fizică, conform măsurătorilor indicelui WOMAC (Western

Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis) (Artroza conform Universităților Western Ontario și McMaster). Criteriile finale exploratorii au inclus vindecarea fracturilor și pseudofracturilor, entezopatia, testul de mers de 6 minute, interferența durerii conform BPI, gradul maxim de oboseală conform scalei Scurt inventar al oboselii (BFI) și scorul de oboseală global BFI.

La intrarea în studiu, vârsta medie a pacienților a fost de 40 ani (interval cuprins între 19 și 66 ani) și 35 % au fost de sex masculin. 66 pacienți au fost repartizați randomizat pentru a li se administra placebo și 68 pacienți au primit tratament cu burosumab; la momentul inițial, concentrația serică medie (DS) a fosfatului a fost de 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] și, respectiv, 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] în grupele cu placebo și, respectiv, burosumab.

Pentru criteriul final principal de eficacitate, un procent mai mare de pacienți tratați cu burosumab au obținut o concentrație serică medie de fosfat superioară limitei inferioare a normalului (LIN) comparativ cu grupul cu placebo până în Săptămâna 24 (Tabelul 5 și Figura 3).

Tabelul 5: Procentul de pacienți adulți care au obținut concentrații serice medii de fosfat peste

LIN la mijlocul intervalului de doze în studiul UX023-CL303 (Perioada în dublu orb)

Placebo Burosumab (N = 66) (N = 68)

Concentrația serică medie de fosfat obținută > LIN la 7,6 % (5/66) 94,1 % (64/68) mijlocul intervalelor de doze până în Săptămâna 24 - n (%)

IÎ 95 % (3,3, 16,5) (85,8, 97,7)

Valoarea pa < 0,0001

IÎ 95 % sunt calculate folosind metoda de scor Wilson. a Valoarea p provine din testarea Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pentru asocierea între obținerea criteriului final principal și grupul de tratament, cu ajustare pentru stratificările de randomizare.

Figura 3: Concentrațiile serice maxime medii (± ES) de fosfat (mg/dl [mmol/l])

Durerea, funcția fizică și rigiditatea raportate de pacienți

Modificarea în Săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial a evidențiat o diferență mai mare pentru burosumab comparativ cu placebo în ceea ce privește durerea (BPI), funcția fizică (Indice WOMAC) și rigiditatea (Indice WOMAC) raportate de pacienți. Diferența medie (ES) între grupele de tratament (burosumab-placebo) a atins semnificație statistică pentru rigiditatea WOMAC în Săptămâna 24.

Detaliile sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Modificările scorului privind durerea, funcția fizică și rigiditatea raportate de pacienți de la momentul inițial în Săptămâna 24 și analiza diferenței în Săptămâna 24 Placebo Burosumab N=66 N=68

Durerea maximă conform BPIa

Modificarea mediei celor mai mici -0,32 (0,2) -0,79 (0,2) pătrate (MCMMP) (ES) față de momentul inițial [IÎ 95 %] [-0,76, 0,11] [-1,20, -0,37]

Diferența medie MCMMP (ES) -0,5 (0,28) (Burosumab-Placebo)

Valoarea p 0,0919c

Funcția fizică conform Indicelui WOMACb

Diferența medie MCMMP (ES) față +1,79 (2,7) -3,11 (2,6) de momentul inițial [IÎ 95 %] [-3,54, 7,13] [-8,12, 1,89]

Diferența medie MCMMP (ES) -4,9 (2,5)

Valoarea p 0,0478c

Rigiditatea conform Indicelui WOMACb

Diferența medie MCMMP (ES) față +0,25 (3,1) -7,87 (3,0) de momentul inițial [5,89, 6,39] [-13,82, -1,91] [IÎ 95 %]

Diferența medie MCMMP (ES) -8,12 (3,2) (Burosumab-Placebo)

Valoarea p 0,0122 a Scorul BPI privind durerea maximă este cuprins între 0 (fără durere) și 10 (cea mai puternică durere imaginabilă) b Domeniile de rigiditate și funcție fizică ale Indicelui WOMAC sunt cuprinse între 0 (cea mai bună stare de sănătate) și 100 (cea mai rea stare de sănătate) c Nesemnificativ în urma ajustării Hochberg

Testul de mers de 6 minute

Acest test de exercițiu a fost efectuat la toți pacienții la momentul inițial, în Săptămâna 12, 24, 36 și 48 (Diferența medie CMMP în modificarea față de momentul inițial, burosumab → placebo; Tabelul 7).

Ameliorările au continuat până în Săptămâna 48, când distanța parcursă a crescut de la 357 m la momentul inițial la 393 m în săptămâna 48. Pacienții care au trecut de la placebo la burosumab au obținut ameliorări similare după 24 săptămâni de tratament.

Tabelul 7: Distanța de mers de 6 minute (DS) la momentul inițial și în Săptămâna 24; Diferența mediei celor mai mici pătrate (ES)

Testul de mers de 6 minute, m(DS) Placebo Burosumab

Momentul inițial 367 (103) 357 (109)

Săptămâna 24 369 (103) 382 (108)

Diferența medie CMMP burosumab-placebo 20 (7,7) (ES)

Evaluarea radiografică a fracturilor și pseudofracturilor

În studiul UX023-CL303, la momentul inițial s-a efectuat o analiză a scheletului osos în scopul identificării fracturilor și pseudofracturilor legate de osteomalacie. 52 % (70/134) dintre pacienți au avut fracturi active (12 %, 16/134) sau pseudofracturi active (47 %, 63/134) la momentul inițial. În urma tratamentului cu burosumab, mai mulți pacienți au prezentat vindecări de fracturi și pseudofracturi comparativ cu grupul cu placebo (Figura 4). În perioada de tratament controlată cu placebo până în Săptămâna 24, un număr total de 6 fracturi sau pseudofracturi noi au apărut la 68 pacienți cărora li s-a administrat burosumab comparativ cu 8 anomalii noi la 66 pacienți cărora li s-a administrat placebo. Dintre fracturile noi dezvoltate înainte de Săptămâna 48, majoritatea (10/18) au fost vindecate complet sau parțial la terminarea studiului.

Figura 4: Procentul de fracturi și pseudofracturi active vindecate în studiul UX023-CL303

La momentul inițial, afectarea cu entezopatie calcaneană totală medie (DS) (suma pintenilor calcaneeni superiori și inferiori) a fost de 5,64 (3,12) cm în grupul cu burosumab și 5,54 (3,1) cm în grupul cu placebo. În Săptămâna 24, afectarea cu entezopatie calcaneană totală medie (DS) a fost de 5,90 (3,56) cm în grupul burosumab→burosumab și de 4,07 (2,38) cm în grupul cu placebo→burosumab.

Pentru criteriile finale exploratorii privind scorul de interferență a durerii BPI, oboseala maximă BFI și oboseala globală BFI, nu s-au observat diferențe semnificative între brațele de tratament.

Histomorfometria osoasă la adulți

Studiul UX023-CL304

Studiul UX023-CL304 este un studiu cu durata de 48 săptămâni, în regim deschis, cu un singur braț, la pacienți adulți cu HXL, pentru a evalua efectele burosumabului asupra ameliorării osteomalaciei, determinate prin evaluarea histologică și histomorfometrică a biopsiilor osoase la nivelul crestei iliace.

Pacienților li s-a administrat o doză de 1,0 mg/kg burosumab la interval de 4 săptămâni. În timpul studiului nu a fost permisă administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor activi ai vitaminei D.

Au fost înrolați 14 pacienți și, la intrarea în studiu, vârsta medie a pacienților a fost de 40 ani (interval cuprins între 25 și 52 ani) și 43 % au fost de sex masculin. După 48 săptămâni de tratament în studiul

UX023-CL304, au fost disponibile biopsii prelevate înainte și după tratament de la 11 pacienți; vindecarea osteomalaciei a fost observată la toți cei zece pacienți care au putut fi evaluați, așa cum s-a demonstrat prin scăderi ale raportului volum osteoid/volum osos (OV/BV) de la un scor mediu (DS) de 26,1 % (12,4) la momentul inițial la 11,9 % (6,6), grosimea osteoidă (O.Th) a scăzut la 11 dintre pacienții care au putut fi evaluați de la o valoare medie (DS) de 17,2 (4,1) micrometri la 11,6 (3,1) micrometri.

Eficacitatea clinică la pacienții adulți cu osteomalacie indusă de tumori

Burosumabul a fost evaluat în două studii deschise, cu un singur braț, care au înrolat în total 27 pacienți adulți cu OIT. Administrarea orală de fosfat și analogi activi ai vitaminei D a fost oprită cu 2-10 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu burosumab. Pacienților li s-a administrat burosumab la interval de 4 săptămâni la o doză inițială bazată pe greutate de 0,3 mg/kg pentru a atinge o concentrație serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar de 2,5 până la 4,0 mg/dl [0,81 până la 1,29 mmol/l].

Studiul UX023T-CL201 a înrolat 14 pacienți adulți cu un diagnostic confirmat de hipofosfatemie legată de FGF23, indusă de o tumoare de bază care nu a fost eligibilă pentru rezecția chirurgicală sau nu a putut fi localizată. Opt pacienți au fost bărbați și intervalul de vârstă pentru toți pacienții a fost cuprins între 33 ani și 68 ani (mediana 59,5 ani). Doza medie (DS) de burosumab a fost de 0,83 (0,41) mg/kg în săptămâna 20, 0,87 (0,49) mg/kg în săptămâna 48, 0,77 (0,52) mg/kg în săptămâna 96 și 0,67 (0,54) mg/kg în săptămâna 144.

Studiul KRN23-002 a înrolat 13 pacienți adulți din Japonia și Coreea de Sud cu un diagnostic confirmat de OIT. Șase pacienți au fost bărbați și intervalul de vârstă pentru toți pacienții a fost cuprins între 41 ani și 73 ani (mediana 58,0 ani). Doza medie (DS) de burosumab a fost de 0,91 (0,59) mg/kg în săptămâna 48 și de 0,96 (0,70) mg/kg în săptămâna 88.

Concentrația serică a fosfatului

În ambele studii, burosumabul a crescut concentrațiile serice medii ale fosfatului și acestea au rămas stabile pe toată perioada studiului, așa cum se arată în Figurile 5 și, respectiv, 6.

Figura 5: Concentrația serică a fosfatului (mg/dl) (media ± SD) în studiul UX023T-CL201

Notă: Linia întreruptă din figură indică limita inferioară a intervalului de referință al fosfatului seric, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5

Înainte de oprirea adm in. Momentul inițial/Săptămâna 0 Săptămâna 144 orale de fosfat /vit. D Concentrația serică medie a fosfatului (mg/dl)

Numărul de subiecți

*Înainte de oprirea administrării orale de fosfat/vitamina D; aceste valori au fost obținute înainte de înscrierea în studiu

Figura 6: Concentrația serică a fosfatului (mg/dl) (media ± SD) în studiul KRN23-002

Notă: Linia întreruptă din figură indică limita inferioară a intervalului de referință al fosfatului seric, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5

Înainte de oprirea adm in. Momentul inițial/Săptămâna 0 Săptămâna 88 orale de fosfat /vit. D

Concentrația serică medie a fosfatului (mg/dl)

Numărul de subiecți

*Înainte de oprirea administrării orale de fosfat /vitamina D; aceste valori au fost obținute înainte de înscrierea în studiu

În studiul UX023T-CL201, raportul TmP/GFR a crescut la acești pacienți de la o medie (SD) de 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] la momentul inițial la 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] în săptămâna 48 și a rămas stabil până în săptămâna 144. În studiul KRN23-002, raportul TmP/GFR a crescut de la o medie (SD) de 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] la momentul inițial la 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] în săptămâna 48.

Concentrația serică a fosfatului (mg/dl) Concentrația serică a fosfatului (mg/dl) (media ± SD) (media ± SD)

Histomorfometria osoasă

În Studiul UX023T-CL201, 11 pacienți au avut biopsii osoase pereche; modificările au fost evaluate după 48 săptămâni de tratament. Parametrii histomorfologici sunt prezentați mai jos în Tabelul 8, ca măsurători medii la nivel de grup la momentul inițial și în săptămâna 48, urmate de media modificărilor relative ale măsurătorilor individualizate.

Tabelul 8: Modificări ale parametrilor histomorfologici în studiul UX023T-CL201

Parametru Scorul mediu (DS) la nivel de grup Modificarea

Momentul inițial Săptămâna 48 procentuală a valorilor medii la nivel de grup

OV/BV (%) 17,6 (19,5) 12,1 (15,4) -31,3

OS/BS (%) 56,8 (31,0) 56,6 (26,3) -0,004

O.Th (μm) 16,5 (12,0) 11,3 (9,2) -31,5

Evaluarea radiografică

Au fost efectuate scanări osoase la nivelul întregului corp utilizând 99mtehnețiu și analize radiografice ale scheletului la momentul inițial și după tratament până în săptămâna 144 pentru a evalua numărul de fracturi și pseudofracturi. O reducere a fracturilor și pseudofracturilor a fost observată atât la scanările osoase, cât și la radiografii.

Pacienți copii și adolescenți cu OIT

Nu au fost efectuate studii clinice cu burosumab la copii și adolescenți de orice vârstă cu OIT. Dozele de burosumab la pacienții copii și adolescenți cu OIT au fost stabilite pe baza modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu burosumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul osteomalaciei induse de tumori. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Absorbția burosumabului de la locurile de injecție subcutanată în circulația sanguină este aproape completă. În urma administrării subcutanate, timpul median până la atingerea concentrațiilor serice maxime de burosumab (Tmax) este de aproximativ 7-13 zile. Concentrația serică maximă (Cmax) și aria de sub curba concentrației serice în funcție de timp a burosumabului (ASC) este proporțională cu doza, în întreg intervalul de doze de 0,1-2,0 mg/kg.

La pacienții cu HXL, volumul de distribuție observat al burosumabului este aproximativ egal cu volumul de plasmă, ceea ce sugerează o distribuție extravasculară limitată.

Burosumabul este compus exclusiv din aminoacizi și carbohidrați, ca și o imunoglobulină endogenă, și este improbabil ca acesta să fie eliminat prin mecanismele metabolice hepatice. Se preconizează că metabolizarea și eliminarea acestuia urmează căile de eliminare a imunoglobulinelor, determinând degradarea în peptide mici și aminoacizi individuali.

Din cauza dimensiunii sale moleculare, nu se preconizează ca burosumabul să fie excretat direct.

Clearance-ul burosumabului este dependent de greutatea corporală și estimat la o valoare de 0,290 l/zi la un pacient adult (70 kg) și, respectiv, 0,136 l/zi la un copil (30 kg) tipic cu HXL, cu un timp de înjumătățire serică prin eliminare (t1/2) cuprins între 16 și 19 zile. Având în vedere estimările t1/2, timpul estimat pentru atingerea platoului în cazul expunerilor la starea de echilibru este de aproximativ 67 zile. În urma administrării unor doze multiple la pacienții pediatrici, concentrațiile serice minime ating un platou până în a 8-a săptămână de la începerea tratamentului.

Burosumabul prezintă o farmacocinetică invariabilă în timp, liniară cu doza în intervalul de doze administrate subcutanat cuprins între 0,1 și 2,0 mg/kg.

În cazul administrării subcutanate, la subiecți cu HXL și OIT, se observă o relație FC-FD directă între concentrațiile serice de burosumab și creșterile concentrației serice a fosfatului, care este bine descrisă printr-un model Emax/EC50. Concentrațiile serice de burosumab și fosfat, precum și raportul TmP/RFG, au crescut și au scăzut în paralel și au atins valorile maxime la aproximativ același reper temporal după administrarea fiecărei doze, ceea ce susține o relație FC-FD directă. Valoarea ASC pentru modificarea de la momentul inițial a concentrației serice a fosfatului, TmP/RFG și concentrația serică de 1,25(OH)2-vitamină D au crescut liniar cu creșterea ASC a burosumabului.

FC/FD la copii și adolescenți

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în farmacocinetica sau farmacodinamica la copii și adolescenți, comparativ cu FC/FD la populația adultă. Clearance-ul burosumabului și volumul de distribuție sunt dependente de greutatea corporală.

Pacienți copii și adolescenți cu OIT

Doza inițială de burosumab pentru pacienții copii și adolescenți cu OIT se bazează pe modelarea

FC/FD populațională și pe simulări care indică faptul administrarea unei doze inițiale de 0,4 mg/kg la interval de 2 săptămâni la copiii cu vârsta cuprinsă între 1-12 ani și a unei doze inițiale de 0,3 mg/kg la interval de 2 săptămâni la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani este preconizată a avea ca rezultat atingerea concentrației serice normale a fosfatului la o parte din copiii și adolescenții cu OIT.

Aceste doze pot fi titrate până la maximum 2,0 mg/kg, la interval de 2 săptămâni (cea mai mare doză simulată).

Analizele farmacocinetice populaționale care au utilizat date de la subiecții copii, adolescenți și adulți cu HXL și pacienți adulți cu OIT au indicat faptul că vârsta, sexul, rasa, apartenența etnică, concentrațiile inițiale de albumină serică, fosfatază alcalină serică, alanin aminotransferază serică și clearance-ul creatininei la momentul inițial ≥ 49,9 ml/min nu au fost factori predictivi semnificativi cu privire la farmacocinetica burosumabului. Pe baza analizei FC populaționale, caracteristicile FC ale burosumabului au fost similare între pacienții cu HXL și cei cu OIT.

Efectul postprandial asupra concentrațiilor serice de fosfat și calciu

Efectul burosumabului asupra concentrațiilor serice de fosfat și calciu după consumul de alimente a fost investigat în cadrul a două sub-studii (Studiul UX023-CL301 și UX023-CL303); 13 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta > 3 ani) și 26 pacienți adulți (cu vârsta cuprinsă între 24-65 ani).

Concentrațiile serice de fosfat și calciu au fost măsurate la sfârșitul intervalului de tratament la pacienții copii și adolescenți și la mijlocul intervalului la adulți. Probele de sânge au fost recoltate după o perioadă de repaus alimentar și din nou după 1-2 ore de la administrarea unei mese standardizate.

În cadrul sub-studiilor, tratamentul cu burosumab nu a determinat variații post-prandiale care să depășească limitele superioare ale normalului, ajustate în funcție de vârstă, ale concentrațiilor serice de fosfat sau calciu la niciunul dintre pacienții copii, adolescenți sau adulți.

Reacțiile adverse din studiile non-clinice efectuate la animale sănătoase au fost observate la expuneri care au determinat o concentrație serică a fosfatului mai mare decât valorile normale. Aceste efecte au fost în concordanță cu un răspuns exagerat la inhibarea concentrațiilor normale de FGF23, determinat de o creștere suprafiziologică a concentrației serice a fosfatului, peste limita superioară a valorilor normale.

Studiile efectuate la iepuri și la maimuțe Cynomolgus adulte și tinere au evidențiat creșteri dependente de doză ale concentrațiilor serice ale fosfatului și 1,25 (OH)2-vitaminei D, care confirmă acțiunea farmacologică a burosumabului la aceste specii. La animalele sănătoase, în cazul administrării de doze de burosumab care au determinat concentrații serice ale fosfatului de peste aproximativ 8 mg/dl (2,6 mmol/l), în unele cazuri, au fost observate mineralizare ectopică la nivelul mai multor țesuturi și organe (de exemplu rinichi, inimă, plămâni și aortă) și consecințele secundare asociate (de exemplu nefrocalcinoză), induse de hiperfosfatemie. Într-un model murin al HXL, a fost observată o reducere semnificativă a mineralizării ectopice la concentrații echivalente ale concentrației serice a fosfatului, ceea ce sugerează că riscul de mineralizare este mai mic în prezența unei concentrații excesive de

FGF23.

Efectele la nivelul osului observate la maimuțele adulte și tinere au inclus modificări ale markerilor metabolismului osos, creșteri ale grosimii și densității osului cortical, densitate crescută a masei osoase totale și îngroșare a oaselor lungi. Aceste modificări au fost o consecință a concentrațiilor serice de fosfat peste valorile normale, care au accelerat turnoverul osos și, de asemenea, au determinat hiperostoză periosteală și o scădere a rezistenței osoase la animalele adulte, dar nu și la animalele tinere, la dozele testate. Burosumabul nu a determinat dezvoltare osoasă anormală, nefiind observate modificări ale lungimii femurului sau ale rezistenței osoase la animalele tinere. Modificările osoase au fost în concordanță cu farmacologia burosumabului și cu rolul fosfatului în mineralizarea osoasă, metabolismul osos și turnoverul osos.

În studiile toxicologice cu doze repetate, cu durata de până la 40 săptămâni, efectuate la maimuțe

Cynomolgus, a fost observată mineralizarea rețelei testiculare/tubulilor seminiferi la maimuțele masculi; cu toate acestea, nu au fost observate modificări la analiza spermei. La femele, în aceste studii, nu au fost observate efecte adverse la nivelul organelor reproducătoare.

În studiul toxicologic asupra funcției de reproducere și dezvoltării, efectuat la maimuțe Cynomolgus gestante, a fost observată o mineralizare moderată a placentei la animalele gestante cărora li s-a administrat burosumab 30 mg/kg, apărută la animalele cu o concentrație serică maximă a fosfatului de peste aproximativ 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Au fost observate scurtarea perioadei de gestație, cu asocierea unei incidențe mai mari a parturițiilor premature la maimuțele gestante, în cazul administrării de doze ≥ 0,3 mg/kg, care au determinat expuneri la burosumab de ≥ 0,875 până la 1,39 ori mai mari decât valorile clinice anticipate. Burosumabul a fost detectat în probele de ser prelevate de la fetuși, ceea ce indică faptul că burosumabul a fost transportat prin placentă către fetus. Nu au fost evidențiate efecte teratogene. Mineralizarea ectopică nu a fost observată la fetuși sau descendenți și burosumabul nu a afectat creșterea pre- și postnatală, inclusiv capacitatea de supraviețuire a descendenților.

În studiile preclinice, a fost observată mineralizare ectopică la animalele sănătoase, cel mai frecvent la nivelul rinichilor, în condițiile administrării burosumabului în doze care au determinat concentrații serice ale fosfatului mai mari de 8 mg/dl (2,6 mmol/l). În studiile clinice efectuate la pacienți cu HXL tratați cu burosumab în scopul atingerii unor valori normale ale concentraților serice ale fosfatului, nu au fost observate nefrocalcinoză nou apărută sau o agravare semnificativă din punct de vedere clinic a nefrocalcinozei și nici mineralizare ectopică.

L-histidină

D-sorbitol (E 420)

Polisorbat 80

L-metionină

Acid clorhidric 10 % (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

CRYSVITA soluție injectabilă în seringă preumplută

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 48 de ore la 25 °C atunci când medicamentul este protejat de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în timpul utilizării intră în responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

CRYSVITA soluție injectabilă în flacoane

Flacon din sticlă transparentă, cu dop din cauciuc butilic și sigiliu din aluminiu.

Mărimea ambalajului este de un flacon.

CRYSVITA soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă transparentă din sticlă de tip I cu un ac fix din oțel inoxidabil. Seringa este închisă cu o protecție rigidă din polipropilenă deasupra unui capac din elastomer pentru ac, și un opritor pentru piston din cauciuc bromobutilic laminat cu fluoropolimer.

Diferitele concentrații ale medicamentului pot fi identificate prin culoarea diferită a tijei pistonului: 10 mg (albastru), 20 mg (roșu) și 30 mg (verde).

Mărimea ambalajului este de o seringă preumplută.

CRYSVITA soluție injectabilă în flacoane

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

A nu se agita flaconul înainte de utilizare.

Burosumabul trebuie administrat utilizând o tehnică aseptică și seringi și ace pentru injecție sterile, de unică folosință.

CRYSVITA soluție injectabilă în seringă preumplută

Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual. Lichidul trebuie să fie limpede până la ușor opalescent, incolor până la galben-maro pal. Dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule, soluția nu trebuie utilizată.

După ce ați scos seringa preumplută din frigider, lăsați seringa să ajungă la temperatura camerei timp de 45 de minute înainte de a injecta burosumabul.

La sfârșitul prospectului sunt furnizate instrucțiuni detaliate pentru administrarea subcutanată a burosumabului într-o seringă preumplută.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp

Olanda +31 (0) 237200822 medinfo@kyowakirin.com

EU/1/17/1262/001

EU/1/17/1262/002

EU/1/17/1262/003

EU/1/17/1262/004

EU/1/17/1262/005

EU/1/17/1262/006

Data primei autorizări: 19 februarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 februarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.