CRYSVITA 30mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

CRYSVITA 10 mg Injektionslösung

CRYSVITA 20 mg Injektionslösung

CRYSVITA 30 mg Injektionslösung

CRYSVITA 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

CRYSVITA 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

CRYSVITA 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

CRYSVITA 10 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung.

CRYSVITA 20 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung.

CRYSVITA 30 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung.

CRYSVITA 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 10 mg Burosumab in 0,33 ml Lösung.

CRYSVITA 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 20 mg Burosumab in 0,67 ml Lösung.

CRYSVITA 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung.

Burosumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper gegen FGF23 und wirdmittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen unter Verwendung von

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.

Eine Durchstechflasche enthält 45,91 mg Sorbitol.

Eine 10 mg Fertigspritze enthält 15,30 mg Sorbitol.

Eine 20 mg Fertigspritze enthält 30,61 mg Sorbitol.

Eine 30 mg Fertigspritze enthält 45,91 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis schwach bräunlich-gelbe Lösung.

CRYSVITA wird angewendet zur Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie bei Kindernund Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenologischem Nachweis einer

Knochenerkrankung, und bei Erwachsenen.

CRYSVITA wird angewendet zur Behandlung der FGF23-bedingten Hypophosphatämie beitumorinduzierter Osteomalazie in Verbindung mit phosphaturischen mesenchymalen Tumoren, dienicht durch eine Operation kurativ behandelt oder nicht lokalisiert werden können, bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren, und bei Erwachsenen.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Therapie von Patientenmit Knochenstoffwechselerkrankungen hat.

Orale Phosphatpräparate und aktive Vitamin-D-Derivate (z. B. Calcitriol) müssen 1 Woche vor

Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Da Burosumab jedoch die Synthese von aktivem Vitamin Derhöht (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Bedarf der Patienten für einen Ersatz oder eine Ergänzung mitinaktivem Vitamin D abgeklärt werden. Ein Vitamin-D-Ersatz oder eine Supplementierung mitinaktiven Formen kann entsprechend den lokal geltenden Leitlinien unter Überwachung der

Serumkalzium- und Serumphosphatwerte begonnen oder fortgesetzt werden. Zu Behandlungsbeginnmuss der Nüchtern-Serumphosphatspiegel unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs liegen(siehe Abschnitt 4.3).

Zusätzlich zur regelmäßigen Überwachung während der Behandlung sollte die Kalziumkonzentrationim Serum vor Einleitung der Behandlung und 1-2 Wochen nach Einleitung und Dosisanpassungenüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

X-chromosomale Hypophosphatämie (X-linked hypophosphataemia, XLH)

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit XLH im Alter von 1 bis 17 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren beträgt0,8 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen. Die Dosierung soll auf die nächste erreichbare 10-mg-

Dosis auf- bzw. abgerundet werden. Die Höchstdosis beträgt 90 mg.

Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel sollte während der Behandlung mit Burosumab sowie nach jeder

Dosisanpassung entsprechend überwacht werden, um sicherzustellen, dass er innerhalb desaltersbezogenen Referenzbereichs bleibt. Blutproben zur Bestimmung des Serumphosphatspiegelssind immer etwa 2 Wochen nach der Dosisgabe zu entnehmen.

Nach Einleitung der Burosumab-Behandlung soll der Nüchtern-Serumphosphatwert im ersten

Behandlungsmonat alle 2 Wochen gemessen werden, in den darauffolgenden 2 Monaten alle4 Wochen und anschließend nach Bedarf. Wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert innerhalb desaltersbezogenen Referenzbereichs liegt, soll die gleiche Dosis beibehalten werden.

Wenn der Nüchtern-Serumphosphatspiegel außerhalb des Referenzbereichs liegt, kann eine

Dosisanpassung (Dosiserhöhung/Dosisreduktion) erforderlich sein (siehe nachstehend). Der Nüchtern-

Serumphosphatspiegel sollte 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung erneut gemessen werden. Wennder Nüchtern-Serumphosphatspiegel bei der erneuten Messung im Referenzbereich liegt, sollte dieneue Dosis beibehalten werden, andernfalls sollte eine weitere Dosisanpassung in Betracht gezogenwerden.

Dosiserhöhung

Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die

Dosis in Schritten von 0,4 mg/kg allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2,0 mg/kg Körpergewicht(maximal 90 mg) erhöht werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 4 Wochen nach jeder

Dosisanpassung kontrolliert werden. Burosumab soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochenangepasst werden.

Dosissenkung

Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert oberhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, soll dienächste Dosis zurückbehalten und der Nüchtern-Serumphosphatwert innerhalb von 2 Wochen erneutgemessen werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert muss unterhalb des altersbezogenen

Referenzbereichs liegen, damit die Burosumab-Behandlung mit der Hälfte der vorherigen Dosiswiederaufgenommen werden kann, wobei die Dosis wie oben beschrieben zu runden ist. Wenn der

Wert nach der ersten Wiederaufnahmedosis unterhalb des Referenzbereichs bleibt, kann die Dosis wieunter 'Dosiserhöhung“ (vorstehend) beschrieben erhöht werden.

Dosisumstellung im Alter von 18 Jahren

Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 17 Jahren sollen entsprechend den oben genannten

Dosierungsempfehlungen behandelt werden. Im Alter von 18 Jahren sollte der Patient auf die Dosisfür Erwachsene umgestellt und das nachfolgend beschriebene Dosierungsschema angewendet werden.

Dosierung bei Erwachsenen mit XLH

Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 1,0 mg/kg Körpergewicht, auf die nächsteerreichbare 10-mg-Dosis auf- bzw. abgerundet, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg alle 4 Wochen.

Nach Beginn der Burosumab-Behandlung sind die Nüchtern-Serumphosphatwerte im ersten Monatder Behandlung alle 2 Wochen zu messen, in den anschließenden 2 Monaten alle 4 Wochen unddanach je nach Bedarf. Die Nüchtern-Serumphosphatwerte sind 2 Wochen nach der vorausgegangenen

Dosis Burosumab zu messen. Bewegt sich der Serumphosphatwert im Normalbereich, soll die

Behandlung mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Dosissenkung

Wenn der Serumphosphatwert oberhalb der Obergrenze des Normalbereichs liegt, sollte die nächste

Dosis zurückbehalten und der Serumphosphatwert innerhalb von 2 Wochen erneut bestimmt werden.

Der Patient muss Serumphosphatwerte unterhalb des Normalbereichs aufweisen, bevor die

Burosumab-Behandlung wiederaufgenommen wird. Sobald der Serumphosphatwert unterhalb des

Normalbereichs liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der initialen Anfangsdosis bis zu einer

Höchstdosis von 40 mg alle 4 Wochen wiederaufgenommen werden. Der Serumphosphatwert sollte2 Wochen nach jeder Dosisänderung erneut bestimmt werden.

Wenn der Wert nach der ersten Wiederaufnahmedosis unterhalb des Referenzbereichs bleibt, kann die

Dosis nach ärztlichem Ermessen alle 4 Wochen schrittweise um bis zu 1,0 mg/kg auf die nächsteerreichbare 10-mg-Dosis auf- bzw. abgerundet (bis zu einer maximalen(Gesamt-)Verabreichungsdosis von 90 mg), erhöht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte2 Wochen nach jeder Dosisanpassung erneut kontrolliert werden.

Tumorinduzierte Osteomalazie (TIO)

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit TIO im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde anhandpharmakokinetischer Modelle und Simulationen ermittelt (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Kindern mit TIO im Alter von 1 bis 12 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren beträgt 0,4 mg/kg

Körpergewicht alle zwei Wochen. Die Dosierung soll auf die nächste erreichbare 10-mg-Dosis auf-bzw. abgerundet werden. Die Höchstdosis beträgt 90 mg.

Dosiserhöhung

Liegt der Serumphosphatwert unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosisschrittweise erhöht werden. Die Dosis soll zunächst um 0,6 mg/kg und danach, je nach dem

Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, in weiteren Schritten von 0,5 mg/kg (bis zu einer

Höchstdosis von 2,0 mg/kg) erhöht werden, wobei die Dosis in der oben beschriebenen Weise zurunden ist, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg alle zwei Wochen. Der Nüchtern-Serumphosphatwertsoll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Burosumab soll nicht häufiger alseinmal alle 4 Wochen angepasst werden.

Dosierung bei Jugendlichen mit TIO im Alter von 13 bis 17 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren beträgt 0,3 mg/kg

Körpergewicht alle zwei Wochen. Die Dosierung soll auf die nächste erreichbare 10-mg-Dosis auf-bzw. abgerundet werden. Die Höchstdosis beträgt 180 mg.

Dosiserhöhung

Liegt der Serumphosphatwert unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosisschrittweise erhöht werden. Die Dosis soll zunächst um 0,3 mg/kg und danach in weiteren Schrittenvon 0,2 mg/kg - 0,5 mg/kg erhöht werden (Dosiserhöhung in Abhängigkeit vom Ansprechen des

Serumphosphatwerts des Patienten auf die Behandlung), wobei die Dosis in der oben beschriebenen

Weise zu runden ist, bis zu einer Höchstdosis von 2,0 mg/kg (maximal 180 mg) alle 2 Wochen. Der

Nüchtern-Serumphosphatwert soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden.

Burosumab soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit TIO im Alter von 1 bis 17 Jahren

Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel sollte während der Behandlung mit Burosumab sowie nach jeder

Dosisanpassung entsprechend überwacht werden, um sicherzustellen, dass er innerhalb desaltersbezogenen Referenzbereichs bleibt. Blutproben zur Bestimmung des Serumphosphatspiegelssind immer etwa 2 Wochen nach der Dosisgabe zu entnehmen.

Nach Einleitung der Burosumab-Behandlung sind die Nüchtern-Serumphosphatwerte im ersten Monatder Behandlung alle 2 Wochen zu messen, in den anschließenden 2 Monaten alle 4 Wochen unddanach je nach Bedarf. Bewegt sich der Nüchtern-Serumphosphatwert innerhalb des altersbezogenen

Referenzbereichs, soll die gleiche Dosis beibehalten werden. Wenn der Nüchtern-

Serumphosphatspiegel außerhalb des Referenzbereichs liegt, kann eine Dosisanpassung(Dosiserhöhung/Dosisreduktion) erforderlich sein (siehe nachstehend). Der Nüchtern-

Serumphosphatspiegel sollte 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung erneut gemessen werden. Wennder Nüchtern-Serumphosphatspiegel bei der erneuten Messung im Referenzbereich liegt, sollte dieneue Dosis beibehalten werden, andernfalls sollte eine weitere Dosisanpassung in Betracht gezogenwerden.

Dosissenkung

Liegt der Serumphosphatwert oberhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, soll die nächste Dosiszurückbehalten und der Nüchtern-Serumphosphatwert in 2 Wochen erneut gemessen werden. Sobaldder Serumphosphatwert unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs liegt, kann die Behandlungmit der Hälfte der vorherigen Dosis wiederaufgenommen werden, wobei die Dosis wie obenbeschrieben zu runden ist. Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 4 Wochen nach jeder

Dosisanpassung kontrolliert werden. Bleibt der Phosphatwert nach Wiederaufnahme der Behandlungmit der gewählten Dosis unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis weiterangepasst werden.

Dosisumstellung im Alter von 18 Jahren

Ab 18 Jahren soll der Patient auf die Dosis für Erwachsene umgestellt und das unten beschriebene

Dosierungsschema angewendet werden.

Dosierung bei Erwachsenen mit TIO

Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 0,3 mg/kg Körpergewicht, auf die nächsteerreichbare 10-mg-Dosis auf- bzw. abgerundet, alle 4 Wochen.

Nach Einleitung der Burosumab-Behandlung sind die Nüchtern-Serumphosphatwerte alle 4 Wochen,in den ersten 3 Monaten der Behandlung 2 Wochen nach jeder Dosis, zu messen und danach je nach

Bedarf. Bewegt sich der Serumphosphatwert innerhalb des Referenzbereichs, soll die gleiche Dosisbeibehalten werden.

Dosiserhöhung

Liegt der Serumphosphatwert unterhalb des Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise erhöhtwerden. Die Dosis soll zunächst um 0,3 mg/kg und danach in weiteren Schritten von 0,2 mg/kg -0,5 mg/kg erhöht werden (Dosis in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Behandlung),bis zu einer Höchstdosis von 2,0 mg/kg (maximal 180 mg) alle 4 Wochen. Der Nüchtern-

Serumphosphatwert soll 2 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden.

Bei Patienten, deren Serumphosphatwert trotz Anwendung der Höchstdosis alle 4 Wochen weiterhinunterhalb des Referenzbereichs liegt, kann die vorherige Dosis aufgeteilt und alle 2 Wochen gegebenwerden, mit schrittweisen Dosissteigerungen je nach Bedarf, wie oben beschrieben. Die Höchstdosisbeträgt 2,0 mg/kg (maximal 180 mg) alle 2 Wochen.

Dosissenkung

Liegt der Serumphosphatwert oberhalb des Referenzbereichs, sollte die nächste Dosis zurückbehaltenund der Nüchtern-Serumphosphatwert in 2 Wochen erneut bestimmt werden. Der Patient muss

Serumphosphatwerte unterhalb des Referenzbereichs aufweisen, bevor die Burosumab-Behandlungwiederaufgenommen wird. Sobald der Serumphosphatwert unterhalb des Referenzbereichs liegt, kanndie Behandlung mit ungefähr der Hälfte der vorherigen Dosis wiederaufgenommen werden:

* alle 4 Wochen (bei Patienten, die vor der Dosisunterbrechung alle 4 Wochen eine Dosiserhielten)

* alle 2 Wochen (bei Patienten, die vor der Dosisunterbrechung alle 2 Wochen eine Dosiserhielten).

Der Serumphosphatwert sollte 2 Wochen nach jeder Dosisänderung erneut bestimmt werden.

Bleibt der Phosphatwert nach Wiederaufnahme der Behandlung mit der gewählten Dosis unterhalb des

Referenzbereichs, kann die Dosis weiter angepasst werden.

Dosisunterbrechung bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit TIO

Wenn sich ein Patient einer Behandlung des zugrundeliegenden Tumors (d. h. einem chirurgischen

Eingriff oder einer Radiotherapie) unterzieht, soll die Burosumab-Behandlung unterbrochen werden.

Nach Abschluss der Behandlung des zugrundeliegenden Tumors sollen die Serumphosphatwertenochmals kontrolliert werden, bevor die Behandlung mit Burosumab wiederaufgenommen wird. Die

Wiederaufnahme der Burosumab-Behandlung soll mit der ursprünglichen Anfangsdosis des Patientengeschehen, wenn der Serumphosphatwert unterhalb der Untergrenze des Normalbereichs bleibt. Zur

Aufrechterhaltung des Serumphosphatwerts im Normalbereich sind die oben beschriebenenempfohlenen Dosisanpassungen zu befolgen.

Die Behandlung soll bei allen Patienten mit TIO abgesetzt werden, wenn der behandelnde Arzt den

Eindruck hat, dass trotz Anwendung der Höchstdosis keine bedeutsame Besserung der biochemischenoder klinischen Marker für das Ansprechen zu beobachten ist.

Alle Patienten

Zur Senkung des Risikos für eine ektopische Mineralisierung wird empfohlen, Nüchtern-

Serumphosphatwerte im unteren Bereich des normalen Referenzbereichs anzustreben (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Behandlungen können 3 Tage vor oder nach dem geplanten Behandlungstermin durchgeführtwerden, wenn dies aus praktischen Gründen erforderlich ist. Wenn ein Patient eine Dosis verpasst,sollte die Behandlung mit Burosumab so bald wie möglich mit der verschriebenen Dosiswiederaufgenommen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine oder nur begrenzte Daten vor.

Burosumab darf bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler

Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Burosumab bei pädiatrischen Patienten mit XLH unter einem

Alter von einem Jahr wurde in klinischen Studien nicht belegt.

Tumorinduzierte Osteomalazie (TIO)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Burosumab bei pädiatrischen Patienten mit TIO wurde inklinischen Studien nicht belegt.

Zu Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

Zur subkutanen Anwendung.

Burosumab soll in Oberarm, Bauch, Gesäß oder Oberschenkel injiziert werden.

Die Höchstmenge des Arzneimittels pro Injektionsstelle beträgt 1,5 ml. Wenn an einem

Behandlungstag eine größere Menge als 1,5 ml gegeben werden muss, ist die Gesamtmenge des

Arzneimittels auf zwei Dosen aufzuteilen und an zwei oder mehr verschiedenen Injektionsstellen zuinjizieren. Die Injektionsstellen sollen immer wieder gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen fürmögliche Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Handhabung von Burosumab vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei manchen Patienten kann eine Selbstanwendung/Anwendung durch eine Betreuungsperson mit der

Durchstechflasche und/oder der Fertigspritze in Frage kommen. Sobald keine unmittelbaren

Dosisanpassungen mehr zu erwarten sind, kann die Anwendung von einer Person vorgenommenwerden, die sachgerecht in die Injektionstechniken eingewiesen worden ist. Nach der Einleitung der

Behandlung oder nach einer Dosisänderung sollte die erste Selbstanwendung einer Dosis unter der

Aufsicht von medizinischem Fachpersonal erfolgen. Die klinische Überwachung des Patienten,einschließlich der Überwachung der Phosphatspiegel, muss je nach Bedarf und entsprechend den

Anweisungen weiter unten fortgesetzt werden. Der für Patienten bestimmte Abschnitt 'Hinweise zur

Anwendung“ am Ende der Packungsbeilage enthält eine ausführliche Anleitung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten, aktiven Vitamin-D-Derivaten (siehe

Abschnitt 4.5).

Nüchtern-Serumphosphatwert oberhalb des altersbezogenen Normalbereichs aufgrund des Risikos füreine Hyperphosphatämie (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der

Patientenakte dokumentiert werden.

Ektopische Mineralisierung

Eine ektopische Mineralisierung, die sich in Form einer Nephrokalzinose manifestiert, wurde bei

Patienten mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) beobachtet, die mit oralen

Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin-D-Derivaten behandelt wurden. Diese Arzneimittel müssenmindestens 1 Woche vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Überwachung des Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nephrokalzinose, z. B. mittels

Nieren-Ultrasonographie, wird zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten 12 Behandlungs-monate alle 6 Monate empfohlen. Danach sollen jährliche Kontrollen stattfinden. Es wird eine

Überwachung der alkalischen Phosphatase-, Kalzium-, Parathormon (PTH)- und Kreatinin-Werte im

Plasma alle 6 Monate (bei Kindern von 1-2 Jahren alle 3 Monate) oder je nach Bedarf empfohlen.

Zu einer Kontrolle des Kalzium- und Phosphat-Wertes im Urin alle 3 Monate wird geraten.

Hyperphosphatämie

Der Nüchtern-Serumphosphatwert muss wegen des Risikos einer Hyperphosphatämie überwachtwerden. Zur Senkung des Risikos einer ektopischen Mineralisierung wird empfohlen, einen Nüchtern-

Serumphosphatwert im unteren Bereich des altersbezogenen Normalbereichs anzustreben. Es kanneine Dosisunterbrechung und/oder -senkung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Eine regelmäßige

Messung des postprandialen Serumphosphats ist ratsam.

Zur Vermeidung einer Hyperphosphatämie muss die Behandlung mit Burosumab bei Patienten mittumorinduzierter Osteomalazie unterbrochen werden, wenn sie sich einer Behandlung des zugrundeliegenden Tumors unterziehen. Die Burosomab-Behandlung soll nur dann wiederaufgenommenwerden, wenn der Serumphosphatwert des Patienten unterhalb der Untergrenze des Normalbereichsbleibt (siehe Abschnitt 4.2).

Hyperkalzämie und Hyperparathyreoidismus

Bei Patienten, die mit Burosumab behandelt wurden, wurden erhöhte Kalzium- oder

Parathormonwerte im Serum gemeldet. Faktoren wie Hyperparathyreoidismus, längere

Immobilisierung, Dehydratation, Hypervitaminose D oder Nierenfunktionsstörungen können das

Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen. Insbesondere bei Patienten mit tertiärem

Hyperparathyreoidismus wurde über schwere Hyperkalzämie berichtet. Die Kalzium- und

Parathormonwerte im Serum sollten vor und während der Behandlung mit Burosumab kontrolliertwerden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperkalzämie(> 3 mmol/l) sollte Burosumab erst dann gegeben werden, wenn die Hyperkalzämie ausreichendbehandelt ist.

Die Anwendung von Burosumab kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen. Bei jedem

Patienten, der schwere Reaktionen an der Injektionsstelle zeigt, sollte die Behandlung unterbrochen(siehe Abschnitt 4.8) und eine entsprechende medikamentöse Therapie gegeben werden.

Therapeutische Proteine wie Burosumab können Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Inklinischen Studien wurden leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen(z. B. Ausschlag, Ausschlag an der Injektionsstelle) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftretenschwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss Burosumab abgesetzt und eine entsprechendemedikamentöse Therapie eingeleitet werden.

CRYSVITA Injektionslösung in Durchstechflaschen

Dieses Arzneimittel enthält 45,91 mg Sorbitol pro Durchstechflasche; dies entspricht 45,91 mg/ml.

Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Polysorbat 80 je Durchstechflasche; dies entspricht 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

CRYSVITA 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dieses Arzneimittel enthält 15,30 mg Sorbitol pro Fertigspritze; dies entspricht 45,91 mg/ml.

Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,165 mg Polysorbat 80 je Fertigspritze; dies entspricht 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

CRYSVITA 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dieses Arzneimittel enthält 30,61 mg Sorbitol pro Fertigspritze; dies entspricht 45,91 mg/ml.

Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,335 mg Polysorbat 80 je Fertigspritze; dies entspricht 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

CRYSVITA 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dieses Arzneimittel enthält 45,91 mg Sorbitol pro Fertigspritze; dies entspricht 45,91 mg/ml.

Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Polysorbat 80 je Fertigspritze; dies entspricht 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Die gleichzeitige Anwendung von Burosumab mit oralen Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin-D-

Derivaten ist kontraindiziert, da dies das Risiko von Hyperphosphatämie und Hyperkalzämie erhöhenkann (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der Kombination von Burosumab mit kalzimimetischen Arzneimitteln (d. h. Wirkstoffe, welchedurch Aktivierung der Kalziumrezeptoren die Wirkung von Kalzium auf Gewebe imitieren) ist

Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wurde nicht in klinischen Studienuntersucht, daher wird eine engmaschige Kontrolle des Serumkalziumspiegels empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Burosumab und für mindestens14 Wochen nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Burosumab bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Burosumab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt ob Burosumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humane IgG inden ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und kurz darauf bis auf niedrige

Konzentrationen zurückgehen. Daher kann ein Risiko kurzzeitig für das gestillte Neugeborene nichtausgeschlossen werden. Danach kann die Anwendung von Burosumab während der Stillzeit nur beiklinischer Notwendigkeit in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien haben Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Burosumab auf die

Fertilität des Menschen vor. Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien mit Burosumab an Tierendurchgeführt.

Burosumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Nach der Anwendung von Burosumab kann ein Schwindelgefühl auftreten.

Die häufigsten (> 10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten mit

XLH in klinischen Prüfungen gemeldet wurden und die sich auf abgeschlossene Langzeitstudien miteiner maximalen Burosumab-Exposition von 214 Wochen beziehen (mit einem variablen

Expositionszeitraum im Sicherheitskollektiv), waren: Husten (55 %), Reaktionen an der

Injektionsstelle (54 %), Fieber (50 %), Kopfschmerz (48 %), Erbrechen (46 %), Schmerz in einer

Extremität (42 %), Zahnabszess (40 %), erniedrigtes Vitamin D (28 %), Diarrhoe (27 %), Übelkeit(21 %), Ausschlag (20 %), Obstipation (12 %) und Zahnkaries (11 %).

Die häufigsten (> 10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei erwachsenen Patienten mit

XLH oder erwachsenen Patienten mit TIO in klinischen Prüfungen gemeldet wurden und die sich aufabgeschlossene Langzeitstudien mit einer maximalen Burosumab-Exposition von 300 Wochenbeziehen (mit einem variablen Expositionszeitraum im Sicherheitskollektiv), waren:

Rückenschmerzen (30 %), Reaktion an der Injektionsstelle (29 %), Kopfschmerz (28 %),

Zahninfektion (28 %), erniedrigtes Vitamin D (28 %), Muskelkrämpfe (18 %), Restless-Legs-

Syndrom (16 %), Schwindelgefühl (16 %) und Obstipation (13 %) (siehe Abschnitt 4.4 und'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 (XLH, pädiatrische Patienten) und in

Tabelle 2 (XLH und TIO, erwachsene Patienten) aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die nachfolgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen

Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Gemeldete Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit XLH im Alter von1 bis 17 Jahren, die in klinischen Studien (N=120) und nach der Markteinführungbeobachtet wurden

Systemorganklasse gemäß Häufigkeitskategorie Nebenwirkung

MedDRA-Datenbank

Infektionen und parasitäre

Sehr häufig Zahnabszess1

Erkrankungen

Hyperparathyreoidismus2

Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt(siehe Abschnitt 4.4)

Hyperkalzämie3,4

Stoffwechsel- und Gelegentlich(siehe Abschnitt 4.4)

Ernährungsstörungen

Nicht bekannt Hyperkalziurie5

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Sehr häufig Husten6

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerz

Nervensystems Sehr häufig Schwindelgefühl7

Übelkeit

Erkrankungen des

Sehr häufig Diarrhoe

Gastrointestinaltrakts

Zahnkaries

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Ausschlag8des Unterhautgewebes Häufig Urtikaria4

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und Sehr häufig

Schmerz in einer Extremität

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen

Reaktion an der Injektionsstelle9und Beschwerden am Sehr häufig

Fieber

Verabreichungsort

Systemorganklasse gemäß Häufigkeitskategorie Nebenwirkung

MedDRA-Datenbank

Sehr häufig Erniedrigtes Vitamin D10

Erhöhte Parathormonwerte im

Untersuchungen Häufig

Blut (siehe Abschnitt 4.4)4

Nicht bekannt Erhöhte Phosphorwerte im Blut111Zahnabszess beinhaltet: Zahnabszess, Zahninfektion und Zahnschmerzen2Hyperparathyreoidismus beinhaltet: Hyperparathyreoidismus, sekundärer Hyperparathyreoidismus und tertiärer

Hyperparathyreoidismus3Hyperkalzämie beinhaltet: Hyperkalzämie und erhöhte Kalziumwerte im Blut4In klinischen Studien beobachtet, durch Erfahrungen nach der Markteinführung bestätigt5Hyperkalziurie beinhaltet: Hyperkalziurie und erhöhte Kalziumwerte im Urin6Husten beinhaltet: Husten und Husten mit Auswurf7Schwindelgefühl beinhaltet: Schwindel und Belastungsschwindel8Ausschlag beinhaltet: Ausschlag, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, juckender Ausschlag,makulopapulöser Ausschlag und pustulöser Ausschlag9Reaktion an der Injektionsstelle beinhaltet: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der

Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle,

Bluterguss an der Injektionsstelle, Verfärbung der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Hämatom an der

Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Hautfleck an der Injektionsstelle und

Urtikaria an der Injektionsstelle.10Erniedrigtes Vitamin D beinhaltet: Vitamin-D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin Derniedrigt.11Erhöhte Phosphorwerte im Blut beinhaltet: Phosphorwerte im Blut erhöht und Hyperphosphatämie

Tabelle 2: Beobachtete Nebenwirkungen bei Erwachsenen (N=203) mit XLH (N=176) und TIO(N=27) in klinischen Studien und nach der Markteinführung

Systemorganklasse gemäß Häufigkeitskategorie Nebenwirkung

MedDRA-Datenbank

Infektionen und parasitäre

Sehr häufig Zahninfektion1

Erkrankungen

Hyperparathyreoidismus2,3

Endokrine Erkrankungen Häufig(siehe Abschnitt 4.4)

Hyperkalzämie3,4

Stoffwechsel- und

Häufig (siehe Abschnitt 4.4)

Ernährungsstörungen

Hyperkalziurie5,6

Sehr häufig Kopfschmerz7

Erkrankungen des

Sehr häufig Schwindelgefühl

Nervensystems

Sehr häufig Restless-Legs-Syndrom

Erkrankungen des

Sehr häufig Obstipation

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag8

Häufig

Unterhautgewebes Urtikaria5

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Rückenschmerzen

Bindegewebs- und

Sehr häufig Muskelkrämpfe

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktion an der

Beschwerden am Injektionsstelle9

Verabreichungsort

Sehr häufig Erniedrigtes Vitamin D10

Erhöhte Phosphorwerte im

Untersuchungen Blut11

Häufig

Erhöhte Parathormonwerte im

Blut (siehe Abschnitt 4.4)121Zahninfektion beinhaltet: Zahnabszess, Zahninfektion und Zahnschmerzen2Hyperparathyreoidismus beinhaltet: Hyperparathyreoidismus, sekundärer Hyperparathyreoidismus und tertiärer

Hyperparathyreoidismus3Hyperkalzämie beinhaltet: Hyperkalzämie und erhöhte Kalziumwerte im Blut4In klinischen Studien bei TLO beobachtet, durch Erfahrungen nach der Markteinführung bestätigt5In klinischen Studien bei XLH beobachtet, durch Erfahrungen nach der Markteinführung bestätigt6Hyperkalziurie beinhaltet: Hyperkalziurie und erhöhte Kalziumwerte im Urin7Kopfschmerz beinhaltet: Kopfschmerz und Missempfindungen im Kopf8Ausschlag beinhaltet: Ausschlag, papulöser Ausschlag und erythematöser Ausschlag9Reaktion an der Injektionsstelle beinhaltet: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der

Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle,

Bluterguss an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Hämatom an der

Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Hautfleck an der Injektionsstelle,

Urtikaria an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle und Entzündung an der Injektionsstelle10Erniedrigtes Vitamin D beinhaltet: Vitamin-D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin Derniedrigt11Erhöhte Phosphorwerte im Blut beinhaltet: Phosphorwerte im Blut erhöht und Hyperphosphatämie12In klinischen Studien bei XLH und TIO beobachtet, durch Erfahrungen nach der Markteinführung bestätigt

Kinder und Jugendliche mit XLH:

An der Injektionsstelle sind lokale Reaktionen (z. B. Urtikaria, Erythem, Ausschlag, Schwellung,

Bluterguss, Schmerz, Pruritus und Hämatom im Bereich der Injektionsstelle) aufgetreten. In denpädiatrischen Studien zeigten etwa 54 % der Patienten eine Reaktion an der Injektionsstelle, wie aus

Daten klinischer Studien hervorgeht. Die Reaktionen an der Injektionsstelle wurden im Allgemeinenim Schweregrad als leicht eingestuft, traten innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittelsauf, hielten meist 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällenwieder ab.

Erwachsene mit XLH oder TIO:

Die Reaktionen an der Injektionsstelle wurden im Allgemeinen im Schweregrad als leicht eingestuft,erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.

Bei Patienten mit XLH betrug im placebokontrollierten Behandlungszeitraum von Studie UX023-

CL303 die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 12 %, sowohl in der Burosumab- alsauch in der Placebo-Behandlungsgruppe (Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem, Ausschlag,

Bluterguss, Schmerzen, Pruritus und Hämatom).

Bei Patienten mit TIO betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 22 % (Reaktion ander Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle), wieaus Daten von abgeschlossenen klinischen Langzeitstudien hervorging.

Kinder und Jugendliche mit XLH:

Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria,

Anschwellen des Gesichts, Dermatitis usw.) wurden bei 39 % der Kinder und Jugendlichen gemeldet,wie aus Daten klinischer Studien hervorgeht. Alle gemeldeten Reaktionen waren leicht bismittelschwer.

Erwachsene mit XLH oder TIO:

Die Überempfindlichkeitsreaktionen waren leicht oder mittelschwer.

Bei den Patienten mit XLH war die Inzidenz potenzieller Überempfindlichkeitsreaktionen implacebokontrollierten Behandlungszeitraum von Studie UX023-CL303 bei den mit Burosumab und

Placebo behandelten Erwachsenen vergleichbar (6 %).

Bei den Patienten mit TIO lag die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen (Ausschlag,arzneimittelbedingter Ausschlag und Überempfindlichkeit) bei 30 %, wie aus Daten vonabgeschlossenen klinischen Langzeitstudien hervorging.

Erniedrigtes Vitamin D

Kinder und Jugendliche mit XLH:

Nach Beginn der Burosumab-Behandlung wurde bei etwa 8 % der Kinder und Jugendlichen einerniedrigter 25-Hydroxy-Vitamin-D-Serumspiegel festgestellt, der möglicherweise auf eine verstärkte

Umwandlung in aktiviertes 1,25-Dihydroxy-Vitamin D zurückzuführen ist. Eine Supplementierungmit inaktivem Vitamin D konnte die Plasmaspiegel erfolgreich normalisieren.

Hyperphosphatämie

Erwachsene mit XLH oder TIO:

Von den Patienten mit XLH zeigten im placebokontrollierten Behandlungszeitraum von Studie

UX023-CL303 9 Patienten (13,2 %) in der Burosumab-Gruppe mindestens einmal hohe

Serumphosphatwerte; bei 5 dieser 9 Patienten waren Dosisreduktionen gemäß den Vorgaben im

Prüfplan erforderlich. Nach Beginn der Burosumab-Behandlung in der unverblindeten

Fortsetzungsphase der Behandlung zeigten 8 Patienten (12,1 %) in der Placebo→Burosumab-Gruppehohe Serumphosphatspiegel. Vier dieser 8 Patienten benötigten Dosisreduktionen gemäß den

Vorgaben im Prüfplan. Bei allen Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien erfüllten, wurdedie Dosis um 50 % reduziert. Ein einziger Patient (1 %) benötigte eine zweite Dosisreduktion wegenanhaltender Hyperphosphatämie.

Von den Patienten mit TIO zeigten 11 % der Patienten Hyperphosphatämien, die mittels

Dosisreduktion kontrolliert werden konnten, wie aus Daten von abgeschlossenen klinischen

Langzeitstudien hervorgeht.

Restless-Legs-Syndrom

Erwachsene mit XLH oder TIO:

Von den Patienten mit XLH zeigten im placebokontrollierten Behandlungszeitraum von Studie

UX023-CL303 etwa 12 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Burosumab und 8 % der

Patienten in der Placebogruppe eine Verschlechterung des Restless-Legs-Syndroms gegenüber der

Ausgangssituation oder ein neu auftretendes Restless-Legs-Syndrom von leichtem bis mittlerem

Schweregrad.

Von den Patienten mit TIO zeigten 11 % der Patienten ein Restless-Legs-Syndrom von leichtem bismittlerem Schweregrad, wie aus Daten von abgeschlossenen klinischen Langzeitstudien hervorgeht.

Kinder und Jugendliche mit XLH:

Insgesamt lag die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab bei pädiatrischen

Patienten, bei denen Burosumab angewendet wurde, bei 10 %, wie aus Daten klinischer Studienhervorgeht. Die Inzidenz von neutralisierenden ADA bei pädiatrischen Patienten betrug 3 %. Mitdiesen Befunden waren keine unerwünschten Ereignisse, kein Wirksamkeitsverlust und keine

Veränderungen des pharmakokinetischen Profils von Burosumab verbunden.

Erwachsene mit XLH oder TIO:

Die Inzidenz von Patienten mit positiven Testergebnissen auf ADA gegen Burosumab in klinischen

Studien an Erwachsenen mit XLH oder TIO lag bei 15 %, wie aus Daten von abgeschlossenenklinischen Langzeitstudien hervorgeht. Keiner dieser Patienten entwickelte neutralisierende ADA. Mitdiesen Befunden waren keine unerwünschten Ereignisse, kein Wirksamkeitsverlust und keine

Veränderungen des pharmakokinetischen Profils von Burosumab verbunden.

Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit TIO

Für pädiatrische Patienten mit TIO liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Burosumab vor. In pädiatrischen klinischen

Studien an Patienten mit XLH wurde Burosumab in Dosen von bis zu 2,0 mg/kg Körpergewicht bzw.

einer Höchstdosis von 90 mg alle zwei Wochen angewendet, ohne dass dosislimitierende Toxizitätenauftraten. In klinischen Studien an Erwachsenen mit XLH wurde Burosumab in Dosen von bis zu1,0 mg/kg Körpergewicht oder einer maximalen Gesamtdosis von 128 mg alle 4 Wochen angewendet,ohne dass dosislimitierende Toxizitäten auftraten. In klinischen Studien an Erwachsenen mit TIOwurden Dosen von bis zu 2,0 mg/kg oder einer maximalen Gesamtdosis von 184 mg alle 4 Wochenangewendet, ohne dass dosislimitierende Toxizitäten auftraten.

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, Burosumab abzusetzen und die biochemische Reaktionzu beobachten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, andere Mittel mit

Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisierung, ATC-Code: M05BX05.

Burosumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper (IgG1), der an den Fibroblasten-

Wachstumsfaktor 23 (FGF23) bindet und dessen Aktivität hemmt. Durch die Hemmung von FGF23steigert Burosumab die tubuläre Rückresorption von Phosphat aus der Niere und erhöht die

Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.

Klinische Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit XLH

Studie UX023-CL301

In der pädiatrischen Studie UX023-CL301 wurden 61 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren (56 %weiblich; 44 % männlich, Alter bei der ersten Dosis: mittleres Alter, Standardabweichung (SD,standard deviation): 6,3 (3,31) Jahre) randomisiert einer Behandlung mit Burosumab (n=29) oder der

Verumkontrolle (n=32; orales Phosphat und aktives Vitamin D) zugeteilt. Bei Eintritt in die Studiemussten alle Patienten über eine Zeitdauer von mindestens 6 Monaten mit oralem Phosphat undaktivem Vitamin D vorbehandelt worden sein. Alle Patienten hatten röntgenologische Nachweise einer

Knochenerkrankung aufgrund von XLH (Score für den Schweregrad der Rachitis ≥ 2). Burosumabwurde mit einer Dosis von 0,8 mg/kg alle 2 Wochen begonnen und auf 1,2 mg/kg erhöht, wenn

Messungen der Nüchtern-Serumphosphatspiegel zeigten, dass kein ausreichendes Ansprechen erzieltwurde. Die Patienten, die randomisiert der Verumkontrollgruppe zugewiesen wurden, erhieltenmehrere tägliche Dosen von oralem Phosphat und aktivem Vitamin D.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Schweregrades der Rachitis in

Woche 40, bewertet anhand des RGI-C (Radiographic Global Impression of Change)-Scores im

Vergleich zwischen der Burosumab-Gruppe und der Gruppe mit Verumkontrolle.

Die RGI-C ist eine relative Bewertungsskala zum Vergleich der Rachitis eines Patienten vor und nachder Behandlung. Dazu wird eine 7 Punkte umfassende Ordinalskala herangezogen, mit der die

Veränderungen bei den gleichen Anomalien bewertet werden, die mit dem RSS beurteilt wurden (wieweiter unten beschrieben). Die Scores reichen von -3 (starke Verschlechterung der Rachitis) bis+3 (vollständige Ausheilung der Rachitis).

Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde mithilfe des RSS gemessen. Diese

Bewertungsmethode für Röntgenaufnahmen misst den Schweregrad der Ausfransung oder Becherungder Metaphyse und die Beteiligung der Wachstumsfuge. In Studie UX023-CL301 wurde der RSSmithilfe einer vorab festgelegten Skala zugewiesen, welche die spezifischen Anomalien der

Handgelenke und Knie erfasste.

Alle Patienten (n=61) beendeten den 64-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum. Bei keinem

Patienten wurde eine Dosisreduktion vorgenommen und bei 8 (28 %) der mit Burosumab behandelten

Patienten erfolgte eine Dosissteigerung auf 1,2 mg/kg. Es wurden insgesamt 51 Patienten in den

Behandlungsverlängerungszeitraum aufgenommen, 26 Patienten in die aktive Kontrolle→Burosumab-

Gruppe und 25 Patienten in die Burosumab→Burosumab-Gruppe, und bis zu 124 Wochen mit

Burosumab behandelt.

Primäre Wirksamkeitsergebnisse

Unter der Behandlung mit Burosumab wurde in Woche 40 eine umfangreichere Heilung der Rachitisim Vergleich zur Verumkontrolle festgestellt, und diese Wirkung blieb auch in Woche 64 erhalten,wie in Abbildung 1 dargestellt. Diese Ergebnisse blieben bis Woche 88 erhalten (n=21).

Abbildung 1: RGI-C-Gesamtscore (Mittelwert ± SE) - Primärer Wirksamkeitsendpunkt in

Woche 40 und 64 (vollständiges Analyseset)

Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse

Die wichtigsten Ergebnisse für den sekundären Wirksamkeitsendpunkt für die Wochen 40 und 64 sindin Tabelle 3 zusammengestellt. Diese Ergebnisse blieben bis Woche 88 erhalten (n=21).

Tabelle 3: Ergebnisse für den sekundären Wirksamkeitsendpunkt

Endpunkt Woche Verumkontrolle Burosumab Unterschied

LS-Mittelwert (SE) LS-Mittelwert (Burosumab -(SE) Verumkontrolle)

Deformität der 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [95-%-KI: 0,07;unteren Gliedmaßen; 0,72] p = 0,0162bewertet anhand der

RGI-C 64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [95-%-KI: +0,57;(GEE-Modell) +1,37] p < 0,0001

Ausgangswert -2,05 (0,87) -2,32 (1,17)40 a +0,03 (0,031) +0,16 (0,052) +0,12 [95-%-KI:

Körpergröße; Z-0,01; 0,24] p = 0,0408

Score64 b +0,02 (0,035) +0,17 (0,066) +0,14 [95-%-KI:

0,00; 0,29] p = 0,0490

Endpunkt Woche Verumkontrolle Burosumab Unterschied

LS-Mittelwert (SE) LS-Mittelwert (Burosumab -(SE) Verumkontrolle)

Ausgangswert 3,19 (1,141) 3,17 (0,975)

Rachitis- 40 a -0,72 (0,162) -2,08 (0,104) -1,34 [95-%-KI:

Schweregrad, RSS- 1,74; -0,94] p < 0,0001

Gesamtscore 64 b -1,01 (0,151) -2,23 (0,117) -1,21 [95-%-KI:

- 1,59; -0,83] p < 0,0001

Ausgangswert 523 (154) 511 (125)40 a 489 (189) 381 (99) -97 [95-%-KI: -138;

Serum-ALP (E/l) -56] p < 0,000164 b 495 (182) 337 (86) -147 [95-%-KI: -192;

- 102] p < 0,0001

Ausgangswert 450 (106) 385 (86)40 a +4 (14) +47 (16) +43 [95-%-KI: -0,3; 87]

Sechs-Minuten-p = 0,0514

Gehtest (m)64 b +29 (17) +75 (13) +46 [95-%-KI: 2; 89]p = 0,0399a: Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 40 im ANCOVA-Modell.

b: Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 64 im GEE-Modell.

Serumphosphat

Bei jedem Besuchstermin der Studie, bei dem die Serumphosphatwerte in beiden Gruppen gemessenwurden, waren die Veränderungen der Serumphosphatwerte gegenüber dem Ausgangswert (Baseline)in der Burosumab-Gruppe größer als in der Verumkontrollgruppe (p < 0,0001; GEE-Modell)(Abbildung 2).

Abbildung 2: Serumphosphatkonzentration und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert(mg/dl) (Mittelwert ± SE) nach Behandlungsgruppe (PD-Analyseset)

Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die Untergrenze des normalen Serumphosphat-Referenzbereichs,3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)

Während des Behandlungsverlängerungszeitraums (Woche 66 bis Woche 140) blieben die Ergebnisseder verlängerten Behandlung mit Burosumab in beiden Gruppen (Burosumab→Burosumab (n=25)und aktive Kontrolle→Burosumab (n=26)) erhalten.

Studie UX023-CL201

In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres

Alter 8,5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1,87) mit XLH anfangs über einen Zeitraum von64 Wochen behandelt und erhielten alle zwei Wochen (Q2W) oder alle vier Wochen (Q4W) eine

Dosis. Daran schlossen sich zwei Verlängerungszeiträume mit Behandlung Q2W bei allen Patientenan. Der erste Zeitraum dauerte bis zu 96 Wochen (insgesamt 160 Wochen) und der zweite Zeitraumfür die Sicherheitsanalyse bis zu 56 Wochen.

Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor und siewaren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2,4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und

Vitamin-D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2-4 Wochen vor

Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert fürden Nüchtern-Serumphosphatwert von 3,50 bis 5,02 mg/dl (1,13 bis 1,62 mmol/l) angepasst. In denersten 64 Wochen erhielten 26 der 52 Patienten Burosumab Q4W. Ebenfalls 26 der 52 Patientenerhielten Burosumab Q2W in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0)und 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Höchstdosis von 2,0 mg/kg.

Burosumab erhöhte die Serumphosphat-Konzentration und den TmP/GFR-Quotienten (Quotient ausmaximaler tubulärer Rückresorption von Phosphat und glomerulärer Filtrationsrate). In der

Patientengruppe mit Burosumab Q2W erhöhte sich die mittlere (SD) Serumphosphat-Konzentrationvon 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128)mmol/l) in Woche 40 und blieb bis Woche 64 auf einem Wert von 3,35 (0,445) mg/dl (1,08(0,144) mmol/l). Die erhöhten Serumphosphatspiegel blieben bis Woche 160 erhalten (n=52).

Aktivität der alkalischen Phosphatase

Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) im Serum betrug bei

Ausgangswerterhebung 459 (105) E/l und sank auf 369 (76) E/l in Woche 64 (-19,6 %; p < 0,0001);die Abnahmen waren in den beiden Dosisgruppen vergleichbar. Insgesamt blieben die erniedrigten

ALP-Spiegel bis Woche 160 erhalten.

Der Gehalt an knochenspezifischer alkalischer Phosphatase (BALP) im Serum betrug 165 (52) µg/l[Mittelwert (SD)] bei Ausgangswerterhebung und 115 (31) µg/l in Woche 64 (mittlere

Veränderung: -28,5 %); die Abnahmen waren in den beiden Dosisgruppen vergleichbar. Insgesamtblieben die erniedrigten Serum-BALP-Spiegel bis Woche 160 erhalten.

In Studie UX023-CL201 wurde der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis mithilfe des RSSbestimmt, wie weiter oben beschrieben. Dieser wurde anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, diespezifische Anomalien der Handgelenke und Knie berücksichtigte. Als Ergänzung zur RSS-Bewertungwurde die RGI-C-Bewertungsskala verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Ansprechen der Rachitis bei Kindern von 5-12 Jahren, die in Studie UX023-CL201mit Burosumab behandelt wurden

Dauer der Effektgröße

Burosumab-

Endpunkt

Behandlung Q2W (N=26) Q4W (N=26)(Woche)

RSS-Gesamtscore 1,92 (1,2) 1,67 (1,0)

Mittelwert (SD) zu 40 -1,06 (0,100) -0,73 (0,100)

Studienbeginn (p < 0,0001) (p < 0,0001)

Veränderung des LS Mittelwertes(SE) des Gesamtscoresagegenüber dem Ausgangswert64 -1,00 (0,1) (p < 0,0001) -0,84 (0,1) (p < 0,0001)(ein reduzierter RSS-Score zeigteine Besserung des

Schweregrades der Rachitis)

RGI-C-Gesamtscore 40 +1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001)

LS Mittelwert (SE)a (positivweist auf Heilung hin) 64 +1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001)a: Schätzungen der LS Mittelwerte und der p-Werte stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte Schätzungen, dasden Ausgangs-RSS, Besuchstermine und Behandlungsregime sowie deren Interaktionen berücksichtigt.

Studie UX023-CL205

In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2,9 Jahre; SD 1,1) über einen Behandlungszeitraum von 64 Wochenuntersucht. Zwölf Patienten wurden während des Verlängerungszeitraums für weitere 96 Wochen mit

Burosumab weiterbehandelt, wobei die maximale Behandlungsdauer 160 Wochen betrug. Bei allen

Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor und 12 Patientenwaren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16,7 (14,4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und

Vitamin-D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2-6 Wochen vor

Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosisvon 0,8 mg/kg alle zwei Wochen.

Die mittlere (SD) Nüchtern-Serumphosphat-Konzentration stieg von 2,51 (0,284) mg/dl (0,81(0,092) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) in Woche 40 an unddie erhöhten Spiegel blieben bis Woche 160 erhalten.

Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum

Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug 549 (193,8) E/l zu

Studienbeginn und sank auf 335 (87,6) E/l in Woche 40 (mittlere Veränderung: -36,3 %). Die

Abnahme der Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum blieb während der

Langzeitbehandlung bis Woche 160 erhalten.

Rachitis-Severity-Score (RSS; Score zur Erfassung des Schweregrads der Rachitis)

Der mittlere Gesamt-RSS besserte sich von 2,92 (1,367) zu Studienbeginn auf 1,19 (0,522) in

Woche 40; dies entsprach einer Veränderung des angepassten Mittelwerts (SE) gegenüber dem

Ausgangswert von -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Der RSS blieb bis Woche 64, 112 und 160 erhalten.

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C; Radiographischer Gesamteindruck der

Veränderung)

Nach 40 Behandlungswochen mit Burosumab betrug der angepasste Mittelwert (SE) des RGI-C-

Gesamtscores +2,21 (0,071) bei allen 13 Patienten (p < 0,0001), was eine Heilung der Rachitisbelegte. Alle 13 Patienten wurden als RGI-C-Responder gemäß der Definition durch einen RGI-C-

Gesamtscore ≥ + 2,0 eingestuft. Der RGI-C-Gesamtscore blieb bis Woche 64, 112 und 160 erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Burosumab eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen mit XLH

Studie UX023-CL303

Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an134 erwachsenen Patienten mit XLH. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte

Behandlungsphase mit einem anschließenden 24-wöchigen unverblindeten Zeitraum, in dem alle

Patienten Burosumab erhielten. Orales Phosphat und aktive Vitamin-D-Derivate waren während der

Studie nicht erlaubt. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Derprimäre Endpunkt dieser Studie war die Normalisierung des Serumphosphats über die 24-wöchige

Doppelblindphase. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die schlimmsten Schmerzen,gemessen anhand der BPI-Skala (Brief Pain Inventory) sowie Steifheit und physische Funktion,gemessen anhand des WOMAC-Index (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis).

Zu den explorativen Endpunkten gehörten Fraktur- und Pseudofrakturheilung, Enthesopathie,6-Minuten-Gehtest, BPI-Schmerzinterferenz, schlimmste Ermüdung gemäß BFI (Brief Fatigue

Inventory) und der BFI Global Fatigue Score.

Bei Studieneintritt betrug das Durchschnittsalter der Patienten 40 Jahre (Bereich: 19 bis 66 Jahre) und35 % waren männlich. 66 Patienten wurden randomisiert der Placebo-Behandlung und 68 der

Burosumab-Behandlung zugewiesen. Zu Studienbeginn betrug der mittlere (SD) Serumphosphatwert0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] in der Placebo-Gruppe und 0,66 (0,1 mmol/l)[2,03 (0,30) mg/dl] in der Burosumab-Gruppe.

Beim primären Wirksamkeitsendpunkt erreichte ein größerer Anteil der mit Burosumab behandelten

Patienten bis einschließlich Woche 24 einen mittleren Serumphosphatwert über dem unteren

Normalwert (LLN, lower limit of normal) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Tabelle 5 und

Abbildung 3).

Tabelle 5: Anteil von erwachsenen Patienten, die in der Mitte des Dosisintervalls in Studie

UX023-CL303 (Doppelblindphase) durchschnittliche Serumphosphatwerte überdem unteren Normalwert erreichten

Placebo Burosumab(N = 66) (N = 68)

Erreichter durchschnittlicher Serumphosphatwert 7,6 % (5/66) 94,1 % (64/68)> LLN in der Mitte der Dosisintervalle biseinschließlich Woche 24 - n (%)95-%-KI (3,3; 16,5) (85,8; 97,7)p-Werta < 0,0001

Die 95-%-KI wurden nach der Wilson-Score-Methode berechnet.a Der p-Wert stammt aus dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für den Zusammenhang zwischen dem Erreichendes primären Endpunkts und der Behandlungsgruppe, adjustiert um Randomisierungsstratifikationen.

Abbildung 3: Mittlere (± SE) Serumphosphat-Spitzenkonzentrationen (mg/dl [mmol/l])

Patientenberichte bezüglich Schmerzen, physischer Funktion und Steifigkeit

Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 zeigte einen größeren Unterschied für

Burosumab als für Placebo bei den von den Patienten berichteten Schmerzen (BPI), der physischen

Funktion (WOMAC-Index) und der Steifigkeit (WOMAC-Index). Der mittlere (SE) Unterschiedzwischen den Behandlungsgruppen (Burosumab-Placebo) erreichte in Woche 24 statistische

Signifikanz für die Steifigkeit gemäß WOMAC. Die Einzelheiten sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 6: Veränderung der Scores für die von den Patienten berichteten Schmerzen,physische Funktion und Steifigkeit vom Ausgangswert bis Woche 24 und Analysedes Unterschieds in Woche 24

Placebo Burosumab

N=66 N=68

Schlimmste Schmerzen gemäß BPIa

LS-Mittelwert (SE) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -0,32 (0,2) -0,79 (0,2)[95-%-KI] [-0,76; 0,11] [-1,20; -0,37]

LS-Mittelwert (SE) für den Unterschied (Burosumab-Placebo) -0,5 (0,28)p-Wert 0,0919c

Physische Funktion gemäß WOMAC Indexb

LS-Mittelwert (SE) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert +1,79 (2,7) -3,11 (2,6)[95-%-KI] [-3,54; 7,13] [-8,12; 1,89]

LS-Mittelwert (SE) für den Unterschied -4,9 (2,5)p-Wert 0,0478c

Placebo Burosumab

N=66 N=68

Steifigkeit gemäß WOMAC Indexb

LS-Mittelwert (SE) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert +0,25 (3,1) -7,87 (3,0)[95-%-KI] [5,89; 6,39] [-13,82; -1,91]

LS-Mittelwert (SE) für den Unterschied -8,12 (3,2)(Burosumab-Placebo)p-Wert 0,0122a Der BPI-Score für die schlimmsten Schmerzen reicht von 0 (keine Schmerzen) bis 10 (die schlimmsten vorstellbaren

Schmerzen)b Die WOMAC-Index-Domänen physische Funktion und Steifigkeit reichen von 0 (beste Gesundheit) bis 100(schlechteste Gesundheit)c Nach Hochberg-Anpassung nicht signifikant6-Minuten-Gehtest

Dieser Belastungstest wurde bei allen Patienten zu Studienbeginn sowie in Woche 12, 24, 36 und 48durchgeführt (LS-Mittelwert für den Unterschied in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert,

Burosumab→Placebo; Tabelle 7). Die Verbesserungen setzten sich bis einschließlich Woche 48 fort,wobei die Gehstrecke von 357 m zu Studienbeginn auf 393 m in Woche 48 zunahm. Patienten, die von

Placebo zu Burosumab wechselten, erzielten nach 24 Wochen Behandlung ähnliche Verbesserungen.

Tabelle 7: 6-Minuten-Gehstrecke (SD) zu Studienbeginn (Ausgangswert) und in Woche 24;

Least-Square-Mittelwert für den Unterschied (SE)6-Minuten-Gehtest, Mittelwert (SD) Placebo Burosumab

Ausgangswert 367 (103) 357 (109)

Woche 24 369 (103) 382 (108)

LS-Mittelwert für den Unterschied 20 (7,7)

Burosumab-Placebo (SE)

Radiographische Auswertung von Frakturen und Pseudofrakturen

In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn eine Skelettuntersuchung durchgeführt, um

Osteomalazie-bedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Beginn der Studie hatten52 % (70/134) der Patienten entweder aktive Frakturen (12 %, 16/134) oder aktive Pseudofrakturen(47 %, 63/134). Nach der Burosumab-Behandlung zeigten mehr Patienten eine Heilung der Frakturenund Pseudofrakturen als in der Placebo-Gruppe (Abbildung 4). Während des placebokontrollierten

Behandlungszeitraums bis Woche 24 traten bei 68 Patienten, die Burosumab erhielten, insgesamt6 neue Frakturen oder Pseudofrakturen auf, verglichen mit 8 neuen Anomalien bei 66 Patienten, die

Placebo erhielten. Von den neuen Frakturen, die vor Woche 48 entstanden, waren die meisten (10/18)am Ende der Studie geheilt oder teilweise geheilt.

Abbildung 4: Prozentualer Anteil geheilter aktiver Frakturen und Pseudofrakturen in

Studie UX023-CL303

Zu Studienbeginn betrug die mittlere (SD) Gesamtbelastung durch Fersenenthesopathien (Summesuperiorer und inferiorer Fersensporne) 5,64 (3,12) cm in der Burosumab-Gruppe und 5,54 (3,1) cm inder Placebo-Gruppe. In Woche 24 betrug die mittlere (SD) Gesamtbelastung durch

Fersenenthesopathien 5,90 (3,56) cm in der Burosumab→Burosumab Gruppe und 4,07 (2,38) cm inder Placebo→Burosumab Gruppe.

Bei den explorativen Endpunkten BPI-Schmerzinterferenz, BFI schlimmste Müdigkeit und BFI Global

Fatigue Score wurden keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen beobachtet.

Knochenhistomorphometrie bei Erwachsenen

Studie UX023-CL304

Bei Studie UX023-CL304 handelt es sich um eine 48-wöchige, offene, einarmige Studie anerwachsenen XLH-Patienten zur Beurteilung der Wirkungen von Burosumab auf die Besserung der

Osteomalazie, die durch histologische und histomorphometrische Auswertungen von

Beckenkammknochenbiopsien gemessen wurde. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen 1,0 mg/kg

Burosumab. Orales Phosphat und aktive Vitamin-D-Derivate waren während der Studie nicht erlaubt.

In die Studie wurden 14 Patienten aufgenommen und bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalterder Patienten 40 Jahre (Bereich 25 bis 52 Jahre), 43 % waren männlich. Nach 48-wöchiger

Behandlung im Rahmen von Studie UX023-CL304 standen von 11 Patienten paarige Biopsien zur

Verfügung. Eine Heilung der Osteomalazie wurde bei allen zehn auswertbaren Patienten beobachtet,was durch eine Abnahme des Osteoidvolumens/Knochenvolumens (OV/BV) von einem mittleren(SD) Score von 26,1 % (12,4) zu Studienbeginn auf 11,9 % (6,6) nachgewiesen wurde. Die

Osteoiddicke (O.Th) nahm bei 11 auswertbaren Patienten von einem Mittelwert (SD) von 17,2(4,1) Mikrometern auf 11,6 (3,1) Mikrometer ab.

Klinische Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit tumorinduzierter Osteomalazie

Burosumab wurde in zwei einarmigen unverblindeten klinischen Studien untersucht, die insgesamt27 erwachsene Patienten mit TIO einschlossen. Orales Phosphat und aktive Vitamin-D-Derivatewurden zwischen 2 und 10 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Burosumab abgesetzt. Die

Patienten erhielten Burosumab in einer gewichtsabhängigen Anfangsdosis von 0,3 mg/kg alle4 Wochen, um einen Nüchtern-Serumphosphatwert von 2,5 bis 4,0 mg/dl [0,81 bis 1,29 mmol/l] zuerreichen.

An der Studie UX023T-CL201 nahmen 14 erwachsene Patienten mit bestätigter Diagnose einer

FGF23-bedingten Hypophosphatämie teil, die durch einen zugrunde liegenden Tumor hervorgerufenwurde, welcher sich nicht operativ entfernen ließ oder nicht lokalisiert werden konnte. Acht Patientenwaren männlich, und die Altersspanne aller Patienten reichte von 33 bis 68 Jahre (Median 59,5 Jahre).

Die mittlere (SD) Dosis von Burosumab betrug 0,83 (0,41) mg/kg in Woche 20, 0,87 (0,49) mg/kg in

Woche 48, 0,77 (0,52) mg/kg in Woche 96 und 0,67 (0,54) mg/kg in Woche 144.

In die Studie KRN23-002 wurden 13 erwachsene Patienten aus Japan und Südkorea mit bestätigter

TIO-Diagnose aufgenommen. Sechs Patienten waren männlich, und die Altersspanne aller Patientenreichte von 41 bis 73 Jahre (Median 58,0 Jahre). Die mittlere (SD) Dosis von Burosumab betrug0,91 (0,59) mg/kg in Woche 48 und 0,96 (0,70) mg/kg in Woche 88.

Serumphosphat

In beiden Studien erhöhte Burosumab die mittleren Serumphosphatwerte, die während des gesamten

Studienzeitraums stabil blieben, wie es in den Abbildungen 5 und 6 gezeigt ist.

Abbildung 5: Studie UX023T-CL201 Serumphosphat-Konzentration (mg/dl) (Mittelwert ± SD)

Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die Untergrenze des Serumphosphat-Referenzbereichs, 2,5 mg/dl(0,81 mmol/l)55.,0044.,5544.,0033.,553.,02.,522.,0011.,5511.,000.,5

Vor BAebfsoerteze wn /vdo on f Baseline/Week 0 14 24 44 96 Week 144oraleomra Pl /PV/viti.t D Ausgangswert/Woche 0

D Woche 144

DMuercahns cShenriuttmli cPhheor sSperhuamtep h(mosgp/hdaLtw) ert (mg/dl)

AnNzauhml bSeturd oief nSteuiblnjechtmse: r 8 14 8 14 13 14 14 13 14 14 14 12 14 14 14 12 14 13 13 13 13 12 12 10 12 11 11 11 11

*Vor dem Absetzen von oralem Phosphat/Vitamin D; diese Werte wurden vor Aufnahme in die Studie gemessen.

SSeerruumm pPhhoosspphhaatte ( m(mgg/d/dl)L )

MittMelweaenr(t+ (-±S SDD) )

Abbildung 6: Studie KRN23-002 Serumphosphat-Konzentration (mg/dl) (Mittelwert ± SD)

Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die Untergrenze des Serumphosphat-Referenzbereichs, 2,5 mg/dl(0,81 mmol/l)55.,0044.,5544.,0033.,5533.,0022.,5522.,0011.,5511.,0000.,55

Vor BAebfsoetrzee wn /vdo no f Baseline/Week 0 14 24 44 Week 88oraleomra Pl /PV/ivt.i tD D Ausgangswert/Woche 0 Woche 88

DMuercahns cShenruittmli cPhheor sSpehruamtep h(mosgp/hdaLtw) ert (mg/dl)

AnzNauhlm Sbteurd ioefn tSeuilbnjeehcmtse:r 9 13 13 13 12 13 13 13 13 13 12 12 12 12 12 12 12 12 11 12 11 12 11 12 12 11

*Vor dem Absetzen von oralem Phosphat/Vitamin D; diese Werte wurden vor Aufnahme in die Studie gemessen.

In der Studie UX023T-CL201 stieg das Verhältnis von TmP/GFR bei diesen Patienten von einem

Mittelwert (SD) von 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] bei Studienbeginn auf 2,12 (0,64) mg/dl[0,68 (0,21) mmol/l] in Woche 48 und blieb bis einschließlich Woche 144 stabil. In der Studie

KRN23-002 stieg das Verhältnis von TmP/GFR von einem Mittelwert (SD) von 1,15 (0,43) mg/dl[0,46 (0,17) mmol/l] bei Studienbeginn auf 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] in Woche 48.

Knochen-Histomorphometrie

In der Studie UX023T-CL201 wurden bei 11 Patienten gepaarte Knochenbiopsien entnommen; die

Veränderungen wurden nach 48 Behandlungswochen bewertet. Die histomorphologischen Parametersind in Tabelle 8 als Gruppenmittelwerte zu Studienbeginn und in Woche 48 dargestellt, gefolgt vonden Mittelwerten der relativen Veränderungen der einzelnen Messungen.

Tabelle 8: Veränderungen der histomorphologischen Parameter in Studie UX023T-CL201

Parameter Gruppen-Mittelwert (SD) Prozentuale Veränderung der

Ausgangswert Woche 48 Gruppen-Mittelwerte

OV/BV (%) 17,6 (19,5) 12,1 (15,4) -31,3

OS/BS (%) 56,8 (31,0) 56,6 (26,3) -0,004

O.Th (μm) 16,5 (12,0) 11,3 (9,2) -31,5

Röntgenologische Auswertung

Mit 99mTechnetium markierte Ganzkörper-Knochenscans und Röntgenuntersuchungen des Skelettswurden zu Behandlungsbeginn und nach der Behandlung bis Woche 144 durchgeführt, um die Anzahlder Frakturen und Pseudofrakturen zu ermitteln. Sowohl bei den Knochenscans als auch bei den

Röntgenaufnahmen wurde ein Rückgang der Frakturen und Pseudofrakturen beobachtet.

Pädiatrische Patienten mit TIO

Es gibt keine klinischen Studien mit Burosumab bei pädiatrischen TIO-Patienten jedweden Alters. Die

Dosierung von Burosumab bei pädiatrischen TIO-Patienten wurde anhand pharmakokinetischer

Modelle und Simulationen ermittelt (siehe Abschnitt 5.2).

SeSreurmu mPhpohsopshpahtea t( (mmgg/d/dLl))

MMitteealwn(e+r-t S(D± )SD)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Burosumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung vontumorinduzierter Osteomalazie gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen.

Burosumab wird von subkutanen Injektionsstellen nahezu vollständig in den Blutkreislauf resorbiert.

Nach subkutaner Anwendung liegt die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen

Serumkonzentrationen (Tmax) von Burosumab bei ungefähr 7 - 13 Tagen. Die

Spitzenserumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von

Burosumab im Serum ist über den Dosisbereich von 0,1-2,0 mg/kg Körpergewicht dosisproportional.

Bei XLH-Patienten entspricht das beobachtete Verteilungsvolumen von Burosumab ungefähr dem

Plasmavolumen, was auf eine begrenzte extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Als natives Immunglobulin besteht Burosumab ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydratenund wird wahrscheinlich nicht über den Leberstoffwechsel eliminiert. Es ist davon auszugehen, dass

Metabolisierung und Ausscheidung auf den Wegen der Immunglobulin-Clearance erfolgen und zum

Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren führen.

Aufgrund der Molekülgröße ist nicht zu erwarten, dass Burosumab direkt ausgeschieden wird. Die

Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0,290 l/Tagbei einem typischen Erwachsenen (70 kg) und bei 0,136 l/Tag bei einem pädiatrischen Patienten mit

XLH (30 kg), wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 16 bis19 Tagen liegt. Basierend auf den t1/2-Schätzungen beträgt die geschätzte Zeit bis zum Erreichen des

Steady-state-Plateaus der Exposition etwa 67 Tage. Nach Anwendung mehrerer Dosen beipädiatrischen Patienten erreichen die beobachteten Tiefstkonzentrationen im Serum 8 Wochen nach

Behandlungsbeginn ein Plateau.

Burosumab zeigt eine zeitinvariante, dosislineare Pharmakokinetik über den subkutanen Dosisbereichvon 0,1 bis 2,0 mg/kg.

Bei subkutaner Anwendung bei Patienten mit XLH und TIO ist ein direkterpharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-

Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durchein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationensowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa demgleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat,

TmP/GRF und 1,25(OH)2D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden

Burosumab-AUC linear an.

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen

In Bezug auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen wurde keinsignifikanter Unterschied zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Erwachsenen festgestellt.

Clearance und Verteilungsvolumen von Burosumab sind vom Körpergewicht abhängig.

Kinder und Jugendliche mit TIO

Die Anfangsdosis von Burosumab für Kinder und Jugendliche mit TIO basiert auf Populations-

PK/PD-Modellen und -Simulationen, die darauf hindeuten, dass eine Anfangsdosis von 0,4 mg/kg alle2 Wochen für Kinder im Alter von 1 - 12 Jahren und von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen für Jugendliche im

Alter von 13 - 17 Jahren bei einem Teil der pädiatrischen TIO-Patienten zu normalen

Serumphosphatwerten führt. Diese können bis zu einem Maximum von 2,0 mg/kg alle 2 Wochen (diehöchste simulierte Dosis) titriert werden.

Populationspharmakokinetische Analysen mit Daten von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit

XLH sowie von erwachsenen Patienten mit TIO zeigten, dass Alter, Geschlecht, Abstammung,ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert des Serumalbuminspiegels, die Ausgangswerte der

Serumspiegel von alkalischem Phosphat und Alanin-Aminotransferase sowie die Ausgangswerte fürdie Kreatinin-Clearance ≥ 49,9 ml/min keine aussagekräftigen Prädiktoren für die Pharmakokinetikvon Burosumab waren. Basierend auf der Populations-PK-Analyse waren die PK-Eigenschaften von

Burosumab bei XLH- und TIO-Patienten ähnlich.

Einfluss von Nahrungsaufnahme auf die Serumphosphat- und -kalziumspiegel

Die Wirkung von Burosumab auf den Serumphosphat- und Kalziumspiegel nach Nahrungsaufnahmewurde in zwei Teilstudien (Studie UX023-CL301 und UX023-CL303) an 13 pädiatrischen Patienten(Alter > 3 Jahre) und 26 erwachsenen Patienten (Alter 24 - 65 Jahre) untersucht. Serumphosphat- und

- kalziumspiegel wurden am Ende des Behandlungsintervalls bei pädiatrischen Patienten und in der

Mitte des Behandlungsintervalls bei Erwachsenen gemessen. Die Blutproben wurden nach einer

Nüchternperiode und nochmals 1 - 2 Stunden nach einer standardisierten Mahlzeit entnommen.

Die Behandlung mit Burosumab führte bei keinem der pädiatrischen oder erwachsenen Patienten inden Teilstudien zu postprandialen Abweichungen über die altersangepassten Obergrenzen des

Normalwerts für Serumphosphat oder Serumkalzium hinaus.

In präklinischen Studien an gesunden Tieren wurden nach Expositionen, die zu

Serumphosphatkonzentrationen über den Normalwerten führten, unerwünschte Wirkungen beobachtet.

Diese Wirkungen stimmten mit einer übersteigerten Reaktion auf die Hemmung normaler FGF23-

Spiegel überein, die zu einem supraphysiologischen Anstieg des Serumphosphats über den oberen

Normalwert hinaus führten.

Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige

Anstiege von Serumphosphat und 1,25 (OH)2D, welche die pharmakologischen Wirkungen von

Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen,die zu Serumphosphatkonzentrationen über ca. 8 mg/dl (2,6 mmol/l) bei den Tieren führten,ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und

Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose)infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante

Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegelnbeobachtet, was darauf schließen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einerübermäßig großen Menge an FGF23 geringer ist.

Die bei erwachsenen und juvenilen Affen beobachteten Knochenveränderungen bestanden in

Veränderungen von Knochenstoffwechselmarkern, Zunahmen der Kortikalisdicke und -dichte sowieeiner Zunahme der Gesamtknochendichte und Verdickung der Röhrenknochen. Diese Veränderungenwaren eine Folge der über den Normalwert hinaus erhöhten Serumphosphatspiegel, die bei denuntersuchten Dosen zu einer Beschleunigung des Knochenumsatzes und auch zu periostaler

Hyperostose sowie einer Abnahme der Knochenfestigkeit bei erwachsenen Tieren, jedoch nicht beijuvenilen Tieren führten. Burosumab begünstigte keine abnormale Knochenentwicklung, da beijuvenilen Tieren keine Veränderungen der Femurlänge oder Knochenfestigkeit festzustellen waren.

Die Knochenveränderungen waren mit der Pharmakologie von Burosumab und der Rolle, die

Phosphat für die Knochenmineralisierung, den Knochenstoffwechsel und den Knochenumsatz spielt,vereinbar.

In Studien zur Toxikologie nach mehrmaliger Anwendung mit einer Dauer von bis zu 40 Wochen an

Makakenaffen wurde bei männlichen Affen eine Mineralisierung des Rete testis/der Samenkanälchenbeobachtet. Bei der Analyse der Samenflüssigkeit wurden jedoch keine Veränderungen festgestellt. Indiesen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der weiblichen

Tiere beobachtet.

In den an trächtigen Makakenaffen durchgeführten Studien zur Fortpflanzungs- und

Entwicklungstoxizität wurde bei trächtigen Weibchen, die mit 30 mg/kg Burosumab behandelt wordenwaren, eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet, die bei Tieren mit Serumphosphat-

Höchstkonzentrationen von über ca. 8 mg/dl (2,6 mmol/l) auftraten. Nach Dosen von ≥ 0,3 mg/kg, dieeiner Burosumab-Exposition vom ≥ 0,875- bis 1,39-Fachen der erwarteten klinischen Expositionentsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte

Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet. Burosumab wurde im

Serum von Feten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiertund auf den Fetus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Feten oder bei den

Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet und Burosumab hatte keinen

Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.

In präklinischen Studien an gesunden Tieren wurden nach der Anwendung von Burosumab in Dosen,die zu Serumphosphatkonzentrationen über 8 mg/dl (2,6 mmol/l) führten, ektopische

Mineralisierungen beobachtet, die am häufigsten die Niere betrafen. In klinischen Studien an XLH-

Patienten, die eine Behandlung mit Burosumab zur Normalisierung der Phosphatspiegel erhielten,wurden weder eine neu aufgetretene Nephrokalzinose oder eine klinisch bedeutsame Verschlechterungeiner bestehenden Nephrokalzinose noch eine ektopische Mineralisierung beobachtet.

L-Histidin

D-Sorbitol (E 420)

Polysorbat 80 (E 433)

L-Methionin

Salzsäure, 10 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

CRYSVITA Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 48 Stunden bei 25° C nachgewiesen,wenn das Arzneimittel vor Licht geschützt ist.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofortverwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der

Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

CRYSVITA Injektionslösung in Durchstechflaschen

Durchstechflasche aus Klarglas mit Butylgummi-Stopfen und Aluminiumversiegelung.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche.

CRYSVITA Injektionslösung in einer Fertigspritze

Spritze aus Klarglas Typ I mit integrierter Edelstahlnadel. Die Spritze ist mit einer steifen

Polypropylen-Elastomer-Nadelschutzkappe verschlossen und hat einen Kolbenstopper aus

Fluorpolymer-beschichtetem Bromobutyl-Gummi.

Die verschiedenen Dosisstärken des Arzneimittels sind an den unterschiedlichen Farben des

Kolbenstabes zu erkennen:

10 mg (blau), 20 mg (rot) und 30 mg (grün).

Packungsgrößen: eine Fertigspritze.

CRYSVITA Injektionslösung in Durchstechflaschen

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Durchstechflasche vor der Anwendung nicht schütteln.

Vor der Anwendung muss die Lösung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Flüssigkeit sollteklar bis leicht opaleszierend, farblos bis schwach bräunlich-gelb sein. Ist die Lösung trüb, verfärbtoder enthält sie Partikel, darf sie nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der Durchstechflasche aus dem Kühlschrank muss vor der Injektion von

Burosumab 30 Minuten gewartet werden, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur erreicht hat.

Burosumab muss unter aseptischer Vorgehensweise und mithilfe steriler Einweg-Spritzen und -

Injektionsnadeln angewendet werden.

CRYSVITA Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor der Anwendung muss die Lösung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Flüssigkeit sollteklar bis leicht opaleszierend, farblos bis schwach bräunlich-gelb sein. Ist die Lösung trüb, verfärbtoder enthält sie Partikel, darf sie nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der Fertigspritze aus dem Kühlschrank muss vor der Injektion von Burosumab45 Minuten gewartet werden, bis die Fertigspritze Raumtemperatur erreicht hat.

Eine ausführliche Anleitung für die subkutane Anwendung von Burosumab in einer Fertigspritze istam Ende der Packungsbeilage zu finden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 22132NP Hoofddorp

Niederlande+31 (0) 237200822medinfo@kyowakirin.com

EU/1/17/1262/001

EU/1/17/1262/002

EU/1/17/1262/003

EU/1/17/1262/004

EU/1/17/1262/005

EU/1/17/1262/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Februar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.