COMIRNATY COVID-19 VACCIN 3mcg / doza concentrat pentru dispersie injectabilă prospect medicament

Comirnaty JN.0 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă

Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă

Vaccin de tip ARNm COVID-19

Tabelul 1. Compoziția calitativă și cantitativă a Comirnaty Omicron JN.1

Forma de prezentare a Doze per recipient medicamentului Recipient (vezi pct. 4.2 și 6.6) Conținut per doză

Flacon multidoză 10 doze a câte 0,2 ml după O doză (0,2 ml) (1,3 ml) diluare conține (capac fără filet de 10 micrograme de culoare portocalie) bretovameran, un vaccin de tip

ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate, înglobat

Comirnaty JN.1 în nanoparticule 10 micrograme/doză lipidice). concentrat pentru Flacon multidoză 10 doze a câte 0,2 ml după O doză (0,2 ml) dispersie injectabilă (0,4 ml) diluare conține (capac fără filet de 3 micrograme de culoare maro) bretovameran, un vaccin de tip

ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate, înglobat în nanoparticule lipidice).

Flacon multidoză 3 doze a câte 0,3 ml după O doză (0,3 ml) (0,48 ml) diluare conține (capac fără filet de 3 micrograme de

Comirnaty JN.1 culoare galbenă) bretovameran, un 3 micrograme/doză vaccin de tip concentrat pentru ARNm COVID-19 dispersie injectabilă (cu nucleozide modificate, înglobat în nanoparticule lipidice).

Bretovameranul este un ARN mesager (ARNm) monocatenar cu capăt 5', produs prin utilizarea unei transcripții in vitro acelulare, de la modele de ADN corespunzătoare, cu codificarea proteinei S (spike) virale a SARS-CoV-2 (Omicron JN.1).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru dispersie injectabilă (concentrat steril).

Comirnaty JN.0 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă este o dispersie de culoare albă până la aproape albă (pH: 6,9-7,9).

Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă:

Recipient Aspect

Flacon multidoză (0,4 ml) Vaccinul este o dispersie de culoare albă până la aproape albă (capac fără filet de culoare (pH: 6,9-7,9). maro)

Flacon multidoză (0,48 ml) Vaccinul este o dispersie transparentă până la ușor opalescentă (capac fără filet de culoare (pH: 6,9-7,9). galbenă)

Comirnaty JN.1 concentrat pentru dispersie injectabilă este indicat pentru imunizare activă pentru prevenirea bolii COVID-19 cauzate de SARS-CoV-2, la sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 11 ani.

Utilizarea acestui vaccin trebuie să țină cont de recomandările oficiale.

Comirnaty JN.0 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă se administrează intramuscular după diluare, sub forma unei doze unice de 0,2 ml la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, indiferent de statusul vaccinărilor anterioare împotriva bolii COVID-19 (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La persoanele care au fost vaccinate anterior cu un vaccin împotriva bolii COVID-19, Comirnaty JN.1 trebuie administrat la cel puțin 3 luni după cea mai recentă doză de vaccin împotriva bolii COVID-19.

Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani fără istoric de finalizare a unei scheme primare împotriva bolii COVID-19 sau anterior infecției cu SARS-CoV-2

Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă se administrează intramuscular după diluare, sub forma unei scheme primare de vaccinare cu 3 doze. Se recomandă ca a doua doză să fie administrată la interval de 3 săptămâni după prima doză, urmată de a treia doză la cel puțin 8 săptămâni după a doua doză (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Dacă un copil împlinește 5 ani în perioada dintre administrarea dozelor din cadrul schemei primare, trebuie să finalizeze schema primară cu aceeași valoare a dozei, de 3 micrograme.

Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani cu istoric de finalizare a unei scheme primare împotriva bolii COVID-19 sau anterior infecției cu SARS-CoV-2

Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă se administrează intramuscular după diluare, sub forma unei doze unice la sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani.

La persoanele care au fost vaccinate anterior cu un vaccin împotriva bolii COVID-19, Comirnaty JN.1 trebuie administrat la cel puțin 3 luni după cea mai recentă doză de vaccin împotriva bolii COVID-19.

Persoane imunocompromise sever

Persoanelor imunocompromise sever li se pot administra doze suplimentare, în conformitate cu recomandările naționale (vezi pct. 4.4).

Schema primară cu Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză poate consta din orice vaccin Comirnaty anterior sau actual, fără a depăși însă numărul total de doze necesare pentru schema primară. Schema primară trebuie administrată o singură dată.

Interschimbabilitatea Comirnaty cu vaccinuri împotriva bolii COVID-19 de la alți fabricanți nu a fost stabilită.

Siguranța și eficacitatea vaccinului la sugari cu vârsta sub 6 luni nu au fost încă stabilite.

Comirnaty JN.1 concentrat pentru dispersie injectabilă trebuie administrat intramuscular după diluare (vezi pct. 6.6).

Capac fără filet de culoare portocalie (flacon cu 10 doze) sau maro (flacon cu 10 doze)

După diluare, flacoanele cu capac fără filet de culoare portocalie sau maro de Comirnaty JN.1 conțin 10 doze de vaccin, a câte 0,2 ml. Pentru a extrage 10 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri. Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage 10 doze dintr-un singur flacon.

Indiferent de tipul de seringă și de ac:

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,2 ml de vaccin.

* În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,2 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate.

* Excesul de vaccin din mai multe flacoane nu trebuie cumulat.

Capac fără filet de culoare galbenă (flacon cu 3 doze)

După diluare, flacoanele cu capac fără filet de culoare galbenă de Comirnaty JN.1 conțin 3 doze de vaccin, a câte 0,3 ml. Se pot utiliza seringi și ace standard pentru a extrage 3 doze dintr-un singur flacon. Indiferent de tipul de seringă și de ac:

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,3 ml de vaccin.

* În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,3 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate.

* Excesul de vaccin din mai multe flacoane nu trebuie cumulat.

La sugarii cu vârsta de la 6 la sub 12 luni, locul recomandat pentru administrarea injecției este partea anterolaterală a coapsei. La persoanele cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 ani, locul recomandat pentru administrarea injecției este partea anterolaterală a coapsei sau mușchiul deltoid. La persoanele cu vârsta de 5 ani și peste, locul preferat este mușchiul deltoid, în partea superioară a brațului.

Vaccinul nu trebuie injectat intravascular, subcutanat sau intradermic.

Vaccinul nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri sau medicamente în aceeași seringă.

Pentru măsurile de precauție care trebuie luate înainte de administrarea vaccinului, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind decongelarea, manipularea și eliminarea vaccinului, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost raportate evenimente de anafilaxie. Trebuie să fie întotdeauna disponibile un tratament medical și o supraveghere adecvate, în caz de reacție de tip anafilactic după administrarea vaccinului.

Se recomandă monitorizarea atentă timp de cel puțin 15 minute după vaccinare. Persoanelor care au manifestat anafilaxie după o doză anterioară de Comirnaty nu trebuie să li se administreze încă o doză de vaccin.

După vaccinarea cu Comirnaty există un risc crescut de miocardită și pericardită. Aceste afecțiuni se pot dezvolta în doar câteva zile după vaccinare și, în principal, au apărut în decurs de 14 zile, fiind observate mai frecvent după a doua administrare a vaccinului și mai frecvent la persoane de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.8). Datele disponibile arată că majoritatea cazurilor se recuperează.

Unele cazuri au necesitat terapie intensivă și s-au observat cazuri cu rezultat letal.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie atenți la semnele și simptomele de miocardită și pericardită. Persoanele vaccinate (inclusiv părinții sau aparținătorii) trebuie instruite să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă simptome care indică miocardită sau pericardită, cum ar fi dureri toracice (acute și persistente), dispnee sau palpitații după vaccinare.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare ghidurile de specialitate și/sau să solicite consult de specialitate pentru diagnosticarea și tratarea acestei afecțiuni.

În asociere cu procesul de vaccinare în sine pot surveni reacții asociate cu anxietatea, incluzând reacții vasovagale (sincopă), hiperventilație sau reacții asociate stresului (de exemplu amețeală, palpitații, creșteri ale frecvenței cardiace, modificări ale tensiunii arteriale, parestezie, hipoestezie și transpirații).

Reacțiile legate de stres sunt temporare și se remit de la sine. Persoanele trebuie sfătuite să aducă la cunoștința furnizorului vaccinării simptomele respective, pentru a fi evaluate. Este importantă luarea măsurilor de precauție, pentru evitarea leziunilor cauzate de leșin.

Vaccinarea trebuie amânată la persoanele cu boală acută severă, însoțită de febră sau cu infecție acută.

Prezența unei infecții minore și/sau a febrei scăzute nu constituie un motiv de amânare a vaccinării.

În mod similar altor injecții intramusculare, vaccinul trebuie administrat cu prudență persoanelor cărora li se administrează tratament anticoagulant sau celor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare (de exemplu hemofilie), întrucât în urma administrării intramusculare la aceste persoane pot să apară hemoragii sau echimoze.

Siguranța și imunogenitatea au fost evaluate la un număr limitat de persoane imunocompromise, inclusiv cele cărora li se administrează tratament imunosupresor (vezi pct. 4.8 și 5.1). Eficacitatea

Comirnaty JN.1 poate fi diminuată la persoanele imunocompromise.

Durata protecției oferite de vaccin este necunoscută și este încă în curs de a fi determinată prin studii clinice aflate în desfășurare.

La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca vaccinarea cu Comirnaty JN.1 să nu le ofere protecție tuturor persoanelor vaccinate. Este posibil ca persoanele să nu fie pe deplin protejate înainte de 7 zile după vaccinare.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Administrarea Comirnaty JN.1 concomitent cu alte vaccinuri nu a fost studiată.

Nu sunt disponibile încă date privind utilizarea Comirnaty JN.1 în timpul sarcinii.

Totuși, datele din studii clinice provenite din utilizarea Comirnaty la participantele gravide sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). O cantitate mare de date observaționale provenite de la femei gravide vaccinate cu vaccinul Comirnaty aprobat inițial în al doilea și al treilea trimestru de sarcină nu au evidențiat o creștere a rezultatelor adverse cu privire la sarcină. Deși datele despre rezultatele cu privire la sarcină după vaccinarea în primul trimestru sunt limitate în prezent, nu s-a observat niciun risc crescut de avort. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor disponibile referitoare la alte variante de vaccin, Comirnaty JN.1 poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Nu sunt disponibile încă date privind utilizarea Comirnaty JN.1 în timpul alăptării.

Totuși, nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la vaccin a femeilor care alăptează este neglijabilă. Datele observaționale provenite de la femei care au alăptat după vaccinarea cu vaccinul Comirnaty aprobat inițial nu au evidențiat un risc de reacții adverse la nou-născuții/sugarii alăptați. Comirnaty JN.1 poate fi utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Comirnaty JN.1 nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule, de a merge pe bicicletă sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este posibil ca unele dintre reacțiile menționate la pct. 4.8 să afecteze temporar capacitatea de a conduce vehicule, de a merge pe bicicletă sau de a folosi utilaje.

Siguranța Comirnaty JN.1 derivă din datele privind siguranța aferente vaccinurilor Comirnaty anterioare.

Vaccinul Comirnaty aprobat inițial

Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni - după 3 doze

În cadrul unei analize a Studiului 3 (de fază 2/3), 2 176 sugari (1 458 Comirnaty 3 µg aprobat inițial și 718 placebo) au avut vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni. Pe baza datelor din perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo și până la data limită de 28 februarie 2023, 720 sugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni cărora li s-a administrat o schemă primară cu 3 doze (483 Comirnaty 3 µg și 237 placebo) au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de 1,7 luni după a treia doză.

Reacțiile adverse cele mai frecvente la sugarii cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni cărora li s-a administrat orice doză din schema primară au inclus iritabilitate (>60%), somnolență (>40%), scădere a apetitului alimentar (>30%), sensibilitate la locul de administrare a injecției (>20%), înroșire la locul de administrare a injecției și febră (>10%).

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani - după 3 doze

În cadrul unei analize a Studiului 3 (de fază 2/3), 3 541 copii (2 368 Comirnaty 3 µg și 73 placebo) au avut vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani. Pe baza datelor din perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo și până la data limită de 28 februarie 2023, 68 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani cărora li s-a administrat o schemă primară cu 3 doze (863 Comirnaty 3 µg și 405 placebo) au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de 2,2 luni după a treia doză.

Reacțiile adverse cele mai frecvente la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani cărora li s-a administrat orice doză din schema primară au inclus durere la locul de administrare a injecției și oboseală (>40%), înroșire la locul de administrare a injecției și febră (>10%).

Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după 2 doze

În Studiul 3, s-a administrat cel puțin 1 doză din vaccinul Comirnaty aprobat inițial unui număr total de 3 109 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 1 538 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. La momentul analizei din faza 2/3 a Studiului 3, cu date până la data limită de închidere a bazei de date, 20 mai 2022, 2 206 copii (1 481 în grupul la care s-a administrat Comirnaty 10 µg și 725 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo. Evaluarea siguranței în Studiul 3 este în curs de desfășurare.

Profilul general de siguranță al Comirnaty la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), oboseală (>50%), cefalee (>30%), eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (≥20%), mialgie, frisoane și diaree (>10%).

Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după doza rapel

În cadrul unui subset din Studiul 3, unui număr total de 2 408 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani s-a administrat o doză rapel de Comirnaty 10 µg, la cel puțin 5 luni (interval cuprins între 5,3 și 19,4 luni) după finalizarea schemei primare de vaccinare. Analiza subsetului din Studiul 3 de fază 2/3 se bazează pe date colectate până la data limită de închidere a bazei de date, 28 februarie 2023 (perioadă mediană de monitorizare de 6,4 luni).

Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după schema primară de vaccinare. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani după doza rapel au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>30%), cefalee (>20%), mialgie, frisoane, eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (>10%).

În cadrul unei analize de monitorizare pe termen lung a siguranței în Studiul 2, 2 260 adolescenți (31 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 29 în grupul la care s-a administrat placebo) aveau vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani. Dintre aceștia, 1 559 adolescenți (786 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 773 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze.

Profilul general de siguranță al Comirnaty la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la locul de administrare a injecției (>90%), fatigabilitate și cefalee (>70%), mialgie și frisoane (>40%), artralgie și febră (>20%).

În Studiul 2 s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty 30 µg unui număr total de 22 026 participanți cu vârsta minimă de 16 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 22 021 participanți cu vârsta minimă de 16 ani (incluzând 138, respectiv 145 adolescenți cu vârste de 16 și 17 ani, în grupurile la care s-a administrat vaccin, respectiv placebo). S-au administrat 2 doze de

Comirnaty unui număr total de 20 519 participanți cu vârsta minimă de 16 ani.

La momentul analizei din Studiul 2, cu data limită de închidere a bazei de date 13 martie 2021 pentru perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la datele de eliminare a regimului orb al participanților, un număr total de 25 651 (58,2%) participanți (13 031 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 12 620 din grupul la care s-a administrat placebo), cu vârsta minimă de 16 ani, au fost monitorizați timp de ≥4 luni după a doua doză. Acest grup a inclus un număr total de 15 111 participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 55 ani (7 704 din grupul la care s-a administrat

Comirnaty și 7 407 din grupul la care s-a administrat placebo) și un număr total de 10 540 participanți cu vârsta minimă de 56 ani (5 327 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 5 213 din grupul la care s-a administrat placebo).

La participanții cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-au administrat 2 doze cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>50%), mialgie (>40%), frisoane (>30%), artralgie (>20%), febră și tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției (>10%), iar acestea au fost de regulă ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în decurs de câteva zile de la vaccinare. O frecvență ceva mai scăzută a evenimentelor de reactogenitate a fost asociată cu vârsta mai înaintată.

Profilul de siguranță la 545 participanți cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-a administrat Comirnaty și care erau seropozitivi pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial a fost similar celui observat la populația generală.

Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după doza rapel

Unui subset de participanți la studiul de Fază 2/3, compus din 306 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 6 luni (interval: 4,8-8,0 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 8,3 luni (interval: 1,1-8,5 luni) și 301 participanți au fost monitorizați timp de ≥6 luni după doza rapel, până la data limită (22 noiembrie 2021).

Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după 2 doze. Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie (>30%), frisoane și artralgie (>20%).

În Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, participanților cu vârsta de 16 ani și peste recrutați din Studiul 2 li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty (5 081 participanți) sau placebo (5 044 participanți) la cel puțin 6 luni după a doua doză de Comirnaty. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 2,8 luni (interval: 0,3-7,5 luni) după doza rapel în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la data limită (8 februarie 2022). Dintre aceștia, 81 participanți (895 din grupul la care s-a administrat

Comirnaty și 386 din grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după doza rapel de Comirnaty. Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.

Unui subset de participanți la Studiul 2 de fază 2/3, compus din 825 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de

Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 11,2 luni (interval: 6,3-20,1 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 9,5 luni (interval: 1,5-10,7 luni), pe baza datelor colectate până la data limită (3 noiembrie 2022). Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.

În cadrul a 5 studii independente privind administrarea unei doze de rapel de Comirnaty la persoane la care a fost finalizată schema de vaccinare primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) nu au fost identificate noi probleme legate de siguranță (vezi pct. 5.1).

Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni- după doza rapel (a patra doză)

În cadrul a 2 grupuri din Studiul 6 (de fază 3, Grupurile 2 și 3), la 160 participanți (Grupul 2: 92,

Grupul 3: 68) cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni, cărora li se administraseră 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 µg) la un interval cuprins între 2,1 și 8,6 luni de la administrarea Dozei 3 în cazul Grupului 2 și între 3,8 și 12,5 luni de la administrarea Dozei 3 în cazul Grupului 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 au avut un timp de monitorizare median de 4,4 luni în cazul Grupului 2 și un timp de monitorizare median de 6,4 luni în cazul Grupului 3.

Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză) a fost similar celui observat după 3 doze. Cele mai frecvente reacții adverse la participanții cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni au fost iritabilitate (>30%), apetit alimentar scăzut (>20%), somnolență, sensibilitate la locul administrării injecției și febră (>10%).

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani - după doza rapel (a patra doză)

În cadrul a 2 grupuri din Studiul 6 (de fază 3, Grupurile 2 și 3), la 07 participanți (Grupul 2: 218,

Grupul 3: 989) cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani, cărora li se administraseră 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 µg) la un interval cuprins între 2,1 și 8,6 luni de la administrarea Dozei 3 în cazul Grupului 2 și între 2,8 și 17,5 luni de la administrarea Dozei 3 în cazul Grupului 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 au avut un timp de monitorizare median de 4,6 luni în cazul Grupului 2 și un timp de monitorizare median de 6,3 luni în cazul Grupului 3.

Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză) a fost similar celui observat după 3 doze. Cele mai frecvente reacții adverse la participanții cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>30%) și fatigabilitate (>20%).

Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după o doză rapel (a patra doză)

În cadrul unui subset din Studiul 6 (de fază 3), la 113 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, cărora li se administraseră 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 µg) la un interval cuprins între 2,6 și 8,5 luni de la administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 au avut un timp de monitorizare median de 6,3 luni.

Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză) a fost similar celui observat după 3 doze. Cele mai frecvente reacții adverse la participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>40%), cefalee (>20%) și mialgie (>10%).

Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după o doză rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză)

În cadrul unui subset din Studiul 5 (de fază 2/3), la 107 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, 313 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani și 306 participanți cu vârsta de 56 ani și peste cărora li se administraseră 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 µg) la un interval cuprins între 5,4 și 16,9 luni de la administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 au avut un timp de monitorizare median de cel puțin 1,5 luni.

Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză) a fost similar celui observat după 3 doze. Cele mai frecvente reacții adverse la participanții cu vârsta de 12 ani și peste au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>50%), cefalee (>40%), mialgie (>20%), frisoane (>10%) și artralgie (>10%).

Lista reacțiilor adverse din studiile clinice cu Comirnaty și Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 și din experiența ulterioară autorizării Comirnaty la persoane cu vârsta minimă de 6 luni, sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice și provenite din experiența post-autorizare sunt prezentate mai jos în funcție de următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≤1/10), frecvente (≤1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≤1/00 și <1/100), rare (≤1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacții adverse din studiile clinice efectuate cu Comirnaty și Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 și din experiența ulterioară autorizării Comirnaty la persoane cu vârsta minimă de 6 luni

Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Tulburări hematologice și limfatice Frecvente Limfadenopatiea

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin Reacții de hipersensibilitate (de exemplu frecvente erupție cutanată tranzitoriei, prurit, urticarie, angioedemb)

Cu frecvență Anafilaxie necunoscută

Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin Scăderea apetitului alimentar j frecvente

Tulburări psihice Foarte frecvente Iritabilitatek

Mai puțin Insomnie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee; somnolențăk

Mai puțin Amețealăd; letargie frecvente

Rare Paralizie facială periferică acutăc

Cu frecvență Parestezied; hipoestezied necunoscută

Tulburări cardiace Foarte rare Miocardităd; pericardităd

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diareed

Frecvente Greață; vărsăturid,m

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin Hiperhidroză; transpirații nocturne subcutanat frecvente

Cu frecvență Eritem polimorfd necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente Artralgie; mialgie țesutului conjunctiv Mai puțin Durere la nivelul extremitățilore frecvente

Tulburări ale aparatului genital și Cu frecvență Sângerare menstruală abundentăl sânului necunoscută

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Durere la nivelul locului de administrare locului de administrare a injecției; sensibilitate la nivelul locului de administrare a injecțieik; fatigabilitate; frisoane; febrăf; tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției

Frecvente Eritem la nivelul locului de administrare a injecțieih

Mai puțin Astenie; stare generală de rău; prurit la frecvente nivelul locului de administrare a injecției

Cu frecvență Tumefiere extinsă la nivelul membrului necunoscută vaccinatd; tumefiere la nivelul fețeig

a. La participanții cu vârsta de 5 ani și peste s-a raportat o frecvență mai crescută a limfadenopatiei după o doză rapel (≤2,8%) decât după dozele administrate în schemele de vaccinare primare (≤0,9%).

b. Categoria de frecvență pentru urticarie (la participanții cu vârsta de 5 ani și peste) și angioedem (la participanții cu vârsta de 6 luni și peste) angioedem a fost 'rare”.

c. Pe perioada de urmărire pentru evaluarea siguranței din cadrul studiului clinic și până la data de 14 noiembrie 2020, paralizia facială periferică acută a fost raportată la patru participanți din grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19. Paralizia facială a debutat în Ziua 37 după Doza 1 (participantului respectiv nu i se administrase Doza 2) și în Zilele 3, 9 și 48 după Doza 2. Nu au fost raportate cazuri de paralizie facială periferică acută în grupul la care s-a administrat placebo.

d. Reacție adversă identificată ulterior autorizării.

e. Se referă la brațul în care s-a administrat vaccinul.

f. S-a observat o frecvență mai crescută de apariție a febrei după a doua doză comparativ cu prima doză. g. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate evenimente de tumefiere la nivelul feței la persoane cărora li s-au administrat anterior injecții de tip umplere dermică. h. Eritemul la nivelul locului de administrare a injecției a survenit cu o frecvență mai mare (foarte frecvente) la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 11 ani și la participanții imunocompromiși cu vârsta de 2 ani și peste.

i. Categoria de frecvență pentru erupție cutanată tranzitorie a fost 'frecvente” la participanții cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni.

j. Categoria de frecvență pentru scăderea apetitului alimentar a fost 'foarte frecvente” la participanții cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni.

k. Iritabilitatea, sensibilitatea la locul de administrare a injecției și somnolența sunt specifice participanților cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni.

l. Majoritatea cazurilor par a fi de tip non-grave și temporare. m. Categoria de frecvență pentru vărsături a fost 'foarte frecvente” la femeile gravide cu vârsta 18 ani și peste și la participanții imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani.

Sugari născuți din participante gravide - după 2 doze de Comirnaty

Studiul C4591015 (Studiul 9), un studiu de fază 2/3, controlat cu placebo, a evaluat un număr total de 346 participante gravide cărora li s-a administrat Comirnaty (n = 173) sau placebo (n = 173). Sugarii (Comirnaty n = 167 sau placebo n = 168) au fost evaluați timp de până la 6 luni. Nu au fost identificate probleme de siguranță care ar putea fi atribuite vaccinării mamei cu Comirnaty.

Participanți imunocompromiși (adulți, adolescenți și copii)

În studiul C4591024 (Studiul 10) s-a administrat Comirnaty la un număr total de 124 participanți imunocompromiși cu vârsta 2 ani și peste (vezi pct. 5.1).

Riscul crescut de miocardită după vaccinarea cu Comirnaty este cel mai pronunțat la persoanele de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.4).

Două studii farmacoepidemiologice europene de amploare au estimat riscul crescut la persoanele de sex masculin mai tinere după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Într-un studiu, într-o perioadă de 7 zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu aproximativ 0,265 (IÎ 95%: 0,255-0,275) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 12-29 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse. Într-un alt studiu, într-o perioadă de 28 de zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu 0,56 (IÎ 95%: 0,37-0,74) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 16-24 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse.

Date limitate indică faptul că riscul de miocardită și pericardită în urma vaccinării cu Comirnaty pare mai scăzut la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani decât la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au existat raportări privind doze de Comirnaty mai mari decât cele recomandate în studii clinice și în experiența post-autorizare. În general, evenimentele adverse raportate în asociere cu supradozele au fost similare cu profilul de reacții adverse cunoscut al Comirnaty.

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea funcțiilor vitale și, posibil, administrarea unui tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BN01

ARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.

Imunogenitate la sugari și la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani - după doza rapel (a patra doză)

În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 6, la 310 participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 µg) după ce li se administraseră 3 doze anterioare de Comirnaty 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie. Rezultatele includ date de imunogenitate provenite dintr-un subset cu comparator alcătuit din participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani din Studiul 3, cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie.

Analizele NT50 împotriva Omicron BA.4-5 și împotriva tulpinii de referință în rândul participanților cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 5 ani cărora li s-a administrat Comirnaty (Bivalent BA.4-5) ca doză rapel în cadrul Studiului 6, comparativ cu un subset de participanți din Studiul 3 cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty, au demonstrat superioritatea răspunsului împotriva Omicron BA.4-5 pe baza RMG și non-inferioritatea pe baza diferenței dintre ratele de răspuns serologic și non-inferioritatea răspunsului imunitar împotriva tulpinii de referință pe baza RMG și pe baza diferenței dintre ratele de răspuns serologic (Tabelul 2).

Tabelul 3. Substudiul B, Grupul 2 - Raporturile mediilor geometrice și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic (la 1 lună după Doza 4, Studiul 6/ la 1 lună după Doza 3, Studiul 3) - participanți cu sau fără dovezi de infecție - vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Raporturile mediilor geometrice (la 1 lună după Doza 4, Studiul 6/ la 1 lună după Doza 3,

Studiul 3)

Comirnaty (Bivalent

BA.4-5)

Comirnaty (Bivalent BA.4-5) (3 mcg)/(3 mcg) Comirnaty (3 mcg) Comirnaty

Studiul 6 Subset din Studiul 3 (3 mcg)

MGTb MGTb RMGc

Analizăf na (IÎ 95%b) na (IÎ 95%b) (IÎ 95%)c

Analiză de neutralizare

SARS-CoV-2 - Omicron 1 839,3 941,0 1,95

BA.4-5 - NT50 (titru) 223 (1 630,5; 2 074,9) 238 (838,1; 58,2) (1,65; 2,31)d

Analiză de neutralizare

SARS-CoV-2 - tulpină de referință - NT50 6 636,3 7 305,4 0,91 (titru) 223 (6 017,5; 7 318,8) 238 (6 645,5; 8 030,7) (0,79; 1,04)e

Diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic (la 1 lună după Doza 4,

Studiul 6/ la 1 lună după Doza 3, Studiul 3)

Analizăf Comirnaty (Bivalent BA.4-5) Comirnaty (3 mcg) Diferență (3 mcg) Subset din Studiul 3

Studiul 6

Ng nh (%) Ng nh (%) %j (IÎ 95%i) (IÎ 95%i) (IÎ 95%k)

Analiză de neutralizare 223 149 (66,8) 238 120 (50,4) 19,99

SARS-CoV-2 - Omicron (60,2; 73,0) (43,9; 56,9) (11,61; 28,36)l

BA.4-5 - NT50 (titru)

Analiză de neutralizare 223 110 (49,3) 238 141 (59,2) -0,15

SARS-CoV-2 - tulpină (42,6; 56,1) (52,7; 65,5) (-7,79; 7,48)m de referință - NT50 (titru)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; Mediile CMP = mediile celor mai mici pătrate (CMP); NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de prima doză de vaccin din studiu). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

a. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.

b. MGT și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a mediilor CMP și a IÎ corespunzătoare, pe baza analizării rezultatelor analizei transformate logaritmic utilizând un model de regresie liniară cu titrurile de anticorpi neutralizanți de la momentul inițial transformate logaritmic, statusului infecției după momentul inițial și a grupului de vârstă (doar pentru intervalul cuprins între ≥6 luni și <5 ani) și de vaccin drept covariate. Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

c. RMG și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferenței dintre mediile CMP pentru analiză și IÎ corespunzătoare pe baza aceluiași model de regresie menționat mai sus.

d. Superioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 1.

e. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

f. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5). g. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat. Aceste valori constituie numitorii calculelor procentuale.

h. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat. i. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. j. Diferența de proporții ajustată, pe baza metodei Miettinen-Nurminen, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană), exprimată procentual drept

Comirnaty (Bivalent BA.4-5) [3 mcg] - Comirnaty [3 mcg). Mediana titrurilor de anticorpi neutralizanți la momentul inițial a fost calculată pe baza datelor cumulate din 2 grupuri cu comparator.

k. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană), exprimată procentual.

l. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-5%.

m. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-10%.

Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după doza rapel (a patra doză)

În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 6, la 103 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, cărora li se administrase anterior o schemă primară cu 2 doze și o doză rapel de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Rezultatele includ date de imunogenitate provenite dintr-un subset cu comparator alcătuit din participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani din Studiul 3, cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty. La momentul inițial, dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-a administrat a patra doză de

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, respectiv participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-a administrat a treia doză de Comirnaty, 57,3%, respectiv 58,4% prezentau un rezultat pozitiv pentru SARS-CoV-2.

În ceea ce privește răspunsul imunitar la 1 lună după o doză rapel (a patra doză), Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 a generat titruri de anticorpi neutralizanți specifici Omicron BA.4/BA.5 în general similari comparativ cu titrurile din grupul cu comparator unde s-au administrat 3 doze de

Comirnaty. De asemenea, Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 a generat titruri specifice tulpinii de referință similare comparativ cu titrurile din grupul cu comparator.

Rezultatele privind imunogenitatea vaccinului după o doză rapel la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4. Studiul 6 - Raportul mediei geometrice și media geometrică a titrurilor - participanți cu sau fără dovezi de infecție - vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Grup de vaccin (așa cum a fost atribuit/randomizat)

Studiul 6

Comirnaty (Original/Omicron Studiul 3 Studiul 6

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty 10 µg 10 µg (Original/Omicron

Doza 4 și la 1 lună după Doza 3 și la 1 lună după BA.4/BA.5)/Comirnaty

Analiză de Doza 4 Doza 3 10 µg neutralizare Momentul MGTc MGTc RMGd

SARS-CoV-2 recoltăriia nb (IÎ 95%c) nb (IÎ 95%c) (IÎ 95%d)

Omicron Pre- 488,3 248,3

BA.4-5 - NT50 vaccinare 102 (361,9; 658,8) 112 (187,2; 329,5) - (titru)e 2 189,9 1 393,6 1,12 1 lună 102 (1 742,8; 2 751,7) 113 (75,8; 1 651,7) (0,92; 1,37)

Tulpina de Pre- 2 904,0 1 323,1 referință - vaccinare 102 (2 372,6; 3 554,5) 113 (55,7; 1 658,2) -

NT50 (titru)e 8 245,9 7 235,1 1 lună 102 (7 108,9; 9 564,9) 113 (6 331,5; 8 267,8) -

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; CMP = cele mai mici pătrate; legare N = legare de nucleoproteina

SARS-CoV-2; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.

c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a

IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

d. RMG și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor dintre mediile CMP pentru analiză și IÎ corespunzătoare pe baza analizei rezultatelor analizei, transformate logaritmic, utilizând un model de regresie liniară cu titrurile de anticorpi neutralizanți la momentul inițial transformate logaritmic, statusul infecției post-momentul inițial și grupul de vaccin drept covariabile.

e. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenitate la participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după doza rapel (a patra doză)

În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 5, la 105 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, 297 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani și 286 participanți cu vârsta de 56 ani și peste, cărora li se administrase anterior o schemă primară cu 2 doze și o doză rapel de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. La momentul inițial, dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, între 18 și 55 ani și cu vârsta de 56 ani și peste, 75,2%, 71,7%, respectiv 61,5% prezentau un rezultat pozitiv pentru SARS-CoV-2.

Analizele titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% (NT50) împotriva Omicron BA.4-5 și împotriva tulpinii de referință la participanții cu vârsta de 56 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 în Studiul 5 comparativ cu un subset de participanți din Studiul 4 cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au demonstrat superioritatea Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 față de Comirnaty pe baza raportului mediilor geometrice (RMG) și non-inferioritatea pe baza diferenței dintre ratele de răspuns serologic în ceea ce privește răspunsul anti-Omicron BA.4-5 și non-inferioritatea răspunsului anti-tulpina de referință pe baza RMG (Tabelul 5).

Analizele NT50 împotriva Omicron BA.4/BA.5 la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani comparativ cu participanții cu vârsta de 56 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 în Studiul 5 au demonstrat non-inferioritatea răspunsului anti-Omicron BA.4-5 la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani comparativ cu participanții cu vârsta de 56 ani și peste atât în ceea ce privește RMG, cât și diferența dintre ratele de răspuns serologic (Tabelul 5).

De asemenea, studiul a evaluat nivelul NT50 al anti-Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 și al tulpinilor de referință înainte de vaccinare și la 1 lună după vaccinare la participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) (Tabelul 6).

Tabelul 5. MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare - Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 din Studiul 5 și Comirnaty din subsetul din Studiul 4 - participanți cu sau fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după schema de vaccinare

Studiul 5 Subset din Comparație între Comparație

Comirnaty Studiul 4 grupurile de între grupurile

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty vârstă de vaccin

Comirnaty ≥ 56 ani

Original/ Comirnaty

Omicron BA.4-5 Original/

De la 18 la Omicron BA.4-5

Analiză de De la 18 la 55 ani 56 ani și peste 56 ani și peste 55 ani/≥ 56 ani /Comirnaty neutralizare MGTc MGTb MGTb RMGc RMGc

SARS-CoV-2 na (IÎ 95%c) na (IÎ 95%b) na (IÎ 95%b) (IÎ 95%c) (IÎ 95%c)

Omicron BA.4-5 - 4 455,9 4 158,1 938,9

NT50 (titru)d 297 (3 851,7; 284 (3 554,8; 282 (802,3; 0,98 2,91 5 154,8) 4 863,8) 98,8) (0,83; 1,16)e (2,45; 3,44)f

Tulpina de 16 250,0 415,5 referință - NT50 - - 286 (14 499,2; 289 (9 366,7; - 1,38 (titru)d 18 212,4) 11 581,8) (1,22; 1,56)g

Diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare

Subset din Comparație între Comparație Comirnaty între grupurile

Original/Omicron BA.4-5 Studiul 4 grupurile de

Comirnaty vârstă de vaccin ≥ 56 ani

Comirnaty

Original/Omicro Comirnaty De la 18 la 55 ani 56 ani și peste 56 ani și peste n BA.4-5 Original/

De la 18 la Omicron BA.4-5 55 ani/≥ 56 /Comirnaty

Analiză de ineutralizare Nh n (%) i i k kk Nh n (%) Nh n (%) Diferență Diferență k j

SARS-CoV-2 (IÎ 95% ) (IÎ 95% ) (IÎ 95% ) (IÎ 95%l) (IÎ 95%l)

Omicron BA.4-5 - 294 180 (61,2) 282 188 (66,7) 273 127 (46,5) -3,03 26,77

NT50 (titru)d (55,4; (60,8; (40,5; 52,6) (-9,68; 3,63)m (19,59; 33,95)n 66,8) 72,1)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; CMP = cele mai mici pătrate; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%;

SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial. Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

a. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.

b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

c. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferenței dintre mediile CMP și IÎ corespunzătoare pe baza analizei titrurilor de anticorpi neutralizanți transformate logaritmic utilizând un model de regresie liniară cu termenii titrului de anticorpi neutralizanți de la momentul inițial (scală logaritmică) și grupul de vaccin sau de vârstă.

d. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).

e. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67.

f. Superioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 1. g. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,8. h. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat. Această valoare constituie numitorul calculelor procentuale.

i. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat. j. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. k. Diferența de proporții exprimată procentual. l. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană). Mediana titrurilor de anticorpi neutralizanți la momentul inițial a fost calculată pe baza datelor cumulate din 2 grupuri cu comparator.

m. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-10%.

n. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-5%.

Tabelul 6. Media geometrică a titrurilor - subseturile cu Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 din Studiul 5 - înainte de doza rapel (a patra doză) și la 1 lună după aceasta - participanți cu vârsta de 12 ani și peste - cu sau fără dovezi de infecție - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

Analiză de neutralizare Momentul Comirnaty

SARS-CoV-2 recoltăriia Original/Omicron BA.4-5 De la 12 la 17 ani De la 18 la 55 ani 56 ani și peste

MGTc MGTc MGTc nb (IÎ 95%c) nb (IÎ 95%c) nb (IÎ 95%c)

Pre- 05,8 569,6 458,2

Omicron BA.4-5 vaccinare 104 (835,1; 1 464,3) 294 (471,4; 688,2) 284 (365,2; 574,8)

- NT50 (titru)d 8 212,8 (6 807,3, 4 455,9 4 158,1 1 lună 105 9 908,7) 297 (3 851,7; 5 154,8) 284 (3 554,8; 4 863,8) 6 863,3

Tulpina de Pre- (5 587,8, 4 017,3 3 690,6 referință - NT50 vaccinare 105 8 430,1) 296 (3 430,7; 4 704,1) 284 (3 082,2; 4 419,0) (titru)d 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 lună 105 27 299,8) 296 (14 686,5; 18 142,6) 286 (14 499,2; 18 212,4)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

a. Momentul recoltării probei, specificat în protocol.

b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.

c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

d. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4-5).

Comirnaty

Studiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază 1/2/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de 6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).

În etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ 44 000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 aprobat inițial sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1. S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.

Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36 621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18 242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18 379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1 616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).

La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală

COVID-19 simptomatică timp de 2 214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2 222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.

Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2, boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).

Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile)

Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Na=18 198 Na=18 325 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea

Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%)e Toți participanții 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16 până la 64 ani 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 ani și peste 9 94,7 0,508 (3 848) 0,511 (3 880) (66,7; 99,9) 65 până la 74 ani 4 92,9 0,406 (3 074) 0,406 (3 095) (53,1; 99,8) 75 ani și peste 0 5 100,0 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.]

* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-

CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală

COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.

Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu

SARS-CoV-2.

În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală

COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.

Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție cu

SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Na=20 998 Na=296 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea

Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%e) Toți participanțiif 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16 până la 64 ani 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 ani și peste 7 124 94,5 1,233 (4 192) 1,202 (4 226) (88,3; 97,8) 65 până la 74 ani 6 98 94,1 0,994 (3 350) 0,966 (3 379) (86,6; 97,9) 75 ani și peste 6 96,2 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).

* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare

N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală

COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și

Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

f. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip

ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) în perioada în care tulpinile predominant circulante au fost variantele Wuhan/tip sălbatic și Alpha la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.

Analizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.

Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 9), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu

SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu

SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.

Tabelul 9. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru

Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după

Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Cazuri Cazuri n1a n1a Eficacitatea

Timp de Timp de vaccinului % monitorizare (n2b) monitorizare (n2b) (IÎ 95%c)

După doza 1d 1 30 96,7 8,439e (22 505) 8,288e (22 435) (80,3; 99,9)

La 7 zile după doza 2f 1 95,3 6,522g (21 649) 6,404g (21 730) (70,9; 99,9)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).

* Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:

* Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat <300 mmHg);

* Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];

* Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);

* Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă;

* Internare într-o secție de terapie intensivă;

* Deces.

a. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

b. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

c. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

d. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de intervenție de studiu.

e. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală

COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.

f. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.

g. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală

COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze

În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de >2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 05 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 16 cazuri în grupul cu 978 participanți cărora li s-a administrat placebo.

Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri în grupul cu 10 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 57 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 28 cazuri în grupul cu 30 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Alpha.

La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri în grupul cu 09 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).

În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (n = 170).

Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.

Eficacitate și imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după 2 doze

Studiul 3 este un studiu de fază 1/2/3 compus dintr-o porțiune de stabilire a dozei de vaccin, în regim deschis (Faza 1) și o porțiune multicentrică, multinațională, randomizată, controlată cu placebo - soluție salină, de evaluare a eficacității în regim orb pentru observator (Faza 2/3) în care au fost înrolați participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. A doua doză a fost administrată la majoritatea persoanelor randomizate cărora li s-a administrat vaccin (94,4%) la 19 zile până la 23 zile după

Doza 1.

Rezultatele descriptive inițiale privind eficacitatea vaccinului la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 10. La participanții cu dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 nu au fost observate cazuri de

COVID-19, atât în grupul la care s-a administrat vaccinul, cât și în grupul la care s-a administrat placebo.

Tabelul 10. Eficacitatea vaccinului - prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după doza 2: fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 2 - Faza 2/3 - populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității alcătuită din copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani

Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *

Placebo

Vaccin de tip ARNm COVID-19 Na=663 10 µg/doză cazuri

Na=1 305 n1b cazuri Timp de Eficacitatea n1b monitorizarec vaccinului % Timp de monitorizarec (n2d) (n2d) (IÎ 95%)

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 16 90,7 5 și 11 ani 0,322 (73) 0,159 (637) (67,7; 98,3)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).

* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare

N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (TAAN) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală

COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

Au fost efectuate analize de eficacitate, orientate pe ipoteza prespecificată, cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei de eficacitate a Studiului 3 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară, au fost confirmate 10 cazuri în grupul cu 2 703 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 348 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 88,2% (interval de încredere 95%: 76,2; 94,7) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Delta. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 12 cazuri în grupul cu 3 018 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 511 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală pentru eficacitate este 85,7% (interval de încredere 95%: 72,4; 93,2).

În Studiul 3, o analiză a titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după doza 2, efectuată la un subset de participanți selectați în mod aleatoriu, a demonstrat eficacitatea prin corelarea răspunsurilor imune ale copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) în partea de Fază 2/3 a Studiului 3 cu cele ale participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani în partea de Fază 2/3 a Studiului 2 care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, cu îndeplinirea criteriilor prespecificate de corelare imunologică, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența dintre răspunsurile serologice, unde răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a SARS-CoV-2 NT50 față de momentul inițial (înainte de doza 1).

RMG al SARS-CoV-2 NT50 la 1 lună după doza 2 la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani), comparativ cu cel observat la adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani a fost de 1,04 (IÎ 95% bilateral: 0,93; 1,18). Dintre participanții fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, 99,2% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 99,2% dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani au prezentat un răspuns serologic la 1 lună după doza 2. Diferența dintre procentele de participanți care au prezentat un răspuns serologic în cele 2 grupe de vârstă (copii - adolescenți și adulți tineri) a fost de 0,0% (IÎ 95% bilateral: -2,0%; 2,2%). Aceste informații sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11. Rezumatul raportului mediei geometrice pentru titrul de anticorpi neutralizanți 50% și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic - comparare între grupul copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (Studiul 3) cu grupul participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) - participanți fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza 2 - subset de corelare imunologică - Faza 2/3 - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Vaccin de tip ARNm COVID-19 10 µg/doză 30 µg/doză 5-11 ani 16-25 ani 5-11 ani/

Na=264 Na=253 16-25 ani

Obiectiv de corelare imunologică

MGTc MGTc RMGd îndeplinite Momentb (IÎ 95%c) (IÎ 95%c) (IÎ 95%d) (D/N)

Media geometrică a titrurilor de anticorpi 1 lună neutralizanți după doza 97,6 46,5 1,04 50%f (MGTc) 2 (06,1; 96,6) (45,5; 57,2) (0,93; 1,18) D

Obiectiv de corelare

Diferență imunologică ng (%) ng (%) %i îndeplinitk Momentb (IÎ 95%h) (IÎ 95%h) (IÎ 95%j) (D/N)

Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de anticorpi 1 lună neutralizanți după 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0 50%f doza 2 (97,3; 99,9) (97,2; 99,9) (-2,0; 2,2) D

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (recoltare de probe de sânge până la 1 lună după doza 2) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita dozei 1 și la 1 lună după doza 2, SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal] la Vizitele dozei 1 și dozei 2 și rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată la recoltarea de sânge până la 1 lună după doza 2), fără antecedente medicale de COVID-19, au fost incluși în analiză.

Notă: răspunsul serologic se definește printr-o creștere ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de doza 1). Dacă valoarea determinată la momentul inițial este sub LIC, un rezultat la analiza post-vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

a. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză înainte de vaccinare și la 1 lună după doza 2. De asemenea, aceste valori reprezintă numitorii utilizați la calculele procentuale ale ratelor de răspuns serologic.

b. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

e. Corelarea imunologică pe baza MGT se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

f. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

g. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pe baza NT50 la 1 lună după doza 2. h. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. i. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani). j. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual. k. Corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre răspunsurile serologice este mai mare de -10,0%.

Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după doza rapel

S-a administrat o doză rapel de Comirnaty unui număr de 401 participanți, selectați în mod aleatoriu, din Studiul 3. Eficacitatea unei doze rapel la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani se deduce din imunogenitate. Imunogenitatea acesteia a fost evaluată prin NT50 comparativ cu tulpina de referință de SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizele NT50 la 1 lună după doza rapel în comparație cu

NT50 dinainte de doza rapel au demonstrat o creștere substanțială a MGT la persoanele cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani care nu prezentau dovezi serologice sau virusologice de infecție antecedentă cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2 și doza rapel. Această analiză este prezentată sintetic în

Tabelul 12.

Tabelul 12. Rezumatul mediei geometrice a titrurilor - NT50 - participanți fără dovezi de infecție - faza 2/3 - set de imunogenitate - vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Moment de recoltarea 1 lună după doza 1 lună după doza 1 lună după doza 2 rapel/ rapel (nb=67) (nb=96) 1 lună după doza 2

MGTc MGTc RMGd

Analiză (95% CIc) (95% CIc) (IÎ d 95%)

Analiza de neutralizare

SARS-CoV-2 - NT50 2 720,9 53,9 2,17 (titru) (2 280,1; 3 247,0) (16,0; 1 408,9) (1,76; 2,68)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat.

c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (1 lună după doza rapel minus 1 lună după doza 2) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

Analiza de eficacitate din Studiul 3 a fost efectuată la populația combinată de participanți, cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani, pe baza cazurilor confirmate în rândul celor 873 participanți din grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 381 participanți din grupul cu placebo (raport de randomizare 2:1) cărora li s-au administrat toate cele 3 doze de intervenție de studiu în perioada de monitorizare în regim orb, atunci când varianta Omicron a SARS-CoV-2 (BA.2) a fost varianta predominantă în circulație (data limită de închidere a bazei de date 17 iunie 2022).

Rezultatele privind eficacitatea vaccinului după Doza 3 la participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13. Eficacitatea vaccinului - prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după

Doza 3 - perioada de monitorizare în regim orb - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 3 - Faza 2/3 - vârsta între 6 luni și 4 ani - populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (3 doze)

Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 3 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2*

Vaccin de tip ARNm

COVID-19 3 µg/doză Placebo

Na=873 Na=381 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea

Timp de monitorizarec Timp de monitorizarec vaccinului %

Subgrupă (n2d) (n2d) (IÎ 95%e) 13 21 73,2

De la 6 luni la 4 anie 0,124 (794) 0,054 (351) (43,8; 87,6) 9 13 71,8

De la 2 la 4 ani 0,081 (498) 0,033 (204) (28,6; 89,4)

De la 6 luni la 4 8 75,8 23 luni 0,042 (296) 0,020 (147) (9,7; 94,7)

Abrevieri: TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2;

SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2; EV = eficacitatea vaccinului.

* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea dozei 3) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la vizitele de la Doza 1, la 1 lună după Doza 2 (dacă a fost cazul), Doza 3 (dacă a fost cazul), SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la vizitele de studiu de la Doza 1, Doza 2 și Doza 3 și cu rezultat negativ la NAAT [frotiu nazal] la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după administrarea Dozei 3) și fără antecedente de COVID-19 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală

COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 3 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru EV este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

Eficacitatea vaccinului la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost similară cu cea observată la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

Criteriile pentru boală COVID-19 severă (descrise în protocol, pe baza definiției FDA modificate pentru copii) au fost îndeplinite pentru 12 cazuri (8 cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 4 cu placebo) în rândul participanților cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani. La participanții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 23 luni, criteriile pentru boală COVID-19 severă au fost îndeplinite pentru 3 cazuri (2 cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 1 cu placebo).

Au fost efectuate analize de imunogenitate la subsetul de corelare imunologică alcătuit din 82 participanți la Studiul 3 cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și 143 participanți la Studiul 3 cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani, fără dovezi de infecție până la 1 lună după Doza 3, pe baza datei limită de închidere a bazei de date de 29 aprilie 2022.

Titrurile de anticorpi neutralizanți 50% împotriva SARS-CoV-2 (NT50) au fost comparate între un subset de imunogenitate alcătuit din participanți la Faza 2/3 cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și între 2 și 4 ani din Studiul 3 la 1 lună după schema primară cu 3 doze și un subset selectat aleatoriu alcătuit din participanți la Faza 2/3 din Studiul 2 cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani la 1 lună după schema primară de 2 doze, utilizând o analiză de microneutralizare împotriva tulpinii de referință (USA_WA1/2020).

Analizele primare de corelare imunologică au comparat titrurile mediilor geometrice (utilizând un raport al mediei geometrice [RMG]) și ratele de răspuns serologic (definit ca atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a NT50 împotriva SARS-CoV-2 dinainte de Doza 1) la populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității alcătuită din participanți fără dovezi de infecție anterioară cu

SARS-CoV-2 până la 1 lună după Doza 3 la participanți cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și între 2 și 4 ani și până la 1 lună după Doza 2 la participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani. Criteriile de corelare imunologică prespecificate au fost îndeplinite atât pentru RMG, cât și pentru diferența dintre răspunsurile serologice la ambele grupe de vârstă (Tabelul 14).

Tabelul 14. MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare -subsetul de corelare imunologică - participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani (Studiul 3) la 1 lună după Doza 3 și participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) la 1 lună după Doza 2 - fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2 - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității

MGT SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după schema de vaccinare

Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)e

MGTb

MGTb (IÎ 95%b) (IÎ 95%b) (la 1 lună (la 1 lună după după RMGc,d

Vârsta Na Doza 3) Vârsta Na Doza 2) Vârsta (IÎ 95%)

De la 2 la 1 535,2 80,0 4 ani/de la

De la 2 la (1 388,2; De la 16 (66,6; 16 la 1,30 4 ani 143 1 697,8) la 25 ani 170 1 305,4) 25 ani (1,13; 1,50)

De la 6 la 1 406,5 80,0 23 luni/de

De la 6 la (11,3; De la 16 (66,6; la 16 la 1,19 23 luni 82 1 633,1) la 25 ani 170 1 305,4) 25 ani (1,00; 1,42)

Diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare

Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)e nf (%) nf (%) (IÎ 95%g) Diferența dintre (IÎ 95%g) (la 1 lună ratele de răspuns (la 1 lună după după serologic %h

Vârsta Na Doza 3) Vârsta Na Doza 2) Vârsta (IÎ 95%i)j

De la 2 la 4 ani/de la

De la 2 la 141 (100,0) De la 16 168 (98,8) 16 la 1,2 4 ani 141 (97,4; 100,0) la 25 ani 170 (95,8; 99,9) 25 ani (1,5; 4,2)

De la 6 la

De la 6 la 80 (100,0) De la 16 168 (98,8) 23 luni/de 1,2 23 luni 80 (95,5; 100,0) la 25 ani 170 (95,8; 99,9) la 16 la (3,4; 4,2) 25 ani

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.

Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice [(recoltare a probelor de sânge până la 1 lună după

Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3)] de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 [(adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Doza 1, Doza 3 (Studiul 3) și la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3), SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la vizitele de studiu pentru

Doza 1, Doza 2 și Doza 3 (Studiul 3) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată cu recoltare de sânge până la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3)] și fără antecedente medicale de COVID-19 au fost incluși în analiză.

Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de

Doza 1). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, un rezultat la analiză post-vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.

a. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la evaluare pentru analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat pentru MGT și număr de participanți cu rezultate valabile și clare la evaluare pentru analiza specificată atât la momentul inițial, cât și la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat pentru ratele de răspuns serologic.

b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

c. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (grupa de vârste mai mici minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

d. Pentru fiecare grupă de vârstă mai mică (2-4 ani, 6-23 luni), corelarea imunologică pe baza RMG se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

e. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

f. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat.

g. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. h. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (grupa de vârste mai mici minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani). i. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual. j. Pentru fiecare grupă de vârstă mai mică (2-4 ani, 6-23 luni), corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre proporții este mai mare de -10,0%, cu condiția îndeplinirii criteriilor de corelare imunologică pe baza RMG.

Imunogenitate la participanți imunocompromiși (adulți, adolescenți și copii)

Studiul 10 este un studiu de fază 2b, în regim deschis (n = 124) care a înrolat participanți imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani cărora li s-a administrat tratament imunomodulator sau care au fost supuși unui transplant de organ solid (în intervalul anterior de 3 luni) și urmează tratament imunosupresor sau care au fost supuși unui transplant de măduvă osoasă sau de celule stem cu cel puțin 6 luni înainte de înrolare și participanți imunocompromiși cu vârsta 18 ani și peste tratați pentru cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) sau leucemie limfocitară cronică (LLC), care efectuau hemodializă pentru boală renală în stadiu terminal secundară sau li se administra tratament imunomodulator pentru o afecțiune inflamatorie autoimună. Participanților li s-au administrat 4 doze de Comirnaty adecvate vârstei (3 µg, 10 µg sau 30 µg); primele 2 doze la interval de 21 zile, a treia doză fiind administrată la 28 zile după a doua doză, urmată de a patra doză, la 3 până la 6 luni după Doza 3.

Analiza datelor de imunogenitate la 1 lună după Doza 3 (26 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 5 ani, 56 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și < 12 ani, 11 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și 4 participanți ≥ 18 ani) și la 1 lună după Doza 4 (16 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 5 ani, 31 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și < 12 ani, 6 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și 4 participanți ≥ 18 ani) la grupul evaluabil pentru imunogenitate, fără dovezi de infecție anterioară, a demonstrat un răspuns imunitar declanșat de vaccin. S-a observat că valorile

MGT erau substanțial mai mari la 1 lună după Doza 3 și au continuat să crească ulterior la 1 lună după

Doza 4 și au rămas crescute la 6 luni după Doza 4, comparativ cu valorile observate înainte de vaccinarea din cadrul studiului la toate grupele de vârstă și subseturile de boală.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu este cazul.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

La șobolanii cărora li s-a administrat Comirnaty intramuscular (3 doze recomandate la om integrale, o dată pe săptămână, generând concentrații relativ mai crescute la șobolani, din cauza diferențelor de greutate corporală) s-au evidențiat unele edeme și eriteme la nivelul locului de administrare a injecției și creșteri ale numărului de leucocite (incluzând bazofile și eozinofile), fapt ce este în concordanță cu un răspuns inflamator, precum și vacuolizare a hepatocitelor portale, fără dovezi de leziune hepatică.

Toate efectele au fost reversibile.

Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau de carcinogenitate. Nu se anticipează potențial genotoxic pentru componentele vaccinului (lipide și ARNm).

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării a fost investigată la șobolan, în cadrul unui studiu combinat de toxicitate asupra fertilității și dezvoltării, în cadrul căruia femelelor de șobolan li s-a administrat Comirnaty intramuscular înainte de montă și în perioada de gestație (li s-au administrat 4 doze recomandate la om integrale, care generează concentrații relativ mai crescute la șobolan, din cauza diferențelor de greutate corporală, în intervalul dintre ziua 21 pre-montă și ziua gestațională 20).

Răspunsurile anticorpilor neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 au fost prezente la femelele-mame începând din perioada de dinainte de montă și până la finalul studiului, în ziua postnatală 21, precum și la fetuși și pui. Nu au existat efecte asociate vaccinului asupra fertilității femelelor, sarcinii sau dezvoltării embrio-fetale sau a puilor. Nu sunt disponibile date cu Comirnaty privind transferul placentar al vaccinului sau excreția în lapte.

((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoat) (ALC-0315) 2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamidă (ALC-0159) 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină (DSPC)

Colesterol

Trometamol

Clorhidrat de trometamol

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoanele nedeschise

Vaccinul va fi primit congelat la temperaturi cuprinse între -90 °C și -60 °C.

La primire, vaccinul congelat poate fi păstrat la temperaturi cuprinse între -90 °C și -60 °C sau la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C.

18 luni, dacă este păstrat la temperaturi cuprinse între -90 °C și -60 °C.

În cadrul perioadei de valabilitate de 18 luni, flacoanele decongelate (congelate anterior) pot fi păstrate la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C timp de până la 10 săptămâni.

Procedura de decongelare

În cazul în care sunt păstrate congelate la temperaturi cuprinse între -90 °C și -60 °C, ambalajele cu 10 flacoane de vaccin pot fi decongelate la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C timp de:

* Capac fără filet de culoare portocalie: 4 ore

* Capac fără filet de culoare maro sau galbenă: 2 ore

Flacoanele individuale pot fi decongelate la temperatura camerei (până la 30 °C) timp de 30 minute.

Flacoanele decongelate (congelate anterior) 10 săptămâni păstrare și transport la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C în cadrul perioadei de valabilitate de 18 luni.

* Atunci când vaccinul este adus la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C spre păstrare, data de expirare actualizată trebuie înscrisă pe cutie, iar vaccinul trebuie utilizat sau eliminat până la data de expirare actualizată. Data de expirare originală trebuie tăiată.

* Dacă vaccinul este primit la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C, trebuie păstrat la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C. Data de expirare de pe cutie trebuie actualizată astfel încât să reflecte data de expirare în condiții de păstrare la frigider, iar data de expirare originală trebuie tăiată.

Înainte de utilizare, flacoanele nedeschise pot fi păstrate timp de până la 12 ore la temperaturi cuprinse între 8 °C și 30 °C.

Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

După decongelare, vaccinul nu trebuie recongelat.

* Datele de stabilitate indică faptul că flaconul nedeschis este stabil timp de până la 10 săptămâni, în condiții de păstrare la temperaturi cuprinse între -2 °C și 2 °C și în cadrul perioadei de păstrare de 10 săptămâni la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C.

* Datele de stabilitate indică faptul că flaconul poate fi păstrat timp de până la 24 ore la temperaturi cuprinse între 8 °C și 30 °C, inclusiv până la 12 ore după prima perforare.

Aceste informații servesc drept recomandări pentru profesioniștii din domeniul sănătății, numai în eventualitatea unor variații de temperatură temporare.

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 12 ore, la temperaturi cuprinse între 2 °C și 30 °C după diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, aceasta incluzând un timp de transport de până la 6 ore. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, exceptând situația în care metoda de diluare înlătură riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la congelator, la temperaturi cuprinse între -90 °C și -60 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În timpul perioadei de păstrare, expunerea la lumina din încăpere trebuie redusă la minimum, iar expunerea la lumina solară directă și la radiațiile ultraviolete trebuie evitată.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare și diluare, vezi pct. 6.3.

Capac fără filet de culoare portocalie (flacon cu 10 doze) 1,3 ml concentrat pentru dispersie într-un flacon multidoză, de 2 ml, transparent (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic sintetic) și capac detașabil, fără filet, din plastic, de culoare portocalie, cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 10 doze, vezi pct. 6.6.

Mărime de ambalaj: 10 flacoane

Capac fără filet de culoare maro (flacon cu 10 doze) 0,4 ml concentrat pentru dispersie într-un flacon multidoză, de 2 ml, transparent (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic sintetic) și capac detașabil, fără filet, din plastic, de culoare maro, cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 10 doze, vezi pct. 6.6.

Mărime de ambalaj: 10 flacoane

Capac fără filet de culoare galbenă (flacon cu 3 doze) 0,48 ml concentrat pentru dispersie într-un flacon multidoză, de 2 ml, transparent (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic sintetic) și capac detașabil, fără filet, din plastic, de culoare galbenă, cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 3 doze, vezi pct. 6.6.

Mărime de ambalaj: 10 flacoane

Capac fără filet de culoare portocalie (flacon cu 10 doze) sau maro (flacon cu 10 doze)

Instrucțiuni de manipulare înainte de utilizare pentru un flacon cu capac fără filet de culoare portocalie sau maroComirnaty JN.1 trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea dispersiei preparate.

* Se verifică dacă flaconul are fie:

- un capac fără filet din plastic de culoare portocalie și dacă denumirea medicamentului este Comirnaty JN.0 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă (copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani), fie

- un capac fără filet din plastic de culoare maro și dacă denumirea medicamentului este

Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă (sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani).

- Dacă flaconul are pe etichetă altă denumire de medicament sau un capac fără filet de culoare diferită, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru formula respectivă.

* Dacă flaconul se păstrează congelat, trebuie decongelat înainte de utilizare. Flacoanele congelate trebuie transferate într-un mediu cu temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C pentru a se decongela; decongelarea unui ambalaj cu 10 flacoane poate dura:

- Capac fără filet de culoare portocalie: 4 ore

- Capac fără filet de culoare maro: 2 ore

* Se va asigura faptul că flacoanele sunt complet decongelate înainte de utilizare.

* Atunci când flacoanele sunt aduse la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C spre păstrare, data de expirare de pe cutie trebuie actualizată.

* Flacoanele nedeschise pot fi păstrate timp de până la 10 săptămâni la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C; a nu se depăși data de expirare tipărită (EXP).

* Alternativ, flacoanele congelate individuale pot fi decongelate timp de 30 minute la temperaturi de până la 30 °C.

* Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 12 ore la temperaturi de până la 30 °C. Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

Diluare pentru un flacon cu capac fără filet de culoare portocalie sau maro

* Flaconul trebuie lăsat să se decongeleze, pentru a ajunge la temperatura camerei, și trebuie răsturnat ușor de 10 ori, înainte de diluare. A nu se agita.

* Înainte de diluare, dispersia decongelată poate conține particule amorfe, opace, de culoare albă până la aproape albă.

* Vaccinul decongelat trebuie diluat în flaconul său original cu:

- Capac fără filet de culoare portocalie: 1,3 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând un ac de calibrul 21 Gauge sau mai subțire și tehnici aseptice.

- Capac fără filet de culoare maro: 2,2 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând un ac de calibrul 21 Gauge sau mai subțire și tehnici aseptice.

* Presiunea din flacon trebuie egalizată înainte de scoaterea acului din dopul flaconului, prin extragerea de aer în seringa pentru solvent goală.

* Dispersia diluată trebuie răsturnată ușor de 10 ori. A nu se agita.

* Vaccinul diluat trebuie să se prezinte sub forma unei dispersii de culoare albă până la aproape albă, fără particule vizibile. Vaccinul diluat nu va fi utilizat dacă sunt prezente particule sau modificări de culoare.

* Flacoanele diluate trebuie marcate cu data și ora de eliminare adecvate.

* După diluare, se va păstra la temperaturi cuprinse între 2 °C și 30 °C și se va utiliza în decurs de 12 ore.

* Dispersia diluată nu trebuie congelată sau agitată. Dacă este păstrată la frigider, dispersia diluată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

Prepararea dozelor de 0,2 ml utilizând un flacon cu capac fără filet de culoare portocalie sau maro

* După diluare, flaconul conține 2,6 ml, cantitate din care pot fi extrase 10 doze a câte 0,2 ml.

* Utilizând o tehnică aseptică, curățați dopul flaconului cu un tampon antiseptic de unică folosință.

* Extrageți 0,2 ml de Comirnaty JN.1.

* Pentru a extrage 10 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri. Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage a zecea doză dintr-un singur flacon.

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,2 ml de vaccin.

* În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,2 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate.

* Orice cantitate neutilizată de vaccin trebuie eliminată în decurs de 12 ore de la diluare.

Capac fără filet de culoare galbenă (flacon cu 3 doze)

Instrucțiuni de manipulare înainte de utilizare pentru un flacon cu capac fără filet de culoare galbenă

Comirnaty JN.1 trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea dispersiei preparate.

* Se verifică dacă flaconul are un capac fără filet din plastic de culoare galbenă și dacă denumirea medicamentului este Comirnaty JN.1 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă (sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani).

* Dacă flaconul are pe etichetă altă denumire de medicament sau un capac fără filet de culoare diferită, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru formula respectivă.

* Dacă flaconul se păstrează congelat, trebuie decongelat înainte de utilizare. Flacoanele congelate trebuie transferate într-un mediu cu temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C pentru a se decongela; decongelarea unui ambalaj cu 10 flacoane poate dura 2 ore. Se va asigura faptul că flacoanele sunt complet decongelate înainte de utilizare.

* Atunci când flacoanele sunt aduse la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C spre păstrare, data de expirare de pe cutie trebuie actualizată.

* Flacoanele nedeschise pot fi păstrate timp de până la 10 săptămâni la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C; a nu se depăși data de expirare tipărită (EXP).

* Alternativ, flacoanele congelate individuale pot fi decongelate timp de 30 minute la temperaturi de până la 30 °C.

* Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 12 ore la temperaturi de până la 30 °C. Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

Diluare pentru un flacon cu capac fără filet de culoare galbenă

* Flaconul trebuie lăsat să se decongeleze, pentru a ajunge la temperatura camerei, și trebuie răsturnat ușor de 10 ori, înainte de diluare. A nu se agita.

* Înainte de diluare, dispersia decongelată poate conține particule amorfe, opace, de culoare albă până la aproape albă.

* Vaccinul decongelat trebuie diluat în flaconul său original cu 1,1 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând un ac de calibrul 21 Gauge sau mai subțire și tehnici aseptice.

* Presiunea din flacon trebuie egalizată înainte de scoaterea acului din dopul flaconului, prin extragerea a 1,1 ml aer în seringa pentru solvent goală.

* Dispersia diluată trebuie răsturnată ușor de 10 ori. A nu se agita.

* Vaccinul diluat trebuie să se prezinte sub forma unei dispersii transparente până la ușor opalescente până la aproape albă, fără particule vizibile. Vaccinul diluat nu va fi utilizat dacă sunt prezente particule sau modificări de culoare.

* Flacoanele diluate trebuie marcate cu data și ora de eliminare adecvate.

* După diluare, se va păstra la temperaturi cuprinse între 2 °C și 30 °C și se va utiliza în decurs de 12 ore.

* Dispersia diluată nu trebuie congelată sau agitată. Dacă este păstrată la frigider, dispersia diluată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

Prepararea dozelor de 0,3 ml utilizând un flacon cu capac fără filet de culoare galbenă

* După diluare, flaconul conține 1,58 ml, cantitate din care pot fi extrase 3 doze a câte 0,3 ml.

* Utilizând o tehnică aseptică, curățați dopul flaconului cu un tampon antiseptic de unică folosință.

* Extrageți 0,3 ml de Comirnaty JN.1 pentru sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani.

Se pot utiliza seringi și/sau ace standard pentru a extrage 3 doze dintr-un singur flacon.

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,3 ml de vaccin.

* În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,3 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate.

* Orice cantitate neutilizată de vaccin trebuie eliminată în decurs de 12 ore de la diluare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BioNTech Manufacturing GmbH

An der Goldgrube 12 55131 Mainz

Germania

Telefon: +49 6131 9084-0

Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

Capac fără filet de culoare portocalie (flacon cu 10 doze)

EU/1/20/1528/034

Capac fără filet de culoare maro (flacon cu 10 doze)

EU/1/20/1528/036

Capac fără filet de culoare galbenă (flacon cu 3 doze)

EU/1/20/1528/035

Data primei autorizări: 21 decembrie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10 octombrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.