COMIRNATY COVID-19 VACCIN 3mcg / dosis konzentrat zur herstellung einer injektionsdispersion merkblatt medikamente

Comirnaty JN.1 10 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion

Comirnaty JN.1 3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion

COVID-19-mRNA-Impfstoff

Tabelle 1. Qualitative und quantitative Zusammensetzung von Comirnaty JN.1

Dosen pro

Behältnis(siehe

Abschnitte 4.2

Arzneimittelform Behältnis und 6.6) Inhalt pro Dosis

Comirnaty JN.1 Mehrdosendurchste 10 Dosen zu je Eine Dosis (0,2 ml) enthält10 Mikrogramm/Dosis chflasche (1,3 ml) 0,2 ml nach 10 Mikrogramm

Konzentrat zur (orange Kappe) Verdünnen Bretovameran, ein COVID-

Herstellung einer 19-mRNA-Impfstoff

Injektionsdispersion (Nukleosid-modifiziert,eingebettet in Lipid-

Nanopartikel).

Comirnaty JN.1 Mehrdosendurchste 10 Dosen zu je Eine Dosis (0,2 ml) enthält3 Mikrogramm/Dosis chflasche (0,4 ml) 0,2 ml nach 3 Mikrogramm

Konzentrat zur (rotbraune Kappe) Verdünnen Bretovameran, ein COVID-

Herstellung einer 19-mRNA-Impfstoff

Injektionsdispersion (Nukleosid-modifiziert,eingebettet in Lipid-

Nanopartikel).

Mehrdosendurchste 3 Dosen zu je Eine Dosis (0,3 ml) enthältchflasche (0,48 ml) 0,3 ml nach 3 Mikrogramm(gelbe Kappe) Verdünnen Bretovameran, ein COVID-19-mRNA-Impfstoff(Nukleosid-modifiziert,eingebettet in Lipid-

Nanopartikel).

Bretovameran ist eine einzelsträngige Boten-RNA (mRNA) mit 5’-Cap-Struktur, die unter

Verwendung einer zellfreien in-vitro-Transkription aus den entsprechenden DNA-Vorlagen hergestelltwird und das virale Spike (S)-Protein von SARS-CoV-2 (Omicron JN.1) kodiert.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion (steriles Konzentrat)

Comirnaty JN.1 10 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion ist eineweiße bis grauweiße Dispersion (pH: 6,9 - 7,9).

Comirnaty JN.1 3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion:

Behältnis Aussehen

Mehrdosendurchstech- Der Impfstoff ist eine weiße bis grauweiße Dispersion (pH:flasche (0,4 ml) 6,9 - 7,9).(rotbraune Kappe)

Mehrdosendurchstech- Der Impfstoff ist eine klare bis leicht opaleszierende Dispersionflasche (0,48 ml) (pH: 6,9 - 7,9).(gelbe Kappe)

Comirnaty JN.1 Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion wird zur aktiven

Immunisierung bei Säuglingen und Kindern im Alter von 6 Monaten bis 11 Jahren zur Vorbeugungvon COVID-19 durch SARS-CoV-2 angewendet.

Die Anwendung des Impfstoffs sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Empfehlungen erfolgen.

Comirnaty JN.1 10 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion wirdnach Verdünnung intramuskulär als Einzeldosis von 0,2 ml an Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahrenverabreicht, unabhängig vom bisherigen COVID-19-Impfstatus (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei Personen, die bereits mit einem COVID-19-Impfstoff geimpft wurden, sollte Comirnaty JN.1frühestens 3 Monate nach der letzten vorangegangenen Dosis eines COVID-19-Impfstoffs gegebenwerden.

Säuglinge und Kinder von 6 Monaten bis 4 Jahren ohne abgeschlossene COVID-19-

Grundimmunisierung und ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion

Comirnaty JN.1 3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion wirdnach Verdünnung intramuskulär in einer Grundimmunisierung von 3 Dosen verabreicht. Es wirdempfohlen, die zweite Dosis 3 Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen, gefolgt von einerdritten Dosis, die frühestens 8 Wochen nach der zweiten Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Wird ein Kind im Verlauf der Grundimmunisierung 5 Jahre alt, sollte es auch die noch verbleibenden

Dosen der Grundimmunisierung zu 3 Mikrogramm erhalten.

Säuglinge und Kinder von 6 Monaten bis 4 Jahren mit abgeschlossener COVID-19-

Grundimmunisierung oder vorheriger SARS-CoV-2-Infektion

Comirnaty JN.1 3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion wirdnach Verdünnung intramuskulär als Einzeldosis an Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Monaten bis4 Jahren verabreicht.

Bei Personen, die bereits mit einem COVID-19-Impfstoff geimpft wurden, sollte Comirnaty JN.1frühestens 3 Monate nach der letzten vorangegangenen Dosis eines COVID-19-Impfstoffs gegebenwerden.

Stark immungeschwächte Personen

Stark immungeschwächte Personen können im Einklang mit den nationalen Empfehlungen weitere

Dosen erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Grundimmunisierung mit Comirnaty JN.1 3 Mikrogramm/Dosis kann mit jedem vorherigen oderdem aktuellen Impfstoff von Comirnaty erfolgen, ohne jedoch die Gesamtzahl der für die

Grundimmunisierung erforderlichen Dosen zu überschreiten. Die Impfserie für die

Grundimmunisierung sollte nur einmal erfolgen.

Die Austauschbarkeit von Comirnaty mit COVID-19-Impfstoffen anderer Hersteller ist nichterwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs bei Säuglingen unter 6 Monaten ist bisher noch nichterwiesen.

Comirnaty JN.1 Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion sollte nach dem Verdünnenintramuskulär verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Orange Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche) oder rotbraune Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche)

Nach dem Verdünnen enthalten die Durchstechflaschen mit einer orangen Kappe oder rotbraunen

Kappe von Comirnaty JN.1 10 Dosen von je 0,2 ml des Impfstoffs. Um 10 Dosen aus einer einzelnen

Durchstechflasche zu entnehmen, sollten Spritzen und/oder Nadeln mit geringem Totvolumenverwendet werden. Die Kombination aus Spritze und Nadel mit geringem Totvolumen sollte ein

Totvolumen von nicht mehr als 35 Mikrolitern haben. Wenn Standardspritzen und -nadeln verwendetwerden, reicht das Volumen möglicherweise nicht aus, um 10 Dosen aus einer einzelnen

Durchstechflasche zu entnehmen. Unabhängig vom Typ der Spritze und Nadel:

* Jede Dosis muss 0,2 ml des Impfstoffs enthalten.

* Wenn die in der Durchstechflasche verbleibende Impfstoffmenge nicht für eine volle Dosis von0,2 ml ausreicht, entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem überschüssigen Volumen.

* Überschüssiger Impfstoff von mehreren Durchstechflaschen darf nicht zusammengeführtwerden.

Gelbe Kappe (3-Dosen-Durchstechflasche)

Nach dem Verdünnen enthalten die Durchstechflaschen mit einer gelben Kappe von Comirnaty JN.13 Dosen von je 0,3 ml des Impfstoffs. Es können Standardspritzen und -nadeln verwendet werden, um3 Dosen aus einer einzelnen Durchstechflasche zu entnehmen. Unabhängig vom Typ der Spritze und

Nadel:

* Jede Dosis muss 0,3 ml des Impfstoffs enthalten.

* Wenn die in der Durchstechflasche verbleibende Impfstoffmenge nicht für eine volle Dosis von0,3 ml ausreicht, entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem überschüssigen Volumen.

* Überschüssiger Impfstoff von mehreren Durchstechflaschen darf nicht zusammengeführtwerden.

Bei Säuglingen im Alter von 6 bis unter 12 Monaten ist die empfohlene Injektionsstelle dieanterolaterale Seite des Oberschenkels. Bei Personen im Alter von 1 bis 4 Jahren ist die empfohlene

Injektionsstelle die anterolaterale Seite des Oberschenkels oder der Deltamuskel. Bei Personen ab5 Jahren ist die bevorzugte Stelle der Deltamuskel des Oberarms.

Injizieren Sie den Impfstoff nicht intravaskulär, subkutan oder intradermal.

Der Impfstoff sollte nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischtwerden.

Für Vorsichtsmaßnahmen vor der Verabreichung des Impfstoffs siehe Abschnitt 4.4.

Hinweise zum Auftauen, zur Handhabung und Beseitigung des Impfstoffs siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden Fälle von Anaphylaxie berichtet. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der

Verabreichung des Impfstoffs sollte immer eine angemessene medizinische Versorgung und

Überwachung bereitstehen.

Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung von mindestens 15 Minuten empfohlen. Keineweitere Dosis des Impfstoffs sollte an Personen verabreicht werden, bei denen eine Anaphylaxie nacheiner früheren Dosis von Comirnaty aufgetreten ist.

Nach der Impfung mit Comirnaty besteht ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis. Diese

Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung entwickeln und tratenhauptsächlich innerhalb von 14 Tagen auf. Sie wurden häufiger nach der zweiten Impfung undhäufiger bei jüngeren Männern beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die verfügbaren Daten zeigen, dasssich die meisten Fälle erholen. In einigen Fällen war eine intensivmedizinische Versorgungerforderlich, und es wurden Fälle mit Todesfolge beobachtet.

Angehörige der Heilberufe sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Perikarditisachten. Die Geimpften (einschließlich Eltern und Betreuer) sollten angewiesen werden, sofort einen

Arzt aufzusuchen, wenn sich bei ihnen Symptome zeigen, die auf eine Myokarditis oder Perikarditishinweisen, wie (akute und anhaltende) Schmerzen in der Brust, Kurzatmigkeit oder Herzklopfen nachder Impfung.

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Leitlinien und/oder Spezialisten für die Diagnose und

Behandlung dieser Erkrankung konsultieren.

Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagale Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oderstressbedingte Reaktionen (z. B. Schwindelgefühl, Herzklopfen, Anstieg der Herzfrequenz,

Blutdruckveränderungen, Parästhesie, Hypoästhesie und Schwitzen) können im Zusammenhang mitdem Impfvorgang selbst auftreten. Stressbedingte Reaktionen sind vorübergehend und klingen vonselbst wieder ab. Die Betroffenen sollten darauf hingewiesen werden, die Symptome dem Impfarztmitzuteilen, damit dieser sie beurteilen kann. Es ist wichtig, dass Vorkehrungen getroffen werden, um

Verletzungen durch Ohnmachtsanfälle zu vermeiden.

Die Impfung sollte bei Personen mit akuter, schwerer, fieberhafter Erkrankung oder akuter Infektionverschoben werden. Das Vorliegen einer geringfügigen Infektion und/oder leichtem Fieber sollte die

Impfung nicht verzögern.

Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff bei Personen, die eine

Antikoagulationstherapie erhalten, oder bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer

Gerinnungsstörung (wie Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nacheiner intramuskulären Verabreichung Blutungen oder Blutergüsse auftreten können.

Die Sicherheit und Immunogenität wurden bei einer begrenzten Anzahl an immungeschwächten

Personen, einschließlich Personen unter einer Therapie mit Immunsuppressiva, bewertet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Wirksamkeit von Comirnaty JN.1 könnte bei immungeschwächten

Personen geringer sein.

Die Dauer der Schutzwirkung des Impfstoffs ist nicht bekannt, da sie noch in laufenden klinischen

Studien ermittelt wird.

Wie bei jedem Impfstoff schützt die Impfung mit Comirnaty JN.1 möglicherweise nicht jeden

Geimpften. Personen sind möglicherweise erst 7 Tage nach ihrer Impfung vollständig geschützt.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Comirnaty JN.1 mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

Es sind noch keine Daten verfügbar zur Anwendung von Comirnaty JN.1 während der

Jedoch liegen sehr begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien (weniger als300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Comirnaty bei schwangeren

Teilnehmerinnen vor. Eine große Menge an Beobachtungsdaten von schwangeren Frauen, diewährend des zweiten und dritten Trimenons mit initial zugelassenem Impfstoff von Comirnaty geimpftwurden, hat keine Zunahme unerwünschter Schwangerschaftsausgänge gezeigt. Zwar liegen derzeitnur wenige Daten zum Schwangerschaftsausgang nach einer Impfung im ersten Trimenon vor, jedochwurde kein erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt beobachtet. Tierexperimentelle Studien lassen nichtauf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale

Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf

Daten, die zu anderen Impfstoffvarianten verfügbar sind, kann Comirnaty JN.1 während der

Schwangerschaft angewendet werden.

Es sind noch keine Daten verfügbar zur Anwendung von Comirnaty JN.1 während der Stillzeit.

Jedoch sind keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Säugling zu erwarten, da diesystemische Exposition der stillenden Frau gegenüber dem Impfstoff vernachlässigbar ist.

Beobachtungsdaten von Frauen, die nach der Impfung mit initial zugelassenem Impfstoff von

Comirnaty gestillt haben, haben kein Risiko für unerwünschte Wirkungen bei gestillten

Neugeborenen/Säuglingen gezeigt. Comirnaty JN.1 kann während der Stillzeit angewendet werden.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Comirnaty JN.1 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Effekte könnenjedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinträchtigen.

Die Sicherheit von Comirnaty JN.1 wird aus Sicherheitsdaten von den vorhergehenden Impfstoffen von

Comirnaty abgeleitet.

Initial zugelassener Impfstoff von Comirnaty

Säuglinge 6 bis 23 Monaten - nach 3 Dosen

In einer Analyse von Studie 3 (Phase 2/3) waren 2 176 Säuglinge (1 458 initial zugelassenes

Comirnaty 3 Mikrogramm und 718 Placebo) 6 bis 23 Monate alt. Basierend auf den Daten derverblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtungsphase bis zum Stichtag 28. Februar 2023wurden 720 Säuglinge im Alter von 6 bis 23 Monaten, die eine Grundimmunisierung mit 3 Dosenerhalten hatten (483 Comirnaty 3 Mikrogramm und 237 Placebo), im Median 1,7 Monate nach derdritten Dosis nachbeobachtet.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei Säuglingen im Alter von 6 bis 23 Monaten, die eine beliebige

Dosis der Grundimmunisierung erhielten, gehörten Reizbarkeit (> 60 %), Schläfrigkeit (> 40 %),verminderter Appetit (> 30 %), Schmerzempfindlichkeit an der Injektionsstelle (> 20 %), Rötung der

Injektionsstelle und Fieber (> 10 %).

Kinder 2 bis 4 Jahren - nach 3 Dosen

In einer Analyse von Studie 3 (Phase 2/3) waren 3 541 Kinder (2 368 Comirnaty 3 Mikrogramm und1 173 Placebo) 2 bis 4 Jahre alt. Basierend auf den Daten der verblindeten, placebokontrollierten

Nachbeobachtungsphase bis zum Stichtag 28. Februar 2023 wurden 1 268 Kinder im Alter von 2 bis4 Jahren, die eine Grundimmunisierung mit 3 Dosen erhalten hatten (863 Comirnaty 3 Mikrogrammund 405 Placebo), im Median 2,2 Monate nach der dritten Dosis nachbeobachtet.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 2 bis 4 Jahren, die eine beliebige Dosisder Grundimmunisierung erhielten, gehörten Schmerzen an der Injektionsstelle und Fatigue (> 40 %),

Rötung der Injektionsstelle und Fieber (> 10 %).

Kinder 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren) - nach 2 Dosen

In Studie 3 erhielten insgesamt 3 109 Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahren mindestens 1 Dosis desinitial zugelassenen Impstoffs von Comirnaty und insgesamt 1 538 Kinder im Alter von 5 bis11 Jahren erhielten Placebo. Zum Zeitpunkt der Analyse von Studie 3 Phase 2/3 mit Daten bis zum

Stichtag 20. Mai 2022 wurden 2 206 (1 481 Comirnaty 10 Mikrogramm und 725 Placebo) Kinder für≥ 4 Monate nachbeobachtet nach der zweiten Dosis in dem placebokontrollierten verblindeten

Nachbeobachtungszeitraum. Die Sicherheitsbewertung in Studie 3 ist im Gange.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Comirnaty bei Teilnehmern im Alter von 5 bis 11 Jahren war ähnlichwie bei Teilnehmern ab 16 Jahren. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 5 bis11 Jahren, die 2 Impfungen erhielten, waren Schmerzen an der Injektionsstelle (> 80 %), Ermüdung(> 50 %), Kopfschmerzen (> 30 %), Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (≥ 20 %),

Myalgie, Schüttelfrost und Durchfall (> 10 %).

Kinder 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren) - nach Auffrischungsimpfung

In einer Untergruppe von Studie 3 erhielten insgesamt 2 408 Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahrenmindestens 5 Monate (Bereich von 5,3 bis 19,4 Monaten) nach Abschluss der Grundimmunisierungeine Auffrischungsimpfung mit Comirnaty 10 Mikrogramm. Die Analyse der Untergruppe aus der

Phase 2/3 der Studie 3 basiert auf Daten bis zum Stichtag 28. Februar 2023 (mediane

Nachbeobachtungszeit von 6,4 Monaten).

Das allgemeine Sicherheitsprofil für die Auffrischungsimpfung war ähnlich wie nach der

Grundimmunisierung. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern von 5 bis 11 Jahren nach der

Auffrischungsimpfung waren Schmerzen an der Injektionsstelle (> 60 %), Ermüdung (> 30 %),

Kopfschmerzen (> 20 %), Myalgie, Schüttelfrost, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle(> 10 %).

Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren - nach 2 Dosen

In einer Analyse der langfristigen Sicherheitsnachbeobachtung von Studie 2 waren 2 260 Jugendliche(1 131 Comirnaty und 1 129 Placebo) 12 bis 15 Jahre alt. Davon wurden 1 559 Jugendliche(786 Comirnaty und 773 Placebo) nach der zweiten Dosis für ≥ 4 Monate lang beobachtet.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Comirnaty bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren warähnlich wie bei Teilnehmern ab 16 Jahren. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Jugendlichen im Altervon 12 bis 15 Jahren, die 2 Dosen erhielten, waren Schmerzen an der Injektionsstelle (> 90 %),

Ermüdung und Kopfschmerzen (> 70 %), Myalgie und Schüttelfrost (> 40 %), Arthralgie und Fieber(> 20 %).

Teilnehmer ab 16 Jahren - nach 2 Dosen

In Studie 2 erhielten insgesamt 22 026 Teilnehmer ab 16 Jahren mindestens 1 Dosis Comirnaty30 Mikrogramm und insgesamt 22 021 Teilnehmer ab 16 Jahren erhielten Placebo (darunter 138 und145 Jugendliche im Alter von 16 und 17 Jahren in der Impfstoff- bzw. Placebogruppe). Insgesamt20 519 Teilnehmer ab 16 Jahren erhielten 2 Dosen Comirnaty.

Zum Zeitpunkt der Analyse von Studie 2 mit einem Datenstichtag zum 13. März 2021 für denplacebokontrollierten verblindeten Nachbeobachtungszeitraum bis zum Entblindungsdatum der

Teilnehmer wurden insgesamt 25 651 (58,2 %) Teilnehmer (13 031 Comirnaty und 12 620 Placebo)ab 16 Jahren nach der zweiten Dosis ≥ 4 Monate nachbeobachtet. Darunter waren insgesamt15 111 (7 704 Comirnaty und 7 407 Placebo) Teilnehmer im Alter von 16 bis 55 Jahren und insgesamt10 540 (5 327 Comirnaty und 5 213 Placebo) Teilnehmer ab 56 Jahren.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Teilnehmern ab 16 Jahren, die 2 Dosen erhielten, waren

Schmerzen an der Injektionsstelle (> 80 %), Ermüdung (> 60 %), Kopfschmerzen (> 50 %), Myalgie(> 40 %), Schüttelfrost (> 30 %), Arthralgie (> 20) %), Fieber und Schwellung an der Injektionsstelle(> 10 %), die normalerweise von leichter oder mäßiger Intensität waren und innerhalb weniger Tagenach der Impfung abklangen. Eine etwas geringere Häufigkeit von Reaktogenitätsereignissen war miteinem höheren Alter verbunden.

Das Sicherheitsprofil bei 545 Teilnehmern ab 16 Jahren, die Comirnaty erhielten und zu

Studienbeginn seropositiv für SARS-CoV-2 waren, war ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung.

Teilnehmer ab 12 Jahren - nach Auffrischungsimpfung

Eine Untergruppe von 306 Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren aus der Phase 2/3 der Studie 2,die den ursprünglichen Zyklus von Comirnaty mit zwei Dosen abgeschlossen hatten, erhielt eine

Auffrischungsimpfung von Comirnaty etwa 6 Monate (Bereich von 4,8 bis 8,0 Monaten) nach Erhaltder zweiten Dosis. Insgesamt hatten die Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung erhielten, einemediane Nachbeobachtungszeit von 8,3 Monaten (Bereich von 1,1 bis 8,5 Monaten) und301 Teilnehmer wurden ≥ 6 Monate nach der Auffrischungsimpfung bis zum Stichtag (22.

November 2021) nachbeobachtet.

Das Gesamtsicherheitsprofil für die Auffrischungsimpfung war ähnlich wie nach 2 Dosen. Diehäufigsten Nebenwirkungen bei den Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren waren Schmerzen ander Injektionsstelle (> 80 %), Ermüdung (> 60 %), Kopfschmerzen (> 40 %), Myalgie (> 30 %),

Schüttelfrost und Arthralgie (> 20 %).

In Studie 4, einer placebokontrollierten Auffrischungsstudie, erhielten Teilnehmer ab 16 Jahren, dieaus Studie 2 rekrutiert wurden, mindestens 6 Monate nach der zweiten Dosis Comirnaty eine

Auffrischungsimpfung von Comirnaty (5 081 Teilnehmer) oder Placebo (5 044 Teilnehmer).

Insgesamt hatten die Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung erhielten, eine mediane

Nachbeobachtungszeit von 2,8 Monaten (Bereich von 0,3 bis 7,5 Monaten) nach der

Auffrischungsimpfung in der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtungszeit bis zum

Stichtag (8. Februar 2022). Von diesen Teilnehmern wurden 1 281 Teilnehmer (895 Comirnaty und386 Placebo) für ≥ 4 Monate nach der Auffrischungsimpfung mit Comirnaty nachbeobachtet. Eswurden keine neuen Nebenwirkungen von Comirnaty festgestellt.

Eine Untergruppe von 825 Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren aus der Phase 2/3 der Studie 2,die den ursprünglichen Zyklus von Comirnaty mit 2 Dosen abgeschlossen hatten, erhielt eine

Auffrischungsdosis von Comirnaty etwa 11,2 Monate (Bereich von 6,3 bis 20,1 Monaten) nach Erhaltder zweiten Dosis. Insgesamt hatten die Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung erhielten, einemediane Nachbeobachtungszeit von 9,5 Monaten (Bereich von 1,5 bis 10,7 Monaten), basierend auf

Daten bis zum Stichtag (3. November 2022). Es wurden keine neuen Nebenwirkungen von Comirnatyfestgestellt.

Auffrischungsimpfung nach Grundimmunisierung mit einem anderen zugelassenen COVID-19-

Impfstoff

In 5 unabhängigen Studien zur Anwendung einer Auffrischungsimpfung mit Comirnaty bei Personen,die die Grundimmunisierung mit einem anderen zugelassenen COVID-19-Impfstoff (heterologe

Auffrischungsimpfung) abgeschlossen hatten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Omicron-angepasstes Comirnaty

Säuglinge und Kleinkinder im Alter von 6 bis 23 Monaten - nach der Auffrischungsimpfung (vierte

Dosis)

In 2 Gruppen von Studie 6 (Phase 3, Gruppen 2 und 3) erhielten 160 Teilnehmer (Gruppe 2: 92,

Gruppe 3: 68) im Alter von 6 bis 23 Monaten, die bereits 3 Dosen Comirnaty bekommen hatten, eine

Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 Mikrogramm).

Diese wurde in Gruppe 2 2,1 bis 8,6 Monate nach Erhalt der dritten Dosis und in Gruppe 3 3,8 bis12,5 Monate nach Erhalt der dritten Dosis gegeben. Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung(vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 erhielten, hatten in Gruppe 2 eine mediane

Nachbeobachtungszeit von 4,4 Monaten und in Gruppe 3 eine mediane Nachbeobachtungszeit von6,4 Monaten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil für die Auffrischungsimpfung mit Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 (vierte Dosis) glich dem nach 3 Dosen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Teilnehmern im

Alter von 6 bis 23 Monaten waren Reizbarkeit (> 30 %), Appetit vermindert (> 20 %), Benommenheit,

Druckschmerz an der Injektionsstelle und Fieber (> 10 %).

Kinder im Alter von 2 bis 4 Jahren - nach der Auffrischungsimpfung (vierte Dosis)

In 2 Gruppen von Studie 6 (Phase 3, Gruppen 2 und 3) erhielten 1 207 Teilnehmer (Gruppe 2: 218,

Gruppe 3: 989) im Alter von 2 bis 4 Jahren, die bereits 3 Dosen Comirnaty bekommen hatten, eine

Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 Mikrogramm).

Diese wurde in Gruppe 2 2,1 bis 8,6 Monate nach Erhalt der dritten Dosis und in Gruppe 3 2,8 bis17,5 Monate nach Erhalt der dritten Dosis gegeben. Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung(vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 erhielten, hatten in Gruppe 2 eine mediane

Nachbeobachtungszeit von 4,6 Monaten und in Gruppe 3 eine mediane Nachbeobachtungszeit von6,3 Monaten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil für die Auffrischungsimpfung mit Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 (vierte Dosis) glich dem nach 3 Dosen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Teilnehmern im

Alter von 2 bis 4 Jahren waren Schmerzen an der Injektionsstelle (> 30 %) und Ermüdung (> 20 %).

Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren) - nach der Auffrischungsimpfung(vierte Dosis)

In einer Untergruppe von Studie 6 (Phase 3) erhielten 113 Teilnehmer im Alter von 5 bis 11 Jahren,die bereits 3 Dosen Comirnaty bekommen hatten, eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 Mikrogramm). Diese wurde 2,6 bis 8,5 Monate nach Erhaltder dritten Dosis gegeben. Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 erhielten, hatten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil für die Auffrischungsimpfung mit Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 (vierte Dosis) glich dem nach 3 Dosen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Teilnehmern im

Alter von 5 bis 11 Jahren waren Schmerzen an der Injektionsstelle (> 60 %), Ermüdung (> 40 %),

Kopfschmerzen (> 20 %) und Myalgie (> 10 %).

Teilnehmer ab 12 Jahren - nach einer Auffrischungsdosis von Comirnaty Original/Omicron BA.4-5(vierte Dosis)

In einer Untergruppe von Studie 5 (Phase 2/3) erhielten 107 Teilnehmer im Alter von 12 bis 17 Jahren,313 Teilnehmer im Alter von 18 bis 55 Jahren und 306 Teilnehmer im Alter ab 56 Jahren, die bereits3 Dosen Comirnaty bekommen hatten, eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 (15/15 µg). Diese wurde 5,4 bis 16,9 Monate nach Erhalt der dritten Dosisgegeben. Teilnehmer, die eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 erhielten, hatten eine mediane Nachbeobachtungszeit von mindestens 1,5 Monaten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil für die Auffrischungsimpfung mit Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 (vierte Dosis) glich dem nach 3 Dosen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Teilnehmern ab12 Jahren waren Schmerzen an der Injektionsstelle (> 60 %), Ermüdung (> 50 %), Kopfschmerzen(> 40 %), Myalgie (> 20 %), Schüttelfrost (> 10 %) und Arthralgie (> 10 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Comirnaty und Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 und aus Erfahrungen nach der Zulassung zu Comirnaty bei Personen ab6 Monaten

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden,sind unten entsprechend folgender Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen von Comirnaty und Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ausklinischen Studien und von Comirnaty aus Erfahrungen nach der Zulassung bei

Personen ab 6 Monaten

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes Häufig Lymphadenopathieaund des Lymphsystems

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Ausschlagi,

Immunsystems Pruritus, Urtikariab, Angioödemb)

Nicht Anaphylaxiebekannt

Stoffwechsel- und Gelegentlich verminderter Appetitj

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Sehr häufig Reizbarkeitk

Erkrankungen Gelegentlich Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen, Schläfrigkeitk

Nervensystems Gelegentlich Schwindelgefühld; Lethargie

Selten akute periphere Fazialisparesec

Nicht Parästhesied, Hypoästhesiedbekannt

Herzerkrankungen Sehr selten Myokarditisd; Perikarditisd

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhöd

Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit; Erbrechend, m

Erkrankungen der Haut Gelegentlich Hyperhidrosis; nächtliche Schweißausbrücheund des Nicht Erythema multiformed

Unterhautgewebes bekannt

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie; Myalgie

Bindegewebs- und Gelegentlich Schmerzen in den Extremitätene

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nicht starke Menstruationsblutungenl

Geschlechtsorgane und bekanntder Brustdrüse

Allgemeine Sehr häufig Schmerzen an der Injektionsstelle;

Erkrankungen und Schmerzempfindlichkeit an der Injektionsstellek;

Beschwerden am Ermüdung; Schüttelfrost; Fieberf; Schwellung an

Verabreichungsort der Injektionsstelle

Häufig Rötung an der Injektionsstelleh

Gelegentlich Asthenie; Unwohlsein; Jucken an der

Injektionsstelle

Nicht Ausgedehnte Schwellung der geimpftenbekannt Gliedmaßed; Anschwellen des Gesichtsg

a. Bei Teilnehmern ab 5 Jahren wurde nach einer Auffrischungsdosis eine höhere Häufigkeit von

Lymphadenopathie (≤ 2,8 %) beobachtet als nach Grundimmunisierungsdosen (≤ 0,9 %) des Impfstoffs.

b. Die Häufigkeitskategorie für Urtikaria (Teilnehmer ab 5 Jahren) und Angioödem (Teilnehmer ab6 Monaten) war 'selten“.

c. Während des Verträglichkeitsnachbeobachtungszeitraums der klinischen Studie bis zum 14. November 2020wurde von vier Teilnehmern in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe eine akute periphere Fazialisparese(oder Gesichtslähmung) berichtet. Der Beginn war am Tag 37 nach Dosis 1 (der Teilnehmer erhielt keine

Dosis 2) und an den Tagen 3, 9 und 48 nach Dosis 2. In der Placebogruppe wurden keine Fälle von akuterperipherer Fazialisparese (oder Gesichtslähmung) berichtet.

d. Nach der Zulassung erfasste Nebenwirkung.

e. Bezieht sich auf den geimpften Arm.

f. Nach der zweiten Dosis wurde im Vergleich zur ersten Dosis eine höhere Häufigkeit von Fieber beobachtet.g. Bei Impflingen mit Injektionen dermatologischer Filler in der Anamnese wurde in der Phase nach der

Markteinführung eine Schwellung des Gesichts beobachtet.h Rötung an der Injektionsstelle traten häufiger (sehr häufig) bei Teilnehmern im Alter von 6 Monaten bis11 Jahren und bei immungeschwächten Teilnehmern ab 2 Jahren auf.i. Die Häufigkeitskategorie für Ausschlag war 'häufig“ bei Teilnehmern im Alter von 6 bis 23 Monaten.j. Die Häufigkeitskategorie für verminderter Appetit war 'sehr häufig“ bei Teilnehmern im Alter von 6 bis23 Monaten.k. Reizbarkeit, Schmerzempfindlichkeit an der Injektionsstelle und Schläfrigkeit betreffen Teilnehmer im Altervon 6 bis 23 Monaten.l. Die meisten Fälle schienen nicht schwerwiegend und vorübergehend zu sein.m. Die Häufigkeitskategorie für Erbrechen war 'sehr häufig“ bei Schwangeren ab 18 Jahren und beiimmungeschwächten Teilnehmern im Alter von 2 bis 18 Jahren.

Von schwangeren Teilnehmerinnen entbundene Säuglinge - nach 2 Dosen Comirnaty

Die Studie C4591015 (Studie 9), eine placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, untersuchte insgesamt346 schwangere Teilnehmerinnen, die Comirnaty (n = 173) oder Placebo (n = 173) erhielten. Die

Säuglinge (Comirnaty n = 167 oder Placebo n = 168) wurden bis zum Alter von 6 Monaten untersucht.

Es wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt, die auf die mütterliche Impfung mit Comirnatyzurückzuführen wären.

Immungeschwächte Teilnehmer (Erwachsene und Kinder)

Im Rahmen der Studie C4591024 (Studie 10) erhielten insgesamt 124 immungeschwächte Teilnehmerab einem Alter von 2 Jahren Comirnaty (siehe Abschnitt 5.1).

Das erhöhte Risiko einer Myokarditis nach der Impfung mit Comirnaty ist bei jüngeren Männern amhöchsten (siehe Abschnitt 4.4).

In zwei großen europäischen pharmako-epidemiologischen Studien wurde das erhöhte Risiko beijüngeren Männern nach der zweiten Dosis von Comirnaty abgeschätzt. Eine Studie zeigte, dass ineinem Zeitraum von 7 Tagen nach der zweiten Dosis etwa 0,265 (95-%-KI: 0,255-0,275) zusätzliche

Fälle von Myokarditis bei 12- bis 29-jährigen Männern pro 10 000 Personen im Vergleich zu nichtexponierten Personen auftraten. In einer anderen Studie wurden in einem Zeitraum von 28 Tagen nachder zweiten Dosis 0,56 (95-%-KI: 0,37-0,74) zusätzliche Fälle von Myokarditis bei 16- bis 24-jährigen

Männern pro 10 000 Personen im Vergleich zu nicht exponierten Personen festgestellt.

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass das Risiko einer Myokarditis und Perikarditis nach der

Impfung mit Comirnaty bei Kindern von 5 bis 11 Jahren geringer zu sein scheint als bei Kindern von12 bis 17 Jahren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien sowie in der Zeit nach der Zulassung gab es Berichte über die Verabreichunghöherer als der empfohlenen Dosen von Comirnaty. Im Allgemeinen ähnelten die bei

Überdosierungen gemeldeten unerwünschten Ereignisse dem bekannten Nebenwirkungsprofil von

Comirnaty.

Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine möglichesymptomatische Behandlung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: virale Impfstoffe, ATC-Code: J07BN01

Die Nukleosid-modifizierte Boten-RNA (mRNA) in Comirnaty ist in Lipid-Nanopartikeln formuliert,die es ermöglichen, die nicht-replizierende RNA in Wirtszellen einzubringen, um die transiente

Expression des SARS-CoV-2 Spike (S)-Antigens zu steuern. Die mRNA kodiert fürmembranverankertes S-Protein in voller Länge mit zwei Punktmutationen innerhalb der zentralen

Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolin fixiert das S-Protein in einer antigenetischbevorzugten Prä-Fusions-Konformation. Der Impfstoff löst sowohl neutralisierende Antikörper alsauch zelluläre Immunantworten gegen das Spike (S)-Antigen aus, was zum Schutz gegen COVID-19beitragen kann.

Omicron-angepasstes Comirnaty

Immunogenität bei Säuglingen und Kindern im Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren - nach der

Auffrischungsimpfung (vierte Dosis)

Eine Analyse zu einer Untergruppe von Studie 6 berücksichtigte die Daten von 310 Teilnehmern im

Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren, die eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 Mikrogramm) erhielten, nachdem sie zuvor 3 Dosen Comirnaty3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Dispersion bekommen hatten. Die Ergebnissebeinhalten Immunogenitätsdaten einer Vergleichsuntergruppe von Teilnehmern im Alter von6 Monaten bis 4 Jahren aus Studie 3, die 3 Dosen Comirnaty 3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur

Herstellung einer Dispersion erhalten hatten.

Analysen der 50 % neutralisierenden Antikörpertiter (NT50) gegen Omicron BA.4-5 und den

Referenzstamm bei Teilnehmern der Altersgruppe ab 6 Monate bis 5 Jahre, die in Studie 6 eine

Auffrischungsimpfung mit Comirnaty (Bivalent BA.4-5) erhalten hatten, zeigten bei Vergleich miteiner Untergruppe von Teilnehmern von Studie 3, die 3 Dosen Comirnaty erhalten hatten, im Hinblickauf die Anti-Omicron-BA.4-5-Reaktion Überlegenheit auf Grundlage des geometrischen

Mittelverhältnisses (GMR für engl. Geometric Mean Ratio) und Nichtunterlegenheit auf Grundlageder Differenz bei den Seroresponse-Raten sowie Nichtunterlegenheit der Immunantwort gegen den

Referenzstamm auf Grundlage der GMR und der Differenz bei den Seroresponse-Raten (Tabelle 3).

Tabelle 3. Substudie B Gruppe 2 - geometrische Mittelverhältnisse und Differenz der

Prozentsätze der Teilnehmer mit Seroresponse (1 Monat nach Dosis 4, Studie 6 /1 Monat nach Dosis 3, Studie 3) - Teilnehmer mit oder ohne Evidenz für Infektion -

Altersgruppe 6 Monate bis 4 Jahre - für Immunogenität auswertbare Population

Geometrische Mittelverhältnisse (1 Monat nach Dosis 4, Studie 6/1 Monat nach Dosis 3,

Studie 3)

Comirnaty(Bivalent

Comirnaty (Bivalent BA.4-5) BA.4-5) (3 µg)(3 µg) Comirnaty (3 µg)/Comirnaty

Studie 6 Untergruppe von Studie 3 (3 µg)

GMTb GMTb GMRc

Testf na (95-%-KIb) na (95-%-KIb) (95-%-KI)c

SARS-CoV-2-

Neutralisationstest -

Omicron BA.4-5 - 1 839,3 941,0 1,95

NT50 (Titer) 223 (1 630,5; 2 074,9) 238 (838,1; 1 058,2) (1,65; 2,31)d

SARS-CoV-2-

Neutralisationstest -

Referenzstamm - NT50 6 636,3 7 305,4 0,91(Titer) 223 (6 017,5; 7 318,8) 238 (6 645,5; 8 030,7) (0,79; 1,04)e

Differenz der Prozentsätze der Teilnehmer mit Seroresponse (1 Monat nach Dosis 4, Studie 6 /1 Monat nach Dosis 3, Studie 3)

Testf Comirnaty (Bivalent BA.4-5) Comirnaty (3 µg) Differenz(3 µg) Untergruppe von Studie 3

Studie 6

Ng nh (%) Ng nh (%) %j(95-%-KIi) (95-%-KIi) (95-%-KIk)

SARS-CoV-2- 223 149 (66,8) 238 120 (50,4) 19,99

Neutralisationstest - (60,2; 73,0) (43,9; 56,9) (11,61; 28,36)l

Omicron BA.4-5 -

NT50 (Titer)

SARS-CoV-2- 223 110 (49,3) 238 141 (59,2) -0,15

Neutralisationstest - (42,6; 56,1) (52,7; 65,5) (-7,79; 7,48)m

Referenzstamm - NT50(Titer)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer;

LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); KQ-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode derkleinsten Quadrate; NT50 = 50 % neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom

Coronavirus 2.

Hinweis: Seroresponse ist definiert als Anstieg um den Faktor ≥ 4 gegenüber dem Baseline-Wert (vor der ersten Dosis der

Studienimpfung). Bei einem Baseline-Wert unterhalb der LLOQ wird eine Messung von ≥ 4 × LLOQ nach der Impfung als

Seroresponse betrachtet.

a. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay zum gegebenen

Probenentnahmezeitpunkt.

b. GMT und zweiseitige KI wurden durch Potenzieren der KQ-Mittelwerte und der entsprechenden KI berechnet, basierendauf einer Analyse der logarithmisch transformierten Testergebnisse unter Anwendung eines linearen Regressionsmodellsmit logarithmisch transformierten neutralisierenden Titern bei der Baseline-Untersuchung, Infektionsstatus nach

Baseline, Altersgruppe (für ≥ 6 Monate bis < 5 Jahre) und Impfstoffgruppe als Kovariaten. Testergebnisse unterhalb der

LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQ gesetzt.

c. GMR und zweiseitige KI wurden durch Potenzieren der Differenz der KQ-Mittelwerte für den Test und derentsprechenden KI berechnet, basierend auf dem gleichen Regressionsmodell wie zuvor beschrieben.

d. Überlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMR größer 1 beträgt.

e. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMR größer 0,67 und der

Punktschätzer des GMR ≥ 0,8 beträgt.

f. Die SARS-CoV-2-NT50-Werte wurden mit einer validierten 384-Well-Testplattform bestimmt (Ursprungsstamm[USA-WA1/2020, isoliert im Januar 2020] und Subvarianten BA.4/BA.5 von Omicron B.1.1.529).g. N = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay sowohl zum

Zeitpunkt vor der Impfung als auch zum gegebenen Probenentnahmezeitpunkt. Diese Werte werden bei der Berechnungder Prozentsätze als Nenner verwendet.

h. n = Anzahl der Teilnehmer mit Seroresponse für den angegebenen Assay zum gegebenen Probenentnahmezeitpunkt.

i. Exaktes zweiseitiges KI auf Grundlage der Methode nach Clopper und Pearson.j. Adjustierte Differenz der Anteile auf Grundlage der Methode nach Miettinen und Nurminen (stratifiziert nach Kategoriedes neutralisierenden Titers bei der Baseline-Untersuchung: < Median, ≥ Median), ausgedrückt als Prozentsatz

Comirnaty (Bivalent BA.4-5) [3 Mikrogramm] - Comirnaty [3 Mikrogramm]. Der Median der neutralisierenden Titerbei der Baseline-Untersuchung wurde auf Grundlage der gepoolten Daten in 2 Vergleichsgruppen berechnet.

k. Zweiseitiges KI auf Grundlage der Methode nach Miettinen und Nurminen für die Differenz der Anteile (stratifiziertnach Kategorie des neutralisierenden Titers bei der Baseline-Untersuchung: < Median, ≥ Median), ausgedrückt als

Prozentsatz.

l. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für die Differenz der Prozentsätzevon Teilnehmern mit Seroresponse > -5 % beträgt.

m. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für die Differenz der Prozentsätzevon Teilnehmern mit Seroresponse > -10 % beträgt.

Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren) -nach der

Auffrischungsimpfung (vierte Dosis)

Eine Analyse zu einer Untergruppe von Studie 6 berücksichtigte die Daten von 103 Teilnehmern im

Alter von 5 bis 11 Jahren, die bereits eine Grundimmunisierung aus 2 Dosen und eine

Auffrischungsimpfung mit Comirnaty bekommen hatten und eine Auffrischungsimpfung (vierte

Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 erhielten. Die Ergebnisse beinhalten

Immunogenitätsdaten einer Vergleichsuntergruppe von Teilnehmern im Alter von 5 bis 11 Jahren aus

Studie 3, die 3 Dosen Comirnaty erhielten. Von den Teilnehmern im Alter von 5 bis 11 Jahren, dieeine vierte Dosis in Form von Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 erhielten, waren 57,3 % und vonden Teilnehmern im Alter von 5 bis 11 Jahren, die eine dritte Dosis in Form von Comirnaty erhielten,waren 58,4 % bei der Baseline-Untersuchung für SARS-CoV-2 positiv.

Die Immunantwort 1 Monat nach einer Auffrischungsimpfung mit Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 (vierte Dosis) bewirkte im Allgemeinen vergleichbare für Omicron BA.4/BA.5 spezifischeneutralisierende Titer wie sie in der Vergleichsgruppe beobachtet wurden, die 3 Dosen Comirnatyerhalten hatte. Darüber hinaus bewirkte Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 auch vergleichbare fürden Referenzstamm spezifische Titer wie in der Vergleichsgruppe.

Die Immunogenitätsdaten für den Impfstoff nach einer Auffrischungsimpfung bei Teilnehmern im

Alter von 5 bis 11 Jahren sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4. Studie 6 - Geometrisches Mittelverhältnis und geometrische Mittelwerte der Titer -

Teilnehmer mit oder ohne Evidenz für Infektion - Altersgruppe 5 bis 11 Jahre - für

Immunogenität auswertbare Population

Impfstoffgruppe (wie zugeteilt/randomisiert)

Studie 6

Comirnaty(Original/Omicron Studie 3 Studie 6

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty10 µg 10 µg (Original/Omicron

Dosis 4 und Dosis 3 und BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2- Proben- 1 Monat nach Dosis 4 1 Monat nach Dosis 3 10 µg

Neutralisa- nahme- GMTc GMTc GMRdtionstest zeitpunkta nb (95-%-KIc) nb (95-%-KIc) (95-%-KId)

Omicron Vor 488,3 248,3

BA.4-5 - NT50 Impfung 102 (361,9; 658,8) 112 (187,2; 329,5) -(Titer)e 2 189,9 1 393,6 1,121 Monat 102 (1 742,8; 2 751,7) 113 (1 175,8; 1 651,7) (0,92; 1,37)

Vor 2 904,0 1 323,1

Referenzstamm Impfung 102 (2 372,6; 3 554,5) 113 (1 055,7; 1 658,2) -

- NT50 (Titer)e 8 245,9 7 235,11 Monat 102 (7 108,9; 9 564,9) 113 (6 331,5; 8 267,8) -

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer;

LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); KQ = Kleinste Quadrate; N-bindend = SARS-CoV-2-

Nukleoprotein-bindend; NT50 = 50 % neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom

Coronavirus 2.

a. Im Protokoll festgelegte Probennahmezeitpunkte (Blutproben).

b. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay zum gegebenen

Probenentnahmezeitpunkt.

c. GMT und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden

KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQgesetzt.

d. GMR und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren der Differenz der KQ-Mittelwerte für das Assay und derentsprechenden KI berechnet, basierend auf einer Analyse der logarithmisch transformierten Assay-Ergebnisse unter

Anwendung eines linearen Regressionsmodells mit den logarithmisch transformierten neutralisierenden Titern bei der

Baseline-Untersuchung, dem Infektionsstatus nach der Baseline-Untersuchung und der Impfstoffgruppe als

Kovariablen.

e. Die SARS-CoV-2-NT50-Werte wurden mit einer validierten 384-Well-Testplattform bestimmt (Ursprungsstamm[USA-WA1/2020, isoliert im Januar 2020] und Subvarianten BA.4/BA.5 von Omicron B.1.1.529).

Immunogenität bei Teilnehmern ab 12 Jahren - nach der Auffrischungsimpfung (vierte Dosis)

Eine Analyse zu einer Untergruppe von Studie 5 berücksichtigte die Daten von 105 Teilnehmern im

Alter von 12 bis 17 Jahren, 297 Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren und 286 Teilnehmern im

Alter ab 56 Jahren, die bereits eine Grundimmunisierung aus 2 Dosen und eine Auffrischungsimpfungmit Comirnaty bekommen hatten und eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 erhielten. Von den Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren waren75,2 %, von den Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren 71,7 % und von den Teilnehmern im

Alter ab 56 Jahren 61,5 % bei der Baseline-Untersuchung positiv für SARS-CoV-2.

Analysen der 50 % neutralisierenden Antikörpertiter (NT50) gegen Omicron BA.4-5 und den

Referenzstamm bei Teilnehmern der Altersgruppe ab 56 Jahren, die in Studie 5 eine

Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 erhalten hatten, zeigtenbei Vergleich mit einer Untergruppe von Teilnehmern von Studie 4, die eine Auffrischungsimpfung(vierte Dosis) mit Comirnaty erhalten hatten, im Hinblick auf die Anti-Omicron-BA.4-5-Reaktion

Überlegenheit von Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 gegenüber Comirnaty auf Grundlage desgeometrischen Mittelverhältnisses (GMR für engl. Geometric Mean Ratio) und Nichtunterlegenheitauf Grundlage der Differenz bei den Seroresponse-Raten sowie Nichtunterlegenheit der

Immunantwort gegen den Referenzstamm auf Grundlage der GMR (Tabelle 5).

Analysen der NT50 gegen Omicron BA.4/BA.5 bei Teilnehmern der Altersgruppe 18 bis 55 Jahre im

Vergleich zu Teilnehmern der Altersgruppe ab 56 Jahre, die in Studie 5 eine Auffrischungsimpfung(vierte Dosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 erhalten hatten, zeigten im Hinblick auf die

Anti-Omicron-BA.4-5-Reaktion Nichtunterlegenheit bei Teilnehmern der Altersgruppe 18 bis 55 Jahreim Vergleich zu Teilnehmern der Altersgruppe ab 56 Jahre sowohl auf Grundlage der GMR als auchder Seroresponse-Raten (Tabelle 5).

In der Studie wurden außerdem bei Teilnehmern, die eine Auffrischungsimpfung (vierte Dosis)erhielten, die NT50-Werte gegen den SARS-CoV-2-Omicron-BA.4-5-Stamm und den Referenzstammvor der Impfung und 1 Monat nach der Impfung untersucht (Tabelle 6).

Tabelle 5. SARS-CoV-2-GMT (NT50) und Differenz der Prozentsätze der Teilnehmer mit

Seroresponse 1 Monat nach der Impfserie - Comirnaty Original/Omicron BA.4-5aus Studie 5 und Comirnaty bei einer Untergruppe aus Studie 4 - Teilnehmer mitoder ohne Evidenz für SARS-CoV-2-Infektion - für Immunogenität auswertbare

Population

SARS-CoV-2-GMT (NT50) 1 Monat nach Impfserie

Studie 5 Untergruppe von Vergleich der

Comirnaty Studie 4 Vergleich der Impfstoff-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty Altersgruppen gruppen

Comirnaty

Original/ Alter ≥ 56 Jahre

Omicron BA.4-5 Comirnaty

Altersgruppe Original/

Altersgruppe Altersgruppe ab Altersgruppe ab 18 bis 55 Jahre/ Omicron BA.4-518 bis 55 Jahre 56 Jahre 56 Jahre ≥ 56 Jahre /Comirnaty

SARS-CoV-2- GMTc GMTb

Neutralisations- (95-%-KIc (95-%-KI GMTb GMRc GMRctest na ) na b) na (95-%-KIb) (95-%-KIc) (95-%-KIc)

Omicron BA.4-5 - 4 455,9 4 158,1 938,9 0,98 2,91

NT50 (Titer)d 297 (3 851,7; 284 (3 554,8; 282 (802,3; e5 154,8) 4 863,8) 1 098,8) (0,83; 1,16) (2,45; 3,44)f

Referenzstamm - 16 250,1 10 415,5

NT50 (Titer)d - - 286 (14 499,2; 289 (9 366,7; - 1,3818 212,4) 11 581,8) (1,22; 1,56)g

Differenz der Prozentsätze der Teilnehmer mit Seroresponse 1 Monat nach der Impfserie

Untergruppe von Vergleich der

Comirnaty Studie 4 Vergleich der Impfstoff-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty Altersgruppen gruppen

Alter ≥ 56 Jahre

Comirnaty

Original/ Comirnaty

Altersgruppe Altersgruppe ab Altersgruppe ab Omicron BA.4-5 Original/18 bis 55 Jahre 56 Jahre 56 Jahre Altersgruppe Omicron BA.4-518 bis /Comirnaty55 Jahre/≥ 56

SARS-CoV-2- ni (%) ni (%) i k k

Neutralisations- Nh (95-%-KI Nh (95-%-KI Nh n (%) Differenz Differenzjtest k) k) (95-%-KI ) (95-%-KIl) (95-%-KIl)

Omicron BA.4-5 - 294 180 (61,2) 282 188 (66,7) 273 127 (46,5) -3,03 26,77

NT50 (Titer)d (55,4; (60,8; (40,5; 52,6) (-9,68; 3,63)m (19,59; 33,95)n66,8) 72,1)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer;

LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); KQ = Kleinste Quadrate; NT50 = 50 % neutralisierender

Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.

Hinweis: Seroresponse ist definiert als Anstieg um den Faktor ≥ 4 gegenüber dem Baseline-Wert. Bei einem Baseline-Wertunterhalb der LLOQ wird ein Testergebnis ≥ 4 × LLOQ nach der Impfung als Seroresponse betrachtet.

a. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay zum gegebenen

Probenentnahmezeitpunkt.

b. GMT und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden

KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQgesetzt.

c. GMR und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren der Differenz der KQ-Mittelwerte und der entsprechenden KIberechnet, basierend auf einer Analyse der logarithmisch transformierten neutralisierenden Titer unter Anwendung eineslinearen Regressionsmodells mit Termen für neutralisierende Titer bei der Baseline-Untersuchung (logarithmische

Skala) und Impfstoffgruppe oder Altersgruppe.

d. Die SARS-CoV-2-NT50-Werte wurden mit einer validierten 384-Well-Testplattform bestimmt (Ursprungsstamm[USA-WA1/2020, isoliert im Januar 2020] und Subvarianten BA.4/BA.5 von Omicron B.1.1.529).

e. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMR größer 0,67 beträgt.

f. Überlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMR größer 1 beträgt.

g. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMR größer 0,67 und der

Punktschätzer des GMR ≥ 0,8 beträgt.

h. N = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay sowohl zum

Zeitpunkt vor der Impfung als auch zum gegebenen Probenentnahmezeitpunkt. Dieser Wert wird bei der Berechnungdes Prozentsatzes als Nenner verwendet.

i. n = Anzahl der Teilnehmer mit Seroresponse für den angegebenen Assay zum gegebenen Probenentnahmezeitpunkt.j. Exaktes zweiseitiges KI auf Grundlage der Methode nach Clopper und Pearson.k. Differenz bei den Anteilen, ausgedrückt als Prozentsatz.l. Zweiseitiges KI auf Grundlage der Methode nach Miettinen und Nurminen (stratifiziert nach Kategorie desneutralisierenden Titers bei der Baseline-Untersuchung: < Median, ≥ Median) für die Differenz der Anteile. Der Mediander neutralisierenden Titer bei der Baseline-Untersuchung wurde auf Grundlage der gepoolten Daten in2 Vergleichsgruppen berechnet.

m. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für die Differenz der Prozentsätzevon Teilnehmern mit Seroresponse > -10 % beträgt.

n. Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für die Differenz der Prozentsätzevon Teilnehmern mit Seroresponse > -5 % beträgt.

Tabelle 6. Geometrische Mittelwerte der Titer - Untergruppen mit Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 aus Studie 5 - vor und 1 Monat nach der

Auffrischungsimpfung (vierte Dosis) - Teilnehmer ab 12 Jahren- mit oder ohne

Evidenz für Infektion - für Immunogenität auswertbare Population

Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5

Altersgruppe 12 bis Altersgruppe Altersgruppe ab

Proben- 17 Jahre 18 bis 55 Jahre 56 Jahre

SARS-CoV-2- nahme- GMTc GMTc GMTc

Neutralisationstest zeitpunkta nb (95-%-KIc) nb (95-%-KIc) nb (95-%-KIc)1 105,8

Vor (835,1; 569,6 458,2

Omicron BA.4-5 - Impfung 104 1 464,3) 294 (471,4; 688,2) 284 (365,2; 574,8)

NT50 (Titer)d 8 212,8 4 455,9 4 158,1(6 807,3; (3 851,7; (3 554,8;1 Monat 105 9 908,7) 297 5 154,8) 284 4 863,8)6 863,3 4 017,3 3 690,6

Vor (5 587,8; (3 430,7; (3 082,2;

Referenzstamm - Impfung 105 8 430,1) 296 4 704,1) 284 4 419,0)

NT50 (Titer)d 23 641,3 16 323,3 16 250,1(20 473,1; (14 686,5; (14 499,2;1 Monat 105 27 299,8) 296 18 142,6) 286 18 212,4)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze(lower limit of quantitation); NT50 = 50 % neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches

Syndrom Coronavirus 2.

a. Im Protokoll festgelegte Probennahmezeitpunkte (Blutproben).

b. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay zum gegebenen

Probenentnahmezeitpunkt.

c. GMT und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden

KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQgesetzt.

d. Die SARS-CoV-2-NT50-Werte wurden mit einer validierten 384-Well-Testplattform bestimmt (Ursprungsstamm[USA-WA1/2020, isoliert im Januar 2020] und Subvarianten BA.4-5 von Omicron B.1.1.529.

Comirnaty

Die Studie 2 ist eine multizentrische, multinationale, Phase ½/3 randomisierte, placebokontrollierte,beobachterverblindete Dosisfindungs-, Impfstoffkandidatenauswahl- und Wirksamkeitsstudie bei

Teilnehmern ab 12 Jahren. Die Randomisierung wurde nach Alter stratifiziert: 12 bis 15 Jahre, 16 bis55 Jahre oder 56 Jahre und älter, mit einem Minimum von 40 % der Teilnehmer in der Gruppe der≥ 56-Jährigen. Ausgeschlossen von der Studie waren Teilnehmer mit geschwächtem Immunsystemund diejenigen mit vorheriger klinischer oder mikrobiologischer Diagnose von COVID-19.

Teilnehmer mit vorbestehender stabiler Krankheit, definiert als Krankheit, die keine signifikante

Änderung der Therapie oder Krankenhauseinweisung aufgrund Verschlechterung der Krankheitwährend der 6 Wochen vor der Teilnahme erforderte, wurden eingeschlossen, ebenso wie Teilnehmermit bekannter stabiler Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Hepatitis C-

Virus (HCV) oder Hepatitis B-Virus (HBV).

Wirksamkeit in Teilnehmern ab 16 Jahre - nach 2 Dosen

Im Phase 2/3-Teil der Studie 2, basierend auf den bis zum 14. November 2020 gesammelten Daten,wurden ungefähr 44 000 Teilnehmer zu gleichen Teilen randomisiert und erhielten 2 Dosen des initialzugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffs oder Placebo. Die Wirksamkeitsanalysen umfassten

Teilnehmer, die ihre zweite Impfung innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach ihrer ersten Impfungerhielten. Die Mehrheit (93,1 %) der Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23 Tage nach Dosis 1.

Es ist geplant, dass die Teilnehmer bis zu 24 Monate nach der Dosis 2 beobachtet werden, um die

Verträglichkeit und Wirksamkeit gegen COVID-19 zu beurteilen. In der klinischen Studie mussten die

Teilnehmer ein Mindestintervall von 14 Tagen vor und nach der Verabreichung eines Influenza-

Impfstoffs einhalten, um entweder Placebo- oder COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten. In derklinischen Studie mussten die Teilnehmer ein Mindestintervall von 60 Tagen vor oder nach Erhalt von

Blut-/Plasmaprodukten oder Immunglobulinen bis zum Abschluss der Studie einhalten, um entweder

Placebo- oder COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten.

Die Population für die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts umfasste 36 621 Teilnehmer ab12 Jahren (18 242 in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 18 379 in der Placebogruppe), diebis 7 Tage nach der zweiten Dosis keinen Hinweis einer vorherigen Infektion mit SARS-CoV-2hatten. Außerdem waren 134 Teilnehmer im Alter von 16 bis 17 Jahren (66 in der COVID-19-mRNA-

Impfstoffgruppe und 68 in der Placebogruppe) und 1 616 Teilnehmer 75 Jahre und älter (804 in der

COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 812 in der Placebogruppe).

Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse wurden die Teilnehmer über insgesamt2 214 Personenjahre in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 2 222 Personenjahre in der

Placebogruppe bezüglich symptomatisches COVID-19 untersucht.

Es gab keine signifikanten klinischen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei

Teilnehmern mit einem Risiko für schweres COVID-19, einschließlich derjenigen mit einer odermehreren Komorbiditäten, die das Risiko für schweres COVID-19 erhöhen (z. B. Asthma, Body-

Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Bluthochdruck).

Die Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7. Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach

Dosis 2 gemäß Altersuntergruppen - Teilnehmer ohne Nachweis einer Infektion vor7 Tagen nach Dosis 2 - auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)

Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmern ohne Nachweis einervorherigen SARS-CoV-2-Infektion*

COVID-19-mRNA-

Impfstoff Placebo

Na

Untergruppe = 18 198 Na = 18 325

Fälle Fälle Wirksamkeit desn1b n1b Impfstoffs%

Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95-%-KI)e

Alle Teilnehmer 8 162 95,02,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9)16 bis 64 Jahre 7 143 95,11,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1)65 Jahre und 1 19 94,7älter 0,508 (3 848) 0,511 (3 880) (66,7; 99,9)65 bis 74 Jahre 1 14 92,90,406 (3 074) 0,406 (3 095) (53,1; 99,8)75 Jahre und 0 5 100,0älter 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)

Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) undmindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt [*Falldefinition: (mindestens 1 von)

Fieber, neuer oder verstärkter Husten, neue oder gesteigerte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder vermehrte

Muskelschmerzen, neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen.]

* Teilnehmer, bei denen (vor 7 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis) kein serologischer oder virologischer

Nachweis einer vorherigen SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d. h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei

Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAAT) [Nasenabstrich] bei den

Besuchen 1 und 2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 2einen negativen NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.

a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.

b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.

c. Gesamtbeobachtungszeit in 1 000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt über alle Teilnehmerinnerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällenerstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.

d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.

e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der

Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst. KI nicht für Multiplizitätadjustiert.

Die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs in der Verhinderung des ersten Auftretens von

COVID-19 ab 7 Tagen nach der zweiten Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 94,6 %(95-%-Konfidenzintervall von 89,6 % bis 97,6 %) bei Teilnehmern ab 16 Jahren mit oder ohne

Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.

Darüber hinaus zeigten Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ähnliche

Wirksamkeitspunktschätzungen für alle Geschlechter und ethnischen Gruppen sowie für Teilnehmermit medizinischen Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko eines schweren Verlaufs für COVID-19 verbunden sind.

Es wurden aktualisierte Wirksamkeitsanalysen durchgeführt, die zusätzliche bestätigte COVID-19-

Fälle enthielten und während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung auftraten undbis zu 6 Monate nach Dosis 2 in der Wirksamkeitspopulation repräsentieren.

Die aktualisierten Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8. Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach

Dosis 2, nach Altersuntergruppe - Teilnehmer ohne Nachweis einer vorherigen

SARS-CoV-2-Infektion* vor 7 Tagen nach Dosis 2 - auswertbare

Wirksamkeitpopulation (7 Tage) während der placebokontrollierten

Nachbeobachtungszeit

COVID-19-mRNA-

Impfstoff Placeboa

Untergruppe N = 20 998 Na = 21 096

Fälle Fälle Wirksamkeit desn1b n1b Impfstoffs %

Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95-%-KIe)

Alle Teilnehmerf 77 850 91,36,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2)16 bis 64 Jahre 70 710 90,64,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7)65 Jahre und 7 124 94,5älter 1,233 (4 192) 1,202 (4 226) (88,3; 97,8)65 bis 74 Jahre 6 98 94,10,994 (3 350) 0,966 (3 379) (86,6; 97,9)75 Jahre und 1 26 96,2älter 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)

Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) undmindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer oderverstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte Muskelschmerzen,neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).

* Teilnehmer, die keinen Hinweis auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten (d. h. N-bindender Antikörper[Serum] negativ bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT (Nasenabstrich) bei den Besuchen 1 und2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 2 einen negativen

NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.

a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.

b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.

c. Gesamtüberwachungszeit in 1 000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmerinnerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällenerstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.

d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.

e. Das zweiseitige 95-%-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlageder Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst.

f. Eingeschlossene bestätigte Fälle bei Teilnehmern im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der COVID-19-mRNA-

Impfstoffgruppe; 16 in der Placebogruppe.

In der aktualisierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffsbei der Verhinderung des ersten Auftretens von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 im Vergleich zu

Placebo 91,1 % (95-%-KI von 88,8 % bis 93,0 %) bei den Teilnehmern der auswertbaren

Wirksamkeitspopulation mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2 währenddes Zeitraums, in dem die Wuhan/Wild-Typ- und Alpha-Varianten die vorherrschenden zirkulierenden

Stämme waren.

Darüber hinaus zeigten die aktualisierten Wirksamkeitsanalysen bei Untergruppen ähnliche

Wirksamkeitspunktschätzungen bei allen Geschlechtern, ethnischen Gruppen, geografischen Gruppenund Teilnehmern mit medizinischen Begleiterkrankungen und Fettleibigkeit, die mit einem hohen

Risiko für schweres COVID-19 assoziiert sind.

Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen der sekundären Wirksamkeitsendpunkte unterstützen den Nutzendes COVID-19-mRNA-Impfstoffs bei der Prävention von schwerem COVID-19.

Ab dem 13. März 2021 wird die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schweres COVID-19 nur für

Teilnehmer mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion dargestellt (Tabelle 9), da die COVID-19-Fallzahlen bei Teilnehmern ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion die gleichen waren wie bei

Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion sowohl in der COVID-19-mRNA-

Impfstoff- als auch in der Placebogruppe.

Tabelle 9. Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes schweres Auftreten von COVID-19 bei

Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion auf der Grundlage der

Food and Drug Administration (FDA)* nach Dosis 1 oder ab 7 Tagen nach Dosis 2 inder placebokontrollierten Nachbeobachtung

COVID-19-mRNA-

Impfstoff Placebo

Fälle Fälle Wirksamkeit desn1a n1a Impfstoffs %

Beobachtungszeit (n2b) Beobachtungszeit (n2b) (95-%-KIc)1 30 96,7

Nach Dosis 1d 8,439e (22 505) 8,288e (22 435) (80,3; 99,9)1 21 95,37 Tage nach Dosis 2f 6,522g (21 649) 6,404g (21 730) (70,9; 99,9)

Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) undmindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer oderverstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte Muskelschmerzen,neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).

* Schwere Erkrankung durch COVID-19 gemäß FDA-Definition ist bestätigtes COVID-19 und das

Vorhandensein von mindestens 1 der folgenden Punkte:

* Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (Atemfrequenz≥ 30 Atemzüge pro Minute, Herzfrequenz ≥ 125 Schläge pro Minute, Sauerstoffsättigung ≤ 93 % bei

Raumluft auf Meereshöhe oder Verhältnis von arteriellem Sauerstoffpartialdruck zu fraktioniertemeingeatmetem Sauerstoff < 300 mmHg);

* Atmungsversagen [definiert als Bedarf an Sauerstoff mit hohem Fluss (High-Flow-

Sauerstoffbeatmung), nichtinvasive Beatmung, mechanische Beatmung oder extrakorporale

Membranoxygenierung (ECMO)];

* Anzeichen eines Schocks (systolischer Blutdruck < 90 mmHg, diastolischer Blutdruck < 60 mmHg oder

Bedarf an Vasopressoren);

* Signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Funktionsstörung;

* Einweisung in eine Intensivstation;

* Tod.

a. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.

b. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.

c. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der

Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst.

d. Die Wirksamkeit wurde anhand der gesamten Dosis-1-Wirksamkeitspopulation (modifizierte Intention-to-

Treat-Population) bewertet, die alle randomisierten Teilnehmer umfasste, die mindestens eine Dosis des

Studienimpfstoffs erhielten.

e. Gesamtüberwachungszeit in 1 000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmerinnerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällenerstreckt sich von der Dosis 1 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.

f. Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der auswertbaren Wirksamkeitspopulation (7 Tage) bewertet, diealle in Frage kommenden randomisierten Teilnehmer umfasst, die alle Dosen des Studienimpfstoffs erhieltenwie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters und die keine anderen wichtigen

Protokollabweichungen aufweisen, wie vom Kliniker festgelegt.

g. Gesamtüberwachungszeit in 1 000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmerinnerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällenerstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.

Wirksamkeit und Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren - nach 2 Dosen

In einer ersten Analyse der Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren (mit einermedianen Nachbeobachtungsdauer von > 2 Monaten nach Dosis 2) ohne Nachweis einer vorherigen

Infektion traten bei 1 005 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, keine Fälle auf, und bei978 Teilnehmern, die Placebo erhielten, waren es 16 Fälle. Die Punktschätzung für die Wirksamkeitbeträgt 100 % (95-%-Konfidenzintervall 75,3 bis 100,0). Bei den Teilnehmern mit oder ohne

Nachweis einer vorherigen Infektion gab es 0 Fälle bei den 1 119 Teilnehmern, die den Impfstofferhielten, und 18 Fälle bei den 1 110 Teilnehmern, die Placebo erhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die

Punktschätzung für die Wirksamkeit 100 % beträgt (95-%-Konfidenzintervall 78,1 bis 100,0).

Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen wurden mit zusätzlichen bestätigten COVID-19-Fällendurchgeführt, die während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung auftraten und biszu 6 Monate nach Dosis 2 in der Wirksamkeitspopulation repräsentieren.

In der aktualisierten Wirksamkeitsanalyse von Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis15 Jahren ohne Nachweis einer früheren Infektion gab es bei 1 057 Teilnehmern, die den Impfstofferhielten, keine Fälle und bei 1 030 Teilnehmern, die Placebo erhielten, traten 28 Fälle auf. Die

Punktschätzung für die Wirksamkeit beträgt 100 % (95-%-Konfidenzintervall 86,8 bis 100,0) währenddes Zeitraums, in dem die Alpha-Variante der vorherrschende zirkulierende Stamm war. Bei

Teilnehmern mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion gab es 0 Fälle bei den1 119 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, und 30 Fälle bei den 1 109 Teilnehmern, die Placeboerhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die Punktschätzung für die Wirksamkeit 100 % beträgt(95-%-Konfidenzintervall 87,5 bis 100,0).

In Studie 2 wurde eine Analyse der SARS-CoV-2-neutralisierenden Titer ein Monat nach der zweiten

Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt, die bis zu einen

Monat nach der zweiten Dosis keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere

SARS-CoV-2-Infektion hatten, wobei das Ansprechen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren(n = 190) mit Teilnehmern im Alter von 16 bis 25 Jahren (n = 170) verglichen wurde.

Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) in der Altersgruppe der 12- bis 15-

Jährigen zur Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen betrug 1,76 mit einem zweiseitigen 95-%-

Konfidenzintervall von 1,47 bis 2,10. Somit wurde das Kriterium der 1,5-fachen Nichtunterlegenheiterfüllt, da die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls für das geometrische

Mittelwertverhältnis [GMR] > 0,67 war.

Wirksamkeit und Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren)- nach 2 Dosen

Studie 3 ist eine Phase 1/2/3-Studie, die aus einem offenen Dosisfindungsteil des Impfstoffs (Phase 1)und einem multizentrischen, multinationalen, randomisierten, placebokontrollierten,beobachterblinden Wirksamkeitsteil (Phase 2/3) besteht, die Teilnehmer im Alter von 5 bis 11 Jahreneinbezogen hat. Die Mehrheit (94,4 %) der randomisiert Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis23 Tage nach Dosis 1.

Erste deskriptive Ergebnisse zur Wirksamkeit des Impfstoffs bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahrenohne Hinweise auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion sind in Tabelle 10 dargestellt. Bei

Teilnehmern mit Hinweisen auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion wurden weder in der

Impfstoffgruppe noch in der Placebogruppe Fälle von COVID-19 beobachtet.

Tabelle 10. Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach

Dosis 2: Ohne Nachweis einer Infektion vor 7 Tagen nach Dosis 2 - Phase 2/3 -

Kinder 5 bis 11 Jahren, auswertbare Wirksamkeitspopulation

Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 bei Kindern von 5 bis 11 Jahrenohne Nachweis auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion*

COVID-19-mRNA-

Impfstoff10 Mikrogramm/Dosis Placebo

Na = 1 305 Na = 663

Fälle Fälle Wirksamkeit desn1b n1b Impfstoffs %

Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95-%-KI)

Kinder 5 bis 3 16 90,711 Jahre 0,322 (1 273) 0,159 (637) (67,7; 98,3)

Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) undmindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer oderverstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte Muskelschmerzen,neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).

* Teilnehmer, die keinen Hinweis auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten (d. h. N-bindender Antikörper[Serum] negativ bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT (Nasenabstrich) bei den Besuchen 1 und2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 2 einen negativen

NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.

a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.

b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.

c. Gesamtüberwachungszeit in 1 000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmerinnerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällenerstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.

d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.

Eine vorab festgelegte hypothesengesteuerte Wirksamkeitsanalyse wurde mit zusätzlichen bestätigten

COVID-19-Fällen durchgeführt, die während der verblindeten, placebokontrollierten

Nachbeobachtung auftraten, was bis zu 6 Monate nach Dosis 2 in der Wirksamkeitspopulationentspricht.

In der Wirksamkeitsanalyse von Studie 3 bei Kindern von 5 bis 11 Jahren ohne Nachweis einerfrüheren Infektion gab es 10 Fälle bei den 2 703 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, und42 Fälle von 1 348 Teilnehmern, die Placebo erhielten. Die Punktschätzung für die Wirksamkeitbeträgt 88,2 % (95-%-Konfidenzintervall 76,2 bis 94,7) während des Zeitraums, in dem die Delta-

Variante der vorherrschende zirkulierende Stamm war. Bei Teilnehmern mit oder ohne Nachweiseiner früheren Infektion gab es 12 Fälle bei den 3 018 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, und42 Fälle bei den 1 511 Teilnehmern, die Placebo erhielten. Die Punktschätzung für die Wirksamkeitbeträgt 85,7 % (95-%-Konfidenzintervall 72,4 bis 93,2).

In Studie 3 zeigte eine Analyse der 50 % neutralisierenden Titer (NT50) gegen SARS-CoV-2 1 Monatnach der zweiten Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmern die

Wirksamkeit durch einen Vergleich der Immunantworten von Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren(d. h. 5 bis unter 12 Jahren) im Phase-2/3-Teil der Studie 3 mit Teilnehmern im Alter von 16 bis25 Jahren im Phase-2/3-Teil der Studie 2, die bis zu einem Monat nach Dosis 2 keine serologischenoder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten und die die vorgegebenen

Immunobridgingkriterien sowohl für das geometrische Mittelverhältnis (GMR) als auch für dieserologische Reaktions-Differenz erfüllten, wobei serologische Reaktion als Erreichen einesmindestens 4-fachen Anstiegs der SARS-CoV-2-NT50 gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1)definiert ist.

Das GMR des SARS-CoV-2 NT50 1 Monat nach Dosis 2 bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren(d. h. 5 bis unter 12 Jahren) im Vergleich zu jungen Erwachsenen im Alter von 16 bis 25 Jahren betrug1,04 (zweiseitiges 95-%-KI: 0,93; 1,18). Unter den Teilnehmern ohne vorherigen Nachweis einer

SARS-CoV-2-Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 hatten 99,2 % der Kinder im Alter von 5 bis11 Jahren und 99,2 % der Teilnehmer im Alter von 16 bis 25 Jahren eine serologische Reaktion1 Monat nach Dosis 2. Der Unterschied in den Anteilen der Teilnehmer, die eine serologische

Reaktion hatten, zwischen den beiden Altersgruppen (Kinder - junge Erwachsene) betrug 0,0 %(zweiseitiger 95-%-KI: -2,0 %, 2,2 %). Diese Informationen sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11. Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts für den 50 %igenneutralisierenden Titer und des Unterschieds in den Prozentsätzen der Teilnehmermit serologischer Reaktion - Vergleich von Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren(Studie 3) mit Teilnehmern im Alter von 16 bis 25 Jahren (Studie 2) - Teilnehmerohne Nachweis einer Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 - Untergruppe mit

Immunobridging - Phase 2/3 - Population mit auswertbarer Immunogenität

COVID-19 mRNA Impfstoffe10 Mikrogramm/ 30 Mikrogramm/

Dosis Dosis5 bis 11 Jahre 16 bis 25 Jahre 5 bis 11 Jahre/

Na=264 Na=253 16 bis 25 Jahre

Immunbridging-

GMTc GMTc GMRd Ziel erreichte

Zeitpunktb (95-%-KIc) (95-%-KIc) (95-%-KId) (J/N)

Geometrischer Mittelwert50 % neutra-lisierende

Titerf 1 Monat 1 197,6 1 146,5 1,04(GMTc) nach Dosis 2 (1 106,1; 1 296,6) (1 045,5; 1 257,2) (0,93; 1,18) J

Immunbridging-ng (%) ng (%) Differenz %i Ziel erreichtk

Zeitpunktb (95-%-KIh) (95-%-KIh) (95-%-KIj) (J/N)

Serologische

Reaktions-rate (%) für50 % neutra-lisierende 1 Monat 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0

Titerf nach Dosis 2 (97,3; 99,9) (97,2; 99,9) (-2,0; 2,2) J

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer;

LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest; NT50 = 50 %neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.

Hinweis: Teilnehmer, die keinen serologischen oder virologischen Nachweis (Blutentnahme bis zu 1 Monat nach Dosis 2)einer früheren SARS-CoV-2-Infektion hatten (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ nach Dosis 1 und 1 Monat nach

Dosis 2, SARS-CoV 2 nicht von NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen zum Zeitpunkt von Dosis 1 und Dosis 2, und einennegativen NAAT (Nasenabstrich) bei jedem außerplanmäßigen Besuch bis zu 1 Monat nach Dosis 2 Blutentnahme) undkeine Anamnese von COVID-19 hatten, wurden in die Analyse einbezogen.

Hinweis: Als serologische Reaktion wird ein ≥ 4-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1) definiert. Wenndie Basislinienmessung unter dem LLOQ liegt, wird ein Testergebnis nach der Impfung ≥ 4 × LLOQ als serologische

Reaktion betrachtet.

a. N = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen vor der Impfung und 1 Monat nach der 2. Dosis.

Diese Werte sind auch die Nenner, die in den prozentualen Berechnungen der serologischen Reaktionsraten verwendetwerden.

b Protokollspezifizierter Zeitpunkt für die Blutprobenentnahme.

c. GMT und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KI(basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb des LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQ gesetzt.

d. GMR und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen der Titer (5 bis11 Jahre minus 16 bis 25 Jahre) und dem entsprechenden KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet.e Immunobridging basierend auf GMT wird deklariert, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMRgrößer als 0,67 ist und der Punktschätzwert des GMR ≥ 0,8 beträgt.f SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationstest bestimmt. Der Testverwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt und die Virusneutralisation wirdauf Vero-Zellmonolayern abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50 % des

Virus neutralisiert wird.

g n = Anzahl der Teilnehmer mit serologischer Reaktion basierend auf NT50 einen Monat nach Dosis 2.h. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.i Anteilsdifferenz, ausgedrückt in Prozent (5 bis 11 Jahre minus 16 bis 25 Jahre).j zweiseitiges KI, basierend auf der Miettinen- und Nurminen-Methode für die Differenz der Anteile, ausgedrückt in

Prozent.k. Immunobridging basierend auf der serologischen Reaktionsrate wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen95-%-KI für die serologische Reaktionsdifferenz größer als -10,0 % ist.

Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren) - nach

Auffrischungsimpfung

Eine Auffrischungsimpfung von Comirnaty wurde 401 zufällig ausgewählten Teilnehmern in Studie 3verabreicht. Die Wirksamkeit einer Auffrischungsimpfung im Alter von 5 bis 11 Jahren wird durch die

Immunogenität abgeleitet. Die Immunogenität wurde durch den 50 % neutralisierenden Titer gegen den

Referenzstamm von SARS CoV 2 (USA_WA1/2020) bewertet. Die Analysen der 50 %neutralisierenden Titer 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung im Vergleich zu vor der

Auffrischungsimpfung zeigten einen erheblichen Anstieg der geometrischen Mittelwerte der Titer bei

Personen zwischen 5 bis 11 Jahren, die bis zu 1 Monat nach der Dosis 2 und der

Auffrischungsimpfung keine serologischen oder virologischen Anzeichen einer früheren SARS-CoV-2-Infektion hatten. Die Analyse ist in Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12. Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der Titer - NT50 - Teilnehmerohne Anzeichen einer Infektion - Phase 2/3 - Immunogenitäts-Set - 5 bis 11 Jahrealt - auswertbare Immunogenitätspopulation

Probennahmezeitpunkt1 Monat nach der 1 Monat nach der

Auffrischungsimpfung 1 Monat nach Dosis 2 Auffrischungsimpfung/(nb = 67) (nb = 96) 1 Monat nach Dosis 2

GMTc GMTc GMRd

Assay (95-%-KIc) (95-%-KIc) (95-%-KId)

SARS-CoV-2-

Neutralisationstest - 2 720,9 1 253,9 2,17

NT50 (Titer) (2 280,1; 3 247,0) (1 116,0; 1 408,9) (1,76; 2,68)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer;

LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); NT50 = 50 % neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 =schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.

a. Im Protokoll festgelegte Probennahmezeitpunkte (Blutproben).

b. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Assay zum gegebenen

Dosis-/Probenahmezeitpunkt.

c. GMT und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden

KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb des LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQgesetzt.

d. GMR und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen der Titer (1 Monatnach Auffrischungsimpfung minus 1 Monat nach Dosis 2) und dem entsprechenden KI (basierend auf der Student-t-

Verteilung) berechnet.

Wirksamkeit und Immunogenität einer Grundimmunisierung aus 3 Impfdosen bei Säuglingen und

Kindern von 6 Monaten bis 4 Jahren

Die Wirksamkeitsanalyse der Studie 3 wurde für die kombinierte Population der Teilnehmer im Altervon 6 Monaten bis 4 Jahren durchgeführt, basierend auf den Fällen, die bei 873 Teilnehmern in der

COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 381 Teilnehmern in der Placebogruppe(Randomisierungsverhältnis 2:1) bestätigt wurden, die alle drei Dosen der Studieninterventionwährend des verblindeten Nachbeobachtungszeitraums erhielten, als die Omicron-Variante von

SARS-CoV-2 (BA.2) die vorherrschende Variante im Umlauf war (Stichtag 17. Juni 2022).

Die Ergebnisse der Wirksamkeit des Impfstoffs nach Dosis 3 bei Teilnehmern im Alter von 6 Monatenbis 4 Jahren sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13. Wirksamkeit des Impfstoffs - erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach

Dosis 3 - verblindeter Nachbeobachtungszeitraum - Teilnehmer ohne Nachweiseiner Infektion vor 7 Tagen nach Dosis 3 - Phase 2/3 - 6 Monate bis 4 Jahre -

Population evaluierbare Wirksamkeit (3 Dosen)

Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 3 bei Teilnehmern ohne Nachweis einerfrüheren SARS-CoV-2-Infektion*

COVID-19-mRNA-

Impfstoff3 Mikrogramm/Dosis

Na = 873 Placebo

Fälle Na = 381n1b Fälle Wirksamkeit des

Beobachtungszeitc n1b Impfstoffs %

Untergruppe (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95-%-KIe)6 Monate bis 13 21 73,24 Jahree 0,124 (794) 0,054 (351) (43,8; 87,6)9 13 71,82 bis 4 Jahre 0,081 (498) 0,033 (204) (28,6; 89,4)6 Monate bis 4 8 75,823 Monate 0,042 (296) 0,020 (147) (9,7; 94,7)

Abkürzungen: NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstests; N-Binding = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung;

SARS CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2; VE = Impfstoffwirksamkeit.

* Teilnehmer, bei denen (7 Tage vor Erhalt von Dosis 3) kein serologischer oder virologischer Nachweis einervorherigen SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d. h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Besuch für

Dosis 1, 1 Monat nach Besuch für Dosis 2 (falls verfügbar) und für Dosis 3 (falls verfügbar), und SARS-

CoV-2 nicht durch Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAAT) [Nasenabstrich] bei den Besuchen 1, 2 und 3nachgewiesen und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 3 einen negativen NAAT(Nasenabstrich) hatten) und die keine medizinische Vorgeschichte von COVID-19 hatten, wurden in die

Analyse einbezogen.

a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.

b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.

c. Gesamtüberwachungszeit in 1 000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmerinnerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällenerstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.

d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.

e. Zweiseitiges 95-%-Konfidenzintervall (KI) für VE wird auf der Grundlage der um die Überwachungszeitbereinigten Methode von Clopper und Pearson abgeleitet.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs war bei Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektionähnlich wie bei Teilnehmern ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion.

Kriterien für schweres COVID-19 (wie im Prüfplan beschrieben, basierend auf der FDA-Definitionund modifiziert für Kinder) wurden in 12 Fällen (8 COVID-19-mRNA-Impfstoff und 4 Placebo) bei

Teilnehmern im Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren erfüllt. Bei den Teilnehmern im Alter von6 Monaten bis 23 Monaten erfüllten 3 Fälle (2 COVID-19-mRNA-Impfstoff und 1 Placebo) die

Kriterien für schweres COVID-19.

Immunogenitätsanalysen wurden in der Immunbridging-Untergruppe von 82 Studienteilnehmern im

Alter von 6 bis 23 Monaten und 143 Studienteilnehmern im Alter von 2 bis 4 Jahren ohne Anzeicheneiner Infektion bis zu einem Monat nach der dritten Dosis auf der Grundlage eines Datenstichtags vom29. April 2022 durchgeführt.

50 % neutralisierende Antikörpertiter (NT50) gegen SARS-CoV-2 wurden zwischen einer

Immunobridging-Untergruppe von Phase-2/3-Teilnehmern im Alter von 6 bis 23 Monaten und 2 bis4 Jahren aus Studie 3 einen Monat nach der Grundimmunisierung bestehend aus 3 Dosen und einerzufällig ausgewählten Untergruppe von Phase-2/3-Teilnehmern aus Studie 2 im Alter von 16 bis25 Jahren einen Monat nach der Grundimmunisierung bestehend aus 2 Dosen unter Verwendung eines

Mikroneutralisationstests gegen den Referenzstamm (USA_WA1/2020) verglichen.

In den primären Immunobridging-Analysen wurden die geometrischen mittleren Titer (unter

Verwendung eines geometrischen Mittelwertverhältnisses [GMR]) und die serologischen

Reaktionsraten (definiert als mindestens 4-facher Anstieg der SARS-CoV-2NT50 gegenüber dem

Ausgangswert vor Dosis 1) in der auswertbaren Immunogenitätspopulation von Teilnehmern ohne

Anzeichen einer vorherigen SARS-CoV-2-Infektion bis zu einem Monat nach Dosis 3 bei

Teilnehmern im Alter von 6 bis 23 Monaten und 2 bis 4 Jahren, und bis zu einem Monat nach Dosis 2bei Teilnehmern im Alter von 16 bis 25 Jahren verglichen. Die vordefinierten Kriterien für ein

Immunobridging wurden sowohl durch das GMR als auch durch die Seroresponse-Differenz in beiden

Altersgruppen erfüllt (Tabelle 14).

Tabelle 14. SARS-CoV-2-GMT (NT50) und Unterschied in den Prozentsätzen der Teilnehmermit Seroresponse 1 Monat nach der Impfserie - Untergruppe mit Immunobridging- Teilnehmer im Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren (Studie 3) einen Monat nach

Dosis 3 und Teilnehmer im Alter von 16 bis 25 Jahren (Studie 2) einen Monat nach

Dosis 2 - ohne Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion - auswertbare

Immunogenitätspopulation

SARS-CoV-2-GMT (NT50) 1 Monat nach der Impfserie

SARS-CoV-2-Neutralisationstest - NT50 (Titer)e

GMTb

GMTb (95-%-KIb)(95-%-KIb) (1 Monat(1 Monat nach nach GMRc,d

Alter Na Dosis 3) Alter Na Dosis 2) Alter (95-%-KI)2 bis1 535,2 1 180,0 4 Jahre/2 bis (1 388,2; 16 bis (1 066,6; 16 bis 1,304 Jahre 143 1 697,8) 25 Jahre 170 1 305,4) 25 Jahre (1,13; 1,50)6 bis1 406,5 1 180,0 23 Monate/6 bis (1 211,3; 16 bis (1 066,6; 16 bis 1,1923 Monate 82 1 633,1) 25 Jahre 170 1 305,4) 25 Jahre (1,00; 1,42)

Unterschied im Prozentsatz der Teilnehmer mit Seroresponse 1 Monat nach der Impfserie

SARS-CoV-2-Neutralisationstest - NT50 (Titer)enf (%)nf (%) (95-%-KIg) Unterschied in(95-%-KIg) (1 Monat serologischen(1 Monat nach nach Reaktionsraten

Alter Na Dosis 3) Alter Na Dosis 2) Alter %h (95-%-KIi)j2 bis4 Jahre/2 bis 141 (100,0) 16 bis 168 (98,8) 16 bis 1,24 Jahre 141 (97,4; 100,0) 25 Jahre 170 (95,8; 99,9) 25 Jahre (1,5; 4,2)6 bis 80 (100,0) 168 (98,8) 6 bis 1,223 Monate 80 (95,5; 100,0) 16 bis 170 (95,8; 99,9) 23 Monate/ (3,4; 4,2)25 Jahre 16 bis25 Jahre

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer Mittelwert der Titer;

LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); N-Binding = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung;

NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest; NT50 = 50 % neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutesrespiratorisches Syndrom Coronavirus 2.

Hinweis: Teilnehmer, die keinen serologischen oder virologischen Nachweis [(bis zu 1 Monat nach Dosis 2 (Studie 2) oder1 Monat nach Dosis 3 (Studie 3) Blutentnahme)] einer früheren SARS-CoV-2-Infektion hatten [(d.h. N-bindender Antikörper[Serum] negativ nach Dosis 1, Dosis 3 (Studie 3) und 1 Monat nach Dosis 2 (Studie 2) oder 1 Monat nach Dosis 3 (Studie 3),

SARS-CoV-2 nicht von NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen zum Zeitpunkt von Dosis 1, Dosis 2 und Dosis 3 (Studie 3),und einen negativen NAAT (Nasenabstrich) bei jedem außerplanmäßigen Besuch bis zu 1 Monat nach Dosis 2 (Studie 2)oder 1 Monat nach Dosis 3 (Studie 3) Blutentnahme)] und keine Anamnese von COVID-19 hatten, wurden in die Analyseeinbezogen.

Hinweis: Als serologische Reaktion wird ein ≥ 4-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1) definiert. Wenndie Basislinienmessung unter dem LLOQ liegt, wird ein Testergebnis nach der Impfung ≥ 4 × LLOQ als serologische

Reaktion betrachtet.

a. N = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zum gegebenen

Dosis-/Probenahmezeitpunkt für GMT und Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für denangegebenen Test sowohl zum Ausgangswert als auch zum gegebenen Dosis-/Probenahmezeitpunkt für serologische

Reaktionsraten.

b. GMT und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden

KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb des LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQgesetzt.

c. GMR und zweiseitige 95-%-KI wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen der Titer (jüngere

Altersgruppe minus 16 bis 25 Jahre) und dem entsprechenden KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet.

d. Jeder jüngeren Altersgruppe (2 bis 4 Jahre, 6 bis 23 Monate) wird Immunobridging auf der Grundlage des GMRzugestanden, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für das GMR-Verhältnis größer als 0,67 ist und die

Punktschätzung des GMR ≥ 0,8 ist.

e. SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationstest bestimmt. Der Testverwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt und die Virusneutralisation wirdauf Vero-Zellmonolayern bestimmt. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50 % des

Virus neutralisiert wird.

f. n = Anzahl der Teilnehmer mit serologischer für den angegebenen Test zum gegebenen Dosis-/Probenahmezeitpunkt.g. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.h. Anteilsdifferenz, ausgedrückt in Prozent (jüngere Altersgruppe minus 16 bis 25 Jahre).i. zweiseitiges KI, basierend auf der Miettinen- und Nurminen-Methode für die Differenz der Anteile, ausgedrückt in

Prozent.j. Jeder jüngeren Altersgruppe (2 bis 4 Jahre, 6 bis 23 Monate) wird Immunobridging auf der Grundlage der serologischen

Reaktionsrate zugeschrieben, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-KI für die Differenz der Anteile größerals -10,0 % ist, vorausgesetzt, die Kriterien für Immunobridging auf der Grundlage des GMR wurden erfüllt.

Immunogenität bei immungeschwächten Teilnehmern (Erwachsene und Kinder)

Bei Studie 10 handelt es sich um eine unverblindete Phase-IIb-Studie (n = 124), in dieimmungeschwächte Teilnehmer im Alter von 2 bis < 18 Jahren aufgenommen wurden, die eine

Therapie mit Immunmodulatoren erhalten oder sich (innerhalb der letzten 3 Monate) einer

Transplantation eines soliden Organs unterzogen haben und unter Immunsuppression stehen oder sichmindestens 6 Monate vor Studienbeginn einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantationunterzogen haben, sowie immungeschwächte Teilnehmer ab 18 Jahren, die wegen nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) oder chronischer lymphatischer Leukämie(CLL) behandelt wurden, die wegen einer sekundären Nierenerkrankung im Endstadium eine

Hämodialyse erhalten haben oder die wegen einer entzündlichen Autoimmunerkrankung mit

Immunmodulatoren behandelt wurden. Die Teilnehmer erhielten 4 altersgerechte Dosen von

Comirnaty (3 Mikrogramm, 10 Mikrogramm oder 30 Mikrogramm); die ersten beiden Dosen wurdenim Abstand von 21 Tagen verabreicht, die dritte Dosis erfolgte 28 Tage nach der zweiten Dosis,gefolgt von einer vierten Dosis 3 bis 6 Monate nach Dosis 3.

Die Analyse der Immunogenitätsdaten 1 Monat nach Dosis 3 (26 Teilnehmer im Alter von 2 bis< 5 Jahren, 56 Teilnehmer im Alter von 5 bis < 12 Jahren, 11 Teilnehmer im Alter von 12 bis< 18 Jahren und 4 Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren) und 1 Monat nach Dosis 4 (16 Teilnehmer im

Alter von 2 bis < 5 Jahren, 31 Teilnehmer im Alter von 5 bis < 12 Jahren, 6 Teilnehmer im Alter von12 bis < 18 Jahren und 4 Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren) in der auswertbaren

Immunogenitätspopulation ohne Hinweise auf eine vorherige Infektion zeigte eine durch den

Impfstoff ausgelöste Immunantwort. Es wurde beobachtet, dass die GMT 1 Monat nach Dosis 3wesentlich höher waren und 1 Monat nach Dosis 4 weiter anstiegen und auch 6 Monate nach Dosis 4hoch blieben, verglichen mit den Werten, die vor der Studienimpfung in allen Altersgruppen und

Krankheitsuntergruppen beobachtet wurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Comirnaty eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Vorbeugung von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Nicht zutreffend.

Nichtklinische Daten zeigten auf der Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter

Verabreichung sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besondere Gefahr für den

Menschen.

Ratten, denen intramuskulär Comirnaty verabreicht wurde (Gabe von 3 vollen Humandosen einmalwöchentlich, die bei Ratten aufgrund von Körpergewichtsunterschieden relativ höhere Werteerzeugen), zeigten an der Injektionsstelle Ödeme und Erytheme und einen Anstieg der weißen

Blutkörperchen (einschließlich basophile und eosinophile Leukozyten), die mit einer

Entzündungsreaktion übereinstimmen, sowie eine Vakuolisierung der portalen Hepatozyten ohne

Anzeichen einer Leberschädigung. Alle Effekte waren reversibel.

Es wurden weder Genotoxizitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Es wird nicht erwartet,dass die Bestandteile des Impfstoffs (Lipide und mRNA) ein genotoxisches Potential haben.

Die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurde an Ratten in einer kombinierten Fertilitäts- und

Entwicklungstoxizitätsstudie untersucht, bei der weiblichen Ratten Comirnaty vor der Paarung undwährend der Gravidität intramuskulär verabreicht wurde (Gabe von 4 vollen Humandosen, die bei

Ratten aufgrund von Körpergewichtsunterschieden relativ höhere Dosen erzeugen, und sich zwischendem Tag 21 vor der Paarung und dem Tag 20 der Gravidität erstreckten). SARS-CoV-2neutralisierende Antikörperreaktionen waren bei den mütterlichen Tieren von vor der Paarung bis zum

Ende der Studie am postnatalen Tag 21 sowie bei den Föten und Nachkommen vorhanden. Es gabkeine impfstoffbedingten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Trächtigkeit oder die

Entwicklung des Embryos und Fötus oder der Nachkommen. Es liegen keine Daten zu Comirnaty zum

Plazentatransfer des Impfstoffs oder zur Ausscheidung in der Milch vor.

((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315)2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid (ALC-0159)

Colfoscerilstearat (DSPC)

Cholesterol

Trometamol

Trometamolhydrochlorid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Der Impfstoff wird bei -90 °C bis -60 °C gefroren geliefert.

Gefrorener Impfstoff kann nach Erhalt entweder bei -90 °C bis -60 °C oder bei 2 °C bis 8 °C gelagertwerden.

18 Monate wenn bei -90 °C bis -60 °C gelagert.

Innerhalb der Haltbarkeitsdauer von 18 Monaten können die aufgetauten (zuvor eingefrorenen)

Durchstechflaschen bis zu 10 Wochen bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.

Auftauvorgang

Wenn der Impfstoff gefroren bei -90 °C bis -60 °C gelagert wird, können Packungen mit10 Durchstechflaschen des Impfstoffs bei 2 °C bis 8 °C aufgetaut werden über einen Zeitraum von:

* Orange Kappe: 4 Stunden

* Rotbraune Kappe oder gelbe Kappe: 2 Stunden

Einzelne Durchstechflaschen können 30 Minuten lang bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufgetautwerden.

Aufgetaute (zuvor gefrorene) Durchstechflaschen10 Wochen Aufbewahrung und Transport bei 2 °C bis 8 °C innerhalb der Haltbarkeitsdauer von18 Monaten.

* Nach Überführen des Impfstoffs in die 2 °C bis 8 °C Lagerung muss das aktualisierte

Verfalldatum auf dem Umkarton notiert werden und der Impfstoff sollte bis zum aktualisierten

Verfalldatum verwendet oder entsorgt werden. Das ursprüngliche Verfalldatum solltedurchgestrichen werden.

* Wird der Impfstoff bei 2 °C bis 8 °C erhalten, sollte er bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Das

Verfalldatum auf dem Umkarton sollte aktualisiert worden sein, um das gekühlte Verfalldatumwiederzugeben, und das ursprüngliche Verfalldatum sollte durchgestrichen worden sein.

Vor der Verwendung können ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 12 Stunden bei Temperaturenzwischen 8 °C und 30 °C gelagert werden.

Aufgetaute Durchstechflaschen können bei Raumlicht gehandhabt werden.

Nach dem Auftauen darf der Impfstoff nicht erneut eingefroren werden.

* Die Stabilitätsdaten zeigen, dass die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 10 Wochen bei

Aufbewahrung bei Temperaturen von -2 °C bis 2 °C und innerhalb der 10-wöchigen

Aufbewahrungsdauer zwischen 2 °C und 8 °C haltbar ist.

* Die Stabilitätsdaten zeigen, dass die Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei Temperaturen von8 °C bis 30 °C aufbewahrt werden kann; dies schließt die bis zu 12 Stunden nach dem ersten

Anstechen ein.

Diese Angaben dienen nur als Orientierungshilfe für das medizinische Fachpersonal im Falle einervorübergehenden Temperaturabweichung.

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 12 Stunden bei 2 °C bis30 °C nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) nachgewiesen, waseine Transportzeit von bis zu 6 Stunden einschließt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produktsofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Verdünnung schließt das Risiko einermikrobiellen Kontamination aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeitenund -bedingungen für den Gebrauch in der Verantwortung des Benutzers.

Im Gefrierschrank lagern bei -90 °C bis -60 °C.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Minimieren Sie während der Lagerung die Exposition gegenüber Raumlicht und vermeiden Sie die

Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht und ultraviolettem Licht.

Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Orange Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche)1,3 ml Konzentrat als Dispersion in einer 2 ml klaren Mehrdosendurchstechflasche (Glas Typ I) miteinem Stopfen (synthetischer Brombutylkautschuk) und einer orangen Flip-off-Kunststoffkappe miteinem Verschluss aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält 10 Dosen, siehe Abschnitt 6.6.

Packungsgrößen: 10 Durchstechflaschen

Rotbraune Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche)0,4 ml Konzentrat als Dispersion in einer 2 ml klaren Mehrdosendurchstechflasche (Glas Typ I) miteinem Stopfen (synthetischer Brombutylkautschuk) und einer rotbraunen Flip-off-Kunststoffkappemit einem Verschluss aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält 10 Dosen, siehe Abschnitt 6.6.

Packungsgröße: 10 Durchstechflaschen

Gelbe Kappe (3-Dosen-Durchstechflasche)0,48 ml Konzentrat als Dispersion in einer 2 ml klaren Mehrdosendurchstechflasche (Glas Typ I) miteinem Stopfen (synthetischer Brombutylkautschuk) und einer gelben Flip-off-Kunststoffkappe miteinem Verschluss aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält 3 Dosen, siehe Abschnitt 6.6.

Packungsgröße: 10 Durchstechflaschen

Orange Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche) oder rotbraune Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche)

Handhabungsanweisungen vor der Anwendung für eine Durchstechflasche mit einer orangen Kappeoder rotbraunen Kappe

Comirnaty JN.1 sollte vom medizinischen Fachpersonal unter Verwendung aseptischer Technikenzubereitet werden, um die Sterilität der zubereiteten Dispersion sicherzustellen.

* Vergewissern Sie sich, dass die Durchstechflasche entweder:

− eine orange Kunststoffkappe hat mit dem Produktnamen Comirnaty JN.110 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion(Kinder 5 bis 11 Jahren), oder− eine rotbraune Kunststoffkappe hat mit dem Produktnamen Comirnaty JN.13 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion(Säugline und Kinder 6 Monaten bis 4 Jahren).

− Wenn auf dem Etikett der Durchstechflasche ein anderer Produktname steht oder die

Kappe der Durchstechflasche eine andere Farbe hat, beachten Sie bitte die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für diejenige Formulierung.

* Wenn die Durchstechflasche gefroren gelagert wird, muss sie vor der Verdünnung aufgetautwerden. Die gefrorenen Durchstechflaschen sollten zum Auftauen in eine Umgebung von 2 °Cbis 8 °C gebracht werden. Das Auftauen einer 10-Durchstechflaschen-Packung kann:− Orange Kappe: 4 Stunden dauern− Rotbraune Kappe: 2 Stunden dauern

* Stellen Sie sicher, dass die Durchstechflaschen vor der Verwendung vollständig aufgetaut sind.

* Wenn Sie die Durchstechflaschen auf eine Lagerung bei 2 °C bis 8 °C umstellen, aktualisieren

Sie das Verfalldatum auf dem Umkarton.

* Ungeöffnete Durchstechflaschen können bis zu 10 Wochen bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden;aber nicht länger als das aufgedruckte Verfalldatum (verw. bis/EXP).

* Alternativ können einzelne gefrorene Durchstechflaschen 30 Minuten lang bei Temperaturen biszu 30 °C aufgetaut werden.

* Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 12 Stunden bei Temperaturen bis30 °C gelagert werden. Aufgetaute Durchstechflaschen können bei Raumlicht gehandhabtwerden.

Verdünnung für eine Durchstechflasche mit einer orangen Kappe oder rotbraunen Kappe

* Lassen Sie die aufgetaute Durchstechflasche Raumtemperatur annehmen und drehen Sie sie vordem Verdünnen 10-mal vorsichtig um. Nicht schütteln.

* Vor dem Verdünnen kann die aufgetaute Dispersion weiße bis grauweiße, undurchsichtige,amorphe Partikel enthalten.

* Der aufgetaute Impfstoff muss in seiner ursprünglichen Durchstechflasche verdünnt werden undzwar mit:− Orange Kappe: 1,3 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) unter

Verwendung einer 21-Gauge- oder schmaleren Nadel unter aseptischen Techniken.− Rotbraune Kappe: 2,2 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) unter

Verwendung einer 21-Gauge- oder schmaleren Nadel unter aseptischen Techniken.

* Gleichen Sie den Druck in der Durchstechflasche aus, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche entfernen, indem Sie Luft in die leere Spritze des Verdünnungsmittelsziehen.

* Drehen Sie die verdünnte Dispersion 10-mal vorsichtig um. Nicht schütteln.

* Der verdünnte Impfstoff sollte als weiße bis grauweiße Dispersion ohne sichtbare Partikelvorliegen. Verwenden Sie nicht den verdünnten Impfstoff, wenn Partikel oder Verfärbungenvorhanden sind.

* Die verdünnten Durchstechflaschen sollten mit dem neuen Datum und Uhrzeit der

Entsorgung gekennzeichnet werden.

* Nach Verdünnung bei 2 ºC bis 30 ºC lagern und innerhalb von 12 Stunden verwenden.

* Die verdünnte Dispersion nicht einfrieren oder schütteln. Lassen Sie eine gekühlte, verdünnte

Dispersion vor der Verwendung Raumtemperatur annehmen.

Zubereitung von 0,2-ml-Dosen unter Verwendung einer Durchstechflasche mit einer orangen Kappeoder rotbraunen Kappe

* Nach der Verdünnung enthält die Durchstechflasche 2,6 ml, aus der 10 Dosen zu 0,2 mlentnommen werden können.

* Reinigen Sie den Stopfen der Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit einemantiseptischen Einmaltupfer.

* Entnehmen Sie 0,2 ml Comirnaty JN.1.

* Es sollten Spritzen und/oder Nadeln mit geringem Totvolumen verwendet werden, um10 Dosen aus einer Durchstechflasche zu entnehmen. Die Kombination aus Spritze und Nadelmit geringem Totvolumen sollte ein Totvolumen von nicht mehr als 35 Mikrolitern haben.

Wenn Standardspritzen und -nadeln verwendet werden, reicht das Volumen möglicherweisenicht aus, um zehn Dosen aus einer einzelnen Durchstechflasche zu entnehmen.

* Jede Dosis muss 0,2 ml des Impfstoffs enthalten.

* Wenn die in der Durchstechflasche verbleibende Impfstoffmenge nicht für eine volle Dosis von0,2 ml ausreicht, entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem überschüssigen Volumen.

* Entsorgen Sie nicht verwendeten Impfstoff innerhalb von 12 Stunden nach der Verdünnung

Gelbe Kappe (3-Dosen-Durchstechflasche)

Handhabungsanweisungen vor der Anwendung für eine Durchstechflasche mit einer gelben Kappe

Comirnaty JN.1 sollte vom medizinischen Fachpersonal unter Verwendung aseptischer Technikenzubereitet werden, um die Sterilität der zubereiteten Dispersion sicherzustellen.

* Vergewissern Sie sich, dass die Durchstechflasche eine gelbe Kunststoffkappe hat und dassder Produktname Comirnaty JN.1 3 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer

Injektionsdispersion (Säugline und Kinder 6 Monaten bis 4 Jahren) ist.

* Wenn auf dem Etikett der Durchstechflasche ein anderer Produktname steht oder die Kappe der

Durchstechflasche eine andere Farbe hat, beachten Sie bitte die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für diejenige Formulierung.

* Wenn die Durchstechflasche gefroren gelagert wird, muss sie vor der Verdünnung aufgetautwerden. Die gefrorenen Durchstechflaschen sollten zum Auftauen in eine Umgebung von 2 °Cbis 8 °C gebracht werden. Das Auftauen einer 10-Durchstechflaschen-Packung kann 2 Stundendauern. Stellen Sie sicher, dass die Durchstechflaschen vor der Verwendung vollständigaufgetaut sind.

* Wenn Sie die Durchstechflaschen auf eine Lagerung bei 2 °C bis 8 °C umstellen, aktualisieren

Sie das Verfalldatum auf dem Umkarton.

* Ungeöffnete Durchstechflaschen können bis zu 10 Wochen bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden;aber nicht länger als das aufgedruckte Verfalldatum (verw. bis/EXP).

* Alternativ können einzelne gefrorene Durchstechflaschen 30 Minuten lang bei Temperaturen biszu 30 °C aufgetaut werden.

* Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 12 Stunden bei Temperaturen bis30 °C gelagert werden. Aufgetaute Durchstechflaschen können bei Raumlicht gehandhabtwerden.

Verdünnung für eine Durchstechflasche mit einer gelben Kappe

* Lassen Sie die aufgetaute Durchstechflasche Raumtemperatur annehmen und drehen Sie sie vordem Verdünnen 10-mal vorsichtig um. Nicht schütteln.

* Vor dem Verdünnen kann die aufgetaute Dispersion weiße bis grauweiße, undurchsichtige,amorphe Partikel enthalten.

* Der aufgetaute Impfstoff muss in seiner ursprünglichen Durchstechflasche mit 1,1 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) unter Verwendung einer 21-Gauge- oderschmaleren Nadel unter aseptischen Techniken verdünnt werden.

* Gleichen Sie den Druck in der Durchstechflasche aus, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche entfernen, indem Sie 1,1 ml Luft in die leere Spritze des Verdünnungsmittelsziehen.

* Drehen Sie die verdünnte Dispersion 10-mal vorsichtig um. Nicht schütteln.

* Der verdünnte Impfstoff sollte als klare bis leicht opaleszierende Dispersion ohne sichtbare

Partikel vorliegen. Verwenden Sie nicht den verdünnten Impfstoff, wenn Partikel oder

Verfärbungen vorhanden sind.

* Die verdünnten Durchstechflaschen sollten mit dem neuen Datum und Uhrzeit der

Entsorgung gekennzeichnet werden.

* Nach Verdünnung bei 2 ºC bis 30 ºC lagern und innerhalb von 12 Stunden verwenden.

* Die verdünnte Dispersion nicht einfrieren oder schütteln. Lassen Sie eine gekühlte, verdünnte

Dispersion vor der Verwendung Raumtemperatur annehmen.

Zubereitung von 0,3-ml-Dosen unter Verwendung einer Durchstechflasche mit einer gelben Kappe

* Nach der Verdünnung enthält die Durchstechflasche 1,58 ml, aus der 3 Dosen zu 0,3 mlentnommen werden können.

* Reinigen Sie den Stopfen der Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit einemantiseptischen Einmaltupfer.

* Entnehmen Sie 0,3 ml Comirnaty JN.1 für Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Monaten bis4 Jahren. Es können Standardspritzen und/oder -nadeln verwendet werden, um 3 Dosen auseiner einzelnen Durchstechflasche zu entnehmen.

* Jede Dosis muss 0,3 ml des Impfstoffs enthalten.

* Wenn die in der Durchstechflasche verbleibende Impfstoffmenge nicht für eine volle Dosis von0,3 ml ausreicht, entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem überschüssigen Volumen.

* Entsorgen Sie nicht verwendeten Impfstoff innerhalb von 12 Stunden nach der Verdünnung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

BioNTech Manufacturing GmbH

An der Goldgrube 1255131 Mainz

Deutschland

Telefon: +49 6131 9084-0

Fax: +49 6131 9084-2121service@biontech.de

Orange Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche)

EU/1/20/1528/034

Rotbraune Kappe (10-Dosen-Durchstechflasche)

EU/1/20/1528/036

Gelbe Kappe (3-Dosen-Durchstechflasche)

EU/1/20/1528/035

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Dezember 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Oktober 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.