Prospect BONVIVA 3mg / 3ml SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ
Indicat în: osteoporoză
Cale de administrare: injectabilă
Substanța: acid ibandronic (bisfosfonat)
ATC: M05BA06 (Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii)
Se administrează pe stomacul gol.
Nu luați împreună cu lapte, calciu, fier, magneziu sau antiacide, dacă prospectul recomandă separarea.
Acidul ibandronic este un medicament din clasa bifosfonaților utilizat pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei, în special la femeile aflate în postmenopauză, pentru a reduce riscul de fracturi osoase, în special la nivelul coloanei vertebrale. De asemenea, este utilizat pentru tratarea hipercalcemiei asociate cu metastazele osoase în cazul anumitor tipuri de cancer.
Acidul ibandronic acționează prin inhibarea activității osteoclastelor, celulele responsabile de resorbția osoasă, ceea ce ajută la menținerea densității osoase și la prevenirea pierderii osoase. Este disponibil sub formă de comprimate sau injecții, administrarea fiind periodică (lunar sau trimestrial, în funcție de indicație).
Reacțiile adverse pot include dureri musculare sau articulare, iritații gastrointestinale (cum ar fi arsuri la stomac sau greață), și, în cazuri rare, osteonecroză a maxilarului. Este important ca medicamentul să fie administrat conform indicațiilor medicului, iar pacienții trebuie să rămână în poziție verticală timp de cel puțin 30-60 de minute după administrarea orală pentru a reduce riscul de iritații esofagiene.
Date generale despre BONVIVA 3mg / 3ml
- Substanța: acid ibandronic
- Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2019
- Codul comercial: W66028001
- Concentrație: 3mg / 3ml
- Forma farmaceutică: SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ
- Volum ambalaj: 3ml
- Prezentare produs: cutie x1 seringa preumpluta din sticla x3ml sol inj + 1 ac
- Tip produs: Original
- Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.
Forme farmaceutice disponibile pentru acid ibandronic
Concentrațiile disponibile pentru acid ibandronic
- 150mg
- 1mg/1ml
- 2.5mg
- 2mg
- 2mg/2ml
- 3mg
- 3mg/3ml
- 50mg
- 6mg
- 6mg/6ml
Prospect BONVIVA 3mg/3ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul BONVIVA 3mg / 3ml SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bonviva 3 mg soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat).
Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientelor tratate cu Bonviva trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.
DozeDoza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, timp de 15-30 de secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Bonviva, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţiPaciente cu insuficienţă renală
Bonviva soluţie injectabilă nu este recomandată pacientelor la care clearance-ul creatininei are valoarea peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţiBonviva nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrarePentru administrare intravenoasă în decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni.
Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1
- Hipocalcemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Trebuie manifestată precauţie pentru a nu administra Bonviva soluţie injectabilă pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate deteriora ţesutul.
HipocalcemieBonviva, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a valorilor calciului seric.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Bonviva soluţie injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace înainte de începerea terapiei cu Bonviva soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilacticLa pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când Bonviva este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.
Insuficienţă renalăPacientele cu boli concomitente, sau care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii adverse asupra rinichiului trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor de bună practică medicală.
Datorită experienţei clinice limitate, Bonviva soluţie injectabilă nu este recomandată pacientelor cu clearance-ul creatininei peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacăLa pacientele cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Osteonecroză de maxilarOsteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacientele cărora li s-a administrat Bonviva pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Bonviva la pacientele cu factori de risc concomitenţi.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacientă:
- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.
- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.
- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Bonviva.
Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Bonviva.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Bonviva, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv externÎn cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipiceÎn timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).
Fracturi atipice ale altor oase lungi
Au fost raportate și fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi cubitusul și tibia, la pacienții care urmează tratament pe termen lung. La fel ca în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere prodromală înainte de apariția unei fracturi complete. În cazul fracturii de cubitus, aceasta poate fi asociată cu solicitările repetitive relaționate cu utilizarea pe termen lung a mijloacelor ajutătoare pentru mers (vezi pct. 4.8).
Bonviva practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bonviva este destinat administrării numai femeilor aflate în postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Bonviva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretează în laptele uman. Studiile la şobolani femele care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrare intravenoasă. Bonviva nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
FertilitateaNu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.
În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Bonviva să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverseÎn tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute. Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 de paciente tratate în 4 studii clinice placebo controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză în postmenopauză cu durata de doi ani (BM 16550), profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a Bonviva 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi s-au demonstrat a fi similare. Proporţia globală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% şi 28,6% pentru Bonviva 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor acestea nu au determinat oprirea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat
Bonviva 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu sisteme şi frecvență organe necunoscută
Tulburări Exacerbare a Reacţii de Reacţie ale astmului bronşic hipersensibilitate anafilactică/şoc sistemului anafilactic*† imunitar
Tulburări de hipocalcemie† metabolism și nutriție
Tulburări Cefalee ale sistemului nervos
Tulburări Inflamaţie oculare oculară*†
Tulburări Flebită/tromboflebită vasculare
Tulburări Gastrită, gastro- dispepsie, intestinale* diaree, durere abdominală, greaţă, constipaţie
Afecţiuni Erupţie Angioedem, Sindrom cutanate şi cutanată tumefiere Stevens-ale ţesutului tranzitorie facială/edem, Johnson†, subcutanat urticarie eritem polimorf†, dermatită buloasă
Tulburări Artralgie, Durere osoasă Fracturi Osteonecroză Fracturi musculo- mialgie, subtrohanteriene de maxilar*† atipice ale scheletice şi durere şi fracturi atipice Osteonecroza oaselor lungi ale ţesutului musculo- de diafiză canalului altele decât conjunctiv scheletică, femuralㆠauditiv extern femurul durere de (reacţii adverse spate specifice clasei bifosfonaţilor)†
Tulburări Afecţiune Reacţii la locul de generale şi asemănătoare injectare, astenie la nivelul gripei*, locului de oboseală administrare
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverseAfecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare şi durere osoasă.
Osteonecroză de maxilarCazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală
Cu toate că fiziopatologia este incertă, dovezi obținute din studiile epidemiologice sugerează o creștere a riscului de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză femurală în asociere cu terapia de lungă durată cu bifosfonați pentru osteoporoza post-menopauză, în special pe durate care depășesc trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și de diafiză a oaselor lungi (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) se menține scăzut.
Inflamaţie ocularăLa administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilacticLa pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Bonviva.
Pe baza informaţiilor privind această clasă de compuşi, supradozajul pe cale intravenoasă poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale concentraţiilor serice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi. Cod
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiuneAcidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor.
La femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamiceAcţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este şi ea inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum ar fi deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).
Atât dozele de acid ibandronic administrate pe cale orală (cu un interval fără tratament de 9-10 săptămâni pe trimestru) cât şi dozele administrate pe cale intravenoasă la femei în postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibiţiei resorbţiei osoase dependente de doză.
Bonviva administrată pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice de C-telopeptidă a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice anterioare tratamentului ale resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi doze intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg la interval de 3 luni a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate după doi ani de tratament cu Bonviva 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinicăFactorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută, trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Bonviva 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe durata a doi ani la femei în perioada postmenopauză cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta cuprinsă între 55 - 80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS iniţial), Bonviva 3 mg injecţie intravenoasă, administrată la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace precum şi acid ibandronic a 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală în ceea ce priveşte creşterea DMO.
Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani (Tabel 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare a obiectivului primar după doi ani a demonstrat non-inferioritatea regimului de dozare a injecţiei de 3 mg la interval de 3 luni comparativ cu regimul de dozare de 2,5 mg zilnic, administrat oral, în termenii creşterii medii a
DMO a coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550 Date obţinute după un an în studiul Date obţinute după doi ani în
BM 16550 studiul BM 16550
Valori relative medii ale Acid ibandronic Bonviva 3 mg Acid ibandronic Bonviva 3 mg modificării faţă de 2,5 mg injecţie la 2,5 mg zilnic injecţie la valorile iniţiale % [IÎ zilnic interval de 3 luni (N=334) interval de 3 95%] (N=377) (N=365) luni (N=334)
DMO coloană vertebrală 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8] lombară L2-L4
DMO a întregului şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO col femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO trohanter 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, administrarea Bonviva 3 mg injecţie la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi pe cale orală în ceea ce priveşte creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p <0,001 şi la doi ani, p <0,001.
În cazul DMO a coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, 92,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 3 mg injecţie la interval de 3 luni au prezentat o creştere a DMO mai mare decât sau egală cu a valorii iniţiale (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 2,5 mg zilnic ca terapie orală.
După 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 3 mg injecţie şi 84,7% din pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 2,5 mg zilnic ca terapie orală au avut DMO a coloanei vertebrale lombare crescută sau menţinută (p=0,001).
În cazul DMO a întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 3 mg injecţie la interval de 3 luni au răspuns terapeutic după un an, comparativ cu 75,1 dintre pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 2,5 mg zilnic pe cale orală (p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-au administrat injecţii 3 mg şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat Bonviva 2,5 mg ca terapie orală au prezentat DMO a întregului şold crescută sau menţinută. (p=0,004).
Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO a coloanei vertebrale lombare cât şi cea a întregului şold a crescut sau s-a menţinut a fost de 76,2% în braţul cu 3 mg injecţie la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul cu tratament oral de 2,5 mg zilnic (p=0,007). După doi ani, 80,1% şi 68,8% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în braţul cu 3 mg injecţie la interval de 3 luni şi în braţul cu 2,5 mg zilnic (p=0,001).
Markerii biochimici ai turn-overului ososScăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -58,6% în cazul administrării injecţiei intravenoase 3 mg la interval de 3 luni şi -62,6% în cazul administrării Bonviva 2,5 mg zilnic pe cale orală. În plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat 3 mg soluţie injectabilă au fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere > 50% de la valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea CTX plasmatică s-a menţinut peste 2 ani, cu mai mult de jumătate dintre paciente identificate ca respondente în ambele grupe de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea Bonviva 3 mg injecţie intravenoasă administrată la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate o dată pe zi
În studiul clinic iniţial referitor la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411), s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic s-a evaluat în cazul administrării în doze orale a 2,5 mg o dată pe zi şi a 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din ziua respectivă (perioada de post alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între
- 2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. A fost observată o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49% (p=0,011) după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%, IÎ 95%) Placebo Acid ibandronic 2,5 mg (N=974) pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ 62% (40,9, 75,1)
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2) morfometric
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală 49% evidenţiată clinic (14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 5.33% 2,75% clinic (3,73, 6,92) (1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la -0,69% 3,36% valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului (-1,0, -0,4) (3,0, 3,7) şold, în cel de al treilea an
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul 4). Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%, IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 Placebo Acid ibandronic (N=587) 2,5 mg pe zi (N=575)
Reducerea riscului relativ 59% (34,5, 74,3)
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) morfometric
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală 50% (9,49, 71,91) evidenţiată clinic
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) clinic
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6) valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor nevertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic oral cu acid ibandronic 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi nevertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% şi de 6,5%, comparativ cu placebo şi, respectiv cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la nivelurile din premenopauză şi reducerea maximă obţinută într-o perioadă de 3-6 luni prin administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea Bonviva la copii şi adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la om.
Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza după administrarea intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.
AbsorbţieNu este cazul.
DistribuţieDupă expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţie. La om, la concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente datorate deplasării de pe proteinele plasmatice au un potenţial mic.
MetabolizareNu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
EliminareFracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femei în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 şi 8 ore după administrare intravenoasă şi, respectiv, orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei.
Se consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţiSex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.
RasăNu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacientele de origine africană.
Paciente cu insuficienţă renalăClearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este dependent în mod linear cu clearance-ul creatininei (Clcr).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Clcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr mai mic de 30 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 de zile au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg acid ibandronic, clearance-ul total, renal şi non-renal a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate,
Bonviva nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin hemodializă şi, de aceea, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu sunt tratate prin hemodializă nu se cunosc. Datorită datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în stadii terminale.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea de către os. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)Nu există date privind utilizarea Bonviva la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate:Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:Nu au fost efectuate studii specifice pentru regimul de dozare de 3 luni. În studiile cu regimul de dozare i.v. zilnic nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolani şi iepuri. Greutatea corporală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate reproductivă la şobolan au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Bonviva soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte medicamente administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută (5 ml) din sticlă tip I, piston din cauciuc de culoare gri şi capătul pistonului din interiorul seringii din cauciuc butilic laminat cu fluororezină, ce conţine 3 ml soluţie injectabilă.
Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare sau 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injectare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, perfuzia trebuie restricţionată fie la soluţie izotonică salină, fie la soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Aceasta se aplică, de asemenea, la soluţiile utilizate pentru spălarea fluturelui sau a altor dispozitive.
Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injectare neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
Următoarele puncte ar trebui să fie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringilor şi a altor obiecte ascuţite:
- Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.
- Puneţi toate acele şi seringile folosite într-un container pentru obiecte ascuţite (containere speciale rezistente la înţepare).
- A nu lăsa containerul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.
- Trebuie evitată aruncarea containerului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri menajere.
- Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale sau cum sunteţi îndrumat de către profesionistul din domeniul sănătăţii.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.