BONVIVA 3mg / 3ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Bonviva 3 mg Injektionslösung

Eine Fertigspritze mit 3 ml Lösung enthält 3 mg Ibandronsäure (als Mononatriumsalz 1 H2O).

Die Konzentration an Ibandronsäure in der Injektionslösung beträgt 1 mg pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt5.1).

Eine Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen wurde gezeigt, eine Wirksamkeit hinsichtlich

Oberschenkelhalsfrakturen ist nicht ermittelt worden.

Mit Bonviva behandelten Patienten ist die Packungsbeilage und die Patienten-Erinnerungskarteauszuhändigen.

Die empfohlene Dosierung von Ibandronsäure beträgt 3 mg, alle 3 Monate als intravenöse Injektionüber 15 - 30 Sekunden zu verabreichen.

Die Patienten müssen ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt4.5).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Injektion sobald wie möglich verabreicht werden.

Danach sollten die vorgesehenen Injektionen wieder alle drei Monate nach dem Termin der letzten

Injektion geplant werden.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die

Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzensund potenzieller Risiken von Bonviva für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesonderebei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Die Anwendung von Bonviva Injektionslösung wird bei Patienten mit einem Serumkreatinin-Wertüber 200 µmol/l (2,3 mg/dl) oder einer Kreatinin-Clearance (gemessen oder geschätzt) < 30 ml/minwegen begrenzter klinischer Daten aus Studien mit solchen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.4 und Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin-Wert≤ 200 µmol/l (2,3 mg/dl) oder einer Kreatinin-Clearance (gemessen oder geschätzt)  30 ml/min istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahre und die Sicherheitund Wirksamkeit von Bonviva ist in dieser Patientenpopulation nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1und Abschnitt 5.2).

Zur intravenösen Anwendung über 15 - 30 Sekunden, alle drei Monate.

Das Einhalten des intravenösen Verabreichungsweges ist zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

- Überempfindlichkeit gegen Ibandronsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Hypokalzämie

Bonviva Injektionslösung darf nicht intraarteriell oder paravenös verabreicht werden, da dies zu

Gewebeschäden führen kann.

Hypokalzämie

Bonviva kann, wie andere intravenös verabreichte Bisphosphonate, eine vorübergehende Abnahme der

Serum-Calcium-Werte bewirken.

Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Injektionstherapie mit Bonviva behoben werden.

Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten ebenfalls vor Beginn der

Injektionstherapie mit Bonviva wirksam behandelt werden.

Alle Patienten müssen ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Wenn Bonviva intravenös verabreicht wird, müssen eine entsprechende medizinische

Notfallausrüstung und Überwachungsmöglichkeiten zur direkten Anwendung einsatzbereit sein. Wennanaphylaktische oder andere schwere Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen auftreten, mussdie Injektion umgehend abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen oder solche, die Arzneimittel anwenden, die potenziell

Nebenwirkungen auf die Nieren haben können, sollten während der Behandlung entsprechend Guter

Medizinischer Praxis regelmäßig überwacht werden.

Wegen begrenzter klinischer Erfahrung wird Bonviva Injektionslösung bei Patienten mit einem

Serumkreatinin-Wert über 200 µmol/l (2,3 mg/dl) oder einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/minnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).

Eine Hyperhydratation soll bei Patienten mit Risiko für eine Herzinsuffizienz vermieden werden.

Kieferknochennekrosen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Bonviva zur Behandlung einer Osteoporoseerhielten, sehr selten über Kieferknochennekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-

Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Bonviva bei Patienten mit begleitenden

Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Risikofaktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos eine Kieferknochennekrose zuentwickeln einbezogen werden:

- Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko beihochwirksamen Substanzen), die Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler

Anwendung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie.

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen

- Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer,

Strahlentherapie an Kopf und Hals

- Mangelnde Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlecht sitzende Zahnprothesen,

Zahnerkrankungen in der Anamnese, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z.B.

Zahnextraktionen

Während der Behandlung mit Bonviva sollten alle Patienten ermutigt werden auf eine gute

Mundhygiene zu achten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über

Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht verheilende

Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche

Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden und die unmittelbare zeitliche Nähezur Verabreichung von Bonviva vermieden werden.

Der Behandlungsplan von Patienten, die eine Kieferknochennekrose entwickeln sollte in enger

Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Mundchirurgen mit

Expertise in der Behandlung von Kieferknochennekrosen erstellt werden.

Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Bonviva ist in Betracht zu ziehen, bis der

Zustand behoben ist und dazu beitragenden Risikofaktoren, soweit möglich, begrenzt werden können.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohrinfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit

Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie,vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung, in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden(siehe Abschnitt 4.8).

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, z. B. von Ulna und Tibia, wurden ebenfalls bei

Patienten in Langzeitbehandlung berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen treten diese

Frakturen nach minimalem oder keinem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten

Prodromalschmerzen vor der vollständigen Fraktur auf. Bei Ulnafrakturen kann dies auf diewiederholte Belastung durch die langfristige Verwendung von Gehhilfen zurückzuführen sein (siehe

Abschnitt 4.8).

Bonviva ist nahezu natriumfrei.

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich betrachtet, da Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber hemmt und an Ratten gezeigt wurde, dassdas hepatische Cytochrom-P450-System nicht induziert wird (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäurewird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

Bonviva ist nur zur Anwendung von postmenopausalen Frauen angezeigt und darf nicht von Frauenim gebärfähigen Alter angewendet werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.

Studien mit Ratten haben einige reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bonviva sollte während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Rattenwurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milchnachgewiesen. Bonviva sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In

Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studienmit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen

Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und berichteten

Nebenwirkungen wird erwartet, dass Bonviva keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind anaphylaktische

Reaktion/Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrose, gastrointestinale Reizung und

Augenentzündung (siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt4.4).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Arthralgie und Grippe-ähnliche Symptome.

Diese Symptome treten üblicherweise in Zusammenhang mit der ersten Dosis auf, sind im

Allgemeinen von kurzer Dauer, von leichter bis mäßiger Intensität und gehen im Verlauf der weiteren

Behandlung ohne Hilfsmaßnahmen zurück (siehe Abschnitt 'Grippe-ähnliche Erkrankung“).

Tabelle 1 stellt eine vollständige Liste der aufgetretenen Nebenwirkungen dar.

Die Sicherheit einer oralen Behandlung mit 2,5 mg Ibandronsäure täglich wurde bei 1251 Patientenuntersucht, die in vier Placebo-kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wobei die große

Mehrheit der Patienten aus der zulassungsrelevanten 3-jährigen Frakturstudie (MF 4411) kam.

In der zulassungsrelevanten 2-Jahres-Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose(BM 16550) war das Sicherheitsprofil nach intravenöser Verabreichung von Bonviva 3 mg alle 3

Monate ähnlich dem Sicherheitsprofil nach oraler Gabe von Ibandronsäure 2,5 mg täglich. Der

Gesamtanteil der Patienten, die Nebenwirkungen erfuhren, betrug nach einem bzw. zwei Jahren26,0 % bzw. 28,6 % bei intravenöser Verabreichung von Bonviva 3 mg alle 3 Monate. Die meisten derauftretenden Nebenwirkungen führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei postmenopausalen Frauen, die im Verlauf der Phase III

Studien BM 16550 und MF 4411 mit 3 mg Bonviva Injektionslösung alle 3 Monateoder 2,5 mg Ibandronsäure täglich behandelt wurden, und nach der Markteinführungauftraten.

Systemorgankla Häufig Gelegentl Selten Sehr selten Nicht bekanntsse ich

Erkrankungen Asthma- Überempfind Anaphylaktischedes Exazerbat lich- Reaktion/Schock

Immunsystems ion keitsreaktion *†en

Stoffwechsel- Hypokalzund ämie†

Ernährungsstörungen

Erkrankungen Kopfschmerzedes n

Nervensystems

Augenerkrankun Entzündlichegen Augen-erkrankungen

*†

Gefäßerkrankun Phlebitis/gen Thrombo-phlebitis

Erkrankungen Gastritis,des Dyspepsie,

Gastrointestinaltr Diarrhö,akts Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erkrankungen Hautausschlag Angioödem, Stevens-Johnson-der Haut und des Gesichts- Syndrom†,

Unterhautzellge schwellung/ Erythemawebes Ödem, multiforme†,

Urtikaria Dermatitisbullosa†

Skelettmuskulatu Gelenkschmer Knochen- Atypische Kieferknochen- Atypischer- und Knochen- zen, Myalgie, schmerze subtrochantär nekrosen*†, Frakturen anderererkrankungen Schmerzen n e und Knochennekrose Röhrenknochender diaphysäre des äußeren als des Femurs

Skelettmuskul Femurfraktur Gehörgangsatur, en† (Nebenwirkung

Rückenschme derrzen Arzneimittelklasse der

Bisphosphonate)†

Allgemeine Grippe- Reaktione

Erkrankungen ähnliche n amund Erkrankungen Verab-

Beschwerden am *, Müdigkeit reichungs

Verabreichungso ort,rt Asthenie

* Weitere Informationen siehe unten† Nach der Markteinführung beobachtet

Grippe-ähnliche Erkrankung

Grippe-ähnliche Erkrankungen schließen Ereignisse ein, von denen als Akute-Phase-Reaktion oder als

Symptome einschließlich Myalgie, Arthralgie, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit,

Appetitlosigkeit oder Knochenschmerzen berichtet wurde.

Kieferknochennekrosen

Fälle von Kieferknochennekrosen wurden insbesondere bei Krebspatienten berichtet, die mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, darunter Ibandronsäure (siehe

Abschnitt 4.4). Fälle von Kieferknochennekrosen wurden nach der Markteinführung in

Zusammenhang mit Ibandronsäure berichtet.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen

Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, deuten Hinweise aus epidemiologischen Studien auf einerhöhtes Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen bei Langzeittherapie mit

Bisphosphonaten zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose hin, insbesondere nach drei- bisfünfjähriger Anwendung. Das absolute Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturender langen Röhrenknochen (Nebenwirkung der Bisphosphonatklasse) bleibt sehr gering.

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von

Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzender Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Therapie einer Überdosierung von Bonviva stehen keine speziellen Informationen zur Verfügung.

Basierend auf den Erfahrungen mit dieser Substanzklasse kann jedoch eine intravenöse Überdosierungzu Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie führen. Klinisch relevante Abnahmender Serumspiegel von Calcium, Phosphor und Magnesium sollten durch intravenöse Verabreichungvon Calciumgluconat, Kalium- oder Natriumphosphat, und Magnesiumsulfat korrigiert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,

Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06

Ibandronsäure ist ein hochwirksames Bisphosphonat, das zur Gruppe der stickstoffhaltigen

Bisphosphonate gehört, die selektiv auf das Knochengewebe wirken und spezifisch die

Osteoklastenaktivität hemmen, ohne die Knochenbildung direkt zu betreffen. Es beeinträchtigt nichtdie Osteoklastenrekrutierung. Ibandronsäure führt zu einem progressiven Nettozuwachs an

Knochenmasse und zu einer Abnahme der Inzidenz von Frakturen durch Reduzierung des erhöhten

Knochenumbaus hin zu prämenopausalen Werten bei postmenopausalen Frauen.

Die pharmakodynamische Wirkung der Ibandronsäure ist die Inhibierung der Knochenresorption. Invivo verhindert Ibandronsäure die experimentell induzierte Knochenzerstörung, die durch die

Einstellung der Hormonproduktion in den Gonaden, Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte ausgelöstwird. Bei jungen (schnell wachsenden) Ratten wird die endogene Knochenresorption ebenfallsgehemmt, was im Vergleich zu unbehandelten Tieren zu erhöhter normaler Knochensubstanz führt.

Tiermodelle bestätigen, dass Ibandronsäure ein hoch wirksamer Inhibitor der Osteoklastenaktivität ist.

Bei heranwachsenden Ratten gab es keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Mineralisation,selbst nach Dosen, die 5000-mal höher waren als für die Osteoporosetherapie erforderlich.

Die tägliche und die intermittierende Langzeitgabe (mit verlängerten dosisfreien Intervallen) an

Ratten, Hunden und Affen gingen beide mit der Bildung neuen Knochens normaler Qualität und mitgleichbleibender oder erhöhter mechanischer Festigkeit einher, sogar bei Dosierungen im toxischen

Bereich. Beim Menschen wurde die Wirksamkeit von Ibandronsäure sowohl nach täglicher als auchnach intermittierender Gabe mit einem dosisfreien Intervall von 9 - 10 Wochen in einer klinischen

Studie (MF 4411) bestätigt, in der Ibandronsäure eine Fraktur-verhindernde Wirkung zeigte.

In Tiermodellen führte Ibandronsäure zu biochemischen Veränderungen, die auf eine dosisabhängige

Inhibierung der Knochenresorption hinweisen, einschließlich der Supprimierung von biochemischen

Markern im Harn für den Knochenkollagenabbau (wie z.B. Desoxypyridinolin und die quervernetzten

N-Telopeptide des Kollagens Typ I [NTX]).

Beide, die tägliche und die intermittierende (mit einem dosisfreien Intervall von 9 - 10 Wochen pro

Quartal) orale Dosis ebenso wie die intravenöse Dosis von Ibandronsäure erzeugten beipostmenopausalen Frauen biochemische Veränderungen, die auf eine dosisabhängige Inhibierung der

Knochenresorption hinweisen.

Die intravenöse Injektion von Bonviva senkte die Spiegel des Serum-C-Telopeptids der alpha-Kettedes Kollagens Typ I (CTX) innerhalb von 3 - 7 Tagen nach Behandlungsbeginn und führte zu einer

Abnahme der Osteocalcinspiegel innerhalb von 3 Monaten.

Ein Behandlungsabbruch führt zum Wiederauftreten pathologischer Werte erhöhter

Knochenresorption, die mit postmenopausaler Osteoporose in Verbindung stehen, wie vor der

Die histologische Auswertung von Knochenbiopsien zeigte nach 2- und 3-jähriger Behandlung vonpostmenopausalen Frauen mit täglich und intermittierenden oralen Dosen von Ibandronsäure 2,5 mgund intravenösen Dosen von bis zu 1 mg alle 3 Monate, Knochen von normaler Qualität und keinen

Hinweis für einen Mineralisationsdefekt. Ein erwarteter Rückgang des Knochenumbaus, normale

Knochenqualität und Fehlen eines Mineralisationsdefektes wurden auch nach 2-jähriger Behandlungmit Bonviva 3 mg Injektionslösung beobachtet.

Unabhängige Risikofaktoren, z.B. niedrige Knochenmineraldichte, Alter, Frakturen in der Anamnese,

Frakturen in der Familiengeschichte, hoher Knochenumbau und niedriger BMI (body mass index)sollten bei der Identifizierung von Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen in

Betracht gezogen werden.

Bonviva 3 mg Injektionslösung alle 3 Monate

Knochenmineraldichte (BMD)

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 2-jährigen Nichtunterlegenheitsstudie(BM 16550) bei postmenopausalen Frauen (1386 Frauen im Alter von 55 - 80 Jahren) mit Osteoporose(BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter - 2,5 als Ausgangswert), zeigte sich Bonviva 3 mg, alle3 Monate intravenös verabreicht, als mindestens genauso wirksam wie die orale Gabe von

Ibandronsäure 2,5 mg täglich. Dies wurde sowohl in der primären Auswertung nach einem Jahr alsauch in der bestätigenden Auswertung am 2-Jahres-Endpunkt gezeigt (Tabelle 2).

Die primäre Analyse der Daten der Studie BM 16550 nach einem Jahr und die konfirmatorische

Analyse nach 2 Jahren zeigten die Nichtunterlegenheit des intravenösen Dosierungsschemas von 3 mgalle 3 Monate, im Vergleich zum oralen Dosierungsschema mit 2,5 mg täglich, im Hinblick aufmittlere Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule, des gesamten Hüftknochens, des

Oberschenkelhalses und des Trochanters (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere relative Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule, desgesamten Hüftknochens, des Oberschenkelhalses und des Trochanters vom

Ausgangswert, nach einem Jahr (primäre Analyse) und nach 2-jähriger Behandlung (perprotocol population) in der Studie BM 16550.

1-Jahres-Daten der Studie BM 16550 2-Jahres-Daten der Studie

BM 16550

Mittlere relative Ibandronsäur Bonviva 3 mg Ibandronsäure Bonviva 3 mg

Veränderungen vom e 2,5 mg Injektionslösung 2,5 mg täglich Injektionslösun

Ausgangswert in % täglich alle 3 Monate g alle 3 Monate(n = 365) (n = 334) (n = 334)(95 %-

Konfidenzintervall) (n = 377)

BMD der 3,8 (3,4; 4,2) 4,8 (4,5; 5,2) 4,8 (4,3; 5,4) 6,3 (5,7; 6,8)

Lendenwirbelsäule

L2 - L4

BMD des gesamten 1,8 (1,5; 2,1) 2,4 (2,0; 2,7) 2,2 (1,8; 2,6) 3,1 (2,6; 3,6)

Hüftknochens

BMD des 1,6 (1,2; 2,0) 2,3 (1,9; 2,7) 2,2 (1,8; 2,7) 2,8 (2,3; 3,3)

Oberschenkelhalses

BMD des Trochanters 3,0 (2,6; 3,4) 3,8 (3,2; 4,4) 3,5 (3,0; 4,0) 4,9 (4,1; 5,7)

Des Weiteren erwies sich die intravenöse Verabreichung von Bonviva 3 mg alle 3 Monate überlegengegenüber der oralen Gabe von Ibandronsäure 2,5 mg täglich bei Anstiegen der Knochenmineraldichteder Lendenwirbelsäule in einer prospektiv geplanten Auswertung nach einem Jahr, p < 0,001 und nachzwei Jahren, p < 0,001.

Nach 1 Jahr Behandlung zeigten 92,1 % der Patienten, die alle 3 Monate 3 mg intravenös erhielten,einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der Lendenwirbelsäule (d.h. sprachen auf die

Behandlung an) im Vergleich zu 84,9 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhielten (p = 0,002).

Nach zwei Jahren Behandlung zeigten 92,8 % bzw. 84,7 % der Patienten, die 3 mg intravenös bzw.

2,5 mg als orale Therapie erhielten, einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der

Lendenwirbelsäule (p = 0,001).

Bei der BMD des gesamten Hüftknochens zeigten nach einem Jahr 82,3 % der Patienten, die 3 mgintravenös alle 3 Monate erhielten, ein Ansprechen im Vergleich zu 75,1 % der Patienten, die täglich2,5 mg oral erhielten (p = 0,02). Nach zwei Jahren Behandlung zeigten 85,6 % der Patienten, die 3 mgintravenös erhielten und 77,0 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhielten, einen Anstieg odereine gleichbleibende BMD der Lendenwirbelsäule (p = 0,004).

Der Anteil der Patienten, die nach einem Jahr einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der

Lendenwirbelsäule und des gesamten Hüftknochens zeigten, betrug 76,2 % im Studienarm mit 3 mg

Injektionslösung alle 3 Monate und 67,2 % im Studienarm mit 2,5 mg oral täglich (p = 0,007). Nachzwei Jahren erfüllten 80,1 % bzw. 68,8 % der Patienten in den Studienarmen mit 3 mg

Injektionslösung alle 3 Monate bzw. 2,5 mg oral täglich dieses Kriterium (p = 0,001).

Biochemische Marker des Knochenumbaus

Klinisch bedeutende Abnahmen der CTX-Serumspiegel wurden zu allen gemessenen Zeitpunktenbeobachtet. Nach einem Jahr betrug die mediane relative Veränderung vom Ausgangswert - 58,6 %beim intravenösen Dosierungsschema mit 3 mg alle 3 Monate und - 62,6 % beim oralen

Dosierungsschema mit 2,5 mg täglich. Zusätzlich wurde bei 64,8 % der Patienten, die 3 mg intravenösalle 3 Monate erhielten, ein Ansprechen identifiziert (definiert als Abfall ≥ 50 % vom Ausgangswert)im Vergleich zu 64,9 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhalten hatten. Bei mehr als der Hälfteder Patienten, die in beiden Behandlungsgruppen ein Ansprechen zeigten, hielt die Abnahme des

Serum-CTX über 2 Jahre an.

Basierend auf den Ergebnissen der Studie BM 16550 ist zu erwarten, dass die intravenöse

Verabreichung von Bonviva 3 mg alle 3 Monate zur Vorbeugung von Frakturen mindestens sowirksam ist wie das orale Dosierungsschema mit Ibandronsäure 2,5 mg täglich.

Ibandronsäure 2,5 mg Tabletten täglich

In der initialen 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Frakturstudie (MF4411) wurde eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Inzidenz neuerradiologisch-morphologisch dokumentierter und klinischer vertebraler Frakturen nachgewiesen(Tabelle 3). In dieser Studie wurde Ibandronsäure in oralen Dosierungen von 2,5 mg täglich und20 mg intermittierend als zu untersuchendes Dosierungsschema geprüft. Ibandronsäure wurde 60

Minuten vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des jeweiligen Tages eingenommen(Nüchternperiode nach der Einnahme). In die Studie wurden Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahreneingeschlossen, die sich seit mindestens 5 Jahren in der Postmenopause befanden, eine BMD der

Lendenwirbelsäule von - 2 bis - 5 SD unterhalb des prämenopausalen Mittelwertes (T-Score) inmindestens einem Wirbel (L1 - L4) hatten und bereits eine bis vier vertebrale Frakturen aufwiesen.

Alle Patientinnen erhielten täglich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D. Die Wirksamkeit wurdebei 2.928 Patientinnen ausgewertet. Ibandronsäure zeigte bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg einestatistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen.

Dieses Dosierungsschema reduzierte das Auftreten neuer radiologisch nachgewiesener vertebraler

Frakturen während der dreijährigen Studiendauer um 62 % (p = 0,0001). Es wurde eine Reduzierungdes relativen Risikos von 61 % nach 2 Jahren beobachtet (p = 0,0006). Nach 1-jähriger

Behandlungsdauer wurde kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet (p = 0,056). Die

Fraktur-verhindernde Wirkung blieb während der Dauer der Studie erhalten. Es gab keinen Hinweisauf eine mit der Zeit nachlassende Wirkung.

Nach 3 Jahren war die Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen ebenfalls um 49 % signifikantreduziert (p = 0,011). Die starke Wirkung auf die vertebralen Frakturraten zeigte sich auch in einerstatistisch signifikanten Verringerung des Körpergrößenverlustes im Vergleich zu Placebo(p < 0,0001).

Tabelle 3: Ergebnisse der 3-jährigen Frakturstudie MF 4411 (%, 95 %-Konfidenzintervall)

Placebo Ibandronsäure 2,5 mgtäglich(n = 974) (n = 977)

Reduktion des relativen Risikos neuer 62 %morphologisch nachgewiesener vertebraler (40,9; 75,1)

Frakturen

Inzidenz neuer morphologisch 9,56 % 4,68 %nachgewiesener vertebraler Frakturen (7,5; 11,7) (3,2; 6,2)

Reduktion des relativen Risikos klinischer 49 %vertebraler Frakturen (14,03; 69,49)

Placebo Ibandronsäure 2,5 mgtäglich(n = 974) (n = 977)

Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen 5,33 % 2,75 %(3,73; 6,92) (1,61; 3,89)

BMD - mittlere Veränderung an der 1,26 % 6,54 %

Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren im (0,8; 1,7) (6,1; 7,0)

Vergleich zum Ausgangswert

BMD - mittlere Veränderung am gesamten -0,69 % 3,36 %

Hüftknochen nach 3 Jahren im Vergleich zum (-1,0; -0,4) (3,0; 3,7)

Ausgangswert

Der Behandlungseffekt von Ibandronsäure wurde ferner durch die Analyse einer Subpopulation von

Patienten bewertet, die als Ausgangswert einen BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter - 2,5aufwiesen (Tabelle 4). Die Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen stimmte sehr gut mit der fürdie Gesamtpopulation überein.

Tabelle 4: Ergebnisse der 3-jährigen Frakturstudie MF 4411 (%, 95 %-Konfidenzintervall) von

Patienten mit einem BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter - 2,5 als Ausgangswert

Placebo Ibandronsäure 2,5 mgtäglich(n = 587) (n = 575)

Reduktion des relativen Risikos neuer 59 %morphologisch nachgewiesener vertebraler (34,5; 74,3)

Frakturen

Inzidenz neuer morphologisch 12,54 % 5,36 %nachgewiesener vertebraler Frakturen (9,53; 15,55) (3,31; 7,41)

Reduktion des relativen Risikos klinischer 50 %vertebraler Frakturen (9,49; 71,91)

Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen 6,97 % 3,57 %(4,67; 9,27) (1,89; 5,24)

BMD - mittlere Veränderung an der 1,13 % 7,01 %

Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren im (0,6; 1,7) (6,5; 7,6)

Vergleich zum Ausgangswert

BMD - mittlere Veränderung am gesamten -0,70 % 3,59 %

Hüftknochen nach 3 Jahren im Vergleich zum (-1,1; -0,2) (3,1; 4,1)

Ausgangswert

In der Gesamtpopulation der Studie MF 4411 wurde keine Reduktion des nicht vertebralen

Frakturrisikos beobachtet. Jedoch zeigte die tägliche Gabe von Ibandronsäure bei einer Subpopulationmit hohem peripherem Frakturrisiko (BMD T-Score des Oberschenkelhalses < -3,0) eine

Wirksamkeit, wobei eine Reduktion des Risikos von nicht vertebralen Frakturen um 69 % beobachtetwurde.

Die tägliche orale Behandlung mit Ibandronsäure 2,5 mg Tabletten resultierte in einem progressiven

Anstieg der BMD in vertebralen und nicht vertebralen Bereichen des Skeletts.

Die Zunahme der BMD in der Lendenwirbelsäule während drei Jahren betrug 5,3 % im Vergleich zu

Placebo und 6,5 % im Vergleich zum Ausgangswert. Anstiege in der Hüfte betrugen im Vergleichzum Ausgangswert 2,8 % beim Oberschenkelhals, 3,4 % im gesamten Hüftknochen und 5,5 % beim

Trochanter.

Die biochemischen Marker des Knochenumbaus (wie Harn-CTX und Serum-Osteocalcin) zeigten daserwartete Muster der Senkung auf prämenopausale Werte und erreichten nach Einnahme von 2,5 mg

Ibandronsäure täglich eine maximale Suppression nach 3 - 6 Monaten.

Eine klinisch bedeutsame Reduktion um 50 % bei den biochemischen Markern der Knochenresorptionwurde bereits einen Monat nach Beginn der Therapie mit 2,5 mg Ibandronsäure erreicht.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Bonviva wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher liegen für diese Populationkeine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Die primären pharmakologischen Wirkungen von Ibandronsäure am Knochen stehen in keinerdirekten Beziehung zu den eigentlichen Plasmakonzentrationen, wie in verschiedenen Studien an

Tieren und Menschen gezeigt wurde.

Die Plasmakonzentrationen von Ibandronsäure steigen nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mgbis 6 mg dosisabhängig an.

Nicht zutreffend.

Nach initialer systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an Knochen oder wird mit dem

Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens90 l und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40 % - 50 % der zirkulierenden

Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 85 % - 87 % (ermittelt invitro bei therapeutischen Ibandronsäure-Konzentrationen), sodass nur ein geringes

Wechselwirkungspotenzial mit anderen Arzneimitteln infolge einer Verdrängung besteht.

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenresorption (geschätzt etwa 40 % - 50 % beipostmenopausalen Frauen) entfernt, und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Der Bereich der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist breit, die scheinbare terminale

Halbwertszeit liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von 10 - 72 Stunden. Da die berechneten Wertegrößtenteils abhängig sind von der Studiendauer, der eingesetzten Dosis und der Empfindlichkeit der

Untersuchung, ist die genaue terminale Halbwertszeit wie bei anderen Bisphosphonatenwahrscheinlich wesentlich länger. Die frühen Plasmaspiegel fallen rasch ab und erreichen innerhalbvon 3 und 8 Stunden nach intravenöser bzw. oraler Gabe 10 % der Spitzenwerte.

Die Gesamt-Clearance der Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 - 160 ml/minniedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 % -60 % der Gesamt-Clearance und korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Der Unterschied zwischen denscheinbaren Gesamt- und den renalen Clearanceraten wird als Ausdruck der Aufnahme durch den

Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen,die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.5). Außerdem hemmt

Ibandronsäure nicht die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auchnicht das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik der Ibandronsäure ist bei Männern und Frauen ähnlich.

Bevölkerungsgruppen

Es gibt keine Hinweise auf irgendwelche klinisch relevanten interethnischen Unterschiede in der

Disposition von Ibandronsäure zwischen Bevölkerungsgruppen asiatischer und kaukasischer

Abstammung. Zu Patienten afrikanischer Abstammung liegen nur begrenzt Daten vor.

Die renale Clearance von Ibandronsäure steht bei Patienten mit verschieden ausgeprägter

Niereninsuffizienz in linearer Beziehung zur Kreatinin-Clearance (CLcr).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance  30 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), die für 21 Tage täglich10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen als Patientenmit normaler Nierenfunktion, und die Gesamt-Clearance der Ibandronsäure betrug 44 ml/min. Nachintravenöser Gabe von 0,5 mg Ibandronsäure nahmen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzdie Gesamt-Clearance um 67 %, die renale um 77 % und die nicht renale Clearance um 50 % ab. Dieerhöhte Exposition ging aber nicht mit einer verringerten Verträglichkeit einher. Wegen derbegrenzten klinischen Erfahrung wird Bonviva nicht für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzempfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Die Pharmakokinetik von Ibandronsäure wurdenur an einer kleinen Anzahl von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die durch Hämodialysebehandelt wurden, untersucht. Deshalb ist die Pharmakokinetik von Ibandronsäure bei Patienten, dienicht durch Hämodialyse behandelt werden, nicht bekannt. Wegen der begrenzt verfügbaren Datensollte Ibandronsäure bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ibandronsäure vor.

Die Leber spielt bei der Clearance von Ibandronsäure, die nicht metabolisiert, sondern durch renale

Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen entfernt wird, keine bedeutende Rolle.

Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen

Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, sollte die

Nierenfunktion als einziger Faktor berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 'Patienten mit

Niereninsuffizienz“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)

Über die Anwendung von Bonviva in diesen Altersgruppen liegen keine Daten vor.

Toxische Effekte, z.B. Anzeichen eines Nierenschadens, wurden bei Hunden nur nach Expositionenbeobachtet, die ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die

Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Mutagenität/Karzinogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur

Genotoxizität erbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.

Spezifische Studien zum 3-monatigen Dosierungsschema wurden nicht durchgeführt. In Studien miteinem intravenösen Dosierungsschema mit täglicher Verabreichung konnte bei Ratten und Kaninchenkeine direkte fetotoxische oder teratogene Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden. Bei

Ratten war die Zunahme des Körpergewichts ihrer F1-Nachkommen herabgesetzt. In

Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei

Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In

Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungenvon 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Andere unerwünschte Wirkungen von

Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren dieselben, die bei der

Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der

Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahmeviszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom).

Natriumchlorid

Eisessig

Natriumacetat 3 H2O

Wasser für Injektionszwecke

Bonviva Injektionslösung darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen oder anderen intravenös zuverabreichenden Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Fertigspritzen (5 ml) aus farblosem Glas, Klasse I, grauem Gummistopfen und Schutzkappe, dieaus Fluorharzfilm-beschichtetem Butylgummi sind, enthalten 3 ml Injektionslösung.

Packungen mit 1 Fertigspritze und 1 Injektionsnadel oder 4 Fertigspritzen und 4 Injektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Wenn das Arzneimittel über einen vorhandenen intravenösen Zugang verabreicht werden soll, solltesich die verwendete Infusionslösung entweder auf isotonische Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5 %)

Dextroselösung beschränken. Dies gilt auch für Lösungen, die mittels Flügelkanüle oder anderen

Vorrichtungen verwendet werden.

Jede nicht verwendete Injektionslösung, Spritze und Injektionsnadel ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen. Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wiemöglich gehalten werden.

Die nachfolgenden Punkte zur Anwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen spitzen

Gegenständen für den medizinischen Gebrauch sind strikt zu befolgen:

* Nadeln und Spritzen niemals wiederverwenden.

* Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einem durchstichsicheren Behälterentsorgen.

* Diesen Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.

* Das Entsorgen von benutzten durchstichsicheren Behältern im Hausmüll ist zuvermeiden.

* Den vollen Behälter entsprechend den nationalen Anforderungen oder nach

Anweisung des medizinischen Fachpersonals entsorgen.

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers,

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300, København S

Dänemark

EU/1/03/265/005

EU/1/03/265/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Februar 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.