BONEFOS 800mg comprimate filmate prospect medicament

Bonefos 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clodronat disodic anhidru 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, de forma ovală, culoare albă, prevăzute cu sanţ median şi cu un cod L 134.

Tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne.

Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne.

Reducerea apariţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar.

Clodronatul este eliminat, în mare parte, pe cale renală. Din această cauză, în timpul tratamentului cu clodronat este necesară o hidratare adecvată.

Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite.

Nu se recomandă doze speciale la vârstnici. Studiile clinice în care au fost incluşi pacienţi în vârstă de peste 65 de ani nu au evidenţiat reacţii adverse la acest grup de vârstă.

Comprimatul filmat poate fi împărţit în două pentru a fi înghiţit mai uşor, dar jumătăţile trebuie înghiţite la aceeaşi administrare. Comprimatele nu se vor strivi sau dizolva înainte de a fi înghiţite.

Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic pe zi în priză unică. Dacă este necesar, doza se poate creşte, ceea ce depăşeşte 1600 mg, fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză).

În cazul în care se administrează o singură doză pe zi, este de preferat ca aceasta să se facă dimineaţa, pe stomacul gol, cu un pahar cu apă. După administrarea medicamentului pacientul nu trebuie să mănânce, să bea (cu excepţia paharului cu apă cu care se înghite doza de medicament) sau să ia alte medicamente timp de o oră.

Când se utilizează o doză zilnică divizată în două prize, prima doză se ia aşa cum s-a arătat mai înainte. A doua doză se ia între mese, preferabil cu mai mult de două ore după şi cu o oră înainte de ingestia de alimente, apă sau alte medicamente.

Clodronatul disodic nu trebuie administrat cu lapte, alimente sau alte medicamente care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, deoarece aceştia scad absorbţia intestinală a produsului.

Pacienţi adulţi cu funcţie renală normală

Tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne

Se recomandă clodronatul administrat intravenos pentru tratamentul hipercalcemiei datorată patologiei maligne. Oricum, în cazul utilizării formelor farmaceutice orale tratamentul se iniţiază cu o doză mare, 2400 - 3200 mg clodronat disodic pe zi şi, în funcţie de răspunsul individual, aceasta poate fi scăzută treptat la 1600 mg clodronat pe zi pentru a menţine o calcemie normală.

Tratamentul osteolizei în maladiile maligne

În cazul utilizării formelor farmaceutice orale pentru tratamentul resorbţiei osoase crescute fără hipercalcemie, stabilirea dozelor se face individual. Doza iniţială recomandată este de 1600 mg clodronat disodic pe zi. Dacă este necesar doza poate fi crescută dar nu este recomandat să se depăşească 3200 mg clodronat disodic/zi.

Reducerea apariţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar

Doza zilnică recomandată este de 1600 mg.

Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală; nu trebuie administrate continuu doze ce depăşesc 1600 mg clodronat disodic.

Se recomandă ca doza de clodronat să fie scăzută după cum urmează:

Gradul de insuficienţă renală Clearance-ul creatininei ml/min Doze

Uşoară 50-80 ml/min 1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor)

Moderată 30-50 ml/min 1200 mg pe zi

Severă < 30 ml/min 800 mg pe zi

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

Tratament în asociere cu alţi bifosfonaţi.

În timpul tratamentului cu clodronat trebuie menţinut un aport adecvat de lichide. Acest aport este deosebit de important când se administrează clodronat în perfuzie intravenoasă şi la pacienţii cu hipercalcemie sau insuficienţă renală.

Clodronatul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Osteonecroza maxilară, în general, asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer cărora li se administrează tratament care include bifosfonaţi, atât pe cale orală şi cât şi intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au primit, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi.

La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igienă dentară) înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie tratate problemele stomatologice şi trebuie evitate procedurile stomatologice invazive în timpul tratamentului cu bifosfonaţi.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Este contraindicată administrarea în asociere cu alţi bifosfonaţi.

Clodronatul a determinat insuficienţă renală atunci când s-a administrat în asociere cu analgezice antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), mai ales diclofenac.

Asocierea cu aminoglicozide necesită prudenţă, datorită riscului crescut de hipocalcemie.

Administrarea fosfatului de estramustină în asociere cu clodronat a crescut concentraţia plasmatică a fosfatului de estramustină administrat oral până la maxim 80%.

Clodronatul formează complexe solubile cu cationii bivalenţi. De aceea, administrarea simultană cu alimente sau medicamente care conţin cationi bivalenţi (de exemplu soluţie Ringer). În plus, comprimatele de clodronat nu trebuie luate cu alimente sau medicamente care conţin cationi bivalenţi (de exemplu antiacide sau preparate de fier).

4.4. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Deşi la animale clodronatul traversează bariera fetoplacentară, nu se cunoaşte dacă acesta ajunge la făt. În plus, nu se cunoaşte dacă clodronatul poate provoca leziuni la nivelul fătului sau poate afecta funţia de reproducere la om. De aceea, clodronatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau al alăptării decât dacă avantajele terapeutice depăşesc riscurile.

Nu se cunoaşte dacă clodronatul se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse semnificative clinic nu este recomandat ca sugarii să fie alăptaţi în timpul tratamentului cu clodronat.

Clodronatul nu are efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este diareea care este de obicei uşoară până la moderată şi apare de obicei la doze mari.

Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo de investigare a preveţiei metastazelor osoase în cancerul de sân primar operabil, 1079 paciente au fost evaluate pentru siguranţă, şi diareea non-severă a fost singurul eveniment advers fiind semnificativ mai frecventă în grupul cu clodronat (1600 mg pe zi, timp de 2 ani), comparativ cu grupul placebo. Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo din 5592 paciente cu vârsta de 75 ani sau mai mult au primit 800 mg pe zi clodronat timp de 3 ani pentru prevenirea fracturilor osteoporotice numai incidenţa diareei, greaţă şi vărsături au crescut comparativ cu placebo.

Aceste efecte pot să apară atât la tratamentul oral cât şi la cel intravenos dar frecvenţa poate fi diferită.

Clasa şi sistemul de organe Frecvente Rare ≥ 1/100 până la < 1/10 ≥ 1/10,000 până la < 1/1,000

Tulburări metabolice şi nutriţie Hipocalcemie simptomatică Hipocalcemie simptomatică. În asociere cu reducerea calcemiei au fost observate concentraţii plasmatice mari ale hormonului paratiroidian.

Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Tulburări gastro-intestinale Diaree*,

Greaţă**,

Vărsături**

Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor serice ale Valori serice crescute ale transaminazelor hepatice de transaminazelor de peste două obicei în limite normale ori în intervalul normal fără funcţie hepatică anormală asociată

Afecţiuni cutanate şi ale Reacţii de hipersensibilitate ţesutului subcutanat care se manifestă ca reacţii cutanate

* la pacienţii cu boală metastatică, poate fi, de asemenea, ca urmare a afecţiunii hepatice sau osoase.

** de obicei uşoară

În experienţa după punerea pe piaţă cu Bonefos au fost raportate cazuri de uveită. Au fost raportate următoarele reacţii adverse cu alţi bifosfonaţi: conjunctivită, episclerită şi sclerită. Conjunctivita a fost raportată numai la un pacient care a fost tratat cu Bonefos în asociere cu alt bifosfonat. Mai mult, episclerita şi sclerita nu au fost raportate cu Bonefos (reacţii adverse ale grupei bifosfonat).

Pot să apară deprecierea funcţiei respiratorii la pacienţii cu astm sensibil la aspirină, reacţii de hipersensibilitate manifestate ca tulburări respiratorii.

Tulburări renale şi şi ale căilor urinare

Tulburări ale funcţiei renale (creşterea creatininei serice şi proteinurie), deteriorarea renală severă mai ales după perfuzia intravenoasă rapidă de doze mari de clodronat (pentru instrucţiunile de dozare, vezi pct. 4.2; de la Perfuzie intravenoasă; capitolul;Pacienţi cu insuficienţă renală.

Au fost raportate cazuri izolate de insuficienţă renală, în cazuri rare cu evoluţie letală în special cu utilizarea concomitentă de AINS, cel mai adesea diclofenac.

Au fost raportate cazuri izolate de osteonecroză a maxilarului, în principal la pacienţii care au fost trataţi anterior cu amino-bifosfonaţi cum sunt zoledronatul şi pamidronatul (a se vedea, de asemenea, pct. 4.4). Au fost raportate dureri osoase severe, articulare şi/sau musculare la pacienţii trataţi cu

Bonefos. Cu toate acestea, astfel de rapoarte au fost rare şi în studii randomizate controlate cu placebo nu sunt diferenţe evidente între placebo şi la pacienţii trataţi cu Bonefos. Debutul simptomelor a variat de la câteva zile la câteva luni după începerea tratamentului cu Bonefos.

După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse cu alți bifosfonați: fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Până în acest moment, aceste reacţii nu au fost raportate cu

Bonefos (reacţii adverse ale grupei bifosfonat) (vezi şi pct. 4.).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

După administrarea intravenoasă a dozelor mari de clodronat s-au raportat creşterea creatininemiei şi disfuncţie renală. A fost raportat un caz de insuficienţă renală acută şi insuficienţă hepatică acută după ingestia accidentală a 20000 mg (50 x 400 mg) clodronat.

Tratamentul supradozajului este simptomatic. Trebuie asigurată hidratarea adecvată şi monitorizarea funcţiei renale şi a calcemiei.

Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, codul ATC: M05BA02.

Din punct de vedere chimic clodronatul este un bifosfonat, analog al pirofosfatului natural.

Bifosfonaţii au o mare afinitate pentru ţesuturile mineralizate, cum este osul. In vitro, inhibă precipitarea fosfatului de calciu, împiedică transformarea lui în hidroxiapatită, întârzie agregarea cristalelor de apatită în cristale mai mari şi încetineşte dizolvarea acestor cristale.

Totuşi, cel mai important mecanism de acţiune al clodronatului este efectul său inhibitor asupra resorbţiei osoase de către osteoclaste. Clodronatul inhibă resorbţia osoasă pe diverse căi. La şobolanul în creştere, această inhibare a resorbţiei osoase, la doze mari de clodronat, determină lărgirea metafizelor oaselor lungi.

La şobolan-femele cu ovarectomie, resorbţia osoasă este inhibată de o doză mică, de 3 mg/kg administrată subcutanat o dată pe săptămână. La doze active farmacologic, clodronatul previne scăderea rezistenţei osoase. Eficacitatea farmacologică a clodronatului a fost demonstrată pe diferite tipuri de modele experimentale preclinice de osteoporoză, inclusiv prin deficit de estrogeni. S-a demonstrat că inhibarea resorbţiei osoase de către clodronat este dependentă de doză şi nu afectează mineralizarea osoasă. Clodronatul inhibă resorbţia osoasă din osteodistrofia renală experimentală.

La om, capacitatea clodronatului de a inhiba resorbţia osoasă a fost dovedită prin studii histologice, cinetice şi biochimice. Totuşi, mecanismul exact al resorbţiei osoase este parţial cunoscut.

Clodronatul determină supresia activităţii osteoclastelor, scade concentraţia calciului seric, precum şi excreţia urinară a calciului şi hidroxiprolinei. La femeile aflate în pre- şi postmenopauză, clodronatul previne pierderea de substanţă osoasă la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale lombare, asociată cancerului de sân. În cazul în care s-a administrat clodronat singur, în doze care inhibă resorbţia osoasă nu s-a observat nici un efect asupra mineralizării normale a osului. S-a observat o scădere a riscului de fractură la pacienţii cu cancer de sân sau mielom multiplu.

În cancerul de sân primar a fost demonstrat că clodronatul reduce apariţia de metastazei osoase. În studiile clinice care au investigat prevenirea metastazelor osoase la pacienţii cu cancer de sân operabil primar, tratamentul cu clodronat a fost de asemenea asociat cu o mortalitate redusă.

Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, absorbţia gastro-intestinală a clodronatului este mică, aproximativ 2%.

Absorbţia clodronatului este rapidă, după administrarea unei singure doze orale concentraţia plasmatică maximă se realizează în 30 minute. Datorită afinităţii mari a clodronatului pentru calciu şi alţi cationi bivalenţi, absorbţia este neglijabilă când se administrează concomitent cu alimente sau cu medicamente care conţin cationi bivalenţi. Într-un studiu în care administrarea clodronatului se face cu 2 ore înaine de micul dejun (ca tratament de referinţă), un interval administrare - mic dejun de 1 sau 0,5 ore a scăzut biodisponibilitatea clodronatului, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic (biodisponibilitatea relativă, 91%, şi respectiv, 69%). În plus, există o mare variaţie inter- şi intraindividuală în ceea ce priveşte absorbţia gastro-intestinală a clodronatului

În ciuda acestor variaţii intraindividuale răspunsul la clodronat ramâne acelaşi în tratatamentul de lungă durată.

Distribuţie şi eliminare

Legarea de proteinele plasmatice este mică. Volumul de distribuţie este de 20 - 50 l.

Eliminarea clodronatului se realizează în două faze: faza de distribuţie, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ore şi a doua fază, de epurare, care este foarte lentă deoarece clodronatul este strâns fixat la nivel osos. Clodronatul este eliminat mai ales pe cale renală. Aproximativ 80% din clodronatul absorbit apare în urină în decurs de câteva zile. Substanţa care este fixată la nivel osos (aproximativ 20% din cantitatea absorbită) va fi excretată mult mai încet, clearance-ul renal fiind în jur de 75% din clearance-ul plasmatic.

Caracteristici legate de pacient

Deoarece clodronatul acţionează la nivelul ţesutului osos, nu există o relaţie clară între concentraţia plasmatică a produsului şi acţiunea terapeutică sau reacţiile sale adverse. În afară de insuficienţa renală care scade clearance-ul renal al clodronatului, farmacocinetica nu este afectată de factorii care ţin de vârstă, metabolizarea medicamentului şi condiţiile patologice.

În studiile de toxicitate după doză unică la şoarece şi şobolan s-au obţinut următoarele valori ale DL50:

Administrare orală Administrare intravenoasă >3600 mg/kg (şoarece) 160 mg/kg (şoarece) 2200 mg/kg (şobolan) 120 mg/kg (şobolan)

La şoarece şi şobolan, semnele clinice de toxicitate acută au fost: scăderea activităţii motorii, convulsii, obnubilare şi dispnee. La porcii de guinea, o doză de 240 mg/kg în perfuzie intravenoasă a avut efect toxic după 2 sau 3 administrări.

Toleranţa sistemică

Au fost efectuate studii de toxicitate după administrări repetate pe perioade cuprinse de la 2 săptămâni la 12 luni, la şobolan şi la porcii de guinea. În toate aceste studii au fost raportate câteva decese.

Administrarea intravenoasă de clodronat în doze de 140 şi 160 mg/kg şi zi a determinat mortalitate la şobolan după 1 - 7 zile. La porcii de guinea, o doză intravenoasă zilnică de 80 mg/kg, după 7 - 13 zile a determinat vărsături şi oboseală înaintea decesului. La şobolanii trataţi cu doze orale de 100 - 480 mg/kg şi 800 mg/kg la mini-porc nu s-a observat nici o legătură între mortalitate şi substanţa testată.

În studiile de toxicitate au fost studiate efectele clodronatului la următoarele nivele (modificările observate sunt notate în paranteze): os (scleroză datorată efectelor farmacologice ale clodronatului), tract gastro-intestinal (iritaţie), sânge (limfopenie, modificări ale hemostazei), rinichi (tubuli dilataţi, proteinurie) şi ficat (creşterea transaminazelor).

În studiile la animale, clodronatul nu a determinat afectarea fetuşilor, dar dozele mari au micşorat fertilitatea masculină. După o lună de administrare subcutanată la puii nou-născuţi de şoarece, au fost observate modificări scheletice asemănătoare osteoporozei, consecinţă a efectelor farmacologice ale clodronatului.

Potenţial genotoxic, carcinogenitate

Clodronatul nu are potenţial genotoxic. În cadrul studiilor efectuate la şobolan şi şoarece nu s-a evidenţiat efect carcinogen.

Celuloză microcristalină silicică

Croscarmeloză sodică

Acid stearic

Stearat de magneziu

Opadry II white:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macogol 3350

Talc

Nu este cazul.

3ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

BAYER OY

Pansiontie 47, 20210 Turku

Finlanda

8458/2015/01

Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2015.

Decembrie 2015.