Prospect BEYONTTRA 356mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: amiloidoză cu transtiretină
Cale de administrare: orală
Substanța: acoramidis (stabilizator al transtiretinei)
ATC: C01EB25 (Sistemul cardiovascular | Alte preparate cardiace)
Acoramidis este un medicament utilizat la adulți cu cardiomiopatie cauzată de amiloidoza cu transtiretină, fie forma ereditară, fie forma de tip sălbatic. În această boală, proteina transtiretină devine instabilă, se depune în inimă sub formă de amiloid și poate provoca oboseală, lipsă de aer, umflarea picioarelor, amețeli sau internări repetate pentru insuficiență cardiacă.
Acoramidis acționează prin stabilizarea transtiretinei, ajutând proteina să rămână legată și reducând tendința ei de a forma depozite. Tratamentul nu elimină instantaneu depozitele deja existente și nu vindecă boala, dar poate încetini evoluția afectării cardiace și poate reduce riscul de deces cardiovascular sau de spitalizare legată de inimă.
Medicamentul se administrează pe cale orală, de obicei de două ori pe zi, conform indicației medicului. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu sau fără alimente. Este important să nu opriți tratamentul fără acord medical și să mergeți la controalele programate, unde pot fi urmărite simptomele, toleranța, funcția cardiacă și celelalte medicamente folosite pentru inimă.
Reacțiile adverse frecvente includ diaree și gută, prin creșterea acidului uric, care poate da durere și inflamație articulară. Anunțați medicul dacă apar diaree persistentă, durere intensă la nivelul articulațiilor, agravarea dificultății de respirație, umflături accentuate, leșin sau reacții alergice. Tratamentul trebuie adaptat situației fiecărui pacient.
Date generale despre BEYONTTRA 356mg
- Substanța: acoramidis
- Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2025
- Codul comercial: W71284001
- Concentrație: 356mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 120
- Prezentare produs: cutie cu blist termoformate cu doua cavitati din pvc/pctfe/al x120 compr film
- Tip produs: Original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect BEYONTTRA 356mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul BEYONTTRA 356mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BEYONTTRA 356 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de acoramidis echivalent cu acoramidis 356 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate albe, ovale, de aproximativ 15 mm × 7,5 mm, imprimate cu ”BEYONTTRA” cu cerneală neagră pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
BEYONTTRA este indicat pentru tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau variante la pacienții adulți cu cardiomiopatie (ATTR-CM).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu cardiomiopatie indusă de amiloidoza cu transtiretină (ATTR-CM).
DozeDoza recomandată de acoramidis este de 712 mg (două comprimate, 356 mg) pe cale orală, de două ori pe zi, corespunzând unei doze zilnice totale de 1424 mg.
Nu există date privind eficacitatea la pacienții cu Clasa IV New York Heart Association (NYHA) (vezi pct 5.1).
Doză omisăNu trebuie administrată nicio doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise. Administrarea dozei trebuie reluată la următoarea oră programată.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani, vezi pct. 5.2).
Insuficiență renalăPe baza clearance-ului renal scăzut al acoramidis, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Datele privind pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2), iar pentru pacienții care efectuează dializă nu există date. Prin urmare, acoramidis trebuie utilizat cu prudență la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepaticăAcoramidis nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescențiAcoramidis nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația 'tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau variante cu cardiomiopatie”.
Mod de administrareAdministrare orală.
Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi. BEYONTTRA poate fi administrat cu apă, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acoramidis nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Insuficiență renalăDatele privind pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.2), iar pentru pacienții care efectuează dializă nu există date. Prin urmare, acoramidis trebuie utilizat cu prudență la această grupă de pacienți.
Parametri hemodinamici renali
Pacienții tratați cu acoramidis au prezentat o scădere inițială a ratei de filtrare glomerulară estimate (RFGe) în prima lună de tratament și o creștere corespunzătoare a creatininei serice măsurate (vezi pct. 5.1).
Această modificare a RFGe și a creatininei serice a fost neprogresivă, reversibilă la pacienții al căror tratament a fost întrerupt, și nu s-a asociat cu afectare renală, în concordanță cu un efect hemodinamic renal.
Informații despre excipiențiSodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul acoramidis asupra altor medicamente
Sisteme de transportori
Pe baza unui studiu clinic efectuat la voluntari adulți sănătoși, nu se așteaptă ca inhibarea transportorului de anioni organici (OAT)-1 și -3 să conducă la interacțiuni medicamentoase relevante din punct de vedere clinic cu substraturile OAT-1 și OAT-3 (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, bumetanidă, furosemid, lamivudină, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudină, zalcitabină).
Pe baza unui studiu in vitro, nu se anticipează nicio interacțiune medicamentoasă cu substraturile proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) administrate concomitent, la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Pe baza studiilor in vitro, este puțin probabil ca acoramidis să provoace interacțiuni relevante din punct de vedere clinic dependente de uridin-5'-difosfo (UDP)-glucuronozil transferază sau dependente de citocromul P450. Totuși, acoramidis s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 și CYP2C9 in vitro. Nu a fost efectuat niciun studiu in vivo. Prin urmare, substraturile concomitente ale CYP2C8 și CYP2C9 cu indice terapeutic îngust trebuie utilizate cu precauție.
Efectul altor medicamente asupra acoramidis
DiureticePe baza analizei farmacocinetice (FC) populaționale, utilizarea concomitentă de diuretice la pacienți nu afectează concentrațiile plasmatice de acoramidis la starea de echilibru.
Inhibitori ai proteinei de rezistență la cancerul de sân
Acoramidis este un substrat pentru BCRP. Pe baza unui studiu in vitro, nu se anticipează nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic cu inhibitori ai BCRP.
Agenți care reduc aciditatea gastrică
Nu a fost efectuat niciun studiu in vivo dedicat privind interacțiunile medicamentoase cu agenți care reduc aciditatea gastrică.
Astfel, efectul agenților care reduc aciditatea gastrică asupra farmacocineticii acoramidis este necunoscut. În ciuda solubilității marcate în funcție de pH a acoramidis în intervalul fiziologic al pH-ului, în studiul de fază 3 nu au fost observate diferențe în ceea ce privește expunerea sistemică la acoramidis sau markerul-ul farmacodinamic (stabilizarea TTR) între pacienții care utilizează agenți de reducere a acidității gastrice și pacienții care nu utilizează agenți de reducere a acidității gastrice.
Efectul asupra analizelor de laborator
Acoramidis poate scădea concentrațiile serice de tiroxină liberă, fără o modificare simultană a hormonului de stimulare tiroidiană (TSH). Nu au fost observate rezultate clinice corespunzătoare în concordanță cu disfuncția tiroidiană.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele provenite din utilizarea acoramidis la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra dezvoltării la o doză care a provocat și toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Acoramidis nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
AlăptareaNu se cunoaște dacă acoramidis sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari (vezi pct. 5.3). Acoramidis nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
FertilitateaNu sunt disponibile date despre fertilitate la om. Afectarea fertilității nu a fost observată în studiile non-clinice cu expuneri supra-terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
BEYONTTRA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza studiilor clinice, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (11,6%) și guta (11,2%).
Lista reacțiilor adverse în format tabelarDatele de siguranță reflectă expunerea a 421 de pacienți cu ATTR-CM la acoramidis 712 mg (sub forma a două comprimate de 356 mg) administrat pe cale orală, de două ori pe zi într-un studiu pivot de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată fixă de tratament de 30 de luni, la pacienți diagnosticați cu ATTR-CM.
Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe (ASO) și pe categorii de frecvență, utilizând convenția standard: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100). Reacțiile adverse prezentate mai jos provin din datele clinice cumulative de la participanții cu ATTR-CM.
Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Foarte frecvente
Tulburări gastrointestinale Diaree
Tulburări metabolice și de nutriție Gută
Descrierea reacțiilor adverse selectateMajoritatea evenimentelor de diaree și gută nu au fost grave și s-au remis.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există experiență clinică privind supradozajul.
În caz de suspiciune de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte preparate cardiace, codul ATC: C01EB25.
Mecanism de acțiuneCardiomiopatia provocată de amiloidoza cu transtiretină este inițiată de disocierea tetramerului transtiretină (TTR) în monomerii săi constituenți. Aceștia se pliază greșit și se agregă ca precursori oligomerici ai amiloidului, depunându-se la nivel cardiac, unde se organizează în fibrile amiloide.
Acoramidis este un stabilizator specific al TTR. Acoramidis a fost conceput pentru a imita varianta genetică de protecție împotriva bolii (T119M), prin formarea de legături de hidrogen cu reziduuri de serină adiacente în ambele situri de legare a tiroxinei ale tetramerului. Această interacțiune îmbunătățește stabilitatea tetramerului, inhibând disocierea acestuia în monomeri, încetinind astfel procesul amiloidogen care are ca rezultat ATTR-CM.
Efecte farmacodinamiceStabilizarea aproape completă a transtiretinei a fost observată în asociere cu acoramidis la genotipurile de tip sălbatic și la toate genotipurile de variante amiloidogene testate, inclusiv cele mai răspândite genotipuri V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) și V122I (p.V142I). În studiul ATTRibute-CM, la prima evaluare după administrarea inițială a dozei (ziua 28), a fost observată o stabilizare aproape completă (≥ 90%) a TTR, care a fost menținută până în luna 30 la pacienții (ATTR de tip sălbatic și variantă) tratați cu acoramidis (712 mg de două ori pe zi). Pentru toate măsurătorile după administrarea inițială a dozei (din ziua 28 până în luna 30), nivelul TTR a fost mai mare în grupul de tratament cu acoramidis, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (în luna 30, modificare medie față de valoarea inițială de 9,1 mg/dl în grupul de tratament cu acoramidis, față de 1,3 mg/dl în grupul cu administrare de placebo).
În ATTRibute-CM, creșterea prohormonului N-terminal al peptidei natriuretice cerebrale (NT-proBNP) în luna 30 a fost în favoarea acoramidis și a fost de aproximativ jumătate din creșterea observată în cazul administrării de placebo. De asemenea, o creștere mai mică a troponinei I a fost observată în asociere cu acoramidis în comparație cu placebo.
În ATTRibute-CM, creatinina serică medie (și RFG estimată) la momentul inițial a fost de 110,0 μmol/l (RFGe: 60,9 ml/min/1,73 m2) în grupul de tratament cu acoramidis și de 109,0 μmol/l (RFGe: 61,0 ml/min/1,73 m2) în grupul cu administrare de placebo. În ziua 28, a existat o modificare față de valoarea inițială a creatininei serice medii (RFGe), care a fost mai mare în grupul de tratament cu acoramidis (valori observate în ziua 28 pentru creatinina serică: 129,3 μmol/l,
RFGe: 52,4 ml/min/1,73 m2) comparativ cu grupul cu administrare de placebo (valori observate în ziua 28 pentru creatinina serică: 110,6 μmol/l, RFGe: 60,0 ml/min/1,73 m2). După ziua 28, creatinina serică (RFGe) a rămas stabilă în grupul de tratament cu acoramidis pe restul duratei studiului. A existat o creștere progresivă a creatininei serice și o scădere progresivă corespunzătoare a RFGe în grupul cu administrare de placebo de la momentul inițial până în luna 30. În luna 30, creatinina serică a fost de 123,4 μmol/l (RFGe: 55,1 ml/min/1,73 m2) în grupul de tratament cu acoramidis și de 117,2 μmol/l (RFGe: 57,2 ml/min/1,73 m2) în grupul cu administrare de placebo. Creșterea observată a creatininei serice și scăderea corespunzătoare a RFGe, observată la pacienții tratați cu acoramidis a fost reversibilă în cazul unei întreruperi a tratamentului.
Electrofiziologie cardiacăDoza maximă de acoramidis, 1780 mg, studiată ca doză unică la voluntari adulți sănătoși nu a avut un efect relevant clinic asupra conductibilității sau repolarizării cardiace (nu a fost observat niciun efect asupra QTc dependent de concentrație). Aceste observații indică un risc redus de pro-aritmie.
Eficacitate și siguranță clinicăATTRibute-CM a fost un studiu clinic multicentric, internațional, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 632 de participanți cu ATTR-CM de tip sălbatic sau variantă (ereditar sau de novo) și insuficiență cardiacă clasa NYHA I-III, cu simptome curente sau anterioare de insuficiență cardiacă. Participanții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru tratament cu acoramidis 712 mg (n = 421) sau administrare de placebo compatibil (n = 211), de două ori pe zi, timp de 30 de luni. Alocarea tratamentului a fost stratificată în funcție de varianta ATTR-CM (ATTRv-CM) sau ATTR-CM de tip sălbatic (ATTRwt-CM) și de severitatea inițială a bolii, adică nivelul NT-proBNP și funcția renală, așa cum este definită de RFGe. Pacienții cu RFGe < 15 ml/min/1,73 m2 au fost excluși de la participarea în studiu.
Tabelul 2: Caracteristici demografice și inițiale (populația mITT1)
Acoramidis Placebo
Caracteristică N = 409 N = 202
Vârsta - ani
Medie (abatere standard) 77,3 (6,5) 77,0 (6,7)
Sex - număr (%)
Masculin 374 (91,4) 181 (89,6)
Feminin 35 (8,6) 21 (10,4)
Genotip TTR2 - număr (%)
ATTRv 39 (9,5) 20 (9,9)
ATTRwt 370 (90,5) 182 (90,1)
Clasa NYHA - număr (%)
Clasa NYHA I 51 (12,5) 17 (8,4)
Clasa NYHA II 288 (70,4) 156 (77,2)
Clasa NYHA III 70 (17,1) 29 (14,4)
RFGe2 (ml/min/1,73 m2) - număr (%)
RFGe ≥ 45 344 (84,1) 173 (85,6)
RFGe < 45 65 (15,9) 29 (14,4)
NT-proBNP2 (pg/ml) - număr (%) ≤ 3 000 268 (65,5) 133 (65,8) > 3 000 141 (34,5) 69 (34,2)
Stadiul ATTR NAC3 - număr (%)
I 241 (58,9) 120 (59,4)
II 130 (31,8) 66 (32,7)
III 38 (9,3) 16 (7,9)
Istoric de stimulator cardiac permanent - număr 77 (18,8) 38 (18,8) (%)
Istoric de fibrilație atrială - număr (%) 236 (57,7) 117 (57,9)
Abrevieri: ATTRv = amiloid cu transtiretină de tip variantă, ATTRwt = amiloid cu transtiretină de tip sălbatic,
NAC = Centrul Național de Amiloidoză (Londra, Marea Britanie), NYHA = New York Heart Association, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată, NT-proBNP = prohormon N-terminal al peptidei natriuretice cerebrale,
TTR = transtiretină 1 mITT = populație cu intenție de tratament modificată (valoarea inițială a RFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2). 2 Factori de stratificare. 3 StadiulNAC I (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml și RFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadiul II (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml și RFGe < 45 ml/min/1,73 m2 sau NT proBNP > 3000 pg/ml și RFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2),
Stadiul III (NT-proBNP > 3000 pg/ml și RFGe < 45 ml/min/1,73 m2).
Participanților li s-a permis inițierea tratamentului deschis cu tafamidis, prescris ca medicament concomitent după 12 luni de studiu. Un total de 107 de participanți au utilizat tafamidis, 61 (14,9%) în brațul de tratament cu acoramidis și 46 (22,8%) în brațul cu administrare de placebo.
Obiectivul primar al studiului a fost de a stabili superioritatea acoramidis față de placebo, în raport cu un criteriu final de evaluare ierarhic care a inclus mortalitatea de toate cauzele (ACM) și frecvența cumulativă a spitalizării de cauză cardiovasculară (CVH). Obiectivele secundare au inclus evaluarea
ACM, CVH, a distanței de mers pe jos în 6 minute, a scorului global rezumat Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (un parametru de măsurare a calității vieții), a valorilor TTR serice și a NT-proBNP. Principalele analize de eficacitate au fost efectuate la cei 611 participanți din populația cu intenție de tratament modificată (mITT), fără nicio ajustare pentru introducerea tratamentului cu tafamidis în regim deschis.
Analiză de eficacitate
Analiza eficacității a aplicat ierarhic testul stratificat Finkelstein-Schoenfeld (F-S) la ACM și CVH pe parcursul studiului de 30 de luni. Metoda a comparat fiecare participant cu fiecare alt participant din fiecare strat în perechi. În această abordare ierarhică, participanții din fiecare pereche sunt comparați mai întâi în ceea ce privește ACM, iar apoi în ceea ce privește CVH doar atunci când rezultatul comparației privind ACM a fost la egalitate. Rezultatul acestei analize a fost semnificativ statistic (Tabelul 3).
Mortalitatea de toate cauzele a fost raportată la 19,3% dintre participanții din grupul de tratament cu acoramidis, respectiv la 25,7% dintre participanții din grupul cu administrare de placebo. Majoritatea (79%) deceselor au avut cauze cardiovasculare (CV) în grupul de tratament cu acoramidis, ceea ce demonstrează o reducere a riscului relativ de 30% a mortalității de cauză CV, comparativ cu placebo.
Mortalitatea de cauză CV a fost raportată la 14,9% și 21,3% dintre participanții din grupurile de tratament cu acoramidis și, respectiv, cu administrare de placebo; rata de risc: 0,709 (IÎ 95%: 0,476; 1,054, p = 0,0889, modelul de risc proporțional Cox).
O analiză de regresie Cox a indicat o scădere cu 35,5% a riscului compozit de ACM sau prima spitalizare de cauză CV (rata de risc: 0,645 [IÎ 95%: 0,500; = 0,832; p = 0,0008]).
Separarea curbelor Kaplan-Meier a fost observată din luna 3, după care divergența a fost constantă până în luna 30 (Figura 1).
Rezultatele de eficacitate pentru ACM și CVH, demonstrate la populația mITT, au fost observate și la populația ITT (toți subiecții randomizați, indiferent de valoarea RFGe inițială).
Tabelul 3: Rezultate de eficacitate la analizaFinkelstein-Schoenfeld, mortalitatea de toate cauzele și spitalizarea de cauză cardiovasculară în luna 30 pentru ATTRibute-CM (populația mITT)
Acoramidis Placebo
Parametru N = 409 N = 202
Combinația de ACM și frecvența cumulată a CVH Raportul de câștig (IÎ 95%) 1,464 (1,067, 2,009) Valoarea p F-S1 p = 0,0182
Numărul (%) de participanți în viață în luna 302 330 (80,7%) 150 (74,3%)
Numărul (%) de participanți cu CVH 109 (26,7%) 86 (42,6%)
Numărul total de evenimente CVH 182 170
Frecvența CVH pe an per participant (medie)3 0,29 0,55
Raport de risc relativ4 0,496 valoarea p p < 0,0001
Abrevieri: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; ACM = mortalitate de toate cauzele; CVH = spitalizare de cauză cardiovasculară; mITT = intenție modificată de tratament; IÎ = interval de încredere 1 Metoda F-S compară fiecare pereche de participanți din fiecare strat în manieră ierarhică, începând cu ACM.
Dacă perechile sunt la egalitate în ceea ce privește ACM, sunt evaluate apoi în ceea ce privește CVH. 2 Transplantul de inimă și implantarea de dispozitive de asistență cardiacă mecanică sunt considerate indicatori ai apropierii stadiului final. Ca atare, aceste evenimente sunt tratate în analiză ca fiind echivalente cu decesul.
Prin urmare, acești participanți nu sunt incluși în calculul numărului de participanți în viață în luna 30, chiar dacă sunt în viață conform evaluării stării vitale după 30 de luni. Starea vitală în luna 30 a fost cunoscută pentru toți participanții. 3 CVH pe an pentru fiecare participant se calculează ca (numărul total de CVH observate al participantului)/(durata urmăririi în ani) și include evenimente de interes clinic (EOCI). EOCI este definit ca vizite medicale (de exemplu, secția de urgență/camera de gardă, clinică de îngrijire de urgență, clinică de zi) de <24 de ore pentru terapie diuretică intravenoasă, pentru abordarea terapeutică a insuficienței cardiace decompensate. 4 Din modelul de regresie binomială negativă.
Figura 1: Timpul până la mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare de cauză cardiovasculară 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 BEYONTTRA Placebo Timp de la randomizare (luni) Subiecți care rămân expuși riscului (evenimente cumulative)
BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147)
Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)
Probabilitatea de absență a evenimentelor 6 minute de mers pe jos (6MWD) și KCCQ
Efectul tratamentului cu acoramidis asupra capacității funcționale și a stării de sănătate a fost evaluat prin testul 6MWD și, respectiv, prin scorul general rezumat KCCQ (KCCQ-OS); compus din categoriile: limitare fizică, simptome, limitare socială, calitate a vieții și autoeficacitate) (Tabelul 4).
Un efect al tratamentului în favoarea acoramidis a fost observat pentru prima dată pentru 6MWD și
KCCQ-OS în luna 18 și, respectiv, luna 3 și a fost susținut până în luna 30.
Tabelul 4: Scoruri 6MWD și KCCQ-OS
Modificare de la Diferența de
Valoare inițială medie momentul inițial până în tratament față (AS) luna 30, LS medie (ES) de media LS
Obiective Acoramidis Placebo Acoramidis Placebo placebo (IÎ valoarea finale* N = 409 N = 202 N = 409 N = 202 96%) p 6MWD 362,78 351,51 -64,65 -104,29 39,64 < 0,0001 (metri) (103,50) (93,83) (5,51) (7,77) (20,18; 59,10)
KCCQ-OS 71,73 70,48 -11,48 -21,42 9,94 < 0,0001 (19,37) (20,65) (1,18) (1,65) (5,79; 14,10)
Abrevieri: 6MWD = 6 minute de mers pe jos; IÎ = interval de încredere; KCCQ-OS = Scorul general rezumat al chestionarului de cardiomiopatie Kansas City, LS = cele mai mici pătrate, AS = abatere standard, ES = eroare standard
* Valorile mai mari indică o stare de sănătate mai bună.
Analiza subgrupurilor
Rezultatele testului F-S aplicat pentru ACM și CVH (completat de raportul de câștig) au fost în mod constant în favoarea acoramidis, comparativ cu placebo, în toate subgrupurile stabilite în funcție de parametrul de stratificare (tip sălbatic sau variantă), clasa NYHA și stadiul ATTR National
Amyloidosis Centre (NAC) (Figura 2).
Figura 2: Combinația ierarhică a mortalității de toate cauzele și a spitalizării de cauză cardiovasculară, rezultatele analizei Finkelstein-Schoenfeld și raporturile de câștig, prezentate global și pe subgrupuri (populația mITT)1
Nr. (%) de Raportul de câștig
Subgrup Valoarea pacienți Raportul de câștig [IÎ 95%] p F-S ← Placebo superior BEYONTTRA superior →
Global 611 (100,0) 1,464 [ 1,067, 2,009 ] 0,0182
Genotip ATTR-CM
ATTRv-CM 59 (9,7) 2,402 [ 1,145, 5,038 ] 0,0204
ATTRwt-CM 552 (90,3) 1,436 [ 1,035, 1,994 ] 0,0304
Clasa NYHA
I 68 (11,1) 5,377 [ 1,858, 15,562 ] 0,0019
II 444 (72,7) 1,371 [ 0,951, 1,978 ] 0,0911
III 99 (16,2) 0,733 [ 0,333, 1,615 ] 0,4409
Stadiul ATTR NAC
I 361 (59,1) 1,380 [ 0,917, 2,076 ] 0,1226
II 196 (32,1) 1,778 [ 1,125, 2,810 ] 0,0138
III 54 (8,8) 1,061 [ 0,453, 2,482 ] 0,8921 0,125 0,25 0,5 4 8 16
Abrevieri: ACM = mortalitate de toate cauzele; ATTRwt-CM = ATTR-CM de tip sălbatic; ATTRv-CM = variantă
ATTR-CM; CVH = spitalizare de cauză cardiovasculară; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = Centrul Național de Amiloidoză (Londra, Marea Britanie); NYHA = New York Heart Association; Stadiul NAC I (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml și RFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadiul II (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml și RFGe < 45 ml/min/1,73 m2 sau NT-proBNP > 3000 pg/ml și RFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadiul III (NT-proBNP > 3000 pg/ml și RFGe < 45 ml/min/1,73 m2) 1 Raportul de câștig este numărul de perechi de 'victorii” ale participanților tratați cu acoramidis, împărțit la numărul de perechi de 'victorii” ale participanților cărora li s-a administrat placebo.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu BEYONTTRA la toate subgrupurile de copii și adolescenți în ATTR-CM (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Creșterea parametrilor de expunere [aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și concentrația plasmatică maximă (Cmax)] a fost mai mică decât creșterea proporțională a dozei pentru dozele unice (până la 1780 mg) sau repetate (până la 712 mg) administrate de două ori pe zi.
După administrarea orală, acoramidis este absorbit rapid, iar concentrația plasmatică maximă a acoramidis nemodificat este atinsă de obicei în decurs de 1 oră. Au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice pentru dozele de acoramidis de la 44,5 mg o dată pe zi la 712 mg o dată pe zi.
Expunerea plasmatică a părut să se satureze la doze de acoramidis de peste 712 mg până la 1068 mg.
O stare de echilibru este obținută în 10 zile de administrare a dozei de 712 mg de două ori pe zi, iar administrarea repetată are ca rezultat acumularea minoră (de aproximativ 1,3 până la 1,6 ori) de acoramidis.
Biodisponibilitatea absolută nu este cunoscută; însă, cel puțin 75-80% din doza unică de 712 mg administrată pe cale orală este absorbită, pe baza unui studiu ADME (absorbție, distribuție, metabolism, excreție) efectuat la om.
Gradul general de absorbție a acoramidis nu este influențat de aportul alimentar.
DistribuțieVolumul aparent de distribuție la starea de echilibru în cazul administrării de două ori pe zi a dozei de 712 mg acoramidis este de 654 litri. Legarea in vitro a acoramidis de proteinele plasmatice umane este de 96,4%. Acoramidis se leagă în principal la TTR.
MetabolizareMetabolizarea acoramidis a fost caracterizată în urma administrării orale a unei doze unice de [14C]-acoramidis la voluntari adulți sănătoși. Acoramidis este metabolizat predominant prin glucuronoconjugare, acoramidis-β-D-glucuronoconjugat (acoramidis-AG) fiind metabolitul predominant (7,6% din radioactivitatea circulantă totală). Acoramidis-AG este de aproximativ 3 ori mai puțin activ din punct de vedere farmacologic decât acoramidis, are un potențial scăzut de legare covalentă și nu contribuie semnificativ la activitatea farmacologică.
Eliminare și excreție
Timpul de înjumătățire terminal al acoramidis este de aproximativ 27 de ore după administrarea unei doze unice. La starea de echilibru, clearance-ul oral aparent al acoramidis este de 15,6 l/oră.
După administrarea orală a unei doze unice de [14C]-acoramidis la voluntari adulți sănătoși, aproximativ 34% din doza marcată radioactiv a fost recuperată în materiile fecale (acoramidis fiind componenta majoră) și aproximativ 68% a fost recuperată în urină. Procentul de acoramidis nemodificat în urină a fost <10%.
Grupe speciale de paciențiNu au fost observate diferențe semnificative clinic în farmacocinetica acoramidis în funcție de vârstă (18,0-89,3 ani), rasă/etnie (inclusiv japoneză și non-japoneză), sex sau insuficiență renală (RFGe 25,4-157 ml/min/1,73 m2).
Pe baza modelării farmacocinetice populaționale, ASC pentru acoramidis la starea de echilibru a fost cu 37% mai mare pentru subiecții sănătoși, față de populația de pacienți. De asemenea, în comparație cu subiecții caucazieni, ASC la starea de echilibru a fost cu 23% mai mare pentru subiecții aparținând rasei negre și cu 38% mai mare pentru subiecții non-caucazieni și non-negroizi. Aceste efecte se încadrează în intervalul variabilității inter-individuale (CV = 38%). Modelul a indicat, de asemenea, lipsa diferențelor semnificative clinic în farmacocinetica acoramidis pe baza greutății corporale, în intervalul de greutate corporală de 50,9 până la 133 kg.
Nu a fost efectuat un studiu dedicat insuficienței renale, deoarece acoramidis nu este eliminat substanțial pe cale renală. Totuși, în ciuda faptului că principalul metabolit (acoramidis-AG) nu are nicio contribuție relevantă clinic la activitatea farmacologică la populația studiată, datele privind pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt limitate, iar pentru pacienții care efectuează dializă nu există date. Clearance-ul pentru acoramidis-AG, metabolit al acoramidis, poate fi afectat de insuficiența renală severă, ceea ce poate duce la o expunere sistemică mai mare la acoramidis-AG. Deși nu se așteaptă ca această creștere potențială a expunerii la acoramidis-AG să aibă o contribuție semnificativă clinic la activitatea farmacologică, acoramidis trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă.
Acoramidis nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării (fertilitate și dezvoltarea embriofetală).
În studiul de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șobolan cu acoramidis, s-a observat scăderea supraviețuirii puilor, scăderea greutății puilor și deficite de învățare, după administrarea dozei de acoramidis 1000 mg/kg/zi la mamă în timpul sarcinii și alăptării. La această doză, a fost observată toxicitate maternă severă, inclusiv mortalitate și scădere în greutate în timpul perioadei de organogeneză. Valoarea dozei fără efecte adverse observate (NOAEL) în studiul de toxicitate pentru dezvoltarea pre și postnatală efectuat la șobolani a fost stabilit la doza testată de acoramidis 350 mg/kg/zi, (valorile ASC au fost de aproximativ 21 de ori mai mari decât expunerea la om în cazul utilizării dozei clinice de acoramidis).
Nu au fost efectuate studii de transfer placentar și excreție în lapte la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu comprimat
Celuloză microcristalină (E 460)
Croscarmeloză sodică (E 468)
Dioxid de siliciu coloidal hidratat (E 551)
Stearat de magneziu (E 470b)
FilmCopolimer grefat de macrogol și alcool polivinilic (E 1209)
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Gliceril monocaprilocaprat de tip I (E 471)
Alcool polivinilic (E 1203)
Cerneală de imprimareOxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol (E 1520)
Hipromeloză 2910 (E 464)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj tip blister - blistere termoformate cu două cavități din PVC/PCTFE, cu înveliș din folie de aluminiu
Mărimea ambalajului: 120 de comprimate în 6 blistere, fiecare cu 10 cavități (2 comprimate per cavitate)
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente: https://www.ema.europa.eu.