Packungsbeilage BEYONTTRA 356mg Filmtabletten
Angewendet bei: Transthyretin-Amyloidose
Art der Anwendung: oral
Substanz: Acoramidis (Transthyretin-Stabilisator)
ATC: C01EB25 (Kardiovaskuläres System | Andere Herzmittel)
Acoramidis ist ein Arzneimittel für Erwachsene mit Kardiomyopathie durch Transthyretin-Amyloidose, erblich bedingt oder vom Wildtyp. Bei dieser Erkrankung wird das Transthyretin-Protein instabil, bildet Amyloidablagerungen im Herzen und kann Müdigkeit, Atemnot, geschwollene Beine, Schwindel oder wiederholte Krankenhausaufnahmen wegen Herzschwäche verursachen.
Acoramidis stabilisiert Transthyretin und hilft, dass das Protein zusammengebunden bleibt und weniger leicht Ablagerungen bildet. Bereits vorhandene Amyloidablagerungen verschwinden dadurch nicht sofort, und das Mittel heilt die Erkrankung nicht. Es kann jedoch das Fortschreiten der Herzschädigung verlangsamen und das Risiko für kardiovaskulären Tod oder herzbedingte Krankenhausaufenthalte senken.
Das Arzneimittel wird oral eingenommen, meist zweimal täglich, genau nach ärztlicher Anweisung. Die Tabletten sollen unzerkaut geschluckt werden und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Brechen Sie die Behandlung nicht ohne Rücksprache ab. Regelmäßige Kontrollen sind wichtig, um Beschwerden, Herzfunktion, Verträglichkeit und Begleitmedikamente zu überwachen.
Häufige Nebenwirkungen sind Durchfall und Gicht durch erhöhte Harnsäure, mit schmerzhaften Gelenkentzündungen. Informieren Sie den Arzt rasch bei anhaltendem Durchfall, starken Gelenkschmerzen, zunehmender Atemnot, stärkeren Schwellungen, Ohnmacht oder Zeichen einer Allergie. Die Behandlung muss an die Situation des einzelnen Patienten angepasst werden.
Allgemeine Daten zu BEYONTTRA 356mg
- Substanz: Acoramidis
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-09-2025
- Produktcode: W71284001
- Konzentration: 356mg
- Darreichungsform: Filmtabletten
- Menge: 120
- Produktart: Originalpräparat
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage BEYONTTRA 356mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels BEYONTTRA 356mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BEYONTTRA 356 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält Acoramidis-Hydrochlorid, entsprechend 356 mg Acoramidis.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Weiße, ovale Filmtabletten von ca. 15 mm × 7,5 mm, mit dem Aufdruck 'BEYONTTRA“ inschwarzer Farbe auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
BEYONTTRA ist indiziert zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidosebei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie sollte durch einen in der Behandlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit
Kardiomyopathie (ATTR-CM) erfahrenen Arztes begonnen werden.
DosierungDie empfohlene Dosis von Acoramidis beträgt 712 mg (zwei Tabletten zu je 356 mg) oral, zweimaltäglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 1 424 mg.
Für Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Klasse IV liegen keine Daten zur
Wirksamkeit vor (siehe Abschnitt 5.1).
Bei vergessener Einnahme
Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme auszugleichen.
Die Einnahme sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
NierenfunktionsstörungAufgrund der geringen renalen Clearance von Acoramidis ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es liegen keine Daten für
Dialysepatienten vor. Daher sollte Acoramidis bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
LeberfunktionsstörungAcoramidis wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und wird daher bei diesen
Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und JugendlicheEs gibt im Anwendungsgebiet 'Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidosemit Kardiomyopathie“ keine relevante Verwendung von Acoramidis bei Kindern und Jugendlichen.
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Die Filmtabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. BEYONTTRA kann mit Wasser undunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und wird daher bei diesen
Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
NierenfunktionsstörungFür Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nurbegrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.
Daher sollte Acoramidis bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Hämodynamische Nierenparameter
Bei mit Acoramidis behandelten Patienten kam es im ersten Behandlungsmonat zu einer anfänglichen
Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und zu einem entsprechenden Anstiegdes gemessenen Serumkreatinins (siehe Abschnitt 5.1).
Diese Veränderung der eGFR und des Serumkreatinins war nicht progredient und nicht mit einer
Nierenschädigung verbunden. Bei Patienten, deren Behandlung unterbrochen wurde, waren die
Veränderungen reversibel, entsprechend einem renalen hämodynamischen Effekt.
Informationen zu sonstigen Bestandteilen
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung von Acoramidis auf andere Arzneimittel
Transportsysteme
Basierend auf einer klinischen Studie mit gesunden erwachsenen Probanden ist nicht zu erwarten, dassdie Hemmung der organischen Anionentransporter (OAT)-1 und -3 zu klinisch relevanten
Arzneimittelwechselwirkungen mit OAT-1- und OAT-3-Substraten führt (z. B. nichtsteroidalenentzündungshemmenden Arzneimitteln, Bumetanid, Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir,
Tenofovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin).
Basierend auf einer in-vitro-Studie ist in klinisch relevanten Konzentrationen keine
Arzneimittelwechselwirkung mit gleichzeitig angewendeten Substraten des Brustkrebs-Resistenz-
Proteins (breast cancer resistant protein, BCRP) zu erwarten.
Basierend auf in-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Acoramidis klinisch relevante Uridin-5'-diphospho-(UDP-)Glucuronosyltransferase-abhängige oder Cytochrom-P450-abhängige
Wechselwirkungen verursacht. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Acoramidis in vitro CYP2C8und CYP2C9 inhibiert. Es wurde keine in-vivo-Studie durchgeführt. Daher sollte die gleichzeitige
Anwendung von CYP2C8- und CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite mit Vorsichterfolgen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Acoramidis
DiuretikaBasierend auf einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse hat die gleichzeitige Anwendungvon Diuretika bei Patienten keinen Einfluss auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen von
Acoramidis.
Brustkrebs-Resistenz-Protein-Inhibitoren
Acoramidis ist ein BCRP-Substrat. Basierend auf einer in-vitro-Studie sind keine klinisch relevanten
Wechselwirkungen mit BCRP-Inhibitoren zu erwarten.
Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure
Es wurde keine spezielle in-vivo-Interaktionsstudie mit Arzneimitteln zur Reduzierung der
Magensäure durchgeführt. Daher ist der Einfluss dieser Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von
Acoramidis unbekannt. Trotz der ausgeprägten pH-abhängigen Löslichkeit von Acoramidis imphysiologischen pH-Bereich, wurden in der Phase-3-Studie keine Unterschiede in der systemischen
Acoramidis-Exposition oder im pharmakodynamischen Marker (TTR-Stabilisierung) zwischen
Patienten, die Magensäure-reduzierende Arzneimittel einnahmen, und Patienten, die keine
Magensäure-reduzierenden Arzneimittel einnahmen, beobachtet.
Auswirkung auf Laboruntersuchungen
Acoramidis kann die Serumkonzentrationen des freien Thyroxins verringern, ohne gleichzeitige
Veränderung des Thyreotropins (thyroid stimulating hormone, TSH). Klinische Befunde, die auf eine
Schilddrüsenfunktionsstörung hindeuten, wurden nicht beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Acoramidis bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität bei einer Dosis gezeigt, die auch einematernale Toxizität verursachte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Acoramidis während der
Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
StillzeitEs ist nicht bekannt ob Acoramidis oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risikofür das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Acoramidis sollwährend der Stillzeit nicht angewendet werden.
FertilitätEs liegen keine Daten zur Auswirkung auf die menschliche Fertilität vor. Eine Beeinträchtigung der
Fertilität wurde in präklinischen Studien bei supratherapeutischen Expositionen nicht beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
BEYONTTRA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
In der klinischen Studie waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Durchfall (11,6 %) und
Gicht (11,2 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 421 Patienten mit ATTR-CM gegenüber zweimaltäglicher oraler Einnahme von 712 mg Acoramidis (zwei Tabletten zu je 356 mg) in einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit einer festgelegten
Behandlungsdauer von 30 Monaten wider.
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse (SOC) gemäß MedDRA und
Häufigkeitskategorien unter Verwendung der Standardkonvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Die in der nachstehenden Tabelleaufgeführten Nebenwirkungen stammen aus kumulativen klinischen Daten von Teilnehmern mit
ATTR-CM.
Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen
Systemorganklasse Sehr häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gicht
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenDie Mehrzahl der Fälle von Durchfall und Gicht waren nicht schwerwiegend und klangen wieder ab.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierungen vor.
Im Verdachtsfall einer Überdosis sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, sonstige kardiale Präparate. ATC-Code: C01EB25.
WirkmechanismusDie Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie wird durch die Dissoziation des Transthyretin-(TTR-)Tetramers in seine Monomere ausgelöst. Durch Fehlfaltung aggregieren diese zu oligomeren
Amyloid-Vorläufern, die sich im Herzen ablagern, wo sie sich zu Amyloidfibrillen organisieren.
Acoramidis ist ein spezifischer TTR-Stabilisator. Acoramidis bildet Wasserstoffbrückenbindungen mitbenachbarten Serinresten innerhalb beider Thyroxin-Bindungsstellen des Tetramers und ahmt damitdie Wirkweise der protektiven T119M Variante nach. Diese Wechselwirkung erhöht die Stabilität des
Tetramers, hemmt seine Dissoziation in Monomere und verlangsamt so den amyloidogenen Prozess,der zu ATTR-CM führt.
Pharmakodynamische WirkungenUnter Acoramidis wurde eine nahezu vollständige Transthyretin-Stabilisierung beim Wildtyp und beiallen getesteten amyloidogenen Genotypvarianten beobachtet, einschließlich der am weitestenverbreiteten Genotypen V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) und V122I (p.V142I). In der Studie
ATTRibute-CM wurde bei Patienten (Wildtyp- und hereditäre ATTR), die mit Acoramidis (zweimaltäglich 712 mg) behandelt wurden, bei der ersten Messung nach Behandlungsbeginn (Tag 28) einenahezu vollständige (≥ 90 %) TTR-Stabilisierung beobachtet, die über den gesamten
Beobachtungszeitraum von 30 Monaten aufrechterhalten wurde. Bei allen Messungen nach
Behandlungsbeginn (von Tag 28 bis Monat 30) war der TTR-Spiegel in der Acoramidis-Gruppe höherals in der Placebo-Gruppe (in Monat 30 mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 9,1 mg/dlunter Acoramidis gegenüber 1,3 mg/dl unter Placebo).
In der Studie ATTRibute-CM fiel der Anstieg des N-terminalen Prohormons des natriuretischen
Peptids Typ B (NT-proBNP) zugunsten von Acoramidis im Vergleich zu Placebo aus und betrug in
Monat 30 etwa die Hälfte. Darüber hinaus wurde ein geringerer Anstieg von Troponin I unter
Acoramidis im Vergleich zu Placebo beobachtet.
In der Studie ATTRibute-CM betrug das mittlere Serumkreatinin (und die eGFR) zu Studienbeginn110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m2) in der Acoramidis-Gruppe und 109,0 μmol/l (eGFR:
61,0 ml/min/1,73 m2) in der Placebogruppe. An Tag 28 wurde eine Veränderung des mittleren
Serumkreatinins (und der eGFR) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, die in der Acoramidis-
Gruppe größer war (an Tag 28 beobachtete Serumkreatinin-Werte: 129,3 μmol/l, eGFR:
52,4 ml/min/1,73 m2) als in der Placebogruppe (an Tag 28 beobachtete Serumkreatinin-Werte:
110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m2). Nach Tag 28 blieb das Serumkreatinin (eGFR) in der
Acoramidis-Gruppe für den Rest der Studie stabil. In der Placebogruppe wurde ein progressiver
Anstieg des Serumkreatinins und eine entsprechende progressive Abnahme der eGFR vom
Ausgangswert bis Monat 30 beobachtet. In Monat 30 betrug das Serumkreatinin für Acoramidis123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m2) bzw. für Placebo 117,2 μmol/l (eGFR:
57,2 ml/min/1,73 m2). Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins und die entsprechende Abnahmeder eGFR, die bei mit Acoramidis behandelten Patienten beobachtet wurden, waren bei Unterbrechungder Therapie reversibel.
Kardiale ElektrophysiologieDie höchste an gesunden erwachsenen Probanden untersuchte Einzeldosis von Acoramidis in Höhevon 1 780 mg hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die kardiale Leitung oder Repolarisation (eswurde kein Konzentrations-QTc-Effekt beobachtet). Diese Beobachtungen deuten auf ein geringes
Risiko für Proarrhythmie hin.
Klinische WirksamkeitATTRibute-CM war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte klinische Studie, die an 632 Teilnehmern mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-
CM (umfasst hereditär und de novo) und Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I-III, mit derzeitbestehenden oder früheren Symptomen von Herzinsuffizienz, durchgeführt wurde. Die Teilnehmerwurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 30 Monate lang zweimal täglich 712 mg
Acoramidis (n = 421) oder ein entsprechendes Placebo (n = 211). Der Einschluss in die
Behandlungsgruppen wurde nach Vorliegen einer hereditären ATTR-CM (ATTRv-CM) oder einer
Wildtyp-ATTR-CM (ATTRwt-CM), sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung, d. h. dem NT-proBNP-Spiegel und der Nierenfunktion, definiert durch die eGFR, stratifiziert. Patienten mit einereGFR < 15 ml/min/1,73 m2 wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
Tabelle 2: Demografie und Baseline-Charakteristika (mITT-Population1)
Acoramidis Placebo
Merkmal N = 409 N = 202
Alter - Jahre
Mittelwert (Standardabweichung) 77,3 (6,5) 77,0 (6,7)
Geschlecht - Anzahl (%)
Männlich 374 (91,4) 181 (89,6)
Weiblich 35 (8,6) 21 (10,4)
TTR-Genotyp2 - Anzahl (%)
ATTRv 39 (9,5) 20 (9,9)
ATTRwt 370 (90,5) 182 (90,1)
NYHA-Klasse - Anzahl (%)
NYHA Klasse I 51 (12,5) 17 (8,4)
NYHA Klasse II 288 (70,4) 156 (77,2)
NYHA Klasse III 70 (17,1) 29 (14,4)eGFR2 (ml/min/1,73 m2) - Anzahl (%)eGFR ≥ 45 344 (84,1) 173 (85,6)eGFR < 45 65 (15,9) 29 (14,4)
NT-proBNP2 (pg/ml) - Anzahl (%)≤ 3 000 268 (65,5) 133 (65,8)> 3 000 141 (34,5) 69 (34,2)
ATTR-NAC-Stadium3 - Anzahl (%)
I 241 (58,9) 120 (59,4)
II 130 (31,8) 66 (32,7)
III 38 (9,3) 16 (7,9)
Permanenter Herzschrittmacher in der Anamnese - 77 (18,8) 38 (18,8)
Anzahl (%)
Acoramidis Placebo
Merkmal N = 409 N = 202
Vorhofflimmern in der Anamnese - Anzahl (%) 236 (57,7) 117 (57,9)
Abkürzungen: ATTRv = hereditäre Transthyretin-Amyloidose, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-
Amyloidose, NAC = National Amyloidosis Centre (London, Vereinigtes Königreich), NYHA = New
York Heart Association, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, NT-proBNP = N-terminales
Prohormon des natriuretischen Peptids Typ B, TTR = Transthyretin1 mITT = modifizierte Intent-to-Treat (Baseline-eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2).2 Stratifizierungsfaktoren.3 NAC-Stadium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 oder NT proBNP > 3 000 pg/ml undeGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml undeGFR < 45 ml/min/1,73 m2).
Die Teilnehmer durften nach 12 Monaten in der Studie mit der offenen Einnahme von Tafamidisbeginnen, wenn dieses als Begleitmedikation verschrieben wurde. Insgesamt erhielten 107 Teilnehmer
Tafamidis, 61 (14,9 %) im Acoramidis-Studienarm und 46 (22,8 %) im Placebo-Studienarm.
Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Acoramidis gegenüber Placeboin Bezug auf einen hierarchischen Endpunkt, der die Gesamtmortalität und die kumulative Häufigkeitkardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen umfasste. Zu den sekundären Zielen gehörten die
Bewertung der Gesamtmortalität, der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, des 6-Minuten-
Gehtests, des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)-Overall Summary Scores (ein Maßfür die Lebensqualität), des Serum-TTR-Spiegels und des NT-proBNP. Die wesentlichen
Wirksamkeitsanalysen wurden bei den 611 Teilnehmern der modifizierten Intent-to-Treat-(mITT-)Population ohne Adjustierungen nach der unverblindeten Anwendung von Tafamidisdurchgeführt.
Wirksamkeitsanalyse
Die Wirksamkeitsanalyse wandte den stratifizierten Finkelstein-Schoenfeld (F-S)-Test hierarchisch auf
Gesamtmortalität und die kumulative Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen über die30-monatige Studie an. Die Methode verglich jeden Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem
Stratum; dabei wurde paarweise auf hierarchische Weise vorgegangen, wobei zuerst die
Gesamtmortalität gefolgt von der Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, wenneine Differenzierung der Patienten basierend auf Gesamtmortalität nicht möglich war, herangezogenwurde. Das Ergebnis dieser Analyse war statistisch signifikant (Tabelle 3).
Die Gesamtmortalität betrug 19,3 % bzw. 25,7 % in der Acoramidis- bzw. Placebogruppe. Die
Mehrzahl (79 %) der Todesfälle war kardiovaskulär bedingt, wobei Acoramidis eine relative
Risikoreduktion der kardiovaskulären Mortalität um 30 % im Vergleich zu Placebo zeigte.
Kardiovaskuläre Mortalität wurde bei 14,9 % bzw. 21,3 % der Teilnehmer in der Acoramidis- bzw.
Placebo-Gruppe berichtet; Hazard Ratio: 0,709 (95 % KI: 0,476; 1,054; p = 0,0889; Cox-
Regressionsmodell).
Eine Cox-Regressionsanalyse zeigte eine 35,5%ige Abnahme des Risikos für die Kombination aus
Gesamtmortalität oder erstmaliger kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung (Hazard Ratio: 0,645[95 % KI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Die Kaplan-Meier-Kurven trennten sich ab Monat 3 und gingendanach bis Monat 30 stetig auseinander (Abbildung 1).
Die in der mITT-Population gezeigten Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse in Bezug auf
Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen wurden auch in der ITT-Populationbeobachtet (alle randomisierten Probanden unabhängig von Baseline eGFR).
Tabelle 3: Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach Finkelstein-Schoenfeld, Gesamtmortalitätund kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung bis Monat 30 in ATTRibute-CM (mITT-
Population)
Acoramidis Placebo
Parameter N = 409 N = 202
Kombination von ACM und kumulativer Häufigkeit von
CVH
Win-Ratio (95%-KI) 1,464 (1,067; 2,009)
F-S1 p-Wert p = 0,0182
Anzahl (%) der Patienten, die in Monat 30 noch lebten2 330 (80,7 %) 150 (74,3 %)
Anzahl (%) der Patienten mit CVH 109 (26,7 %) 86 (42,6 %)
Anzahl der gesamten CVH-Ereignisse 182 170
Häufigkeit von CVH pro Patient und Jahr (Mittelwert)3 0,29 0,55
Relatives Risiko4 0,496p-Wert p < 0,0001
Abkürzungen: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; ACM = Gesamtmortalität; CVH = kardiovaskulärbedingte Hospitalisierung; mITT = modifizierte Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall1 Die F-S-Methode vergleicht jeden Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem Stratum in einerhierarchischen Weise, beginnend mit der Gesamtmortalität. Wenn eine Differenzierung basierendauf der Gesamtmortalität nicht möglich war, erfolgte die Differenzierung basierend auf der
Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen.2 Herztransplantationen und Implantationen von Systemen zur mechanischen Unterstützung der
Herzfunktion werden als Anzeichen für ein nahendes Endstadium angesehen. Aus diesem Grundwerden diese Ereignisse in der Analyse mit Todesfällen gleichgestellt. Daher werden solche
Patienten nicht in die Zählung der 'Anzahl der Patienten, die in Monat 30 noch lebten” einbezogen,selbst wenn die Patienten basierend auf der Folgeuntersuchung des Vitalstatus in Monat 30 nocham Leben sind. Der Vitalstatus in Monat 30 war bei allen Patienten bekannt.3 Die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro Patient und Jahr wird wiefolgt berechnet: (Anzahl der gesamten kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro
Patient)/(Dauer der Nachbeobachtung in Jahren) und umfasst Ereignisse von klinischem Interesse(events of clinical interest, EOCI). EOCI ist definiert als Arztbesuche (z. B. Notaufnahme,
Notfallambulanz, Tagesklinik) von < 24 Stunden für eine intravenöse Diuretikatherapie zur
Behandlung einer dekompensierten Herzinsuffizienz.4 Aus dem negativen binomialen Regressionsmodell.
Abbildung 1: Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache oder der ersten kardiovaskulär bedingten
Hospitalisierung1,00,80,60,40,2
BEYONTTRA Placebo0,0
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Patienten mit fortbestehendem Risiko (kumulative Ereignisse)
BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147)
Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)
Distanz im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) und KCCQ
Der Behandlungseffekt von Acoramidis auf die Leistungsfähigkeit und den Gesundheitszustand wurdedurch die 6MWD und mithilfe des KCCQ Overall Summary Score (KCCQ-OS; bestehend aus den
Domänen körperliche Beeinträchtigung, Symptome, soziale Beeinträchtigung und Lebensqualität)beurteilt (Tabelle 4). Ein Behandlungseffekt zugunsten von Acoramidis wurde für die 6MWD und den
KCCQ-OS erstmals in Monat 18 bzw. Monat 3 beobachtet und hielt bis Monat 30 an.
Tabelle 4: Ergebnisse von 6MWD und KCCQ-OS
Veränderung von Differenz KQ-
Baseline-Mittelwert Baseline bis Monat 30, Mittelwert(SD) KQ-Mittelwert (SE) Behandlung
Acoramidis Placebo Acoramidis Placebo gegen Placebo
Endpunkte* N = 409 N = 202 N = 409 N = 202 (96 % KI) p-Wert6MWD 362,78 351,51 -64,65 -104,29 39,64< 0,0001(Meter) (103,50) (93,83) (5,51) (7,77) (20,18; 59,10)
KCCQ-OS 71,73 70,48 -11,48 -21,42 9,94< 0,0001(19,37) (20,65) (1,18) (1,65) (5,79; 14,10)
Abkürzungen: 6MWD = 6-Minuten-Gehtest; KI = Konfidenzintervall; KCCQ-OS = Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score, KQ = kleinste Quadrate, SD =
Standardabweichung, SE = Standardfehler
* Höhere Werte weisen auf einen besseren Gesundheitszustand hin.
SubgruppenanalyseDie Ergebnisse des F-S-Tests, angewendet auf Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte
Hospitalisierungen (ergänzt durch die Win-Ratio), fielen über alle Stratifizierungsparameter (Wildtypoder hereditär), NYHA-Klasse und ATTR-Stadium nach National Amyloidosis Centre (NAC) im
Vergleich zu Placebo einheitlich zugunsten von Acoramidis aus (Abbildung 2).
Wahrscheinlichkeit der
Ereignisfreiheit
Abbildung 2: Hierarchische Kombination aus Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter
Hospitalisierung, Finkelstein-Schoenfeld- und Win-Ratio-Ergebnisse insgesamtund nach Subgruppe (mITT-Population)1
Anz. (%)
Subgruppe der F-S-
Win-Ratio [95%-KI]
Win-Ratio p-Wert
Patienten← Placebo besser BEYONTTRA besser →
Insgesamt 611 (100,0) 1,464 [1,067; 2,009] 0,0182
ATTR-CM-Genotyp
ATTRv-CM 59 (9,7) 2,402 [1,145; 5,038] 0,0204
ATTRwt-CM 552 (90,3) 1,436 [1,035; 1,994] 0,0304
NYHA-Klasse
I 68 (11,1) 5,377 [1,858; 15,562] 0,00190,0911
II 444 (72,7) 1,371 [0,951; 1,978]0,733 [0,333; 1,615] 0,4409
III 99 (16,2)
ATTR-NAC-Stadium
I 361 (59,1) 1,380 [0,917; 2,076] 0,1226
II 196 (32,1) 1,778 [1,125; 2,810] 0,0138
III 54 (8,8) 1,061 [0,453; 2,482] 0,89210,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16
Abkürzungen: ATTRwt-CM = Wildtyp ATTR-CM; ATTRv-CM = hereditäre ATTR-CM; F-S =
Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (London, Vereinigtes Königreich);
NYHA = New York Heart Association; NAC-Stadium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml undeGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml undeGFR < 45 ml/min/1,73 m2 oder NT proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Stadium
III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m2)1 Die Win-Ratio ist die Anzahl der Paare mit 'Gewinnen“ des Acoramidis-behandelten Patientendividiert durch die Anzahl der Paare mit 'Gewinnen“ des Placebo-behandelten Patienten.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für BEYONTTRA eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in ATTR-CM gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Der Anstieg der Expositionsparameter (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve [AUC] undmaximale Plasmakonzentration [Cmax]) war bei einmaliger (bis zu 1 780 mg) oder mehrfacher (bis zu712 mg) zweimal täglicher Einnahme unterproportional zur Dosis.
Nach oraler Anwendung wird Acoramidis schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentrationvon unverändertem Acoramidis in der Regel innerhalb von 1 Stunde erreicht. Bei Acoramidis-
Dosierungen von 44,5 mg einmal täglich bis 712 mg einmal täglich wurde ein Anstieg der
Plasmakonzentration beobachtet. Die Plasmaexposition erreichte bei Acoramidis-Dosierungen von712 mg bis 1 068 mg eine Sättigung. Ein Steady-State-Zustand wird nach 10-tägiger Einnahme von712 mg zweimal täglich erreicht, und eine wiederholte Einnahme führt zu einer geringen (etwa 1,3-bis 1,6-fachen) Anreicherung von Acoramidis.
Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt; mindestens 75-80 % der oral angewendeten
Einzeldosis von 712 mg werden jedoch auf der Grundlage einer humanen ADME-Studie (Absorption,
Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) resorbiert.
Das Gesamtausmaß der Resorption von Acoramidis wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.
VerteilungDas scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt bei zweimal täglicher Einnahme von 712 mg
Acoramidis 654 Liter. Die in-vitro-Bindung von Acoramidis an humane Plasmaproteine beträgt96,4 %. Acoramidis bindet primär an TTR.
BiotransformationDie Metabolisierung von Acoramidis wurde nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von [14C]-
Acoramidis bei gesunden erwachsenen Probanden charakterisiert. Acoramidis wird überwiegend durch
Glucuronidierung metabolisiert, wobei Acoramidis-β-D-Glucuronid (Acoramidis-AG) dervorherrschende Metabolit ist (7,6 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität). Acoramidis-AGweist eine etwa 3-fach geringere pharmakologische Aktivität auf als Acoramidis, hat ein geringes
Potenzial für kovalente Bindungen und trägt nicht wesentlich zur pharmakologischen Aktivität bei.
EliminationDie terminale Halbwertszeit von Acoramidis beträgt etwa 27 Stunden nach einer Einzeldosis. Im
Steady-State-Zustand beträgt die scheinbare orale Clearance von Acoramidis 15,6 l/h.
Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von [14C]-Acoramidis bei gesunden erwachsenen
Probanden wurden etwa 34 % der Dosis-Radioaktivität im Stuhl (mit Acoramidis als
Hauptkomponente) und etwa 68 % im Urin wiedergefunden. Der Anteil an unverändertem Acoramidisim Urin lag bei < 10 %.
Besondere PatientengruppenEs wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acoramidis aufgrunddes Alters (18,0-89,3 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (einschließlich japanisch und nicht-japanisch), des Geschlechts oder einer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR 25,4-157 ml/min/1,73 m2) beobachtet.
Basierend auf dem Populations-PK-Modell war die AUC von Acoramidis im Steady-State-Zustand beigesunden Probanden um 37 % höher als bei der Patientenpopulation. Im Vergleich zu weißen
Probanden war die AUC im Steady-State-Zustand bei schwarzen Probanden um 23 % höher und beinicht-weißen, nicht-schwarzen Probanden um 38 % höher. Diese Effekte liegen im Bereich derinterindividuellen Variabilität (CV = 38 %). Das Modell sagte auch das Fehlen klinisch signifikanter
Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acoramidis aufgrund des Körpergewichts im Bereich von50,9 bis 133 kg voraus.
Eine speziell angelegte Studie zu Nierenfunktionsstörungen wurde nicht durchgeführt, da Acoramidisnicht wesentlich über die Nieren eliminiert wird und der Hauptmetabolit (Acoramidis-AG) keinenklinisch relevanten Beitrag zur pharmakologischen Aktivität in der untersuchten Population leistet.
Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sindbegrenzt, und es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Clearance des Acoramidis-
Metaboliten Acoramidis-AG könnte durch eine schwere Nierenfunktionsstörung beeinträchtigtwerden, was möglicherweise zu einer höheren systemischen Exposition von Acoramidis-AG führt.
Obwohl nicht zu erwarten ist, dass dieser potenzielle Anstieg der Acoramidis-AG-Exposition einenklinisch relevanten Beitrag zur pharmakologischen Aktivität leistet, sollte Acoramidis bei Patientenmit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zur Entwicklungs- und
Reproduktionstoxizität (Fertilität und embryofötale Entwicklung), lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden nach Gabe von Acoramidis(1 000 mg/kg/Tag) an das Muttertier während der Gestation und Laktationszeit eine verringerte
Überlebensrate der Jungtiere, ein reduziertes Gewicht der Jungtiere und Lerndefizite beobachtet. Beidieser Dosis wurde auch eine schwere maternale Toxizität einschließlich Mortalität und
Gewichtsverlust während der Organogenese beobachtet. Der NOAEL-Wert (No-Observed-Adverse-
Effect-Level) in prä- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten wurde bei der getesteten
Acoramidis-Dosierung von 350 mg/kg/Tag ermittelt (die AUC-Werte betrugen das annähernd 21-facheder Exposition beim Menschen bei der klinischen Dosis von Acoramidis).
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Plazentagängigkeit und zur Milchexkretiondurchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Kolloidale hydratisierte Kieselsäure (E 551)
Magnesiumstearat (E 470b)
FilmüberzugPolyvinylalkohol-polyethylenglycol-Propfcopolymer (E 1209)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Glycerylmonocaprylocaprat, Typ I (E 471)
Polyvinylalkohol (E 1203)
DruckfarbeSchwarzes Eisenoxid (E 172)
Propylenglycol (E 1520)
Hypromellose 2910 (E 464)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen - Thermogeformte Blister mit zwei Kavitäten aus PVC/PCTFE mit einer
Aluminium-Deckfolie
Packungsgrößen: 120 Tabletten in 6 Blisterstreifen mit je 10 Kavitäten (2 Tabletten pro Kavität)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur verfügbar: https://www.ema.europa.eu.