BETAFERON 250mcg / ml pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Betaferon 250 micrograme/ml pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Interferon beta-1b recombinant* 250 micrograme (8,0 milioane UI) pe ml după reconstituire.

Betaferon conține 300 micrograme (9,6 milioane UI) de interferon beta-1b recombinant pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1.

* produs prin inginerie genetică dintr-o tulpină de Escherichia coli.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere sterilă albă până la alb-gălbui.

Betaferon este indicat în tratamentul

* pacienților cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă acesta este suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi pe cale intravenoasă, dacă au fost excluse diagnostice alternative și dacă se apreciază că prezintă un risc crescut de apariție a sclerozei multiple clinic evidente (vezi pct. 5.1).

* pacienților cu scleroză multiplă recurentă remisivă și cu două sau mai multe recurențe în ultimii doi ani.

* pacienților cu scleroză multiplă secundar progresivă cu boală activă, manifestată prin recurențe.

Tratamentul cu Betaferon trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul acestei boli.

Doza recomandată de Betaferon recomandată este de 250 micrograme (8,0 milioane UI), conținută în 1 ml de soluție reconstituită (vezi pct. 6.6), administrată subcutanat, o dată la două zile.

Nu s-au efectuat studii clinice specifice sau studii farmacocinetice la copii și adolescenți. Cu toate acestea, datele limitate publicate sugerează că profilul de siguranță la adolescenții cu vârste între 12 și 16 ani, cărora li s-a administrat Betaferon 8,0 milioane UI, pe cale subcutanată, o dată la două zile, este similar celui observat la adulți. Nu există informații privind utilizarea Betaferon la copiii cu vârste mai mici de 12 ani. În consecință, Betaferon nu trebuie utilizat la această populație.

În general, se recomandă ajustarea dozei la începutul tratamentului.

Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 62,5 micrograme (0,25 ml), administrată subcutanat, o dată la două zile și să crească apoi lent până la doza de 250 de micrograme (1,0 ml) o dată la două zile (vezi Tabelul A). Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul apariției oricăror reacții adverse semnificative. Pentru obținerea eficacității corespunzătoare, trebuie atinsă doza de 250 micrograme (1,0 ml) o dată la două zile.

Pentru perioada de ajustare a dozei și tratamentul inițial al pacientului cu Betaferon, este disponibil un pachet pentru inițierea tratamentului, format din patru ambalaje triple. Acest ambalaj corespunde necesităților pacientului pentru primele 12 injecții. Ambalajele triple sunt evidențiate în culori diferite (vezi pct. 6.5)

Tabel A. Schema de ajustare a dozei* zi de tratament doză volum 1, 3, 5 62,5 micrograme 0,25 ml 7, 9, 125 micrograme 0,5 ml 13, 15, 17 187,5 micrograme 0,75 ml 19, 21, 23 și zilele următoare 250 micrograme 1,0 ml

* Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul apariției oricăror reacții adverse semnificative.

Doza optimă nu a fost stabilită definitiv.

În prezent, nu se cunoaște care trebuie să fie durata tratamentului. Există date de urmărire din studii clinice controlate de la pacienți cu SM recurentă remisivă pe o durată de până la 5 ani, iar de la pacienți cu SM secundar progresivă pe o durată de până la 3 ani. În cazul SM recurent remisivă, s-a demonstrat eficacitatea terapiei pentru primii doi ani. Datele disponibile pentru cei trei ani suplimentari sunt concordante cu eficacitate menținută a tratamentului cu Betaferon pe întreaga perioadă de timp.

La pacienții cu un eveniment clinic unic, sugestiv pentru scleroză multiplă, progresia către scleroza multiplă clinic definită a fost întârziată semnificativ pe o perioadă de cinci ani.

Tratamentul nu este recomandat pacienților cu scleroză multiplă recurentă remisivă care au prezentat mai puțin de 2 recurențe în ultimii 2 ani sau pacienților cu scleroză multiplă secundar progresivă care nu au prezentat semne de boală activă în ultimii 2 ani.

Dacă pacientul nu răspunde la tratament, de exemplu dacă se înregistrează o progresie constantă a scorului pe scala EDSS timp de 6 luni sau dacă, în pofida terapiei cu Betaferon, este necesar tratamentul cu cel puțin 3 cure de ACTH sau corticosteroizi pe parcursul unei perioade de un an, tratamentul cu Betaferon trebuie oprit.

Pentru injectare subcutanată.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Pacienți cu antecedente de hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, albumină umană sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Pacienți cu depresie curentă severă și/sau ideație suicidară (vezi pct. 4.4 și 4.8).

- Pacienți cu afecțiuni hepatice decompensate (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Administrarea citokinelor la pacienții cu gamapatie monoclonală preexistentă a fost asociată cu apariția sindromului de hiperpermeabilitate capilară sistemică cu simptome similare șocului și cu evoluție fatală.

Rareori, în cazul utilizării Betaferon a fost observată apariția pancreatitei, deseori asociată cu hipertrigliceridemie.

Betaferon trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tulburări depresive în antecedente sau curente, mai ales la cei cu antecedente de ideație suicidară (vezi pct. 4.3). Se cunoaște faptul că depresia și ideația suicidară apar mai frecvent în rândul pacienților cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienții tratați cu Betaferon trebuie sfătuiți să raporteze imediat medicului curant orice simptom de depresie și/sau de ideație suicidară. Pacienții care prezintă depresie trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu Betaferon și tratați corespunzător.

Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu Betaferon (vezi și pct. 4.3 și 4.8).

Betaferon trebuie administrat cu precauție la pacienții cu un istoric in convulsii și la cei care primesc tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este bine controlată cu medicația antiepileptică (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8).

Acest medicament conține albumină umană și, de aceea, există riscul potențial de transmitere a bolilor virale. Nu poate fi exclus riscul de transmitere a bolii Creutzfeld-Jacob (BCJ).

Se recomandă efectuarea periodică de teste ale funcției tiroidei la pacienții cu antecedente de disfuncție tiroidiană sau dacă este indicat clinic.

Pe lângă analizele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienților cu scleroză multiplă, se recomandă efectuarea unei hemograme complete și a formulei leucocitare, numărului de trombocite și analizelor biochimice sanguine, inclusiv teste ale funcției hepatice (de exemplu AST (SGOT), ALT (SGPT) și γ-GT), înainte de începerea terapiei cu Betaferon și la intervale regulate după inițierea terapiei, iar apoi periodic în absența simptomelor clinice.

Pacienții cu anemie, trombocitopenie, leucopenie (singure sau în asociere) este posibil să necesite o monitorizare mai intensă a hemogramei complete, cu formulă leucocitară și numărul de trombocite.

Pacienții la care apare neutropenie trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția febrei sau infecțiilor.

Au existat raportări de trombocitopenie, cu scădere marcată a numărului de trombocite.

Creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice de transaminaze, în majoritatea cazurilor ușoare și tranzitorii, au apărut foarte frecvent la pacienții tratați cu Betaferon în timpul studiilor clinice. Ca și în cazul altor interferoni beta, la pacienții tratați cu Betaferon, au fost raportate rareori leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficiență hepatică. Cele mai grave evenimente s-au produs la pacienții expuși la alte medicamente sau substanțe cunoscute ca asociindu-se cu hepatotoxicitate sau în prezența altor comorbidități (de exemplu neoplasme metastazante, infecții severe și sepsis, abuz de alcool).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de leziune hepatică. Apariția creșterilor concentrațiilor serice de transaminaze trebuie să ducă la monitorizare și investigare atentă. Întreruperea administrării

Betaferon trebuie luată în considerare în cazul creșterii semnificative a concentrațiilor sau dacă acestea se asociază cu simptome clinice cum ar fi icterul. În absența semnelor clinice de afectare hepatică și după normalizarea concentrațiilor enzimelor hepatice, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului, cu monitorizarea corespunzătoare a funcției hepatice.

Este necesară precauție și monitorizare atentă în cazul administrării de interferon beta la pacienții cu insuficiență renală severă.

În timpul tratamentului cu interferon beta, au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic pe fondul a diferite nefropatii preexistente, incluzând glomeruloscleroza focală și segmentară (GSFS) varianta colapsată, boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) și glomerulopatie membranoasă (GNM). Evenimentele au fost raportate în diferite momente de timp ale tratamentului și pot să apară după mai mulți ani de tratament cu interferon beta. Este recomandată monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, cum sunt: edeme, proteinurie sau deteriorarea funcției renale, în special la pacienții cu risc crescut de afectare renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu

Betaferon.

De asemenea, Betaferon trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente.

Pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente semnificative, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, boala coronariană sau aritmii, trebuie monitorizați pentru agravarea afecțiunii lor cardiace, mai ales la inițierea tratamentului cu Betaferon.

În timp ce Betaferon nu are nici un efect toxic cardiac direct cunoscut, simptomele sindromului pseudogripal asociat cu interferonii beta pot constitui factori de stres pentru pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente semnificative. În perioada de după punerea pe piață s-au primit foarte rar raportări ale agravării statusului cardiac la pacienții cu boli cardiace preexistente semnificative asociate temporar cu inițierea tratamentului cu Betaferon.

Au fost raportate cazuri rare de cardiomiopatie. În cazul apariției acesteia și dacă se suspectează o legătură cu administrarea Betaferon, tratamentul trebuie întrerupt.

Microangiopatie trombotică (MAT) și anemie hemolitică (AH)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conținând interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariția de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) și afectarea funcției renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creșterea valorii serice a lactat dehidrogenazei (LDH) din cauza hemolizei și prezența schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a numărului trombocitelor, valorii serice a LDH, frotiurilor de sânge și funcției renale.

Suplimentar, la medicamente conținând interferon beta au fost raportate cazuri de AH neasociate cu

MAT, incluzând AH autoimună. Au fost raportate cazuri care pun viața în pericol și cazuri letale.

Cazuri de MAT și/sau AH au fost raportate la diferite momente de timp pe parcursul tratamentului și pot apărea la câteva săptămâni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu interferon beta.

Dacă se stabilește diagnosticul de MAT și/sau AH și este suspectată o relație cu Betaferon, este necesară instituirea promptă a tratamentului specific (în cazul MAT luând în considerare efectuarea schimbului de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Betaferon.

Pot apărea reacții de hipersensibilitate grave (reacții acute rare, dar severe, cum ar fi bronhospasmul, reacțiile anafilactice și urticaria). Dacă reacțiile sunt severe, trebuie întreruptă administrarea Betaferon și trebuie instituite procedurile medicale corespunzătoare.

A fost raportată apariția necrozei la locul injectării la pacienții care utilizează Betaferon (vezi pct. 4.8).

Aceasta poate fi extensivă și poate interesa fasciile musculare precum și țesutul adipos și, de aceea, poate duce la formarea de cicatrice. Ocazional, este necesară debridarea și, mai puțin frecvent, grefa cutanată, iar vindecarea poate dura până la 6 luni.

Dacă pacientul prezintă soluții de continuitate la nivelul pielii, care pot fi asociate cu edem sau scurgeri de la nivelul locului de administrare, pacientul trebuie sfătuit să se consulte cu medicul înainte de continuarea injecțiilor cu Betaferon.

Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, trebuie întreruptă administrarea Betaferon până la apariția vindecării.

Pacienții cu leziuni unice pot continua administrarea Betaferon, cu condiția ca necroza să nu fie prea extinsă, deoarece la unii pacienți s-a observat vindecarea necrozei de la nivelul locului de injectare fără întreruperea tratamentului cu Betaferon.

Pentru a reduce la minim riscul de necroză la nivelul locului de injectare, pacientul trebuie sfătuit să:

- utilizeze o tehnică aseptică de efectuare a injecției

- schimbe locurile de injectare în cazul fiecărei doze.

Incidența reacțiilor de la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector.

În studiul fundamental cu pacienți cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, la majoritatea pacienților s-a utilizat un auto-injector. Reacțiile la nivelul locului de administrare, precum și necrozele de la nivelul locului de injectare au fost observate mai puțin frecvent în cadrul acestui studiu comparativ cu alte studii importante.

Procedura de auto-administrare de către pacient trebuie controlată periodic, mai ales în cazul apariției reacțiilor la nivelul locului de injectare.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențial de imunogenitate. În studiile clinice controlate au fost recoltate probe serice la fiecare 3 luni pentru monitorizarea producerii de anticorpi împotriva Betaferon.

În diferitele studii clinice controlate efectuate la pacienți cu scleroză multiplă recurentă remisivă și scleroză multiplă progresivă secundară, între 23% și 41% dintre pacienți au prezentat activitate serică neutralizantă a interferonului beta-1b, confirmată prin intermediul a cel puțin două titruri pozitive consecutive; dintre acești pacienți, între 43% și 55% s-au convertit la un status stabil de anticorpi negativi (pe baza a două titruri negative consecutive) pe parcursul perioadei observaționale următoare a respectivului studiu.

În aceste studii, apariția anticorpilor neutralizanți este asociată cu o reducere a eficacității clinice doar în ceea ce privește recurențele. Anumite analize sugerează faptul că acest efect poate fi mai important la pacienții cu titruri mai mari de anticorpi neutralizanți.

În studiul efectuat la pacienți cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, activitatea neutralizantă măsurată la fiecare 6 luni a fost observată cel puțin o dată la 32% (89) dintre pacienții tratați imediat cu Betaferon; dintre aceștia, 60% (53) au revenit la statusul negativ pe baza ultimei evaluări disponibile pe parcursul unei perioade de 5 ani. Pe parcursul acestei perioade, în cadrul imagisticii prin rezonanță magnetică, apariția activității neutralizante a fost asociată cu o creștere semnificativă a volumului leziunilor active nou apărute și al leziunii T2. Totuși, acest lucru nu pare să fie asociat cu o reducere a eficacității clinice (în ceea ce privește durata de timp până la apariția sclerozei multiple clinic definită (SMCD), respectiv, a progresiei confirmate pe scala EDSS și a frecvenței recurențelor).

Nu au fost asociate evenimente adverse noi cu apariția activității neutralizante.

S-a demonstrat in vitro că Betaferon prezintă reacție încrucișată cu interferonul beta natural. Totuși, acest lucru nu a fost investigat in vivo și semnificația sa clinică este incertă.

Datele referitoare la pacienții care au prezentat activitate neutralizantă și care au terminat tratamentul cu Betaferon sunt puține și neconcludente.

Decizia de a continua sau de a întrerupe tratamentul trebuie să se bazeze în principiu pe toate aspectele bolii pacientului și nu numai pe statusul activității neutralizante.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic “nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Efectul administrării o dată la două zile a 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon asupra metabolizării medicamentelor la pacienții cu scleroză multiplă este necunoscut. Tratamentul recurențelor cu corticosteroizi sau ACTH pentru perioade de până la 28 de zile a fost bine tolerat la pacienții la care s-a administrat Betaferon.

Din cauza lipsei de experiență clinică la pacienții cu scleroză multiplă, nu este recomandată utilizarea

Betaferon împreună cu alți imunomodulatori în afară de corticosteroizi sau ACTH.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice ale citocromul P450 la om și la animale. Este necesară precauție în cazul administrării Betaferon în combinație cu medicamente care prezintă un indice terapeutic îngust și al căror clearance depinde în mare măsură de citocromul P450 hepatic, ca de exemplu antiepilepticele. Este necesară precauție specială în cazul oricărui medicament administrat concomitent care are efecte asupra sistemului hematopoietic.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu antiepileptice.

Un număr mare de date (peste 1000 rezultate obținute din sarcini) provenite din registre de sarcină ale pacientelor tratate cu interferon beta, registre naționale și experiența ulterioară punerii pe piață, nu evidențiază dovezi privind existența unui risc crescut de malformații congenitale majore după expunerea înainte de concepție sau după expunerea în primul trimestru de sarcină la interferon beta.

Cu toate acestea, durata expunerii în primul trimestru nu este certă, întrucât datele au fost colectate atunci când utilizarea interferonului beta în timpul sarcinii era contraindicată și este probabil ca tratamentul să fi fost întrerupt în momentul detectării și/sau confirmării sarcinii. Experiența privind expunerea în al doilea și al treilea trimestru de sarcină este foarte limitată.

Pe baza datelor din studii efectuate la animale (vezi pct. 5.3) există posibilitatea unui risc crescut de avort spontan. Riscul de avort spontan la femeile gravide expuse la interferon beta nu poate fi evaluat adecvat pe baza datelor disponibile, dar datele nu indică până acum un risc crescut.

Poate fi luată în considerarea utilizarea Betaferon în timpul sarcini, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Informațiile limitate disponibile privind transferul interferonului beta-1b în laptele matern, împreună cu caracteristicile chimice/fiziologice ale interferonului beta sugerează că nivelurile de interferon beta-1b secretate în laptele uman sunt neglijabile. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născutului/sugarului alăptat.

Betaferon poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au efectuat investigații asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

La pacienții predispuși, evenimentele adverse având legătură cu sistemul nervos central asociate cu utilizarea Betaferon pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

La începutul tratamentului, reacțiile adverse sunt frecvente, dar în general dispar cu continuarea tratamentului. Cele mai frecvent observate reacții adverse sunt reprezentate de un complex de simptome pseudogripale (febră, frisoane, artralgii, stare de rău, hipersudorație, cefalee sau mialgii) care se datorează în principal efectelor farmacologice ale medicamentului, și reacții la nivelul locului de injectare. Reacțiile la locul injectării apar frecvent după administrarea Betaferon. Eritemul, edemul, modificările de culoare, inflamația, durerea, hipersensibilitatea, necroza și reacțiile nespecifice s-au asociat în mod semnificativ cu tratamentul cu 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon.

Cele mai grave reacții adverse raportate includ microangiopatie trombotică (MAT) și anemie hemolitică (AH).

În general, se recomandă creșterea treptată a dozei la începutul tratamentului pentru a crește toleranța la Betaferon (vezi pct. 4.2). Simptomele pseudogripale pot fi de asemenea reduse prin administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Incidența reacțiilor la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector.

Următoarea enumerare a reacțiilor adverse se bazează pe raportări din studiile clinice (Tabelul 1, reacții adverse și anomalii de laborator) și din timpul monitorizării - după punerea pe piață (Tabelul 2, frecvențe - acolo unde se cunosc - bazate pe studiile clinice efectuate pe eșantioane (foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 și <1/10, mai puțin frecvente ≥1/1000 și <1/100, rare ≥1/10000 și <1/1000, foarte rare <1/10000)) a utilizării Betaferon. Experiența cu Betaferon la pacienții cu SM este limitată, și, de aceea, este posibil ca acele evenimente adverse care apar foarte rar să nu fi fost încă observate.

Tabelul 1: Reacții adverse și anomalii de laborator cu incidență ≥10% și procentajele corespondente în cazul utilizării placebo; efecte secundare semnificative asociate <10% pe baza raportărilor din studii clinice)

Clasificarea pe Eveniment unic Scleroză Scleroză Scleroză aparate, sisteme și sugestiv pentru multiplă multiplă multiplă organe scleroza secundar secundar recurentă multiplă progresivă progresivă remisivă

Reacții adverse și (BENEFIT) # (Studiul (Studiul Nord anomalii de European) American) laborator Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme (Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Infecții 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%)

Clasificarea pe Eveniment unic Scleroză Scleroză Scleroză aparate, sisteme și sugestiv pentru multiplă multiplă multiplă organe scleroza secundar secundar recurentă multiplă progresivă progresivă remisivă

Reacții adverse și (BENEFIT) # (Studiul (Studiul Nord anomalii de European) American) laborator Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme (Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Abcese 0% (1%) 4% (2%) 4% (5%) 1% (6%)

Scăderea numărului 79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82% (67%) de limfocite (<1.500/mm3)x Λ°

Scăderea numărului 11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18% (5%) absolut de neutrofile (<1.500/mm3) x Λ * °

Scăderea numărului 11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16% (4%) de leucocite (<3.000/mm3) x Λ * °

Limfadenopatie 1% (1%) 3% (1%) 11% (5%) 14% (11%)

Tulburări metabolice și de nutriție

Scăderea glicemiei 3% (5%) 27% (27%) 5% (3%) 15% (13%) (<55 mg/dl) x

Depresie 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%)

Anxietate 3% (5%) 6% (5%) 10% (11%) 15% (13%)

Cefalee Λ 27% (17%) 47% (41%) 55% (46%) 84% (77%)

Amețeli 3% (4%) 14% (14%) 28% (26%) 35% (28%)

Insomnie 8% (4%) 12% (8%) 26% (25%) 31% (33%)

Migrenă 2% (2%) 4% (3%) 5% (4%) 12% (7%)

Parestezii 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%)

Conjunctivită 1% (1%) 2% (3%) 6% (6%) 12% (10%)

Tulburări de vedere Λ 3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%)

Otalgie 0% (1%) <1% (1%) 6% (8%) 16% (15%)

Palpitații * 1% (1%) 2% (3%) 5% (2%) 8% (2%)

Vasodilatație 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%)

Hipertensiune ° 2% (0%) 4% (2%) 9% (8%) 7% (2%)

Infecții de tract 18% (19%) 3% (2%) respirator superior

Sinuzită 4% (6%) 6% (6%) 16% (18%) 36% (26%)

Intensificarea tusei 2% (2%) 5% (10%) 11% (15%) 31% (23%)

Dispnee * 0% (0%) 3% (2%) 8% (6%) 8% (2%)

Diaree 4% (2%) 7% (10%) 21% (19%) 35% (29%)

Constipație 1% (1%) 12% (12%) 22% (24%) 24% (18%)

Greață 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%)

Vărsături Λ 5% (1%) 4% (6%) 10% (12%) 21% (19%)

Clasificarea pe Eveniment unic Scleroză Scleroză Scleroză aparate, sisteme și sugestiv pentru multiplă multiplă multiplă organe scleroza secundar secundar recurentă multiplă progresivă progresivă remisivă

Reacții adverse și (BENEFIT) # (Studiul (Studiul Nord anomalii de European) American) laborator Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme (Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Durere abdominală ° 5% (3%) 11% (6%) 18% (16%) 32% (24%)

Creșterea alanin 18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19% (6%) aminotransferazei (SGPT>5 ori față de valoarea inițială) x Λ

* °

Creșterea aspartat 6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4% (0%) aminotransferazei (SGOT>5 ori față de valoarea inițială) x Λ

* °

Tulburări cutanate 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%)

Erupții Λ ° 11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32%)

Hipertonie° 2% (1%) 41% (31%) 57% (57%) 26% (24%)

Mialgii * ° 8% (8%) 23% (9%) 19% (29%) 44% (28%)

Miastenie 2% (2%) 39% (40%) 57% (60%) 13% (10%)

Durere lombară 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%)

Dureri la nivelul 6% (3%) 14% (12%) 0% (0%) extremităților

Retenție urinară 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%)

Pozitivarea 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%) proteinuriei (> 1+)x

Micțiuni frecvente 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%)

Incontinență urinară 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%)

Senzație imperioasă 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%) de micțiune

Dismenoree 2% (0%) <1% (<1%) 6% (5%) 18% (11%)

Tulburări 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%) menstruale*

Metroragie 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%)

Impotență 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%)

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare (Diferite) reacții la 52% (11%) 78% (20%) 89% (37%) 85% (37%) locul injectării Λ * ° §

Necroză la locul 1% (0%) 5% (0%) 6% (0%) 5% (0%) injectării* °

Simptome 44% (18%) 61% (40%) 43% (33%) 52% (48%) pseudogripale & Λ * °

Febră Λ * ° 13% (5%) 40% (13%) 29% (24%) 59% (41%)

Durere 4% (4%) 31% (25%) 59% (59%) 52% (48%)

Durere toracică ° 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%)

Clasificarea pe Eveniment unic Scleroză Scleroză Scleroză aparate, sisteme și sugestiv pentru multiplă multiplă multiplă organe scleroza secundar secundar recurentă multiplă progresivă progresivă remisivă

Reacții adverse și (BENEFIT) # (Studiul (Studiul Nord anomalii de European) American) laborator Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme 250 micrograme (Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Edeme periferice 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%)

Astenie* 22% (17%) 63% (58%) 64% (58%) 49% (35%)

Frisoane Λ * ° 5% (1%) 23% (7%) 22% (12%) 46% (19%)

Hipersudorație* 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%)

Stare de rău* 0% (1%) 8% (5%) 6% (2%) 15% (3%) x Anomalii de laborator

Λ Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon la pacienții cu un prim eveniment sugestiv de

SM, p<0,05

*Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon pentru SMRR, p<0,05 ° Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon pentru SMSP, p<0,05 § (Diferite) reacții la locul injectării includ toate evenimentele adverse care apar la nivelul locului de injectare, adică următorii termeni: hemoragie la locul injectării, hipersensibilitate la locul injectării, inflamație la nivelul locului de injectare, tumefacție la locul injectării, necroză la locul injectării, durere la locul injectării, reacție la locul injectării, edem la locul injectării și atrofie la locul injectării & “Complex de simptome pseudogripale” semnifică sindrom gripal și/sau o combinație de cel puțin două EA dintre febră, frisoane, mialgie, stare de rău, hipersudorație. # În timpul studiului de urmărire BENEFIT, nu s-au observat modificări în profilul de risc cunoscut în cazul utilizării Betaferon.

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacție și sinonimele și afecțiunile înrudite cu aceasta.

Tabelul 2: Reacțiile adverse la medicament (RAM) identificate în timpul monitorizării post-comercializare (frecvențe - acolo unde se cunosc - calculate pe baza studiilor clinice efectuate pe eșantioane N = 1093)

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență pe aparate, frecvente (între 1/100 frecvente (între ≥1/10000 necunoscută sisteme și (≥1/10)1 și <1/10)1 (între 1/1000 și și <1/1000)1 organe 1/100)1

Tulburări Anemie Trombocitopenie Microangiopatie Anemie hematologice trombotică5, hemolitică 2, 5 și limfatice incluzând purpură trombotică trombocitopenică/ sindrom hemolitic uremic3

Tulburări ale Reacții Sindrom de sistemului anafilactice permeabilitate imunitar capilară în gamapatie monoclonală preexistentă2

Tulburări Hipotiroidism Hipertiroidism, endocrine Tulburări tiroidiene

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență pe aparate, frecvente (între 1/100 frecvente (între ≥1/10000 necunoscută sisteme și (≥1/10)1 și <1/10)1 (între 1/1000 și și <1/1000)1 organe 1/100)1

Tulburări Creștere în Hipertrigliceridemie Anorexie 2 metabolice și greutate, de nutriție Scădere în greutate

Tulburări Stare Tentativă de suicid psihice confuzională (vezi și pct. 4.4),

Labilitate emoțională

Tulburări ale Convulsii sistemului nervos

Tulburări Tahicardie Cardiomiopatie2 cardiace

Tulburări Bronhospasm 2 Hipertensiune respiratorii, arterială toracice și pulmonară4 mediastinale

Tulburări Pancreatită gastro-intestinale

Tulburări Creșterea Creșterea gama Afectare hepatobiliare bilirubinemiei glutamiltransferazei hepatică , (inclusiv

Hepatită hepatite),

Insuficiență hepatică2

Afecțiuni Urticare, Decolorarea pielii cutanate și Prurit, ale țesutului Alopecie subcutanat

Tulburări Artralgie Lupus musculo- eritematos indus scheletice și de medicamente ale țesutului conjunctiv

Tulburări Sindrom nefrotic, renale și ale glomeruloscleroză căilor (vezi pct. 4.4)2,3 urinare

Tulburări ale Menoragie aparatului genital și sânului 1frecvențe bazate pe studii clinice efectuate pe eșantioane (foarte frecvente ≥1/10, frecvente între ≥1/100 și <1/10, mai puțin frecvente între ≥1/1000 și <1/100, rare între ≥1/10000 și <1/1000, foarte rare <1/10000). 2În cazul RAM derivate doar pe durata perioadei post-comercializare. 3Efect de clasă pentru medicamentele conținând interferon beta (vezi pct 4.4). 4Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară. 5Au fost raportate cazuri ce pun viața în pericol și/sau letale

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacție și sinonimele și afecțiunile înrudite cu aceasta.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv după câțiva ani de la inițierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Interferonul beta-1b a fost administrat fără evenimente adverse grave care să afecteze funcțiile vitale la pacienții adulți cu cancer în doze individuale de până la 5500 micrograme (176 milioane UI) intravenos, de trei ori pe săptămână.

Grupa farmacoterapeutică: Citokine, Interferoni, codul ATC: L03 AB 08

Interferonii aparțin familiei citokinelor, care sunt proteine naturale. Interferonii prezintă greutăți moleculare variind între 15000 și 21000 Daltoni. Au fost identificate trei clase majore de interferoni: alfa, beta și gama. Interferonul alfa, interferonul beta și interferonul gama prezintă activitate biologică superpozabilă și totuși diferită. Activitatea interferonului beta-1b este specifică fiecărei specii și, de aceea, cele mai adecvate informații farmacologice referitoare la interferonul beta-1b provin din studiile celulelor umane în culturi sau din studiile in vivo la om.

S-a evidențiat faptul că interferonul beta-1b prezintă atât activitate antivirală, cât și imunomodulatoare.

Mecanismele prin care interferonul beta-1b își exercită acțiunile în scleroza multiplă nu sunt pe deplin elucidate. Totuși, se știe că proprietățile interferonului beta-1b de modificare a răspunsului biologic sunt mediate prin interacțiuni cu receptori celulari specifici de la nivelul suprafeței celulelor umane.

Legarea interferonului beta-1b de acești receptori induce expresia mai multor produse genetice, despre care se crede că reprezintă mediatorii acțiunilor biologice ale interferonului beta-1b. Unele dintre aceste produse au fost măsurate în serul și în fracțiunile celulare din sângele colectat de la pacienții tratați cu interferon beta-1b. Interferonul beta-1b scade afinitatea de legare și determină intensificarea procesului de internalizare și degradare a receptorului interferonului gama. De asemenea, interferonul beta-1b determină creșterea activității supresoare a monocitelor din sângele periferic.

Nu au fost efectuate investigații separate referitoare la influența Betaferon asupra sistemului cardiovascular, sistemului respirator și a funcțiilor glandelor endocrine.

SM-RR

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Betaferon la pacienți cu scleroză multiplă recurentă remisivă care se pot deplasa fără ajutor (scor EDSS la momentul inițial între 0 și 5,5). Pacienții la care s-a administrat Betaferon au prezentat o reducere a frecvenței (30%) și a severității recurențelor clinice, precum și a numărului de internări din cauza bolii. În plus, s-a înregistrat o prelungire a intervalului fără recurențe. Nu există nici o dovadă privind efectul Betaferon asupra duratei recurențelor sau asupra simptomelor dintre recurențe și nu a fost observat nici un efect semnificativ în ceea ce privește progresia bolii în cazul sclerozei multiple recurentă remisivă.

SM-SP

Au fost efectuate două studii clinice controlate cu Betaferon, incluzând un număr total de 1657 de pacienți cu scleroză multiplă secundar progresivă (scor EDSS la momentul inițial între 3 și 6,5, adică pacienții puteau să se deplaseze). Nu au fost incluși în studiu pacienții cu forme ușoare de boală sau cei care nu puteau să se deplaseze. Cele două studii au avut rezultate neconcordante în ceea ce privește criteriul principal de evaluare, reprezentat de durata până la apariția progresiei confirmate, adică întârzierea progresiei incapacității.

Unul dintre cele două studii a demonstrat că există o întârziere a apariției progresiei incapacității semnificativă statistic (Raportul Șanselor = 0,69, 95% interval de încredere (0,55, 0,86), p=0,0010, corespunzător la o reducere a riscului de 31% datorită Betaferon) și a momentului în care pacientul devine dependent de scaunul cu rotile (Raportul Șanselor= 0,61, 95% interval de încredere (0,44, 0,85), p=0,0036, corespunzator la o reducere a riscului de 39% datorită Betaferon) la pacienții care au primit Betaferon. Acest efect a continuat de-a lungul întregii perioade de monitorizare până la 33 de luni. Efectul tratamentului s-a înregistrat la pacienții cu toate gradele de incapacitate investigate și independent de numărul recurențelor.

În cel de-al doilea studiu cu Betaferon în scleroza multiplă secundar progresivă, nu s-a înregistrat întârzierea apariției progresiei incapacității. Există dovezi că pacienții incluși în acest studiu au prezentat în ansamblu o boală mai puțin activă comparativ cu celălalt studiu cu scleroză multiplă secundar progresivă.

În metaanalizele retrospective, incluzând datele din ambele studii, s-a observat un efect global al tratamentului care a fost semnificativ statistic (p=0,0076; 8,0 milioane UI de Betaferon comparativ cu toți pacienții cu placebo).

Analizele retrospective pe subgrupuri au evidențiat faptul că efectul tratamentului asupra progresiei incapacității este mai probabil să apară la pacienții cu boală activă înainte de începerea tratamentului (Raportul Șanselor 0,72, 95% interval de încredere (0,59; 0,88), p=0,0011, corespunzător la o reducere a riscului cu 28% datorită Betaferon la pacienții cu recurențe sau cu progresie accentuată a scorului

EDSS, 8,0 milioane UI de Betaferon comparativ cu toți pacienții cu placebo).

Aceste analize retrospective pe subgrupuri au sugerat că atât recurențele, cât și progresia accentuată a scorului EDSS (scor EDSS >1 punct sau >0,5 puncte pentru scor EDSS ≥6 în ultimii doi ani) pot ajuta la identificarea pacienților cu boală activă.

În ambele studii cu scleroză multiplă secundar progresivă, pacienții care au primit Betaferon au prezentat o reducere a frecvenței (30%) recurențelor clinice. Nu există nici o dovadă privind efectul

Betaferon asupra duratei recurențelor.

Eveniment clinic unic sugestiv de SM

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Betaferon la pacienții cu un eveniment clinic unic și elemente RMN sugestive pentru scleroză multiplă (cel puțin două leziuni silențioase clinic pe RMN ponderată în T2). Pacienții cu debut monofocal sau multifocal al bolii au fost incluși (adică pacienți cu dovezi clinice de una sau, respectiv, cel puțin două leziuni la nivelul sistemului nervos central). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar fi putut să explice semnele și simptomele pacientului. Acest studiu s-a desfășurat în două faze: o fază controlată cu placebo, urmată de o fază de urmărire prestabilită. Faza controlată cu placebo s-a desfășurat pe o perioadă de 2 ani sau până când pacientul a prezentat scleroză multiplă clinic definită (SMCD), în funcție de care anume dintre cele două situații a avut loc prima. După faza controlată cu placebo, pacienții au intrat într-o fază de urmărire prestabilită, de tratament cu Betaferon, pentru evaluarea efectelor tratamentului cu Betaferon inițiat imediat, în comparație cu tratamentul inițiat tardiv: s-au comparat efectele la pacienții randomizați inițial cu Betaferon ('grupul cu tratament imediat”) sau cu placebo ('grupul cu tratament întârziat”). Alocarea tratamentului inițial a rămas în continuare necunoscută atât pentru pacienți cât și pentru investigatori.

Tabelul 3: Rezultate principale privind eficacitatea obținute din studiul BENEFIT și studiul de urmărire BENEFIT Rezultatele din cel de- Rezultatele din cel de- Rezultatele din cel de-al doilea an al treilea an al cincilea an

Faza controlată cu Faza de urmărire, Faza de urmărire, placebo studiu deschis studiu deschis Betaferon Placebo Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon 250 mcg 250 mcg 250 mcg 250 mcg 250 mcg administr administr admini- admini- at at tardiv strat strat n=292 n=176 imediat imediat tardiv n=176 n=292 n=176 n=292

Numărul pacienților care au finalizat 271 (93%) 166 (94%) 249 (85%) 143 (81%) 235 (80%) 123 (70%) perioada de studiu

Variabilele principale de eficacitate

Timpul până la SMCD

Estimări Kaplan- 28% 45% 37% 51% 46% 57%

Meier

Reducerea riscului 47% comparativ cu 41% comparativ cu 37% comparativ cu placebo Betaferon administrat Betaferon administrat tardiv tardiv

Risc relativ,cu interval de încredere RR = 0,53 [0,39; 0,73] RR = 0,59 [0,42; 0,83] RR = 0,63 [0,48; 0,83] 95% testul log-rank p < 0,0001 p = 0,0011 p = 0,0027

Betaferon a prelungit timpul până la SMCD cu 363 zile, de la 255 zile în grupul cu placebo la 618 zile în grupul cu Betaferon (pe baza celei de a 25-a percentile)

Timpul până la SM McDonald

Estimări Kaplan- 69% 85% Fără criteriu final Fără criteriu final

Meier principal de evaluare principal de evaluare

Reducerea riscului 43% comparativ cu placebo

Risc relativ, cu interval de încredere RR = 0,57 [0,46; 0,71] 95% testul log-rank p < 0,00001

Timpul până la progresia EDSS confirmată

Estimări Kaplan- Fără criteriu final 16% 24% 25% 29%

Meier principal de evaluare

Reducerea riscului 40% comparativ cu 24% comparativ cu Betaferon administrat Betaferon administrat tardiv tardiv

Risc relativ, cu interval de încredere RR = 0,60 [0,39; 0,92] RR = 0,76 [0,52; 1,11] 95% testul log-rank p = 0,022 p=0,177

În faza controlată cu placebo, Betaferon a întârziat progresia de la primul eveniment clinic la SMCD având semnificație statistică și clinică. Soliditatea efectului tratamentului a fost de asemenea demonstrată prin întârzierea progresiei către scleroză multiplă conform criteriilor McDonald (Tabelul 3). În doi ani, riscul în lotul cu placebo a fost de 85% și de 69% în lotul cu Betaferon (Risc

Relativ = 0,57, 95% interval de încredere (0,46; 0,71), p<0,00001).

Analizele de subgrup în funcție de factorii de la momentul inițial au furnizat dovada eficacității privind progresia către SMCD în toate subgrupurile evaluate. Riscul pentru progresia către SMCD în următorii 2 ani a fost mai mare la pacienții cu evenimente monofocale cu cel puțin 9 leziuni T2 sau cu contrast cu Gd pe RMN la momentul inițial. La pacienții cu evenimente multifocale, riscul de apariție a SMCD a fost independent de elementele RMN la momentul inițial, indicând un risc crescut de

SMCD din cauza diseminării bolii, stabilită pe baza manifestărilor clinice. În momentul actual nu există o definiție bine stabilită a pacientului cu risc crescut, deși o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puțin nouă leziuni hiper - intense în T2 la examinarea inițială și cel puțin o nouă leziune T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o examinare din cursul monitorizării, efectuată la cel puțin 1 lună după examinarea inițială. În plus, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienții clasificați ca prezentând risc crescut.

Tratamentul cu Betaferon a fost bine tolerat, fapt indicat și de rata crescută de finalizare a studiului (93% în lotul cu Betaferon). Pentru a crește toleranța Betaferon, la începutul tratamentului s-a crescut treptat doza și au fost administrate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. În plus, pe parcursul studiului majoritatea pacienților au folosit un auto-injector.

În faza deschisă a studiului de urmărire, efectul tratamentului asupra SMCD a fost încă evident după 3 și 5 ani (Tabelul 3), cu toate că la majoritatea pacienților din grupul cu placebo s-a administrat

Betaferon începând din al doilea an, cel puțin. Progresia EDSS (creștere confirmată a EDSS de cel puțin un punct comparativ cu momentul inițial) a fost mai mică în grupul cu tratament imediat (Tabelul 3, efect semnificativ după 3 ani, niciun efect semnificativ după 5 ani). Majoritatea pacienților din ambele grupe de tratament nu a prezentat progresia incapacității pe parcursul perioadei de 5 ani.

Nu s-a putut demonstra o dovadă solidă privind beneficiul asupra acestui parametru final pentru tratamentul 'imediat”. Din punct de vedere al calității vieții (conform FAMS - Evaluarea Funcțională a SM: Index al Rezultatelor Tratamentului), nu s-au observat beneficii care să poată fi atribuite tratamentului imediat cu Betaferon.

SM-RR, SM-SP și eveniment clinic unic sugestiv de SM

Betaferon a fost eficient în toate studiile cu scleroză multiplă în ceea ce privește scăderea activității bolii (inflamație acută la nivelul sistemului nervos central și modificări tisulare permanente) măsurată prin rezonanță magnetică nucleară (RMN). În cazul sclerozei multiple, legătura dintre activitatea bolii măsurată prin RMN și evoluția clinică nu este în prezent pe deplin înțeleasă.

Au fost monitorizate concentrațiile serice de Betaferon la pacienți și voluntari printr-un test biologic care nu a fost complet specific. Au fost observate concentrații serice maxime de aproximativ 40 UI/ml la 1-8 ore după injectarea subcutanată a 500 micrograme (16,0 milioane UI) de interferon beta-1b. În urma diferitelor studii, rata medie de clearance și timpul de înjumătățire al fazei de distribuție au fost estimate a fi de cel mult 30 ml·min-1·kg-1 și, respectiv, 5 ore.

Administrarea o dată la două zile a injecțiilor cu Betaferon nu duce la creșteri ale concentrației serice, iar farmacocinetica nu pare să se modifice în timpul tratamentului.

Biodisponibilitatea absolută a interferonului beta-1b administrat subcutanat a fost de aproximativ 50%.

Nu s-au efectuat studii de toxicitate acută. Deoarece rozătoarele nu reacționează la interferonul beta uman, studiile cu doze repetate au fost efectuate pe maimuțe rhesus. A fost observată hipertermie tranzitorie, precum și o creștere semnificativă a numărului de limfocite și o scădere semnificativă a numărului de trombocite și de neutrofile segmentate.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung. Studiile referitoare la funcția de reproducere la maimuțele rhesus au evidențiat toxicitate maternă și o rată crescută de avort, ducând la mortalitate prenatală. La animalele care au supraviețuit nu au fost observate malformații.

Nu au fost efectuate studii referitoare la fertilitate. Nu s-a observat nici o influență asupra ciclului estral la maimuțe. Experiența cu alți interferoni sugerează că există posibilitatea de afectare a fertilității masculine și feminine.

Într-un singur studiu de genotoxicitate (testul Ames) nu au fost observate efecte mutagene. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. Un test de transformare celulară in vitro nu a furnizat nicio indicație de potențial tumorigen.

Flacon (cu pulbere pentru soluție injectabilă)

Albumină umană

Manitol

Solvent (soluție de clorură de sodiu 5,4 mg/ml (0,54% m/v))

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția solventului furnizat menționat la pct. 6.6.

2 ani.

Se recomandă utilizarea imediată după reconstituire. Totuși, stabilitatea în timpul folosirii a fost demonstrată pentru 3 ore la 2-8 °C.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon (cu pulbere pentru soluție injectabilă)

Flacon transparent de 3 ml (sticlă de tipul I) cu un dop de butil cauciuc (tip I) și sigiliu de aluminiu și

Solvent (cu soluție de clorură de sodiu 5,4 mg/ml (0,54% m/v))

Seringă preumplută de 2,25 ml (sticlă de tipul I) cu 1,2 ml solvent.

Mărimile ambalajului

- Ambalaj cu 5 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Ambalaj cu 15 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Ambalaj cu 14 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Ambalaj cu 12 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Ambalaj pentru 2 luni, cu 2 x 14 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Ambalaj pentru 3 luni, cu 3 x 15 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Ambalaj pentru 3 luni, cu 3 x 14 ambalaje unice, fiecare conținând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

- Pachet pentru inițierea tratamentului, cu 4 ambalaje triple, colorate diferit și numerotate:

- galben, cu numărul '1' (zilele de tratament 1, 3 și 5; seringă cu reper la 0,25 ml)

- roșu, cu numărul '2” (zilele de tratament 7, 9 și 11; seringă cu reper la 0,5 ml)

- verde, cu numărul '3” (zilele de tratament 13, 15 și 17; seringă cu reper la 0,75 ml)

- albastru, cu numărul '4” (zilele de tratament 19, 21 și 23; seringă cu reper la 0,25; 0,5; 0,75 și 1 ml)

Fiecare ambalaj triplu conține 3 flacoane cu pulbere, 3 seringi preumplute cu solvent, 3 adaptoare pentru flacon prevăzute cu ac preatașat și 6 tampoane cu alcool pentru ștergerea pielii și a flaconului.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru reconstituirea liofilizatului injectabil de interferon beta-1b, conectați adaptorul pentru flacon cu acul atașat la flacon. Conectați seringa preumplută cu solvent și injectați cei 1,2 ml de solvent (soluție de clorură de sodiu, 5,4 mg/ml (0,54% m/v)) în flaconul cu Betaferon. Dizolvați complet pulberea, fără a agita.

După reconstituire, extrageți 1,0 ml din flacon în seringă pentru administrarea de 250 micrograme de

Betaferon. Pentru ajustarea dozei la începutul tratamentului, extrageți volumul respectiv așa cum este specificat la pct. 4.2.

Înaintea injectării, îndepărtați flaconul și adaptorul pentru flacon de la seringa preumplută.

Betaferon poate fi administrat și cu ajutorul unui autoinjector adecvat.

Examinarea vizuală înainte de utilizare

Examinați vizual soluția preparată înainte de utilizare. Soluția preparată este incoloră spre gălbui deschis și ușor opalescentă spre opalescentă.

Aruncați produsul înainte de utilizare dacă conține precipitate sau prezintă modificări de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

Data primei autorizări: 30 noiembrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 31 ianuarie 2006

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.