BETAFERON 250mcg / ml pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Betaferon 250 Mikrogramm/ml, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.) rekombinantes Interferonbeta-1b*.

1 Durchstechflasche Betaferon enthält 300 Mikrogramm (9,6 Mio. I.E.) rekombinantes Interferonbeta-1b.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

* gentechnisch hergestellt mittels eines Stammes von Escherichia coli

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Steriles, weißes bis weißliches Pulver.

Betaferon wird angewendet zur Behandlung von

* Patienten mit erstmaligem demyelinisierendem Ereignis mit aktivem entzündlichem Prozess,wenn dieses Ereignis schwer genug ist, um eine intravenöse Kortikosteroidtherapie zurechtfertigen, wenn mögliche Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden und wenn beidiesen Patienten der Beurteilung zufolge ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinischgesicherten Multiplen Sklerose besteht (siehe Abschnitt 5.1).

* Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose, die in den letzten zwei Jahren zweioder mehr Schübe durchgemacht haben.

* Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, die sich in einem akuten

Krankheitsstadium befinden, d. h. klinische Schübe erfahren.

Die Therapie mit Betaferon sollte unter der Aufsicht eines mit der Behandlung der Krankheiterfahrenen Arztes begonnen werden.

Die empfohlene Dosis Betaferon beträgt 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.), enthalten in 1 ml derrekonstituierten Lösung (siehe Abschnitt 6.6), die jeden zweiten Tag subkutan injiziert wird.

Es wurden keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern oder Jugendlichendurchgeführt. In begrenztem Umfang vorliegende veröffentlichte Daten deuten jedoch darauf hin, dassdas Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von 12-16 Jahren, denen Betaferon 8,0 Mio. I.E. jeden zweiten

Tag subkutan injiziert wird, ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Zur Anwendung von Betaferon bei

Kindern unter 12 Jahren liegen keine Daten vor. Daher sollte Betaferon bei dieser Patientenpopulationnicht angewendet werden.

Im Allgemeinen wird zu Beginn der Therapie eine Auftitrierung der Dosis empfohlen.

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 62,5 Mikrogramm (0,25 ml) begonnen werden, diesubkutan jeden zweiten Tag verabreicht werden. Anschließend sollte die Dosis langsam auf250 Mikrogramm (1,0 ml) jeden zweiten Tag gesteigert werden (siehe Tabelle A). Sollten erheblicheunerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Titrationsphase angepasst werden. Um eine adäquate

Wirksamkeit zu erzielen, sollte eine Dosis von 250 Mikrogramm (1,0 ml) jeden zweiten Tag erreichtwerden.

Eine Aufdosierungspackung, die sich aus vier Dreierpackungen zusammensetzt, ist für die

Titrationsphase und die anfängliche Behandlung des Patienten mit Betaferon erhältlich. Diese Packungdeckt den Bedarf des Patienten für die ersten 12 Injektionen. Die Dreierpackungen sind inunterschiedlichen Farben markiert (siehe Abschnitt 6.5).

Tabelle A: Schema für die Dosistitration*

Behandlungstag Dosis Volumen1, 3, 5 62,5 Mikrogramm 0,25 ml7, 9, 11 125 Mikrogramm 0,5 ml13, 15, 17 187,5 Mikrogramm 0,75 ml19, 21, 23 et seq. 250 Mikrogramm 1,0 ml

* Sollten erhebliche unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Titrationsphase angepasst werden.

Die optimale Dosis ist nicht eindeutig geklärt.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist nicht bekannt, wie lange behandelt werden sollte. Es liegen

Nachbeobachtungsdaten aus kontrollierten klinischen Prüfungen zu Patienten mit schubweiseverlaufender Multipler Sklerose über bis zu 5 Jahren und zu Patienten mit sekundär progredienter

Multipler Sklerose über bis zu 3 Jahren vor. Bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose hat sicheine Wirksamkeit der Therapie über die ersten 2 Jahre gezeigt. Die verfügbaren Daten für diefolgenden 3 Jahre stimmen überein mit der anhaltenden Wirksamkeit der Behandlung über dengesamten Zeitraum.

Bei Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisendem klinischen Ereignis wurdedas Fortschreiten zu einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose über einen Zeitraum von fünf

Jahren signifikant verzögert.

Bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose mit weniger als zwei Schüben in den letzten zwei

Jahren wird eine Behandlung mit Betaferon nicht empfohlen. Ebenso wenig wird die Behandlung mit

Betaferon empfohlen bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, beidenen es in den letzten 2 Jahren zu keinem akuten Krankheitsgeschehen gekommen ist.

Wenn der Behandlungserfolg ausbleibt, z. B. wenn über einen Zeitraum von sechs Monaten einekontinuierliche Zunahme des EDSS-Wertes eintritt oder wenn trotz Betaferon-Behandlung eine

Therapie mit ACTH oder Kortikosteroiden mit drei oder mehr Behandlungszyklen innerhalb eines

Jahres erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Betaferon beendet werden.

Zur subkutanen Injektion.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Patienten mit Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon-β,

Humanalbumin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile in der

Anamnese.

* Patienten mit bestehenden schweren Depressionen und/oder Suizidneigungen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

* Bei Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Gabe von Zytokinen bei Patienten mit vorbestehender monoklonaler Gammopathie wurde in

Zusammenhang gebracht mit der Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndroms mit schockähnlichen

Symptomen und tödlichem Ausgang.

In seltenen Fällen wurde unter Betaferon eine Pankreatitis festgestellt, die oft mit einer

Hypertriglyzeridämie einherging.

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit vorbestehenden oder aktuellendepressiven Störungen, insbesondere bei Patienten mit früher vorhandener Suizidneigung. Es istbekannt, dass Depression und Suizidneigung bei Patienten mit Multipler Sklerose und Interferon-behandlung vermehrt auftreten. Patienten die mit Betaferon behandelt werden, sollen angewiesenwerden, Symptome einer Depression oder Suizidneigung unmittelbar ihrem behandelnden Arzt zuberichten. Patienten, die an Depression leiden, sollten während der Therapie mit Betaferonengmaschig beobachtet und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls ist ein Abbruch der

Betaferon-Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamneseund bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden, besonders bei solchen Patienten, deren

Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert werden kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Das Präparat enthält Humanalbumin und birgt daher ein potentielles Risiko der Übertragung viraler

Erkrankungen. Das theoretische Risiko für die Übertragung der Creutzfeld-Jacob-Krankheit (CJK)kann nicht ausgeschlossen werden.

Regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests werden empfohlen bei Patienten mit einer Funktionsstörungder Schilddrüse in der Anamnese oder bei medizinischer Indikation.

Es wird empfohlen, neben den normalerweise im Rahmen der Behandlung von Patienten mit Multipler

Sklerose erforderlichen Labortests, vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung mit Betaferon ein großes Blutbild einschließlich differentieller Bestimmungder Leukozytenzahlen und Bestimmung der Thrombozytenzahlen zu erstellen und klinisch chemische

Parameter einschließlich Leberwerte (z. B. AST [SGOT], ALT [SGPT] und γ-GT) zu bestimmen.

Auch beim Fehlen klinischer Symptome sollten diese Tests anschließend periodisch fortgesetztwerden.

Bei Patienten mit Anämie, Thrombopenie, Leukopenie (allein oder in Kombination) istmöglicherweise eine häufigere Kontrolle von großem Blutbild, einschließlich von Differentialblutbildund Thrombozytenzahlen erforderlich. Patienten, bei denen sich eine Neutropenie entwickelt, solltenengmaschig hinsichtlich des Auftretens von Fieber oder eines Infektes beobachtet werden. Über

Thrombopenie mit massiv verringerter Thrombozytenzahl wurde berichtet.

Während klinischer Studien traten bei mit Betaferon behandelten Patienten sehr häufigasymptomatische - zumeist leichte und vorübergehende - Erhöhungen der Transaminasewerte auf.

Bei Patienten unter Therapie mit Betaferon wurde - wie auch für andere Interferone - selten überschwere Leberschädigung einschließlich Fälle von Leberversagen berichtet. Die schwerwiegendsten

Fälle traten häufig bei Patienten auf, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Medikamente oder

Substanzen erhielten oder bei Bestehen gleichzeitiger Erkrankungen (z. B. metastasierende maligne

Erkrankungen, schwere Infektionen und Sepsis oder Alkoholmissbrauch).

Patienten müssen auf Anzeichen von Leberversagen hin überwacht werden. Erhöhte

Transaminasenwerte müssen engmaschig kontrolliert werden. Bei signifikanter Erhöhung oder wenn

Symptome auftreten, die mit klinischen Symptomen wie Gelbsucht assoziiert sind, muss in Erwägunggezogen werden, Betaferon abzusetzen. Sind klinische Anzeichen eines Leberschadens nichtvorhanden und die Leberenzymwerte wieder im Normbereich, kann erwogen werden, wieder mit der

Therapie zu beginnen. Im weiteren Therapieverlauf muss die Leberfunktion sorgfältig überwachtwerden.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anwendung von Interferon beta mit Vorsichterfolgen und es sollte eine engmaschige Überwachung dieser Patienten in Betracht gezogen werden.

Nephrotisches Syndrom

Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Nephropathien,einschließlich der kollabierenden Form der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS),

Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCG), membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN)und membranösen Glomerulopathie (MGN) wurden während der Behandlung mit Interferon beta

Produkten berichtet. Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung berichtet undkönnen nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Eine regelmäßige

Überprüfung auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z. B. Ödeme, Proteinurie und

Nierenfunktionsstörungen, besonders bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von

Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms isterforderlich und ein Abbruch der Behandlung mit Betaferon sollte in Erwägung gezogen werden.

Betaferon sollte bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendetwerden. Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung wie Herzinsuffizienz, koronarer

Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörungen, sollten insbesondere zu Beginn der Behandlung mit

Betaferon auf eine Verschlechterung des kardialen Zustands überwacht werden.

Betaferon besitzt zwar keine bekannte direkte kardiotoxische Wirkung, die Symptome des mit

Beta-Interferonen einhergehenden Grippe-artigen Syndroms können sich für Patienten mitvorbestehender relevanter Herzerkrankung jedoch als belastend erweisen. Im Rahmen der

Postmarketing-Phase gingen sehr selten Berichte über eine Verschlechterung des kardialen Zustandsbei Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung ein, die in einem zeitlichen

Zusammenhang mit dem Beginn einer Betaferon-Therapie standen.

Seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn ein solcher Fall eintritt, und der Verdachteines Zusammenhangs mit Betaferon besteht, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und hämolytische Anämie (HA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer

Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oderhämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) manifestierte, einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet.

Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber,

ZNS-Symptome (z. B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den

Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhter

Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten(fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeicheneiner TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstrichesund der Nierenfunktion empfohlen. Darüber hinaus wurden Fälle von HA, die nicht mit TMA in

Zusammenhang gebracht wurden, einschließlich Immun-HA mit Interferon beta Produkten gemeldet.

Es wurden lebensbedrohliche und tödliche Fälle gemeldet. Fälle von TMA und/oder HA wurden zuverschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung berichtet und können mehrere Wochen bismehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten.

Bei Diagnose einer TMA und/oder HA und wenn ein Zusammenhang zu Betaferon vermutet wird, isteine umgehende Behandlung (im Fall einer TMA ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und einsofortiges Absetzen von Betaferon wird empfohlen.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (seltene, aber schwere akute Reaktionen wie Broncho-spasmus, Anaphylaxie und Urtikaria) können auftreten. Bei schweren Reaktionen sollen die

Behandlung mit Betaferon abgebrochen und geeignete ärztliche Maßnahmen ergriffen werden.

Bei Patienten, die Betaferon anwenden, sind Nekrosen an den Injektionsstellen berichtet worden (siehe

Abschnitt 4.8). Diese können ausgedehnt sein und sich bis in die Muskelfascie und das Fettgewebeerstrecken und deshalb zur Narbenbildung führen. Gelegentlich sind Abtragungen nekrotischen

Gewebes und seltener Hauttransplantationen erforderlich. Die Wundheilung kann bis zu 6 Monatendauern.

Tritt beim Patienten eine Hautläsion auf, die mit Schwellung oder Flüssigkeitsabsonderung aus der

Injektionsstelle verbunden sein kann, soll der Patient den Arzt konsultieren, bevor er die

Betaferon-Injektionen fortsetzt.

Falls bei dem Patienten mehrere Läsionen bestehen, sollte die Behandlung mit Betaferon bis zur

Abheilung der Läsion unterbrochen werden. Patienten mit einzelnen Läsionen können, vorausgesetztdie Nekrose ist nicht zu ausgedehnt, die Behandlung mit Betaferon fortsetzen, da bei einigen Patienteneine Abheilung der Nekrosen während der Behandlung mit Betaferon stattgefunden hat.

Um das Risiko des Entstehens von Nekrosen zu minimieren, sollen Patienten unterrichtet werden über:− Anwendung einer aseptischen Injektionstechnik− Wechsel der Injektionsstelle bei jeder Applikation.

Die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle lässt sich durch Anwendung eines Autoinjektorsvermindern. In der pivotalen Studie zu Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerosehinweisendem klinischen Ereignis wurde von der Mehrzahl der Patienten ein Autoinjektorangewendet. In dieser Studie wurden Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Nekrosen an der

Injektionsstelle seltener beobachtet als in den anderen pivotalen Studien.

Der Vorgang der Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmäßig überprüft werden, besondersdann, wenn Reaktionen an den Injektionsstellen aufgetreten sind.

Wie bei allen therapeutisch angewandten Proteinen kann es potentiell zu einer Immunogenitätkommen. In kontrollierten klinischen Prüfungen wurden alle 3 Monate Serumproben entnommen, umzu kontrollieren, ob Antikörper gegen Betaferon aufgetreten waren.

In den unterschiedlichen kontrollierten klinischen Prüfungen zu schubweise verlaufender Multipler

Sklerose und sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose trat bei 23 % bis 41 % der

Patienten im Serum eine Interferon beta-1b-neutralisierende Aktivität auf, die durch mindestens zweiaufeinander folgende positive Titer bestätigt wurde. Von diesen Patienten wechselten zwischen 43 %und 55 % während der darauf folgenden Beobachtungsphase der jeweiligen Studie auf einen stabilennegativen Antikörper-Status (auf der Basis von zwei aufeinander folgenden Antikörper-Titern).

Die Entwicklung einer neutralisierenden Aktivität in diesen Studien ist assoziiert mit einem Rückgangder klinischen Wirksamkeit, jedoch ausschließlich in bezug auf die Schubhäufigkeit. Einige Analysenlassen vermuten, daß dieser Effekt bei Patienten mit höheren Titern von neutralisierender Aktivitätstärker ausgeprägt sein könnte.

In der Studie an Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisenden klinischen

Ereignis wurde im Rahmen der alle 6 Monate vorgenommenen Bestimmungen mindestens einmal eineneutralisierende Aktivität bei 32 % (89) der Patienten, die sofort mit Betaferon behandelt wurden,beobachtet; von diesen kehrten 60 % (53) basierend auf der letzten verfügbaren Beurteilung innerhalbdes Zeitraums von fünf Jahren auf einen negativen Status zurück. Während dieses Zeitraums war das

Auftreten einer neutralisierenden Aktivität mit einem signifikanten Anstieg von neuen aktiven

Läsionen und von T2 Läsionsvolumen in der Magnetresonanztomographie verbunden. Dies schienaber nicht im Zusammenhang mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit zu stehen (in

Bezug auf die Zeit bis zu einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose (CDMS), die Zeit bis zurnachweislichen Verschlechterung des EDSS-Wertes und die Schubrate).

Neue unerwünschte Ereignisse wurden nicht mit dem Auftreten neutralisierender Aktivität in

Verbindung gebracht.

In-vitro-Untersuchungen haben Kreuzreaktionen von Betaferon mit natürlichem Interferon betagezeigt. Jedoch wurde dies nicht in vivo untersucht, und die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse istungewiss.

Die wenigen nicht schlüssigen Daten von Patienten mit beendeter Betaferon-Behandlung, bei denensich eine neutralisierende Aktivität entwickelt hat, lassen keine Schlussfolgerungen zu.

Die Entscheidung, die Behandlung fortzusetzen oder abzubrechen, sollte sich eher an sämtlichen

Aspekten des Krankheitsstatus des Patienten als allein am Status der neutralisierenden Aktivitätorientieren.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die Auswirkung der Behandlung mit Betaferon (250 Mikrogramm = 8,0 Mio. I.E. jeden zweiten Tag)auf den Arzneimittelmetabolismus bei Multipler Sklerose ist nicht bekannt. Die Behandlung von

Schüben mit Kortikosteroiden oder ACTH über Zeiträume von bis zu 28 Tagen wurde von Patienten,die Betaferon erhielten, gut vertragen.

Wegen mangelnder klinischer Erfahrung bei Multipler Sklerose wird die Betaferon-Behandlung zu-sammen mit anderen Immunmodulatoren außer Kortikosteroiden oder ACTH nicht empfohlen.

Es ist berichtet worden, dass Interferone die Aktivität der Zytochrom-P450-abhängigen hepatischen

Enzyme bei Menschen und Tieren verringern können. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer

Substanzen, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und deren Clearance stark abhängig vom

Zytochrom-P450-System ist, z. B. Antiepileptika, soll Betaferon mit Vorsicht angewendet werden.

Zusätzliche Vorsicht ist geboten bei jeder Co-Medikation, die einen Effekt auf das hämatopoetische

System hat.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Antiepileptika durchgeführt.

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) aus Interferon-beta-Registern,nationalen Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko fürschwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition vor der Empfängnis oder im ersten

Schwangerschaftstrimenon hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedochnicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von

Interferon beta während der Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlichunterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Erfahrungenmit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für

Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten schwangeren

Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht ausreichend bewertet werden, aber die Datenweisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Betaferon während der Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden.

Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon beta-1b in die Muttermilch, zusammen mitden chemisch/physiologischen Eigenschaften von Interferon beta, lassen vermuten, dass die in die

Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon beta-1b vernachlässigbar sind. Es werden keineschädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Betaferon kann während der Stillzeit angewendet werden.

Es wurden keine Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte zentralnervöse Wirkungen, die mit dem Gebrauch von Betaferon zusammenhängen,können bei entsprechend veranlagten Patienten die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr unddie Bedienung von Maschinen beeinflussen.

Zu Beginn der Behandlung sind unerwünschte Wirkungen häufig, diese klingen aber im Allgemeinenbei weiterer Behandlung ab. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren eingrippeähnlicher Symptomenkomplex (Fieber, Schüttelfrost, , Gelenkschmerzen, Unwohlsein,

Schwitzen, Kopfschmerzen oder Muskelschmerzen), der im Wesentlichen durch diepharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels hervorgerufen wird, und Reaktionen an der

Injektionsstelle. Häufig kam es nach der Injektion von Betaferon zu Reaktionen an der

Injektionsstelle. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit,

Nekrose und unspezifische Reaktionen standen in einem signifikanten Zusammenhang mit der

Betaferon-Behandlung in der Dosis von 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.).

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, gehören die thrombotische

Mikroangiopathie (TMA) und die hämolytische Anämie (HA).

Im Allgemeinen wird zu Beginn der Behandlung eine Auftitrierung der Dosis empfohlen, um die

Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2). Grippeähnliche Symptome lassensich außerdem durch Verabreichung eines nicht-steroidalen Entzündungshemmers verringern. Die

Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle lässt sich durch Anwendung eines Autoinjektorsvermindern.

Die folgende Liste unerwünschter Ereignisse basiert auf Berichten aus klinischen Studien (Tabelle 1,

Unerwünschte Ereignisse und Laborwertveränderungen) und aus Beobachtungen der Anwendungnach Markteinführung von Betaferon (Tabelle 2, Häufigkeiten - soweit bekannt - auf der Basis vongepoolten klinischen Studien (sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10, gelegentlich ≥ 1/1.000,< 1/100, selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000, sehr selten < 1/10.000)).

Die Erfahrungen mit Betaferon bei Patienten mit Multipler Sklerose sind begrenzt, weshalbunerwünschte Ereignisse mit sehr geringer Inzidenz möglicherweise noch nicht beobachtet wurden.

Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz ≥ 10% und den jeweiligen Prozentangabenunter Placebo; Nebenwirkungen mit signifikantem Kausalzusammenhang mit einer Inzidenz < 10%,auf der Basis von Berichten aus klinischen Studien

Systemorganklasse Einmaliges auf sekundär sekundär schubweiseeine Multiple progrediente progrediente verlaufende

Unerwünschtes Ereignis Sklerose Multiple Multiple Multipleund hinweisendes Sklerose Sklerose Sklerose

Laborwertveränderung Ereignis (Europäische (Nordamerika(BENEFIT)# Studie) -Studie)

Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon250 250 250 250

Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm(Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo)n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Infektion○ 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%)

Abszess 0% (1%) 4% (2%) 4% (5%) 1% (6%)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Abnahme der 79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82% (67%)

Lymphozytenzahl(<1.500/mm3)† ‡ ○

Abnahme der absoluten 11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18% (5%)

Neutrophilenzahl(<1.500/mm3)† ‡ * ○

Systemorganklasse Einmaliges auf sekundär sekundär schubweiseeine Multiple progrediente progrediente verlaufende

Unerwünschtes Ereignis Sklerose Multiple Multiple Multipleund hinweisendes Sklerose Sklerose Sklerose

Laborwertveränderung Ereignis (Europäische (Nordamerika(BENEFIT)# Studie) -Studie)

Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon250 250 250 250

Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm(Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo)n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Abnahme der 11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16% (4%)

Leukozytenzahl(<3.000/mm3) † ‡ * ○

Lymphadenopathie 1% (1%) 3% (1 %) 11% (5%) 14% (11%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Senkung des 3% (5%) 27% (27%) 5% (3%) 15% (13%)

Blutzuckerspiegels(<55 mg/dl)†

Depression 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%)

Angst 3% (5%) 6% (5%) 10% (11%) 15% (13%)

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen ‡ 27% (17%) 47% (41%) 55% (46%) 84% (77%)

Schwindel 3% (4%) 14% (14%) 28% (26%) 35% (28%)

Schlaflosigkeit 8% (4%) 12% (8%) 26% (25%) 31% (33%)

Migräne 2% (2%) 4% (3%) 5% (4%) 12% (7%)

Parästhesie 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%)

Konjunktivitis 1% (1%) 2% (3%) 6% (6%) 12% (10%)

Sehstörungen ‡ 3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%)

Erkrankungen des Ohrsund des Labyrinths

Ohrenschmerzen 0% (1%) <1% (1%) 6% (8%) 16% (15%)

Palpitationen * 1% (1%) 2% (3%) 5% (2%) 8% (2%)

Vasodilatation 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%)

Hypertonie ○ 2% (0%) 4% (2%) 9% (8%) 7% (2%)

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und

Mediastinums

Infektionen der oberen 18% (19%) 3% (2%)

Atemwege

Sinusitis 4% (6%) 6% (6%) 16% (18%) 36% (26%)

Vermehrtes Husten 2% (2%) 5% (10 %) 11% (15%) 31% (23%)

Dyspnoe * 0% (0%) 3% (2%) 8% (6%) 8% (2%)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe 4% (2%) 7% (10%) 21% (19%) 35% (29%)

Verstopfung 1% (1%) 12% (12%) 22% (24%) 24% (18%)

Übelkeit 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%)

Erbrechen ‡ 5% (1%) 4% (6%) 10% (12%) 21% (19%)

Abdominelle Schmerzen ○ 5% (3%) 11% (6%) 18% (16%) 32% (24%)

Systemorganklasse Einmaliges auf sekundär sekundär schubweiseeine Multiple progrediente progrediente verlaufende

Unerwünschtes Ereignis Sklerose Multiple Multiple Multipleund hinweisendes Sklerose Sklerose Sklerose

Laborwertveränderung Ereignis (Europäische (Nordamerika(BENEFIT)# Studie) -Studie)

Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon250 250 250 250

Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm(Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo)n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Anstieg der 18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19% (6%)

Glutamatpyruvattrans-aminase (SGPT > 5-mal

Ausgangswert) † ‡ * ○

Anstieg der 6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4% (0%)

Glutamatoxalacetattrans-aminase (SGOT > 5-mal

Ausgangswert) † ‡ * ○

Erkrankungen der Hautund des Unterhautzellgewebes

Hauterkrankungen 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%)

Hautausschlag ‡ ○ 11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32%)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Hypertonie○ 2% (1%) 41% (31%) 57% (57%) 26% (24%)

Muskelschmerzen * ○ 8% (8%) 23% (9%) 19% (29%) 44% (28%)

Myasthenie 2% (2%) 39% (40%) 57% (60%) 13% (10%)

Rückenschmerzen 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%)

Schmerzen in einer 6% (3%) 14% (12%) 0% (0%)

Extremität

Erkrankungen der Nierenund Harnwege

Harnverhaltung 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%) -

Harnprotein positiv 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%)(> 1 + ) †

Häufige Blasenentleerung 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%)

Harninkontinenz * 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%)

Starker Harndrang 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%)

Erkrankungen der

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Dysmenorrhoe 2% (0%) <1% (<1%) 6% (5%) 18% (11%)

Menstruationsstörungen * 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%)

Metrorrhagie 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%)

Impotenz 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%)

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerdenam Verabreichungsort

Reaktionen an der 52% (11%) 78% (20%) 89% (37%) 85% (37%)

Injektionsstelle(verschiedener Art) ‡ * ○ §

Nekrose an der 1% (0%) 5% (0%) 6% (0%) 5% (0%)

Injektionsstelle * ○

Systemorganklasse Einmaliges auf sekundär sekundär schubweiseeine Multiple progrediente progrediente verlaufende

Unerwünschtes Ereignis Sklerose Multiple Multiple Multipleund hinweisendes Sklerose Sklerose Sklerose

Laborwertveränderung Ereignis (Europäische (Nordamerika(BENEFIT)# Studie) -Studie)

Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon250 250 250 250

Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm(Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo)n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317 (n=308) n=124 (n=123)

Grippeähnliche 44% (18%) 61% (40%) 43% (33%) 52% (48%)

Symptome & ‡ * ○

Fieber ‡ * ° 13% (5%) 40% (13%) 29% (24%) 59 % (41 %)

Schmerzen 4% (4%) 31% (25%) 59% (59%) 52% (48%)

Thoraxschmerzen ○ 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%)

Periphere Ödeme 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%)

Asthenie * 22% (17%) 63% (58%) 64% (58%) 49% (35%)

Schüttelfrost ‡* ○ 5% (1%) 23% (7%) 22% (12%) 46% (19%)

Schwitzen * 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%)

Unwohlsein * 0% (1%) 8% (5%) 6% (2%) 15% (3%)† Laborwertveränderung‡ Signifikanter Zusammenhang mit der Betaferon-Behandlung bei Patienten mit erstem auf eine

MS hinweisendem Ereignis, p < 0,05

* Signifikanter Kausalzusammenhang mit der Betaferon-Behandlung bei schubweise verlaufender

Multipler Sklerose, p < 0,05○ Signifikanter Kausalzusammenhang mit der Betaferon-Behandlung bei sekundär progredienter

Multipler Sklerose, p < 0,05§ Reaktion an der Injektionsstelle (verschiedener Art) umfasstalle an der Injektionsstelle auftretenden unerwünschten Ereignisse, d. h. die folgenden Begriffe:

Blutung an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Entzündung an der

Injektionsstelle, Raumforderung an der Injektionsstelle, Nekrose an der Injektionsstelle,

Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstellesowie Atrophie an der Injektionsstelle& 'Grippeähnlicher Symptomkomplex“ steht für Grippesyndrom und/oder eine Kombination ausmindestens zwei UE aus Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Unwohlsein, Schwitzen.

# Während der BENEFIT-Follow-up Studie wurde keine Veränderung des bekannten Risikoprofilsvon Betaferon beobachtet.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und ihrer Synonyme und verwandten Störungen wurdeder am besten geeignete MedDRA-Term gewählt

Tabelle 2: Nach Markteinführung identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)(Häufigkeiten - soweit bekannt - berechnet auf der Basis von gepoolten Daten aus klinischen Studien,

N = 1093)

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Häufigkeithäufig (≥ 1/100, (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000, nicht bekannt(≥ 1/10) 1 < 1/10) 1 < 1/100) 1 < 1/1.000) 1

Erkrankungen des Anämie Thrombozyto- Thrombotische Hämolytische

Blutes und des penie Mikroangio- Anämie2,5

Lymphsystems pathie5,einschließlichthrombotischerthrombo-zytopenischer

Purpura/hämo-lytisch-urä-misches

Syndrom3

Erkrankungen des Anaphylaktisch Kapillarleck-

Immunsystems e Reaktionen syndrom beivorbestehendermonoklonaler

Gammopathie2

Endokrine Hypothyreose Hyperthyreose,

Erkrankungen Schilddrüsen-erkrankungen

Stoffwechsel- und Gewichts- Anstieg der Anorexie2

Ernährungs- zunahme, Triglyzeridestörungen Gewichts- im Blutverlust

Psychiatrische Verwirrtheit Suizidversuch

Erkrankungen (siehe auch

Abschnitt 4.4), emotionale

Instabilität

Erkrankungen des Krampfanfälle

Nervensystems

Herzerkrankungen Tachykardie Kardiomyo-pathie 2

Erkrankungen der Broncho- Pulmonale

Atemwege, des spasmus2 arterielle

Brustraums und Hypertonie4

Mediastinums

Erkrankungen des Pankreatitis

Gastrointestinal-trakts

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Häufigkeithäufig (≥ 1/100, (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000, nicht bekannt(≥ 1/10) 1 < 1/10) 1 < 1/100) 1 < 1/1.000) 1

Leber- und Gallen- Anstieg der Anstieg der Leberschadenerkrankungen Bilirubin- Gamma- (inkl.

Spiegel im glutamyl- Hepatitis),

Blut transferase, Leber-

Hepatitis insuffizienz 2

Erkrankungen der Urtikaria, Haut-

Haut und des Pruritus, verfärbung

Unterhautgewebes Alopezie

Skelettmuskulatur- Arthralgie Arzneimittel-, Bindegewebs- und induzierter Lupus

Knochen- erythematodeserkrankungen

Erkrankungen der Nephrotisches

Nieren und Syndrom,

Harnwege Glomerulo-sklerose (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Menorrhagie

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse1 Häufigkeiten auf der Basis von gepoolten klinischen Studien (sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10,gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100, selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000, sehr selten < 1/10.000).2 UAW, die ausschließlich nach der Markteinführung bekannt geworden sind3 Klassenbezeichnung gilt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).4 Klassenbezeichnung für Interferon-Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten.5 Es wurden lebensbedrohliche und/oder tödliche Fälle gemeldet.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und ihrer Synonyme und verwandten Störungen wurdeder am besten geeignete MedDRA-Term gewählt.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fällevon pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen

Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit

Interferon beta.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Interferon beta-1b wurde erwachsenen Krebspatienten in individueller Dosierung bis zu5.500 Mikrogramm (176 Mio. I.E.) intravenös 3 x pro Woche verabreicht, ohne schwerwiegendeunerwünschte Auswirkungen auf Vitalfunktionen zu verursachen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, Interferone,

ATC-Code: L03 AB 08

Interferone gehören zu den Zytokinen, natürlich vorkommenden Proteinen. Die Molekulargewichtevon Interferonen liegen im Bereich von 15.000 bis 21.000 Dalton. Es wurden drei Hauptklassen von

Interferonen identifiziert: Alpha-, Beta- und Gamma-Interferone. Die biologischen Wirkungen von

Alpha-, Beta- und Gamma-Interferonen überlappen sich zwar, sind jedoch unterschiedlich. Die

Wirkungen von Interferon beta-1b sind speziesspezifisch, sodass die wichtigsten pharmakologischen

Informationen über Interferon beta-1b aus Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen oder aus

In-vivo-Studien am Menschen stammen.

Für Interferon beta-1b konnten sowohl antivirale als auch immunregulatorische Wirkungennachgewiesen werden. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b bei Multipler Sklerose ist nichtgenau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von Interferon beta-1b, diedie Immunantwort beeinflussen, durch seine Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren aufder Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung von Interferon beta-1b an diese

Rezeptoren führt zur Bildung einer Reihe von Genprodukten, die als Mediatoren der biologischen

Wirkungen von Interferon beta-1b betrachtet werden. Eine Reihe dieser Produkte wurde im Serum undin Zellfraktionen im Blut von Patienten nachgewiesen, die mit Interferon beta-1b behandelt wurden.

Interferon beta-1b führt sowohl zu einer Verminderung der Bindungsaffinität als auch zu einer

Verstärkung von Internalisierung und Abbau des Interferon gamma Rezeptors. Außerdem verstärkt

Interferon beta-1b die Suppressoraktivität peripherer Lymphozyten.

Gesonderte Untersuchungen zum Einfluss von Betaferon auf das Herz-Kreislauf-System, das

Atmungssystem und die Funktion endokriner Organe wurden nicht durchgeführt.

RR-MS

Es wurde eine kontrollierte klinische Studie zu Betaferon bei Patienten mit schubweise verlaufender

Multipler Sklerose durchgeführt, die ohne Hilfe gehfähig waren (EDSS-Wert zu Studienbeginn:0-5,5). Bei den Patienten, die Betaferon erhielten, kam es zu einem Rückgang der Schubhäufigkeit(30 %) und Schwere der klinischen Schübe sowie der Zahl der krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte. Darüber hinaus verlängerte sich das schubfreie Intervall. Es gibt keinen

Hinweis für einen Einfluss von Betaferon auf die Dauer der Schübe oder auf die Symptome zwischenden Schüben und bei der schubweise verlaufenden Multiplen Sklerose wurde keine signifikante

Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung beobachtet.

SP-MS

Es wurden zwei kontrollierte klinischen Studien zu Betaferon bei insgesamt 1657 Patienten mitsekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose (EDSS-Werte zu Studienbeginn: 3-6,5, d. h. die

Patienten waren gehfähig) durchgeführt. Patienten mit leichten Erkrankungsformen und solche, dienicht gehfähig waren, wurden nicht untersucht. Die beiden Studien zeigten übereinstimmende

Ergebnisse für die primäre Erfolgsgröße 'Zeit bis zum nachweislichen Fortschreiten der Erkrankung“,

d. h. eine Verschlimmerung des Behinderungsgrades konnte hinausgezögert werden.

Eine der beiden Studien zeigte nachweislich bei den mit Betaferon behandelten Patienten einestatistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zum Fortschreiten des Behinderungsgrades(Hazard-Ratio = 0,69; 95-%-Konfidenzintervall (0,55-086), P = 0,0010, entsprechend einer 31-%igen

Risikominderung durch Betaferon) und der Zeit bis zur Rollstuhlabhängigkeit (Hazard-Ratio = 0,61;95-%-Konfidenzintervall (0,44-0,85), P=0,0036, entsprechend einer 39-%igen Risikominderung durch

Betaferon). Dieser Effekt hielt über die Beobachtungsphase von bis zu 33 Monaten hinweg an. Der

Behandlungseffekt war bei den Patienten aller untersuchten Behinderungsstufen sowie unabhängigvon akuten Schüben festzustellen.

In der zweiten klinischen Prüfung zu Betaferon bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender

Multipler Sklerose wurde keine Verzögerung der Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderungbeobachtet. Es liegen Hinweise darauf vor, dass die in dieser Studie untersuchten Patienten insgesamtweniger akute Krankheitsgeschehen zeigten als die in der anderen Studie untersuchten Patienten mitsekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose.

Bei der retrospektiven Metaanalyse, in die die Daten beider Studien einflossen, wurde ein statistischsignifikanter Gesamtbehandlungseffekt festgestellt (P = 0,0076; 8,0 Mio. I.E. Betaferon versus alle

Placebo-Patienten).

Retrospektive Subgruppen-Analysen ergaben, dass mit einem Behandlungseffekt auf das Fortschreitender Behinderung am ehesten bei Patienten mit akutem Krankheitsgeschehen vor Beginn der

Behandlung zu rechnen ist [Hazard-Ratio 0,72, 95-%-Konfidenzintervall (0,59- 0,88), P = 0,0011,entsprechend einer 28-%igen Risikominderung durch Betaferon bei Patienten im Schub oder beiausgeprägter Verschlechterung des EDSS-Wertes, 8,0 Mio. I.E. Betaferon versus alle Placebo-

Patienten]. Diese retrospektiven Subgruppen-Analysen legten den Schluss nahe, dass Schübe sowieausgeprägte Verschlechterungen der EDSS-Werte (EDSS >1 Punkte oder >½ Punkt bei EDSS-Werten≥6 in den letzten zwei Jahren) die Identifikation von Patienten mit aktivem Krankheitsgeschehenerleichtern.

In beiden klinischen Studien zeigten mit Betaferon behandelte Patienten mit sekundär progredientverlaufender Multipler Sklerose einen Rückgang der Häufigkeit (30 %) klinischer Schübe. Es liegenkeine Hinweise auf einen Einfluss von Betaferon auf die Schubdauer vor.

Erstmaliges, auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis

Eine kontrollierte Studie zu Betaferon wurde mit Patienten mit erstmaligem klinischem Ereignis undauf eine Multiple Sklerose hinweisendem MRT-Befund (mindestens zwei klinisch stille Läsionen im

T2-gewichteten MRT) durchgeführt. Die Studie schloss Patienten mit monofokalem odermultifokalem Erkrankungsbeginn ein (d. h. Patienten mit klinischem Nachweis einer einzelnen bzw.mindestens zweier Läsionen des Zentralnervensystems). Andere Erkrankungen als die Multiple

Sklerose, die die Symptome des Patienten besser erklären könnten, mussten ausgeschlossen wordensein. Diese Studie bestand aus zwei Phasen, einer Placebo-kontrollierten Phase, gefolgt von einervorher geplanten Nachbeobachtungsphase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte zwei Jahre oderbis der Patient eine klinisch gesicherte Multiple Sklerose (CDMS) entwickelte, je nachdem welches

Ereignis zuerst eintrat. Nach der Placebo-kontrollierten Phase nahmen die Patienten an einer vorhergeplanten Nachbeobachtungsphase mit Betaferon teil. So konnte der Effekt einer sofortigen

Betaferon-Behandlung im Vergleich zu einem verzögerten Beginn untersucht werden. Dabei wurden

Patienten verglichen, die zu Studienbeginn randomisiert Betaferon ('Gruppe mit sofortiger

Behandlung“) oder Placebo ('Gruppe mit verzögerter Behandlung“) erhielten. Patienten und Prüferblieben bezüglich der Zuteilung der Erstbehandlung weiterhin verblindet.

Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitsergebnisse der BENEFIT- und der BENEFIT-Anschlussstudie

Ergebnisse nach Ergebnisse nach Ergebnisse nach2 Jahren 3 Jahren 5 Jahren

Placebokontrollierte Offene Offene

Phase Nachbeobachtung Nachbeobachtung

Betaferon Placebo Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon250 μg 250 μg 250 μg 250 μg 250 μgsofort verzögert sofort verzögertn=292 n=176 n=292 n=176 n=292 n=176

Anzahl der Patienten,die die Studienphase 271 (93%) 166 (94%) 249 (85%) 143 (81%) 235 (80%) 123 (70%)abgeschlossen haben

Primäre Wirksamkeitsvariablen

Zeit bis zur CDMS

Kaplan-Meier- 28% 45% 37% 51% 46% 57%

Schätzungen

Risikoreduktion 47% gegenüber 41% gegenüber 37% gegenüber

Placebo Betaferon verzögert Betaferon verzögert

Hazard-Ratio mit HR = 0,53 [0,39; 0,73] HR = 0,59 [0,42; 0,83] HR = 0,63 [0,48; 0,83]95%-

Konfidenzintervall p < 0,0001 p = 0,0011 p = 0,0027

Log-Rank-Test

Betaferon verlängertedie Zeit bis zur CDMSum 363 Tage, von255 Tagen in der

Placebogruppe auf618 Tage in der

Betaferon-Gruppe(basierend auf den25. Perzentilen)

Zeit bis zur McDonald-MS

Kaplan-Meier- 69% 85% Kein primärer Kein primärer

Schätzungen Endpunkt Endpunkt

Risikoreduktion 43% gegenüber

Placebo

Hazard-Ratio mit HR = 0,57 [0,46; 0,71]95%-

Konfidenzintervall p < 0,00001

Log-Rank-Test

Zeit bis zur gesicherten EDSS-Progression

Kaplan-Meier- Kein primärer 16% 24% 25% 29%

Schätzungen Endpunkt

Risikoreduktion 40% gegenüber 24% gegenüber

Betaferon verzögert Betaferon verzögert

Hazard-Ratio mit HR = 0,60 [0,39; 0,92] HR = 0,76 [0,52; 1,11]95%-

Konfidenzintervall p = 0,022 p = 0,177

Log-Rank-Test

In der Placebo-kontrollierten Phase verzögerte Betaferon das Fortschreiten vom ersten klinischen

Ereignis hin zu einer CDMS in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise. Die Robustheitdes Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung hin zueiner Multiplen Sklerose gemäß den Kriterien nach McDonald (Tabelle 3).

Subgruppenanalysen nach Baseline-Faktoren erbrachten in allen untersuchten Subgruppen den

Nachweis einer Wirksamkeit im Hinblick auf das Fortschreiten zu einer CDMS. Das Risiko des

Fortschreitens zu einer CDMS innerhalb von 2 Jahren war bei monofokalen Patienten mit mindestens9 T2-Läsionen oder Gd-Anreicherung im MRT des Gehirns zu Studienbeginn höher. Bei multifokalen

Patienten war das CDMS-Risiko von den MRT-Befunden im Ausgangszustand unabhängig. Diese

Patienten gelten aufgrund der sich aus dem klinischen Befund ergebenden disseminierten Erkrankungals mit einem hohen CDMS-Risiko behaftet. Es gibt derzeit keine auf breiter Basis anerkannte

Definition für einen Hoch-Risiko-Patienten, obwohl ein mehr konservativer Ansatz von mindestens9-T2-hyperintensiven Läsionen auf der Initialaufnahme und wenigstens einer neuen T2- oder einerneuen Gd-anreichernden Läsion auf einer Folgeaufnahme, die mindestens 1 Monat nach

Initialaufnahme gemacht wurde, ausgeht. In jedem Fall sollte eine Therapie nur bei Patienten in

Betracht gezogen werden, die als Patienten mit hohem Risiko eingestuft werden.

Wie die hohe Rate von Studienabschlüssen zeigt (93 % in der Betaferon-Gruppe), wurde die

Behandlung mit Betaferon gut angenommen. Um die Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern,wurde eine Auftitrierung der Dosis vorgenommen und es wurden zu Beginn der Behandlung nicht-steroidale Antirheumatika verabreicht. Darüber hinaus wurde von der Mehrzahl der Patienten über dengesamten Studienzeitraum ein Autoinjektor verwendet.

In der offenen Nachbeobachtungsphase war der Behandlungseffekt auf CDMS nach 3 und 5 Jahrenimmer noch zu erkennen (Tabelle 3), obwohl die Mehrzahl der Patienten aus der Placebogruppemindestens ab dem zweiten Jahr mit Betaferon behandelt wurden. Die EDSS-Progression (gesicherte

Zunahme des EDSS-Werts um mindestens einen Punkt gegenüber Studienbeginn) fiel in der Gruppemit sofortiger Behandlung geringer aus (Tabelle 3; signifikanter Effekt nach 3 Jahren, keinsignifikanter Effekt nach 5 Jahren). Die Mehrzahl der Patienten in beiden Behandlungsgruppen zeigtewährend des 5-jährigen Zeitraums kein Fortschreiten der Behinderung. Eine belastbare Evidenz füreinen Nutzen im Hinblick auf diesen Ergebnisparameter konnte für die 'sofortige“ Behandlung nichtnachgewiesen werden. Es ergab sich kein auf sofortige Behandlung mit Betaferon zurückzuführender

Vorteil hinsichtlich Lebensqualität (gemessen durch FAM - Functional Assessment of MS:

Behandlungsergebnis-Index).

RR-MS, SP-MS und erstmaliges auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis

Betaferon erwies sich in allen Multiple-Sklerose-Studien bei der Reduktion des aktiven

Krankheitsgeschehens (akutes entzündliches Geschehen im zentralen Nervensystem und bleibende

Gewebeveränderungen) als wirksam, wie Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungenzeigten. Das Verhältnis zwischen akutem Krankheitsgeschehen bei der Multiplen Sklerose, wie es im

MRT erfasst werden kann, und dem klinischen Outcome wird zum gegenwärtigen Zeitpunkt nochnicht vollständig verstanden.

Betaferon-Serumspiegel wurden bei Patienten und freiwilligen Probanden mit Hilfe eines nichtvollständig spezifischen Bioassays verfolgt. Maximale Serumkonzentrationen von etwa 40 I.E./mlwurden 1-8 Stunden nach subkutaner Injektion von 500 Mikrogramm (16,0 Mio. I.E.) Interferon beta-1b gefunden. In verschiedenen Studien wurden aus dem Serum mittlere Clearance-Raten bis zu30 ml.min-1.kg-1 und Dispositions-Halbwertszeiten bis zu 5 Stunden bestimmt.

Betaferon-Injektionen in zweitägigem Abstand führen nicht zu einem Anstieg der Serumspiegel. Die

Pharmakokinetik scheint sich im Verlauf der Therapie nicht zu verändern.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Interferon beta-1b betrug etwa 50 %.

Studien zur akuten Toxizität wurden nicht durchgeführt. Da Nager nicht auf humanes Interferon betareagieren, wurden Untersuchungen mit wiederholter Verabreichung an Rhesus-Affen durchgeführt. Eswurde eine vorübergehende Hyperthermie sowie ein signifikanter Anstieg der Lymphozyten und einesignifikante Abnahme der Thrombozyten und der segmentierten neutrophilen Granulozytenbeobachtet.

Langzeittoxizitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstudien mit Rhesus-Affen zeigtentoxische Einflüsse auf das Muttertier und eine erhöhte Abortrate mit daraus resultierender pränataler

Mortalität. Bei den überlebenden Tieren wurden keine Missbildungen festgestellt. Untersuchungen zur

Fertilität wurden nicht durchgeführt. Einflüsse auf den Fruchtbarkeitszyklus von Affen wurden nichtbeobachtet. Erfahrungen mit anderen Interferonen legen die Möglichkeit einer Beeinträchtigung dermännlichen und weiblichen Fruchtbarkeit nahe.

In der einzigen Studie zur Genotoxizität (Ames-Test) wurde keine mutagene Wirkung beobachtet.

Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Ein In-vitro-Zelltransformationstestlieferte keine Hinweise auf ein tumorigenes Potential.

Durchstechflasche (mit Pulver für Injektionslösung):

Albumin vom Menschen

Mannitol

Lösungsmittel (Natriumchloridlösung 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)):

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit dem unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, mitgelieferten Lösungsmittel,nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach Rekonstitution wird eine sofortige Anwendung empfohlen, obwohl die Anwendungsstabilität für3 Stunden bei 2-8 °C nachgewiesen wurde.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung):3-ml-Durchstechflasche (farblos, Typ-I-Glas) mit Butyl-Gummistopfen (Typ I) und

Aluminium-Verschlusskappe.

Lösungsmittel (mit Natriumchloridlösung 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)):2,25-ml-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit 1,2 ml Lösungsmittel.

- Packung mit 5 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Packung mit 15 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Packung mit 14 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Packung mit 12 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Zweimonatspackung mit 2x14 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit

Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Dreimonatspackung mit 3x14 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit

Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Dreimonatspackung mit 3x15 Einzeldosispackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit

Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,2 Alkoholtupfern oder

- Aufdosierungspackung zur Dosistitration mit 4 unterschiedlich gefärbten und numerierten

Dreierpackungen:

- gelb, mit der Zahl '1”(Behandlungstage 1, 3 und 5; 0,25-ml Spritzenmarkierung),

- rot, mit der Zahl '2” (Behandlungstage 7, 9 und 11; 0,5-ml Spritzenmarkierung),

- grün, mit der Zahl '3” (Behandlungstage 13, 15 und 17; 0,75-ml Spritzenmarkierung),

- blau, mit der Zahl '4” (Behandlungstage 19, 21 und 23; 0,25-, 0,5-, 0,75- und 1-ml

Spritzenmarkierung)

- Jede Dreierpackung enthält 3 Durchstechflaschen mit Pulver, 3 Fertigspritzen mit

Lösungsmittel, 3 Aufsätze für die Durchstechflaschen mit bereits befestigter Kanüle und6 Alkoholtupfer zur Reinigung von Haut und Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zur Herstellung der Injektionslösung aus dem gefriergetrockneten Interferon beta-1b-Pulver wird der

Aufsatz für die Durchstechflasche mit der Kanüle auf der Flasche angebracht. Die Fertigspritze mit

Lösungsmittel wird an dem Aufsatz für die Durchstechflasche befestigt, und die 1,2 ml Lösungsmittel(Natriumchloridlösung, 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)) werden in die Betaferondurchstechflasche überführt.

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ohne Schütteln vollständig zu lösen.

Nach der Rekonstitution werden für die Verabreichung von 250 Mikrogramm Betaferon aus der

Durchstechflasche 1,0 ml in die Spritze aufgezogen. Zur Dosistitration zu Beginn der Behandlungmuss die entsprechende Menge wie in Abschnitt 4.2 angegeben entnommen werden.

Vor dem Injizieren ist die Durchstechflasche mit dem Aufsatz von der Fertigspritze zu entfernen.

Betaferon kann auch mit einem geeigneten Autoinjektor verabreicht werden.

Prüfung vor der Verwendung

Vor der Verwendung ist die rekonstituierte Lösung visuell zu prüfen. Die rekonstituierte Lösung istfarblos bis leicht gelblich und leicht milchig bis milchig.

Sie ist wegzuwerfen, wenn sie Partikel enthält oder verfärbt ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. November 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. Januar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.