ACID IBANDRONIC TEVA 50mg comprimate filmate - prospect medicament

M05BA06 acid ibandronic

Medicamentul ACID IBANDRONIC TEVA 50mg conține substanța acid ibandronic , cod ATC M05BA06 - Sistemul musculo-scheletic | Medicamente care afectează structura și mineralizarea oaselor | Bifosfonatii .

Date generale despre ACID IBANDRONIC TEVA 50mg TEVA

Substanța: acid ibandronic

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2020

Codul comercial: W63020001

Concentrație: 50mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist din pvc/aclar/pvc-al x28 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TEVA PHARM. WORKS PRIVATE LTD. COMPANY - UNGARIA

APP deținător: TEVA B.V. - OLANDA

Număr APP: 642/2010/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru acid ibandronic

150mg, 1mg/1ml, 2.5mg, 2mg, 2mg/2ml, 3mg, 3mg/3ml, 50mg, 6mg, 6mg/6ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu acid ibandronic

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACID IBANDRONIC TEVA 50mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Acid ibandronic Teva 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține acid ibandronic 50 mg (sub formă de sare de sodiu monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, cu formă de capsulă, marcate cu “50” pe o față și netede pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Acid ibandronic Teva este indicat la adulți pentru prevenția evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicații osoase care necesită radioterapie sau intervenții chirurgicale) la pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Acid ibandronic Teva trebuie inițiat numai de medici specializați în tratamentul cancerului.

Doze

Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (Clcr ≥50 și <80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozelor.

Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (Clcr ≥30 și <50 ml/min) este recomandată o ajustare

a dozării la un comprimat filmat de 50 mg, administrat o dată la două zile (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (Clcr <30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucțiunile de dozaj de mai sus.

Vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Acid ibandronic Teva la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Acid ibandronic Teva comprimate trebuie utilizat după un repaus alimentar nocturn (de cel puțin 6 ore) și înainte de prima masă a zilei. De asemenea, medicamentele și suplimentele (inclusiv calciu) trebuie evitate înainte de a administra comprimatele de Acid ibandronic Teva. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puțin încă 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva (vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizată apa cu o concentrație ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezența unei concentrații ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conținut scăzut de minerale.

- Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu un pahar de apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacientul trebuie să stea în poziție verticală, așezat sau în picioare

- Pacientul nu trebuie să se așeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea de Acid ibandronic Teva.

- Pacientul nu trebuie să mestece, să sugă sau să sfărâme comprimatul, datorită posibilității de apariție a unei ulcerații orofaringiene.

- Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Teva.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. - Hipocalcemie. - Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau acalazia. - Imposibilitatea de a sta în șezut sau în ortostatism timp de cel puțin 60 minute.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienți cu tulburări ale metabolismului osos și mineral

Înaintea de începerea terapiei cu Acid ibandronic Teva, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos și mineral trebuie tratate eficient. La toți pacienții este important aportul adecvat de calciu și vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienților trebuie să li se administreze suplimente cu calciu și/sau vitamina D.

Iritație gastro-intestinală

Bifosfonații administrați oral pot determina iritația locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Datorită acestor efecte iritante posibile și a potențialului de agravare a bolii existente, administrarea de Acid ibandronic Teva trebuie făcută cu precauție la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior (de exemplu cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte boli esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcere).

La pacientele tratate cu bifosfonați pe cale orală au fost raportate reacții adverse cum sunt esofagită, ulcere esofagiene și eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe și necesitând spitalizare, rareori fiind însoțite de sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforație. Riscul reacțiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu respectă instrucțiunile de dozare și/sau care continuă să ia bifosfonați pe cale orală după apariția simptomelor sugestive pentru iritația esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenție deosebită și să fie în măsură să respecte instrucțiunile de dozare (vezi pct. 4.2). Medicii trebuie să fie atenți la orice semne sau simptome care semnalează o posibilă reacție esofagiană în timpul tratamentului, iar pacientele trebuie să fie instruite să întrerupă administrarea de Acid ibandronic Teva și să solicite consult medical în cazul în care dezvoltă disfagie sau agravarea disfagiei existente, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut la administrarea pe cale orală de bifosfonați, au existat raportări după punerea pe piață de ulcere gastrice și duodenale, unele severe și cu complicații.

Acidul acetilsalicilic și AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și bifosfonații sunt asociați cu apariția iritației gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauție în timpul administrării concomitente a acestora.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piață la pacienții cărora li s-a administrat Acid ibandronic Teva pentru indicațiile terapeutice oncologice (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu leziuni deschise, nevindecate, ale țesuturilor moi de la nivelul cavității bucale, inițierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânată.

La pacienții cu factori de risc concomitenți se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv și o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Acid ibandronic Teva.

Trebuie avuți în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariție a OM, pentru fiecare pacient: - Potența medicamentului care inhibă resorbția osoasă (un risc mai mare în cazul substanțelor cu potență ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) și doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbția osoasă.

- Neoplasm, condiții de comorbiditate (de exemplu anemie, coagulopatii, infecție), fumat. - Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului și gâtului. - Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecțiuni la nivelul dinților, proceduri stomatologice invazive, precum extracțiile dentare.

Toți pacienții trebuie încurajați să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină și să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavității bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamație sau ulcerații care nu se vindecă sau secreții în timpul tratamentului cu Acid ibandronic Teva. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare și trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Acid ibandronic Teva.

Schema de tratament pentru pacienții care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experiență în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Acid ibandronic Teva, până când afecțiunea se remite și factorii care contribuie la aceasta sunt atenuați, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

În timpul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice și de diafiză femurală, în special la pacienții care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absența unui traumatism, iar unii pacienți prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariția unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienții tratați cu bifosfonați la care s-a confirmat apariția unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

La pacienții la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonați pe baza aprecierii raportului risc- beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonați, pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice durere la nivelul coapsei, șoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Funcția renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidențiat o deteriorare

a funcției renale. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu Acid ibandronic Teva, în funcție de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcția renală, calcemia, fosfatemia și magneziemia să fie monitorizate.

Pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la alți bifosfonați

La pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la alți bifosfonați, este indicată precauție.

Excipient(ți)

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiuni medicament-alimente

Este posibil ca produsele care conțin calciu sau alți cationi multivalenți (cum sunt: aluminiu, magneziu, fier), inclusiv laptele și alimentele, să interfere cu absorbția comprimatelor de Acid ibandronic Teva. De aceea, în cazul unor astfel de produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie întârziată cu cel puțin 30 minute după administrarea orală.

În cazul în care comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după un prânz standard, biodisponibilitatea a fost scăzută cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puțin 6 ore) și repausul alimentar să continue cel puțin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Interacțiuni cu alte medicamente

Nu sunt de așteptat interacțiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 și a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la șobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreție renală și nu este metabolizat.

Antagoniști ai receptorilor H2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric. La voluntarii sănătoși de sex masculin și la voluntari sănătoși de sex feminin în perioada post-menopauză, ranitidina administrată intravenos, a determinat creșterea biodisponibilității acidului ibandronic cu aproape 20% (ceea ce se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilității acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidității gastrice scăzute. Cu toate acestea, în cazul administrării de Acid ibandronic Teva concomitent cu antagoniști H sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric, nu este necesară ajustarea dozei.

Acidul acetilsalicilic și AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și bifosfonații sunt asociați cu apariția iritației gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauție în timpul administrării concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Aminoglicozide

În cazul administrării concomitente a bifosfonaților cu aminoglicozide, se recomandă prudență, deoarece ambele medicamente pot să scadă concentrația plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenție posibilei existențe concomitente a hipomagnezemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la șobolani au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. De aceea, Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se știe dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile la femelele de șobolan care alăptează au demonstrat prezența unor concentrații mici de acid ibandronic în lapte. Acid ibandronic Teva nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la șobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ținând cont de profilul farmacocinetic și farmacodinamic și de reacțiile adverse raportate, este de așteptat ca Acid ibandronic Teva să nu aibă nicio influență sau să aibă o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacția anafilactică/șocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritația gastro-intestinală și inflamația oculară (vezi paragraful 'Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o scădere a concentrației plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.

Tabelul reacțiilor adverse

În tabelul 1 sunt enumerate reacțiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenția evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar și metastaze osoase: 286 de pacienți tratați cu acid ibandronic 50 mg administrat oral) și din experiența ulterioară punerii pe piață.

Reacțiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1 Reacții adverse la medicament raportate în cazul administrării pe cale orală a Acid ibandronic Teva

Aparat, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sistem, organ frecvente necunoscută

Tulburări Anemie hematologice și limfatice

Tulburări ale Reacții de Agravare a sistemului hipersensibilit astmului imunitar ate†, bronșic bronhospasm† , angioedem†,

reacție anafilactică/șo c anafilactic†*

Tulburări Hipocalcemie* metabolice și de nutriție

Tulburări ale Parestezie, sistemului disgeuzie nervos (alterarea

gustului) Tulburări Inflamație oculare oculară†*

Tulburări Esofagită, Hemoragie, gastro- durere ulcer intestinale abdominală, duodenal,

dispepsie, gastrită, greață disfagie, uscăciunea gurii Afecțiuni Prurit Sindrom cutanate și ale Stevens- țesutului Johnson†, subcutanat eritem polimorf†, dermatită

buloasㆠTulburări Fracturi Osteonecroză musculo- subtrohanterie de maxilar†*, scheletice și ne și fracturi osteonecroza ale țesutului atipice de canalului conjunctiv diafiză auditiv extern femurală † (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) † Tulburări Azotemie renale și ale (uremie) căilor urinare

Tulburări Astenie Durere generale și la toracică, nivelul locului afecțiune de asemănătoare administrare gripei, stare

generală de rău, durere Investigații Creșterea diagnostice concentraíei de

hormon paratiroidian

*Vezi informațiile suplimentare de mai jos †Identificate în experiența de după punerea pe piață.

Descrierea anumitor reacții adverse
Hipocalcemie

Scăderea excreției renale de calciu poate fi însoțită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentrația plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienții cu neoplasm tratați cu medicamente care inhibă resorbția osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piață a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.

Inflamația oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamației oculare cum ar fi uveită, episclerită și sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

Reacție anafilactică/șoc anafilactic

La pacienții cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacție anafilactică/șoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu Acid ibandronic Teva.

Cu toate acestea, supradozajul oral poate determina evenimente gastro-intestinale superioare, cum sunt dureri gastrice, arsuri la stomac, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega Acid ibandronic Teva trebuie administrate laptele sau antiacide. Din cauza riscului de iritație esofagienă, nu trebuie induse vărsăturile, și pacientul trebuie să rămână în ortostatism.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, bifosfonați, codul

ATC: M05BA06

Acidul ibandronic aparține grupului de compuși bifosfonați care acționează specific asupra osului.

Acțiunea lor selectivă asupra țesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaților pentru masa minerală osoasă. Bifosfonații acționează prin inhibarea activității osteoclastelor, deși mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucția osoasă indusă experimental prin întreruperea funcției gonadale, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibiția resorbției osoase endogene a fost, de asemenea, documentată prin studii cinetice cu Ca și prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbția osoasă datorată afecțiunii maligne se caracterizează prin resorbție osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbția osoasă și, astfel, reducând complicațiile de la nivel osos ale afecțiunii maligne.

La pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbției osoase, și un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân și metastaze osoase, prevenția evenimentelor osoase cu 50 mg acid ibandronic comprimate, a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân și metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau 50 mg acid ibandronic (287 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un obiectiv complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente, - intervenție chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor, - fracturi vertebrale, - fracturi non-vertebrale.

Analiza RPMO a fost ajustată în funcție de timp și s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potențial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru acid ibandronic 50 mg admministrat oral față de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO (p=0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului EOA pentru pacienții tratați cu acid ibandronic față de placebo (risc relativ 0,62, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

Placebo Acid ibandronic valoarea p n=277 50 mg

n=287 RPMO (per 1,48 1,19 p=0,004 pacient an)

Risc relativ de - 0,60 p=0,003

EOA

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o creștere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru acid ibandronic 50 mg comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea inițială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu și a fost însoțită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La grupul tratat cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbției osoase CTx (C-telopeptid terminal eliberat din colagen de tip I) comparativ cu placebo. Această reducere a CTx fost semnificativ corelată cu obiectivul principal de eficacitate RPMO (p<0,001). O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)

Placebo Acid ibandronic 50 mg valoarea p n=277 n=287

Dureri osoase* 0,20 -0,10 p=0,001

Utilizare de 0,85 0,60 p=0,019 analgezice*

Calitatea vieții* -26,8 -8,3 p=0,032

Performața WHO* 0,54 0,33 p=0,008

CTx urinar** 10,95 -77,32 p=0,001

*Modificarea medie de la valoarea inițială până la ultima evaluare. **Modificarea mediană de la valoarea inițială până la ultima evaluare.

Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Siguranța și eficacitatea Acid ibandronic Teva la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Absorbția acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă, după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), pe nemâncate, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbțiee este influențată dacă este luat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apă). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90%, dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la subiecții care nu au ingerat alimente sau băuturi. Dacă este administrat cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilității este de aproximativ 30%. Nu există nici o reducere semnificativă a biodisponibilității acidului ibandronic dacă acesta se administrează cu 60 minute înainte de masă.

Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Prin urmare, comprimatele de acid ibandronic trebuie administrate dimineața pe nemâncate (la cel puțin 6 ore de la ultima masă) și repausul alimentar trebuie să fie continuat timp de cel puțin 30 minute după ce doza a fost luată (vezi pct. 4.2).

Distribuție

După expunerea sistemică inițială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuție terminal este de cel puțin 90 l și proporția din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza circulantă. La concentrațiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87% și, astfel, interacțiunile cu alte medicamente datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puțin probabile.

Metabolizare

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Fracția absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulație prin absorbție osoasă (estimată la 40 50%), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală. Fracția neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătățire aparenți determinați este larg și dependent de doză și de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătățire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 - 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentrațiile plasmatice inițiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 ml/minut.

Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total și este în legătură cu clearance-ul creatininei. Diferența dintre clearance-ul aparent total și cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreție a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreția altor substanțe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 și nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la șobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Sexul

La femei și bărbați, biodisponibilitatea și farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu existã dovezi de diferente interetnice semnificative clinic între asiatici si caucazieni în ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Existã doar foarte putine date disponibile cu privire la pacientii de origine africanã.

Pacienții cu insuficiență renală

La pacienții cu grade diferite de insuficiență renală, expunerea pacienților la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). Subiecții cu insuficiență renală severă (Clcr ≤ 30 ml/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentrații plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecții cu funcție renală normală (Clcr ≥80 ml/min). La subiecții cu insuficiență renală severă, clearance-ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min comparativ cu 129 ml/min la subiecții cu funcția renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (Clcr ≥50 și <80 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată (Clcr ≥30 și <50 ml/min) sau insuficiență renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienții cu insuficiență hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.

Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreție renală și prin preluare de către os. De aceea, la pacienții cu insuficiență hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteine în proporție de aproximativ 87% la concentrațiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puțin probabil să determine creșterea semnificativă clinic a concentrațiilor plasmatice libere.

Vârstnicii (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiați. Deoarece funcția renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficiență renală).

Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.1)

La pacienții cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonați, rinichiul a fost identificat ca organul țintă principal al toxicității sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind carcinogenitatea. Testele de genotoxicitate nu au evidențiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra funcției de reproducere:

La șobolanii și iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat nici un efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fătului al acidul ibandronic. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femei la doze de 1,2 mg/kg și zi. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la șobolani, reacțiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele așteptate de la această clasă de medicamente (bifosfonați). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferența cu nașterea naturală (distocie), creșterea malformațiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) și anomalii dentare la generația F1 de șobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Povidonă K-30

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Film:

Opadry white YS-1-7003

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză

Macrogol 400

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al conținând 24 sau 84 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/642/001 Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 28 comprimate filmate

EU/1/10/642/002 Cutii cu blistere din PVC/Aclar/PVC-Al cu 84 comprimate filmate

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 17 Septembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.