ACID IBANDRONIC TEVA 50mg filmtabletten merkblatt medikamente

Ibandronsäure Teva 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Ibandronsäure (als Mononatriumsalz 1 H2O).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung '50“ auf einer Seite und ohne

Prägung auf der anderen Seite.

Ibandronsäure Teva wird angewendet zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische

Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingrifferfordern) bei erwachsenen Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.

Die Therapie mit Ibandronsäure Teva darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärztenbegonnen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg Filmtablette täglich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥50und <80 ml/min).

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥30 und <50 ml/min) wird eine Dosisanpassungauf eine 50 mg Filmtablette jeden zweiten Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis eine50 mg Filmtablette einmal wöchentlich. Siehe oben genannte Dosierungsanleitung.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure Teva Tabletten bei Kindern und Jugendlichenunter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Zum Einnehmen.

Ibandronsäure Teva Tabletten dürfen nur nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens6 Stunden) und vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages eingenommen werden.

Ebenso sollen vor der Einnahme der Ibandronsäure Teva Tabletten andere Arzneimittel und

Ergänzungsstoffe (einschließlich Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Tablette solltenoch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden. Wasser darf zu jeder Zeit während derlaufenden Behandlung mit Ibandronsäure Teva getrunken werden (siehe Abschnitt 4.5). Wasser miteiner hohen Calciumkonzentration darf nicht verwendet werden. Falls es Bedenken bezüglich einespotenziell hohen Calciumgehalts im Leitungswasser gibt (hartes Wasser), wird empfohlen,

Flaschenwasser mit einem geringen Anteil an Mineralstoffen zu verwenden.

- Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem vollen Glas Wasser (180 bis 240 ml) in aufrechtsitzender oder stehender Haltung geschluckt werden.

- Die Patienten dürfen sich nach der Einnahme von Ibandronsäure Teva 60 Minuten lang nichthinlegen.

- Die Patienten dürfen die Tablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen

Ulzeration nicht kauen, lutschen oder zerdrücken.

- Zur Einnahme von Ibandronsäure Teva darf nur Wasser verwendet werden.

- Überempfindlichkeit gegen Ibandronsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Hypokalzämie

- Missbildungen der Speiseröhre, wie eine Stenose oder Achalasie, die die ösophageale Leerungverzögern

- Das Unvermögen für mindestens 60 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten vor Beginnder Behandlung mit Ibandronsäure Teva wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von

Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten ergänzend Calciumund/oder Vitamin D erhalten, falls die tägliche Aufnahme unzureichend ist.

Gastrointestinale Irritation

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Irritationen der oberen Magen-Darm-Schleimhauthervorrufen. Aufgrund dieser möglichen reizenden Wirkungen und der Möglichkeit der

Verschlimmerung der Grundkrankheit, ist Vorsicht geboten, wenn Ibandronsäure Teva an Patientenmit aktiven Problemen im oberen Magen-Darm-Trakt (z. B. bekanntem Barrett-Ösophagus,

Dysphagie, anderen ösophagealen Erkrankungen, Gastritis, Zwölffingerdarmentzündung oder

Geschwüren) verabreicht wird.

Unerwünschte Ereignisse wie Ösophagitis, ösophageale Ulzerationen und ösophageale Erosionen, diein manchen Fällen schwer verliefen und einen Krankenhausaufenthalt nötig machten, selten mit

Blutungen oder gefolgt von ösophagealer Stenose oder Perforation, wurden bei Patienten berichtet, diemit oralen Bisphosphonaten behandelt wurden. Das Risiko von schweren ösophagealenunerwünschten Ereignissen scheint größer zu sein bei Patienten, die die Dosierungsanweisung nichteinhalten und/oder weiter orale Bisphosphonate einnehmen, nachdem sie Symptome entwickelt haben,die auf eine ösophageale Reizung hindeuten. Patienten sollten die Hinweise zur Dosierung besondersbeachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Ärzte sollten durch jedes Anzeichen oder Symptom, das auf eine mögliche ösophageale Reaktionhinweist, alarmiert sein und Patienten sollten angewiesen werden, Ibandronsäure Teva abzusetzen undärztlichen Rat einzuholen, wenn sie eine Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen odererstmals auftretendes oder verschlimmertes Sodbrennen entwickeln.

Obwohl in kontrollierten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, gab es nach der

Markteinführung Berichte über Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre nach Anwendung von oralen

Bisphosphonaten, einige davon waren schwer und mit Komplikationen verbunden.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) und Bisphosphonate mitgastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten.

Kieferknochennekrosen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Ibandronsäure Teva in onkologischen

Indikationen erhielten, sehr selten über Kieferknochennekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-

Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Ibandronsäure Teva bei Patienten mit begleitenden

Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos eine Kieferknochennekrose zuentwickeln einbezogen werden:

- Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko fürhochwirksame Substanzen), die Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler

Anwendung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen

- Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer,

Strahlentherapie von Kopf und Hals

- Mangelnde Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlecht sitzende Zahnprothesen,

Zahnerkrankungen in der Anamnese, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z. B.

Zahnextraktionen

Während der Behandlung mit Ibandronsäure Teva sollten alle Patienten ermutigt werden auf eine gute

Mundhygiene zu achten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über

Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht verheilende

Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche

Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden und die unmittelbare zeitliche Nähezur Verabreichung von Ibandronsäure Teva vermieden werden.

Der Behandlungsplan von Patienten, die eine Kieferknochennekrose entwickeln, sollte in enger

Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Mundchirurgen mit

Expertise in der Behandlung von Kieferknochennekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende

Unterbrechung der Behandlung mit Ibandronsäure Teva ist in Betracht zu ziehen, bis der Zustandbehoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren, soweit möglich, begrenzt werden können.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohrinfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-

Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-

Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, z. B. von Ulna und Tibia, wurden ebenfalls bei

Patienten in Langzeitbehandlung berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen treten diese

Frakturen nach minimalem oder keinem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten

Prodromalschmerzen vor der vollständigen Fraktur auf. Bei Ulnafrakturen kann dies auf diewiederholte Belastung durch die langfristige Verwendung von Gehhilfen zurückzuführen sein (siehe

Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer

Langzeittherapie mit Ibandronsäure Teva Tabletten gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechendder medizinischen Beurteilung des individuellen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-,

Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel der mit Ibandronsäure Teva Tabletten behandelten Patientenzu überwachen.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen

Bisphosphonaten.

Sonstige(r) Bestandteil(e)

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Eine Beeinflussung der Resorption von Ibandronsäure Teva Tabletten durch Produkte, die Calciumund andere mehrwertige Kationen (z. B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschließlich

Milch und Lebensmitteln, ist wahrscheinlich. Deshalb darf die Aufnahme solcher Produkte,einschließlich Lebensmitteln, frühestens 30 Minuten nach der Einnahme erfolgen.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Ibandronsäure-Tabletten 2 Stunden nacheiner Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, die Tabletten nach einernächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) einzunehmen und nach der Einnahme nochmindestens 30 Minuten nüchtern zu bleiben (siehe Abschnitt 4.2).

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich betrachtet, da Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber hemmt und an Ratten gezeigt wurde, dassdas hepatische Cytochrom-P450-System nicht induziert wird (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäurewird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

H2-Antagonisten oder andere Arzneimittel, die zum Anstieg des pH-Wertes der Magensäure führen.

Bei männlichen Probanden sowie bei postmenopausalen Frauen verursachte die intravenöse Gabe von

Ranitidin eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure um etwa 20 % (was innerhalb desnormalen Schwankungsbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure liegt), wahrscheinlich ein

Ergebnis der reduzierten Magensäure. Jedoch ist eine Dosierungsanpassung von Ibandronsäure Tevabei gleichzeitiger Gabe von H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die zum Anstieg despH-Wertes der Magensäure führen, nicht erforderlich.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) und Bisphosphonate mitgastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.4).

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden gegeben werden, dabeide Substanzgruppen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führenkönnen. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.

Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risikofür den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollten Ibandronsäure Teva während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Rattenwurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milchnachgewiesen. Ibandronsäure Teva sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In

Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studienmit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen

Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten

Nebenwirkungen wird erwartet, dass Ibandronsäure Teva keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die schwerwiegendsten berichteten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/Schock,atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen, gastrointestinale Irritationen und entzündliche

Augenerkrankungen (siehe Absatz 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4).

Die Behandlung ging am häufigsten mit einem Abfall der Serum-Calcium-Werte unter die

Normalwerte (Hypokalzämie), gefolgt von Dyspepsie, einher.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den 2 Hauptstudien der Phase III aufgetretenen

Nebenwirkungen (Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und

Knochenmetastasen: 286 Patienten wurden mit Ibandronsäure 50 mg oral behandelt) und die

Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die nach oraler Verabreichung von Ibandronsäure Tevaberichtet wurden

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichthäufig bekannt

Erkrankungen des Anämie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfind Asthma-

Immunsystems lichkeit†, Exazerbation

Bronchospasmus†,

Angio-ödem†,anaphylak-tische

Reaktion/

Schock†*

Stoffwechsel- und Hypo-

Ernährungs- kalzämie*störungen

Erkrankungen des Parästhesie,

Nervensystems Störung des

Geschmacks-empfindens(Geschmacks-verfälschung)

Augener- Entzünd-krankungen liche

Augener-krankun-gen†*

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichthäufig bekannt

Erkrankungen des Ösophagitis, Blutung,

Gastrointestinal- Abdominal- Duodenalulkus,trakts schmerzen, Gastritis,

Dyspepsie, Dysphagie,

Übelkeit Mundtrocken-heit

Erkrankungen der Pruritus Stevens-

Haut und des Johnson-

Unterhautzell- Syndrom†,gewebes Erythemamultiforme†,

Dermatitisbullosa†

Skelettmuskulatur-, Atypische Kiefer- Atypische

Bindegewebs- und subtrocha knochen- Frakturen

Knochener- ntäre und nekrosen†*, andererkrankungen diaphysär Knochennekr Röhren-e ose des knochen als

Femurfra äußeren des Femurskturen† Gehörgangs(Nebenwirkung der

Arzneimittel-klasse der

Bisphosphonate)†

Erkrankungen der Azotämie

Nieren und (Urämie)

Harnwege

Allgemeine Asthenie Brustschmerzen,

Erkrankungen und grippeähnliche

Beschwerden am Erkrankung,

Verabreichungsort Unwohlsein,

Untersuchungen Parathormon im

Blut erhöht

* Weitere Informationen siehe unten† Nach der Markteinführung beobachtet

Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen

Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann aufhypokalzämische Werte abfallen.

Kieferknochennekrosen

Fälle von Kieferknochennekrosen wurden insbesondere bei Krebspatienten berichtet, die mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, darunter Ibandronsäure (siehe

Abschnitt 4.4). Fälle von Kieferknochennekrosen wurden nach der Markteinführung in

Zusammenhang mit Ibandronsäure berichtet.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen

Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, deuten Hinweise aus epidemiologischen Studien auf einerhöhtes Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen bei Langzeittherapie mit

Bisphosphonaten zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose hin, insbesondere nach drei- bisfünfjähriger Anwendung. Das absolute Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturender langen Röhrenknochen (Nebenwirkung der Bisphosphonatklasse) bleibt sehr gering.

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von

Bisphosphonaten, darunter Ibandronsäure, berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese

Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hinsichtlich einer Behandlung der Überdosierung von IbandronsäureTeva stehen keine spezifischen

Informationen zur Verfügung. Jedoch kann eine orale Überdosierung zu Ereignissen im oberen

Gastrointestinaltrakt, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus führen.

Milch oder Antazida sollten eingenommen werden, um Ibandronsäure Teva zu binden. Wegen des

Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werden, und der Patient invollkommen aufrechter Haltung verbleiben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,

Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihreselektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum

Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der

Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfallder Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmungder endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die

Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäurekeinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorptiongekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäurehemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur

Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigenhemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie einedosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit

Ibandronsäure 50 mg Tabletten wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studienüber 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten

Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (277 Patienten) oder Ibandronsäure 50 mg(287 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war einzusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events,

SREs) als Subkomponenten aufwies:

- Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen,

- Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen,

- vertebrale Frakturen,

- nicht vertebrale Frakturen.

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, dieinnerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehenkönnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb in einer 12-wöchigen Periode zum Zweckder Analyse nur einmal gezählt. Gepoolte Daten aus diesen Studien zeigten einen signifikanten Vorteilvon Ibandronsäure 50 mg oral gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die

SMPR (p = 0,041). Ebenso gab es bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo eine 38 %ige Abnahme des Risikos, SREs zu entwickeln (relatives Risiko 0,62, p = 0,003).

Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Alle skelettalen Ereignisse (SREs)

Placebo Ibandronsäure 50 mg p-Wertn = 277 n = 287

SMPR (pro Patient/Jahr) 1,15 0,99 p = 0,041

Relatives Risiko für SRE - 0,62 p = 0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Ibandronsäure50 mg im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war im Vergleich zu Placebowährend der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einersignifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die

Verschlechterung der Lebensqualität und des WHO-Performance-Status bei den mit Ibandronsäurebehandelten Patienten signifikant geringer. Die Urinkonzentrationen des Knochenresorptionsmarkers

CTx (C-terminale Telopeptide des Kollagens Typ I) waren in der Ibandronsäure-Gruppe signifikantniedriger im Vergleich zu Placebo. Diese Abnahme der CTx-Spiegel im Urin war signifikant korreliertmit dem primären Endpunkt zur Wirksamkeit SMPR (Kendall-tau-b [p < 0,001]). Eine tabellarische

Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Placebo Ibandronsäure 50 mg p-Wertn = 277 n = 287

Knochenschmerzen * 0,20 - 0,10 p = 0,001

Gebrauch von Analgetika * 0,85 0,60 p = 0,019

Lebensqualität * - 26,8 - 8,3 p = 0,032

WHO-Performance-Skala * 0,54 0,33 p = 0,008

Urin-CTx ** 10,95 - 77,32 p = 0,001

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

** Mediane Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure Teva bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Resorption der Ibandronsäure im oberen Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Applikationrasch. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stundenerreicht (Median 1 Stunde), und die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 0,6 %. Das Ausmaß der

Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von

Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die

Bioverfügbarkeit im Vergleich zu derjenigen, die bei Personen im Nüchternzustand beobachtet wird,um 90 % reduziert. Wird Ibandronsäure 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es zueiner Abnahme der Bioverfügbarkeit um etwa 30 %. Es gibt keine nennenswerte Abnahme der

Bioverfügbarkeit, wenn Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Ibandronsäure-Tabletten 2 Stunden nacheiner Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, dass die Tabletten nach einernächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) eingenommen werden sollten, und nach der

Einnahme sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mitdem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumenmindestens 90 l, und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislaufbefindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % beitherapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimittelnaufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Die resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenresorption(geschätzt etwa 40 - 50 %) entfernt, und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden.

Die Streubreite der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und

Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereichvon 10 - 60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der

Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 - 160 ml/minniedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt50 - 60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenzzwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durchden Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg der renalen Elimination scheint keine bekannten sauren oder basischen

Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind.

Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leberund induziert auch nicht das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und

Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nurwenige Daten verfügbar.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit

Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz (CLcr ≤30 ml/min), die über 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten,zeigten 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen als Patienten mit normaler Nierenfunktion(CLcr ≥80 ml/min). Die Gesamtclearance der Ibandronsäure war bei Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz auf 44 ml/min reduziert im Vergleich zu 129 ml/min bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥50 und <80 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥30und ≤50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) wird eine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor.

Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nichtmetabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochenentfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nichterforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationenca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren

Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen

Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese dereinzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt 'Patienten mit Niereninsuffizienz“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1)

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen

Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizitäterbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.

Bei intravenös oder oral behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direktefötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oralbehandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tagund mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten

Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl undverringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Dieunerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten warendiejenigen, die bei der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zähleneine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie),eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien beiden F1-Nachkommen von Ratten.

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K 30)

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Opadry weiß YS-1-7003:

Titandioxid (E171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Aclar/PVC-Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln zu 28 oder 84 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Die Freisetzung von Arzneimitteln pharmazeutischer Produkte in die Umwelt sollte sogering wie möglich gehalten werden.

Teva B.V.

Swensweg 52031 GA Haarlem

Niederlande

EU/1/10/642/001 28 Filmtabletten in PVC/Aclar/PVC-Aluminium-Blisterpackungen in

Faltschachteln

EU/1/10/642/002 84 Filmtabletten in PVC/Aclar/PVC-Aluminium-Blisterpackungen in

Faltschachteln

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.