ACID IBANDRONIC ACCORD 6mg concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Acid ibandronic Accord 2 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Acid ibandronic Accord 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon a 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de monohidrat sodic).

Un flacon a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de monohidrat sodic).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. (concentrat steril)

Soluţie limpede, incoloră

Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru

- Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase

Pacienţilor trataţi cu acid ibandronic trebuie să li se dea prospectul şi cardul de avertizare pentru pacient.

Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul cancerului.

Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrată intravenos la interval de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

O durată mai scurtă (adică 15 min) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) de mai jos pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră.

În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici, faţă de pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată în funcţie de albuminemie* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată în funcţie de albuminemie * < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată în funcţie de albuminemie este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată = calcemia (mmol/l) - [0,02 x albuminemie (g/l)] + în funcţie de albuminemie 0,8 (mmol/l)

Sau

Calcemia corectată = calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albuminemie în funcţie de albuminemie (g/dl)] (mg/dl)

Pentru a converti calcemia corectată în funcţie de albuminemie din mmol/l la mg/dl, se înmulţește cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.

Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (creşterea din nou a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru hipercalcemie.

În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului. Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, într-un interval de 2 ore.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min).

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) trebuie respectate următoarele recomandări cu privire la doze (vezi pct. 5.2):

Clearance-ul creatininei Volumul perfuziei1 şi timpul de

Doză (ml/min) perfuzare2 6 mg (6 ml concentrat pentru ≥ 50 Clcr < 80 100 ml în decurs de 15 minute soluţie perfuzabilă) 4 mg (4 ml concentrat pentru ≥ 30 Clcr < 50 500 ml în decurs de 1 oră soluţie perfuzabilă) 2 mg (2 ml concentrat pentru < 30 500 ml în decurs de 1 oră soluţie perfuzabilă) 1 Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5% 2 Administrare la interval de 3 până la 4 săptămâni O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu C lCr < 50 ml/min.

Pacienţi vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Medicamentul este destinat administrării intravenoase.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

* Prevenţia evenimentelor osoase - adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

* Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori - adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.

Acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

În acest scop, conţinutul unui flacon trebuie adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu (sau la 500 ml soluţie glucoză 5%) şi administrat perfuzabil în decurs de peste două ore.

Este necesară prudenţă pentru ca Acid ibandronic Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariţia de leziuni tisulare.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hipocalcemie

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral

Înainte de iniţierea administrării de acid ibandronic pentru tratamentul metastazelor osoase, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Acid ibandronic Accord este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li se administrează acid ibandronic pentru indicaţii oncologice (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului sau o nouă rundă de tratament trebuie să fie amânată la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi din gură.

Se recomandă examinarea stomatologică preventivă şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc înainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Următorii factori de risc trebuie să fie luaţi în considerare în evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

- Puterea medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai crescut pentru substanțele foarte puternice), calea de administrare (risc mai crescut în cazul administrării parenterale) şi dozele cumulative de terapie împotriva resorbţiei osoase)

- Cancer, afecţiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţii), fumat − Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului − Igienă orală deficitară, boală periodontală, proteze dentare fixate necorespunzător, istoric de afecţiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu extracţii dentare

Toţi pacienţii trebuie să fie încurajaţi să menţină o bună igienă orală, să se prezinte la consult stomatologic periodic, şi să raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu mobilitate dentară, durere sau umflare, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii pe durata tratamentului cu acid ibandronic. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie să fie efectuate numai după o evaluare atentă şi să fie evitate în perioadele foarte apropiate de administrarea acidului ibandronic.

Planul de abordare terapeutică pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie să fie stabilit în strânsă colaborare între medicul curant şi un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o bună cunoaştere a

OM. Întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic trebuie să fie luată în considerare până când afecţiunea se remite şi factorii de risc sunt atenuaţi, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportată în asociere cu bifosfonaţii, în principal în asociere cu terapia pe termen lung. Posibilii factori de risc pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi a chimioterapiei şi/sau factori de risc locali, cum sunt infecţia sau trauma. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie să fie luată în considerare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi care prezintă simptome otice, inclusiv infecţii cronice ale urechii.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică , până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă (vezi pct. 4.8).

Fracturi atipice ale altor oase lungi

Fracturi atipice ale altor oase lungi, cum ar fi ulna și tibia, au fost, de asemenea, raportate la pacienții care primesc tratament pe termen lung. Ca și în cazul fracturilor femurale atipice, aceste fracturi apar după un traumatism minim sau fără traumatisme, iar unii pacienți prezintă dureri prodromale înainte de a prezenta o fractură completă. În cazurile de fractură de ulnă, aceasta poate fi asociată cu încărcarea repetitivă la efort asociată cu utilizarea pe termen lung a ajutoarelor pentru mers (vezi pct. 4.8).

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.

Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite.

De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea, la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful 'Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie) este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic

Aparate, sisteme Foart Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă şi organe e frecvente necunoscută frecvente

Infecţii şi Infecţii Cistită, infestări vaginită, candidoză orală

Tumori benigne, Neoplasm maligne şi cutanat nespecificate benign

Tulburări Anemie, hematologice şi discrazii limfatice sanguine

Tulburări ale Reacţii de Agravare a sistemului hipersensibilit astmului imunitar ate†, bronşic bronhospasm†, angioedem†, reacţie anafilactică/şoc anafilactic†**

Tulburări Tulburări endocrine paratiroidiene

Tulburări Hipocalce Hipofosfat metabolice şi de mie** emie nutriţie

Tulburări Tulburări psihice de somn, anxietate, labilitate emoţională

Tulburări ale Cefalee, Tulburări sistemului ameţeli, cerebrovasnervos disgeuzie culare, (modificar leziuni ale ea rădăcinilor gustului) nervoase, amnezie, migrenă, nevralgie, hipertonie, hiperestezie, parestezii circumorale, parosmie

Tulburări Cataractă Inflamaţ oculare ie oculară†

**

Tulburări Surditate acustice şi vestibulare

Tulburări Bloc de Ischemie cardiace ramură miocardică, tulburări cardiovasculare, palpitaţii

Tulburări Faringită Edem respiratorii, pulmonar, stridor toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, Gastroenter gastrointestinale vărsături, ită, dispepsie, gastrită, dureri ulceraţii la gastrointes nivelul tinale, cavităţii afecţiuni bucale, dentare disfagie, cheilită

Tulburări Colelitiază hepatobiliare

Afecţiuni Afecţiuni Erupţie Sindrom cutanate şi ale cutanate, cutanată Stevens-ţesutului echimoze tranzitorie, Johnson†, subcutanat alopecie eritem polimorf†, dermatită buloasă†

Tulburări Osteoartrit Fracturi Osteonecroză Fracturi musculo- ă, mialgii, subtroha de maxilar†** atipice ale scheletice şi ale artralgii, nteriene Osteonecroza oaselor lungi, ţesutului tulburări şi canalului altele decât conjunctiv articulare, fracturi auditiv extern femurul dureri atipice (reacție osoase de adversă de diafiză clasă a femurală bifosfonaţilor) † †

Tulburări renale Retenţie şi ale căilor urinară, urinare chist renal

Tulburări ale Durere aparatului pelvină genital şi ale sânului

Tulburări Febră cu Hipotermie generale şi la valori nivelul locului de mari, administrare afecţiune asemănătoare gripei**, edeme periferice, astenie, sete

Investigaţii Valori Valori diagnostice crescute crescute ale ale gamma- fosfatazei

GT, valori alcaline crescute sanguine, ale scădere creatininei ponderală

Leziuni, Leziune, intoxicaţii şi durere la complicaţii nivelul legate de locului de procedurile injectare utilizate

** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.

În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar, predominant la pacienţii cu cancer trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de OM în asociere cu administrarea de acid ibandronic.

Fracturi atipice subtrohanteriene și diafizare ale femurului

Deși fiziopatologia este incertă, dovezile din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de fracturi femurale subtrohanteriene și diafizare atipice în cazul tratamentului cu bifosfonați pe termen lung pentru osteoporoza postmenopauză, în special după trei până la cinci ani de utilizare. Riscul absolut de fracturi atipice subtrohanteriene și diafizare ale oaselor lungi (reacție adversă din clasa bisfosfonaților) rămâne foarte scăzut.

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin in termediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice efectuate cu doze mari.

Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic aparţine grupului de substanţe numite bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului. Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadale, administrare de retinoizi sau extracte tumorale, inducere de tumori. De asemenea, inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.

La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă indusă de afecţiunea malignă se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori şi efectul specific al acidului ibandronic asupra hipercalcemiei induse de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice efectuate la pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie ≥ 3,0 mmol/l, după rehidratarea adecvată, au fost obţinute următoarele procente de răspuns, cu intervalele de încredere corespunzătoare.

Doza de % Pacienţi cu răspuns Interval de acid încredere 90% ibandronic 2 mg 54 44-63 4 mg 76 62-86 6 mg 78 64-88

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată în funcţie de albuminemie de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid ibandronic 6 mg (154 paciente).

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Criteriile principale de evaluare a eficacităţii

Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente

- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor

- fracturi vertebrale

- fracturi non-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru doza de acid ibandronic 6 mg administrată intravenos, faţă de placebo, în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus prin administrarea dozei de acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase) Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

Placebo Acid ibandronic valoarea p n=158 6 mg n=154

RPMO (per pacient an) 1,48 1,19 p=0,004

Numărul de evenimente 3,64 2,65 p=0,025 (per pacient)

Risc relativ de EOA - 0,60 p=0,003

Criterii secundare de evaluare a eficacităţii

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru doza de acid ibandronic 6 mg administrată intravenos, comparativ cu placebo. Scorul reducerii durerii a fost marcat sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţit de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacientele tratate cu acid ibandronic, deteriorarea calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii este realizată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase) Placebo Acid ibandronic valoarea p n=158 6 mg n=154

Dureri osoase* 0,21 -0,28 p<0,001

Utilizare de analgezice* 0,90 0,51 p=0,083

Calitatea vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării de acid ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Clcr < 50 ml/min

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

În cazul administrării în perfuzie cu durata de 2 ore a dozelor de acid ibandronic de 2, 4 şi 6 mg, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40-50% din doza regăsită în circulaţia sistemică. La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente cauzate de îndepărtarea altor substanţe de la nivelul situsurilor de legare sunt puţin probabile.

Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins în intervalul 10 - 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore.

La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos la interval de 4 săptămâni, timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei.

Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.

Mecanismul de secreţie din cadrul eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului

P450 la şobolani.

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

Pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie ajustată la doză a crescut cu 110%, comparativ cu valoarea observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 6 mg (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 ore 4 medie a crescut cu 14%, respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată

Clcr=68,1 ml/min) şi insuficienţă renală moderată (valoarea medie estimată Clcr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.

Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare de către os. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. insuficienţă renală).

La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.

Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă al acidul ibandronic asupra fetusului.

În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creştere a pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi sau mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat scăderea numărului de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scăzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile cu privire la toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la acidul ibandronic au fost cele aşteptate la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţă cu parturiția naturală (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

Clorură de sodiu

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

Apă pentru preparate injectabile

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.

Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

3 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică în uz după diluarea cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau glucoză 5% a fost demonstrată pentru 36 de ore, la temperatura de 25 °C şi la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al medicamentului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire, vezi pct.6.3.

Flacon cu capacitatea de 6 ml, din sticlă (tip I), cu dop din cauciuc tetrafluoretilen- etilenă şi capsă din aluminiu, cu capac mov deschis. Este disponibil în cutii a câte 1 flacon a 2 ml concentrat.

Flacon cu capacitatea de 6 ml, din sticlă (tip I), cu dop din cauciuc tetrafluoretilen-etilenă şi capsă din aluminiu, cu capac roz. Este disponibil în cutii a câte 1, 5 sau 10 flacoane a câte 6 ml concentrat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,

Spania

EU/1/12/798/001

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2012

Data ultimei actualizări: 18 septembrie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu/.