ACID IBANDRONIC ACCORD 6mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Ibandronic Acid Accord 2 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ibandronic Acid Accord 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg

Ibandronsäure (als Mononatriumsalz 1 H2O).

Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg

Ibandronsäure (als Mononatriumsalz 1 H2O).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose Lösung.

Ibandronsäure ist bei Erwachsenen indiziert zur

- Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, dieeine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebsund Knochenmetastasen

- Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie mit oder ohne Metastasen

Mit Ibandronsäure behandelte Patienten sollten die Packungsbeilage und die Patienten -

Erinnerungskarte ausgehändigt bekommen.

Die Therapie mit Ibandronsäure darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärztenbegonnen werden.

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und

Knochenmetastasen beträgt 6 mg intravenös in Abständen von 3 - 4 Wochen. Die Dosis sollte übermindestens 15 Minuten infundiert werden.

Eine kürzere Infusionszeit (d. h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktionoder leichter Niereninsuffizienz angewendet werden. Es liegen keine Daten vor, welche die

Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/minbeschreiben. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zu

Dosierung und Verabreichung im Abschnitt Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)beachten.

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Vor der Behandlung mit Ibandronsäure sollte bei den Patienten ein angemessener

Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung vorgenommenwerden. Bei der Dosierung sollte der Schweregrad der Hyperkalzämie und die Art des Tumorsberücksichtigt werden. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasengeringere Dosen als Patienten mit humoraler Hyperkalzämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer

Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* 3 mmol/l oder  12 mg/dl) ist eine

Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* < 3 mmol/l oder < 12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Diehöchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führte jedoch zu keinerweiteren Wirkungssteigerung.

*Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:

Albumin-korrigierter = Serumcalcium (mmol/l) - (0,02 x Albumin [g/l])

Serumcalciumspiegel + 0,8(mmol/l)oder

Albumin-korrigierter = Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x (4 - Albumin

Serumcalciumspiegel [g/dl])(mg/dl)

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel-Wertes von mmol/lin mg/dl ist der mmol/l-Wert mit Faktor 4 zu multiplizieren.

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den

Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin -korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der

Hyperkalzämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die

Hyperkalzämie wieder auftritt, oder bei ungenügender Wirksamkeit. Ibandronsäure-Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung soll als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht werden.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oderschwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei

Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten folgende

Dosierungsempfehlungen befolgt werden (siehe Abschnitt 5.2):

Kreatinin-Clearance

Dosierung Infusionsvolumen1 und Dauer2(ml/min)6 mg (6 ml Konzentrat zur≥ 50 CLcr < 80 Herstellung einer 100 ml über 15 Minuten

Infusionslösung)4 mg (4 ml Konzentrat zur≥ 30 CLcr < 50 Herstellung einer 500 ml über 1 Stunde

Infusionslösung)2 mg (2 ml Konzentrat zur< 30 Herstellung einer 500 ml über 1 Stunde

Infusionslösung)1 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung2 Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer CLcr < 50 ml/min nicht untersuchtworden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Zur intravenösen Anwendung.

Der Inhalt der Durchstechflasche muss folgendermaßen angewendet werden:

* Prävention skelettbezogener Ereignisse - Zugabe zu 100 ml isotonischer

Natriumchloridlösung oder 100 ml 5%iger Glucoselösung und Infusion über mindestens 15

Minuten. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung siehe auch Abschnitt Dosierung weiteroben

* Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie - Zugabe zu 500 ml isotonischer

Natriumchloridlösung oder 500 ml 5%iger Glucoselösung und Infusion über 2 Stunden

Nur zum Einmalgebrauch. Es sollen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll als intravenöse Infusionverabreicht werden.

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine intraarterielle oder paravenöse Anwendung von

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erfolgt, da dies zu Gewebeschädenführen könnte.

− Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile− Hypokalzämie

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen - sowie Mineralstoffwechsels sollten vor

Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure bei Knochenmetastasen wirksam therapiert werden.

Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patientensollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der

Nahrung unzureichend ist.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Wenn Ibandronic Acid Accord intravenös verabreicht wird, müssen eine entsprechende medizinische

Notfallausrüstung und Überwachungsmöglichkeiten zur direkten Anwendung bereitstehen. Wennanaphylaktische oder andere schwere Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen auftreten, mussdie Injektion umgehend abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Nach Markteinführung wurde sehr selten bei Patienten, die Ibandronsäure für onkologische

Indikationen erhielten, über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen -

Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Ibandronsäure bei Patienten mit begleitenden

Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos, eine Osteonekrose im Kieferbereichzu entwickeln, einbezogen werden:

Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko fürhochwirksame Substanzen), die Art der Verabreichung (höheres Risiko für die parenterale

Verabreichung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie.

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen

- Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren,

Strahlentherapie an Kopf und Hals.

- Schlechte Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlecht sitzender Zahnersatz,

Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z. B.

Zahnextraktionen.

Während der Behandlung mit Ibandronsäure sollten alle Patienten aufgefordert werden, auf eine gute

Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassenund sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen,

Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt, zu berichten. Während der Behandlung sollteninvasive zahnärztliche Eingriffe mit Vorsicht durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichungvon Ibandronsäure vermieden werden.

Der Behandlungsplan für Patienten, die Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger

Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit

Erfahrung in der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Nach Möglichkeit sollte einezeitlich begrenzte Unterbrechung der Therapie bis zum Abklingen der Erkrankung und Senkungzusätzlicher Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die An wendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenke lknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit

Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie,vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung, in Betracht gezogen werden. Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den

Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten undjeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden(siehe Abschnitt 4.8).

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, wie der Elle und des Schienbeins, wurden bei Patienten,die eine Langzeitbehandlung erhalten, ebenfalls berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturentreten diese Frakturen nach einem minimalen oder gar keinem Trauma auf, und bei einigen Patiententreten Prodromalschmerzen auf, bevor es zu einer vollständigen Fraktur kommt. In Fällen von

Ulnafrakturen kann dies mit der wiederholten Belastung durch die langfristige Verwendung von

Gehhilfen zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer

Langzeittherapie mit Ibandronsäure gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend dermedizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat-und Magnesium-Serumspiegel bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.2)

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegebenwerden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen muss eine Hyperhydratation vermieden werden.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen

Bisphosphonaten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu natriumfrei.

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich angesehen, da Ibandronsäure diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber nicht hemmt und gezeigt wurde, dass es dashepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten nicht induziert (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäurewird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, dabeide Substanzen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können.

Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.

Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risikofür den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Ibandronsäure während der Schwangerschaft nichtangewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Rattenwurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milchnachgewiesen. Ibandronsäure sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In

Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studienmit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen

Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten

Nebenwirkungen wird erwartet, dass Ibandronsäure keinen oder einen zu vernachlässigenden Einflussauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat .

Die schwerwiegendsten berichteten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/Schock,atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen und entzündliche Augenerkrankungen (siehe

Absatz 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4).

Die Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie ist am häufigsten mit einem Anstieg der

Körpertemperatur verbunden. Weniger häufig wird auch über einen Abfall der Serum-Calcium-Werteunter die Normalwerte (Hypokalzämie) berichtet. In den meisten Fällen ist keine spezielle Behandlungerforderlich und die Symptome bilden sich nach einigen Stunden oder Tagen von selbst wiederzurück.

Bei der Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasenist die Behandlung am häufigsten mit Asthenie assoziiert, gefolgt von einem Anstieg der

Körpertemperatur und Kopfschmerzen.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den Hauptstudien der Phase III aufgetretenen

Nebenwirkungen (Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie: 311 Patienten wurden mit

Ibandronsäure 2 mg oder 4 mg behandelt; Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit

Brustkrebs und Knochenmetastasen: 152 Patienten wurden mit Ibandronsäure 6 mg behandelt) und die

Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die nach intravenöser Verabreichung von Ibandronic Acid

Accord berichtet wurden

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtbekannt

Infektionen und Infektion Blasenent-parasitäre zündung,

Erkrankungen Vaginitis, orale

Candidose

Gutartige, bösartige Gutartigesund unspezifische Hautblastom

Neubildungen

Erkrankungen des Anämie,

Blutes und des Dyskrasie des

Lymphsystems Blutes

Erkrankungen des Überempfind- Asthma-

Immunsystems lichkeit†, Exazerbation

Bronchospas-mus†,

Angioödem†,anaphylaktische

Reaktion/

Schock†**

Endokrine Parathyroide

Erkrankungen Störung

Stoffwechsel- und Hypo- Hypophos-

Ernährungs- kalzämie** phatämiestörungen

Psychiatrische Schlafstörungen,

Erkrankungen Angst, labiler

Gemütszustand

Erkrankungen des Kopfschmer- Zerebrovas-

Nervensystems zen, kuläre Störung,

Schwindel, Läsion der

Störung des Nervenwurzel,

Geschmacks- Amnesie,empfindens Migräne,(Geschmacks Neuralgie,verfälschung) Hypertonie,

Hyperästhesie,zirkumorale

Parästhesie,

Parosmie

Augener- Katarakt Entzündlichekrankungen Augenerkran-kungen†**

Erkrankungen des Taubheit

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Schenkel- Myokard-block ischämie,kardiovaskuläre

Störung,

Herzrasen

Erkrankungen der Pharyngitis Lungenödem,

Atemwege, des Stridor

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö, Gastroenteritis,

Gastrointestinal- Erbrechen, Gastritis,trakts Dyspepsie, Mundulkus,

Gastrointestin Dysphagie,ale Cheilitis

Schmerzen,

Zahner-krankung

Leber- und Cholelithiasis

Gallener-krankungen

Erkrankungen der Hauter- Hautausschlag, Stevens-

Haut und des krankung, Haarausfall Johnson-

Unterhautzell- Ecchymosis Syndrom†,gewebes Erythemamultiforme †,

Dermatitisbullosa †

Skelettmuskulatur-, Osteoarthritis, Atypische Kieferknochen- Atypische

Bindegewebs- und Myalgie, subtrochantäre nekrosen†** Frakturen

Knochen- Arthralgie, und diaphysäre Osteonekrose anderererkrankungen Gelenker- Femur- des äußeren Röhrenknochkrankung, frakturen† Gehörgangs en als des

Knochen- (Klasseneffekt Oberschenkeschmerzen von Bis- lsphosphonaten)†

Erkrankungen der Harnstauung,

Nieren und Nierenzyste

Harnwege

Erkrankungen der Becken-

Geschlechtsorgane schmerzenund der Brustdrüse

Allgemeine Pyrexie, Hypothermie

Erkrankungen und Grippe-

Beschwerden am ähnliche Er-

Verabreichungsort krankung**,peripheres

Ödem,

Asthenie,

Durst

Untersuchungen Erhöhte γ- Anstieg der

GT-Werte, alkalischenerhöhte Phosphatase im

Kreatinin- Blut, Gewichts-

Werte verlust

Verletzung, Verletzung,

Vergiftung und Schmerzen andurch Eingriffe der Injektions-bedingte stelle

Komplikationen

** Weitere Informationen siehe unten† Nach der Markteinführung beobachtet

Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen

Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann aufhypokalzämische Werte abfallen.

Grippe-ähnliche Erkrankung

Ein Grippe-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/odermuskelkaterähnlichen Schmerzen ist aufgetreten. In den meisten Fällen war keine spezielle

Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden/Tagen ab.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde berichtet, vor allem bei Krebspatienten, die mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen (einschließlich Ibandronsäure)(siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurde für Ibandronsäure über Fälle von Osteonekroseim Kieferbereich berichtet.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen

Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, deuten Hinweise aus epidemiologischen Studien auf einerhöhtes Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen bei Langzeit-

Bisphosphonattherapie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose hin, insbesondere nachdrei- bis fünfjähriger Anwendung. Das absolute Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre

Frakturen der langen Röhrenknochen (Nebenwirkung der Bisphosphonatklasse) bleibt sehr gering.

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von

Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzender Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bislang liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher

Dosen sowohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane der Toxizität erwiesen haben, sollte die

Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie sollte durchintravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,

Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06.

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihreselektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum

Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der

Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfallder Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmungder endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die

Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäurekeinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorptiongekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäurehemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur

Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Klinische Studien zur malignen Hyperkalzämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von

Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte

Hyperkalzämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Uringekennzeichnet ist.

Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalcium-werten  3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Responderraten mit den zugehörigen

Konfidenzintervallen erhalten:

Ibandronsäure % der Patienten mit 90 %

Dosis Ansprechen Konfidenzintervall2 mg 54 44 - 634 mg 76 62 - 866 mg 78 64 - 88

Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer

Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter

Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.

Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und

Knochenmetastasen

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigenhemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie einedosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit

Ibandronsäure 6 mg intravenös verabreicht, wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten

Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten

Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154

Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war einzusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events,

SREs) als Subkomponenten aufwies:

- Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen

- Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen

- vertebrale Frakturen

- nicht vertebrale Frakturen

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, dieinnerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehenkönnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb zum Zweck der Analyse nur einmalgezählt. Daten aus dieser Studie zeigten einen signifikanten Vorteil von Ibandronsäure 6 mgintravenös gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die zeitangepasste SMPR(p = 0,004). Ebenso war die Anzahl der SREs mit Ibandronsäure 6 mg signifikant reduziert und es gabeine 40%ige Abnahme des Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003). Die

Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Alle skelettalen Ereignisse (SREs)

Placebo Ibandronsäure 6 mg p-Wertn = 158 n = 154

SMPR (pro Patient/Jahr) 1,48 1,19 p = 0,004

Anzahl der Ereignisse (pro Patient) 3,64 2,65 p = 0,025

Relatives Risiko für SREs - 0,60 p = 0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für

Ibandronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung warwährend der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einersignifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die

Verschlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikantgeringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in

Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Placebo Ibandronsäure 6 mg p-Wertn = 158 n = 154

Knochenschmerzen * 0,21 - 0,28 p < 0,001

Gebrauch von Analgetika * 0,90 0,51 p = 0,083

Lebensqualität * - 45,4 - 10,3 p = 0,004

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkernder Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxypyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit

Placebo statistisch signifikant war.

In einer Studie wurde bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Sicherheit von

Ibandronsäure bei einer 1-stündigen Infusion mit der Sicherheit einer Infusion über 15 Minutenverglichen. Es wurde kein Unterschied bei den Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das

Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse von Ibandronsäure stimmte nach der Infusion über15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil über längere Infusionszeiten überein. Auch wurdenkeine neuen Sicherheitsbelange in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten identifiziert.

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nichtuntersucht worden.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich diepharmakokinetischen Parameter dosisproportional.

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mitdem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumenmindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislaufbefindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % beitherapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimittelnaufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und

Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereichvon 10 - 60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der

Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Patientenmit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen

Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 - 160 ml/minniedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 -60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenzzwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durchden Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen,die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische

Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und

Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nurwenige Daten verfügbar.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit

Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz (geschätzter durchschnittlicher CLcr = 21,2 ml/min), war die Dosis-angepasste mittlere AUC0-24h im Vergleich zu gesunden Probanden um 110 % erhöht. In der klinisch-pharmakologischen Studie WP18551 stieg nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg(15-minütige Infusion) die mittlere AUC0-24 bei Patienten mit leichter (mittlere geschätzte

CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere geschätzte CLcr = 41,2 ml/min) Niereninsuffizienz um14 % bzw. 86 % an, im Vergleich zu gesunden Probanden (mittlere geschätzte CLcr = 120 ml/min).

Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht erhöht aber jedoch bei 12 %der Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater

Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr< 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und

Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor.

Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nichtmetabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie du rch Aufnahme in den Knochenentfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nichterforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationenca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren

Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen

Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dieses dereinzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt 'Patienten mit Niereninsuffizienz“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalbder maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für dieklinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre

Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizitätergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.

Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte fötale

Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten

Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr inerhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Rattenverringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringertebei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten

Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, diebei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte

Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahmeviszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den

F1-Nachkommen von Ratten.

Natriumchlorid

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure (99%)

Wasser für Injektionszwecke

Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschließen, sollte Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünntwerden.

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungdarf nicht mit Calcium-haltigen

Lösungen gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit isotonischer Natriumchloridlösungoder 5%iger Glucoselösung wurde bei 25 °C und 2 °C bis 8 °C über 36 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diegebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruchund die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragennormalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, außer die Verdünnung hat unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich .

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Ethylen-Tetrafluoroethylen-Gummistopfen und mit

Aluminiumsiegeln mit lavendelfarbenem Flip-off-Schnappdeckel. Es ist in in Packungen mit1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat erhältlich.6 ml Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Ethylen-Tetrafluoroethylen-Gummistopfen und mit

Aluminiumsiegeln mit pinkfarbenem Flip-off-Schnappdeckel. Es ist in in Packungen mit 1,5 oder10 Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/12/798/001

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

Datum der Erteilung der Zulassung:19 November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.