ABILIFY MAINTENA 960mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută prospect medicament

Fiecare seringă preumplută conține aripiprazol (aripiprazole) 720 mg per 2,4 ml (300 mg/ml).

Fiecare seringă preumplută conține aripiprazol (aripiprazole) 960 mg per 3,2 ml (300 mg/ml).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută.

Suspensia este de culoare albă până la alb-gălbuie. Suspensia are pH neutru (aproximativ 7,0).

Abilify Maintena este indicat pentru tratamentul de întreținere al schizofreniei la pacienții adulți stabilizați cu aripiprazol.

Pentru pacienții care nu au mai utilizat niciodată aripiprazol, tolerabilitatea față de aripiprazol trebuie să fie stabilită înainte de inițierea tratamentului cu Abilify Maintena.

Nu este necesară stabilirea treptată a dozei de Abilify Maintena.

Schema inițială

Schema inițială de dozare recomandată la trecerea de la Abilify Maintena 400 mg o dată pe lună este

Abilify Maintena 960 mg administrat nu mai devreme de 26 de zile după injecția anterioară cu Abilify

Maintena 400 mg. Abilify Maintena 960 mg trebuie să se administreze după aceea o dată la 2 luni (la fiecare 56 de zile).

De asemenea, inițierea poate fi făcută urmând una dintre cele două scheme suplimentare:

* O injecție administrată inițial: În ziua începerii după un tratament oral, trebuie să se administreze o injecție de Abilify Maintena 960 mg și tratamentul cu aripiprazol 10 mg până la 20 mg pe zi, oral, timp de 14 zile consecutive, trebuie continuat pentru a menține concentrațiile terapeutice de aripiprazol în timpul începerii tratamentului.

* Două injecții administrate inițial: În ziua începerii, după tratamentul oral trebuie să se administreze o injecție de Abilify Maintena 960 mg, și o injecție de Abilify Maintena 400 mg, în două locuri diferite de injectare (vezi modul de administrare), împreună cu o doză de aripiprazol 20 mg oral.

Intervalul de dozare și ajustări ale dozelor

După începerea tratamentului injectabil, doza de întreținere recomandată este o injecție de Abilify

Maintena 960 mg la fiecare două luni. Administrați injecția de Abilify Maintena 960 mg o dată la fiecare două luni ca o injecție unică la 56 de zile după injecția anterioară. Pacienților li se poate administra injecția cu până la 2 săptămâni înainte, sau la 2 săptămâni după doza programată de la 2 luni.

Dacă există reacții adverse la doza de Abilify Maintena 960 mg, trebuie luată în considerare scăderea dozei și trecerea la Abilify Maintena 720 mg o dată la două luni.

Dacă au trecut mai mult de 8 săptămâni și mai puțin de 14 săptămâni de la ultima injecție, următoarea doză de Abilify Maintena 960 mg/720 mg trebuie administrată cât mai curând posibil. Administrarea o dată la două luni trebuie apoi reluată. Dacă au trecut mai mult de 14 săptămâni de la ultima injecție, următoarea doză de Abilify Maintena 960 mg/720 mg trebuie administrată cu aripiprazol oral concomitent timp de 14 zile sau cu 2 injecții separate (câte una de Abilify Maintena 960 mg și una de

Abilify Maintena 400 mg, sau câte una de Abilify Maintena 720 mg și una de Abilify Maintena 300 mg) administrate împreună cu o doză orală de aripiprazol 20 mg. Administrarea o dată la două luni trebuie apoi reluată.

Siguranța și eficacitatea Abilify Maintena 960 mg/720 mg în tratamentul schizofreniei la pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). Nu se pot face recomandări privind dozele.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți doza trebuie monitorizată cu atenție. Trebuie preferată forma farmaceutică cu administrare orală (vezi pct. 5.2).

La pacienții despre care se cunoaște că metabolizează lent prin intermediul enzimei CYP2D6:

* Pacienți care fac trecerea de la Abilify Maintena 300 mg o dată pe lună: Doza inițială trebuie să fie o injecție de Abilify Maintena 720 mg nu mai devreme de 26 de zile după injecția anterioară de

Abilify Maintena 300 mg.

* O injecție administrată inițial (după trecerea de la tratamentul oral): Doza inițială trebuie să fie o injecție de Abilify Maintena 720 mg și tratamentul trebuie continuat cu doza prescrisă de aripiprazol oral pe zi, timp de 14 zile consecutiv.

* Două injecții administrate inițial (după trecerea de la tratamentul oral): Doza inițială trebuie să includă 2 injectări separate; una cu Abilify Maintena 720 mg și una cu Abilify Maintena 300 mg, împreună cu o singură doză de aripiprazol oral 20 mg (vezi 'Mod de administrare”).

După aceea, trebuie administrată o doză de întreținere de Abilify Maintena 720 mg o dată la fiecare două luni sub forma unei singure injecții.

Ajustarea dozei de întreținere trebuie să se efectueze la pacienții care utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau inhibitori puternici ai CYP2D6 mai mult de 14 zile. Dacă tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 sau cu inhibitorul CYP2D6 este întrerupt, poate fi necesară creșterea dozei la doza anterioară (vezi pct. 4.5). În caz de reacții adverse în ciuda ajustărilor dozei de Abilify Maintena 960 mg, trebuie reevaluată necesitatea utilizării concomitente a unui inhibitor al CYP2D6 sau

Utilizarea concomitentă mai mult de 14 zile a inductorilor CYP3A4 și Abilify Maintena 960 mg/720 mg trebuie evitată, deoarece concentrațiile sanguine de aripiprazol scad, posibil sub nivelurile de eficacitate (vezi pct. 4.5).

Abilify Maintena 960 mg/720 mg nu trebuie utilizat la pacienții cunoscuți ca metabolizatori lenți ai

CYP2D6 și care utilizează concomitent un inhibitor puternic al CYP2D6 și/sau CYP3A4.

Tabelul 1: Ajustarea dozei de întreținere de Abilify Maintena la pacienții care iau concomitent inhibitori puternici ai CYP2D6 și CYP3A4 și/sau inductori puternici ai CYP3A4 mai mult de 14 zile Doză la 2 luni ajustată

Pacienți care iau Abilify Maintena 960 mg*

Inhibitori puternici ai CYP2D6 sau inhibitori puternici ai CYP3A4 720 mg

Inhibitori puternici ai CYP2D6 și inhibitori puternici ai CYP3A4 A se evita utilizarea

Inductori ai CYP3A4 A se evita utilizarea

*A se evita utilizarea la pacienții tratați deja cu doza de 720 mg, de exemplu, din cauza reacțiilor adverse la doza mai mare.

Siguranța și eficacitatea Abilify Maintena 960 mg/720 mg la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Abilify Maintena 960 mg și 720 mg este numai pentru administrare injectabilă intramusculară în mușchiul fesier și nu trebuie administrat intravenos sau subcutanat. Trebuie administrat numai de către un profesionist din domeniul sănătății.

Suspensia trebuie injectată lent sub forma unei singure injecții (dozele nu trebuie împărțite) în mușchiul fesier, alternând injecțiile între partea dreaptă și partea stângă. Trebuie avută grijă pentru a evita injectarea accidentală într-un vas de sânge.

Dacă se începe cu oricare dintre opțiunile care necesită două injecții (una de Abilify Maintena 960 mg și 720 mg și una de Abilify Maintena 400 mg sau Abilify Maintena 300 mg), injectați în două locuri diferite. NU injectați ambele injecții concomitent în același mușchi fesier.

Instrucțiunile complete de utilizare și manipulare a Abilify Maintena 960 mg/720 mg sunt oferite în prospect (informațiile destinate profesioniștilor din domeniul sănătății).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate apărea la câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe toată durata acestei perioade.

Abilify Maintena nu trebuie utilizat în tratamentul stărilor de agitație acută sau a stărilor psihotice severe în care trebuie asigurat controlul imediat al simptomelor.

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în bolile psihotice, iar în unele cazuri a fost raportată la scurt timp după inițierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, care include tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Supravegherea atentă a pacienților cu risc înalt trebuie să însoțească tratamentul antipsihotic.

La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, stări care ar predispune pacienții la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) în asociere cu medicamentele antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol, și trebuie luate măsurile preventive necesare (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice privind tratamentul cu aripiprazol oral, incidența prelungirii intervalului QT a fost comparabilă cu cea observată în cazul placebo. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie în timpul tratamentului cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

SNM este un complex de simptome posibil letale asociate antipsihoticelor. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate a sistemului nervos vegetativ autonom (puls neregulat sau variații ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeză și modificări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creștere a valorii creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatinfosfokinazei și rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de

SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

În cadrul a trei studii controlate cu placebo privind aripiprazolul oral la pacienți vârstnici cu psihoză asociată bolii Alzheimer (n = 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: între 56 și 99 ani), pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces comparativ cu placebo. Rata de deces la pacienții tratați cu aripiprazol oral a fost 3,5 % comparativ cu 1,7 % în grupul cu placebo. Deși cauzele de deces au variat, se pare că majoritatea deceselor au fost de cauză cardiovasculară (de exemplu, insuficiență cardiacă, moarte subită) sau infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

În cadrul acelorași studii privind aripiprazolul oral, au fost raportate la pacienți (vârstă medie: 84 ani; interval: între 78 și 88 ani) reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu), și chiar deces. În ansamblu, 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol oral au raportat reacții adverse cerebrovasculare comparativ cu 0,6 % dintre pacienții tratați cu placebo în cadrul acestor studii. Această diferență nu a fost semnificativă statistic.

Cu toate acestea, într-unul dintre studii, și anume studiul cu doză fixă, a existat o relație de tip doză-răspuns semnificativă pentru reacțiile adverse cerebrovasculare manifestate de pacienții tratați cu aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu psihoză asociată demenței.

La pacienții tratați cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri extremă și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces. Nu au fost efectuate studii specifice cu Abilify

Maintena la pacienții cu hiperglicemie sau diabet zaharat. Factorii de risc care pot predispune pacienții la complicații severe includ obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat. Pacienții tratați cu aripiprazol trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia și starea de slăbiciune musculară), iar pacienții cu diabet zaharat sau factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați periodic pentru agravarea controlului glicemic (vezi pct. 4.8).

În asociere cu aripiprazol, pot apărea reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creșteri în greutate

Creșterea în greutate este observată frecvent la pacienții cu schizofrenie din cauza utilizării antipsihoticelor cunoscute a provoca creștere în greutate cu afectarea stilului de viață, în prezența comorbidităților, ceea ce poate duce la complicații severe. Creșterea în greutate a fost raportată după punerea pe piață în rândul pacienților cărora li s-a prescris aripiprazol oral. Atunci când se observă, aceasta apare de obicei la pacienții cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de diabet zaharat, afectare a tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În studiile clinice nu s-a demonstrat că aripiprazol induce o creștere în greutate semnificativă clinic (vezi pct. 4.8).

Tulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea aripiprazolului.

Aripiprazolul trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu risc de aspirație pulmonară.

Tulburare a jocurilor de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitate de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ impulsuri sexuale crescute, cumpărături compulsive, hiperfagie sau mâncat compulsiv într-o perioadă scurtă de timp, și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau îngrijitorii acestora în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărături compulsive, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri noi sau accentuate pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; cu toate acestea, în unele cazuri, s-a raportat diminuarea până la dispariție a impulsurilor la reducerea dozei sau întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul poate cauza somnolență, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie și senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauție în tratamentul pacienților aflați la risc crescut și trebuie luată în considerare o doză inițială scăzută (de exemplu, pacienți vârstnici sau slăbiți; vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii cu Abilify Maintena privind interacțiunile. Informațiile de mai jos sunt obținute din studiile privind aripiprazolul oral. La evaluarea potențialului de interacțiuni medicamentoase, trebuie avute de asemenea în vedere intervalul de 2 luni între administrarea dozelor și timpul lung de înjumătățire al aripiprazolului după administrarea Abilify Maintena 960 mg sau 720 mg.

Din cauza acțiunii antagoniste asupra receptorului α1-adrenergic, aripiprazolul are potențialul de a intensifica efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Date fiind efectele primare asupra sistemului nervos central (SNC) ale aripiprazolului, trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcoolul etilic sau cu alte medicamente cu efect asupra SNC, care au reacții adverse care se însumează, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau dezechilibrul electrolitic.

Potențialul altor medicamente de a influența aripiprazolul

Chinidina și alți inhibitori puternici ai CYP2D6

Într-un studiu clinic privind aripiprazolul oral la subiecții sănătoși, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidină) a crescut valoarea ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce valoarea Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 % și, respectiv, cu 47 %. Se anticipează că alți inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina și paroxetina, pot avea efecte similare și, ca urmare, trebuie să se aplice o reducere similară a dozei (vezi pct. 4.2).

Ketoconazolul și alți inhibitori puternici ai CYP3A4

Într-un studiu clinic privind aripiprazolul oral la subiecții sănătoși, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol) a crescut valorile ASC și Cmax ale aripiprazolului cu 63 % și, respectiv, 37 %. Valorile

ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77 % și, respectiv, cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin intermediul enzimei CYP2D6, utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate duce la concentrații plasmatice mai ridicate ale aripiprazolului comparativ cu pacienții care metabolizează extensiv prin enzima CYP2D6 (vezi pct. 4.2). În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Se anticipează că alți inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, pot avea efecte similare și, ca urmare, trebuie să se aplice reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2). La întreruperea inhibitorului CYP2D6 sau CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie crescută la doza anterioară inițierii tratamentului concomitent. Atunci când inhibitorii slabi ai CYP3A4 (de exemplu, diltiazem) sau CYP2D6 (de exemplu, escitalopram) se utilizează concomitent cu aripiprazol, pot fi de așteptat creșteri modeste ale concentrațiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepina și alți inductori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, și a aripiprazolului oral la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale

Cmax și ASC pentru aripiprazol au fost cu 68 % și, respectiv, cu 73 % mai scăzute, comparativ cu situațiile în care aripiprazolul oral (30 mg) a fost administrat ca monoterapie. În mod similar, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale Cmax și ASC după administrarea concomitentă a carbamazepinei au fost cu 69 % și, respectiv, cu 71 % mai scăzute decât cele înregistrate după tratamentul cu aripiprazol oral ca monoterapie. Se anticipează că administrarea concomitentă de

Abilify Maintena 960 mg/720 mg și alți inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină, fenitoină, fenobarbital, primidonă, efavirenz, nevirapină și preparate pe bază de sunătoare) poate avea efecte similare. Utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 și Abilify Maintena 960 mg/720 mg trebuie evitată deoarece concentrațiile sanguine de aripiprazol sunt scăzute și se pot situa sub valorile de eficacitate.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienții care au utilizat aripiprazol, iar posibilele semne și simptome ale acestei afecțiuni pot apărea în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (ISRS/IRSN), sau cu medicamente care sunt cunoscute a crește concentrațiile de aripiprazol (vezi pct. 4.8).

După o singură doză de Abilify Maintena este de așteptat să se mențină timp de până la 34 de săptămâni (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie avut în vedere la inițierea tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, luând în considerare în viitor o posibilă sarcină sau alăptarea. Abilify Maintena trebuie utilizat la femeile care intenționează să rămână gravide numai dacă este absolut necesar.

Nu există studii adecvate și bine controlate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientelor trebuie să li se recomande să își informeze medicul dacă rămân gravide sau dacă intenționează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol.

Medicii curanți trebuie să cunoască foarte bine și să fie conștienți de efectele pe termen lung ale

Abilify Maintena. Aripiprazolul a fost detectat în plasmă la pacienții adulți timp de până la 34 de săptămâni după administrarea în doză unică a suspensiei cu eliberare prelungită.

Nou-născuții expuși la antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacții adverse după naștere, care includ simptome extrapiramidale și/sau simptome de sevraj, care pot varia ca severitate și durată. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. În consecință, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Expunerea mamei la Abilify Maintena înainte și în timpul sarcinii poate duce la apariția reacțiilor adverse la nou-născut. Abilify Maintena nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.

Aripiprazolul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman atât de mult încât efectele asupra sugarului alăptat au toate șansele să fie prezente dacă Abilify Maintena este administrat femeilor care alăptează. Întrucât este de așteptat ca o singură doză de Abilify Maintena să se mențină în plasmă timp de până la 34 de săptămâni (vezi pct. 5.2), sugarii alăptați pot fi expuși riscului Abilify Maintena chiar dacă administrarea acestuia a avut loc cu mult timp înainte de alăptare. Pacientele aflate sub tratament în prezent sau cele care au fost tratate cu Abilify Maintena în ultimele 34 de săptămâni nu trebuie să alăpteze.

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate cu aripiprazol.

Aripiprazolul are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată, diplopia (vezi pct. 4.8).

Profilul de siguranță al Abilify Maintena 960 mg și Abilify Maintena 720 mg pentru tratamentul schizofreniei la adulți se bazează pe studii adecvate și bine controlate cu Abilify Maintena 400 mg și

Abilify Maintena 300 mg. În general, reacțiile adverse la medicament (RAM) observate în studiile clinice cu Abilify Maintena 960 mg/720 mg au fost similare cu RAM observate în studiile clinice cu

Abilify Maintena 400 mg/300 mg.

RAM observate cel mai frecvent, raportate la ≥ 5 % din pacienții din cadrul a două studii clinice în regim dublu-orb, pe termen lung, cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, au fost creștere în greutate (9,0 %), acatizie (7,9 %) și insomnie (5,8 %). În cadrul studiilor clinice cu Abilify Maintena 960 mg/720 mg, RAM observate cel mai frecvent au fost creștere în greutate (22,7 %), durere la locul injecției (18,2 %), acatizie (9,8 %), anxietate (8,3 %), cefalee (7,6 %), insomnie (7,6 %) și constipație (6,1 %).

Incidența RAM asociate cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg și 960 mg/720 mg este descrisă tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau al utilizării după punerea pe piață.

Toate RAM sunt listate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Reacțiile adverse enumerate ca având frecvență 'necunoscută” au fost raportate în timpul utilizării după punerea pe piață.

Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență și organe necunoscută

Tulburări Neutropenie Leucopenie hematologice și Anemie limfatice Trombocitopenie

Scădere a numărului de neutrofile

Scădere a numărului de leucocite

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacții alergice (de sistemului exemplu, reacție imunitar anafilactică, angioedem, include tumefiere a limbii, edem al limbii, edem al feței, prurit, urticarie)

Tulburări Scădere a prolactinei Comă diabetică endocrine sanguine hiperosmolară

Hiperprolactinemie Cetoacidoză diabetică

Tulburări Creștere în Hiperglicemie Anorexie metabolice și de greutatea Hipercolesterolemie Scăderea poftei de nutriție Diabet zaharat Hiperinsulinemie mâncareb

Scădere în Hiperlipidemie Hiponatremie greutate Hipertrigliceridemie

Tulburări ale apetitului alimentar

Tulburări Agitație Ideație suicidară Comitere a suicidului psihice Anxietate Tulburare psihotică Tentativă de suicid

Neliniște Halucinații Tulburare de dependență

Insomnie Idei delirante patologică de jocuri de

Hipersexualitate noroc

Atacuri de panică Tulburări de control al

Depresie impulsurilor

Labilitate afectivă Hiperfagie

Apatie Cumpărături compulsive

Disforie Poriomanie (vagabondaj)

Tulburări ale somnului Nervozitate

Bruxism Agresivitate

Scădere a libidoului

Modificări ale dispoziției

Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență și organe necunoscută

Tulburări ale Tulburări Distonie Sindrom neuroleptic sistemului extrapiramidale Dischinezie tardivă malign nervos Acatizie Parkinsonism Crize epileptice tonico-

Tremor Tulburări de mișcare clonice generalizate

Dischinezie Hiperactivitate psihomotorie Sindrom serotoninergic

Sedare Sindromul picioarelor Tulburări de vorbire

Somnolențǎ neliniștite

Amețeală Rigiditate cu semnul roții

Cefalee dințate

Hipertonie

Bradichinezie

Sialoree (salivație în exces)

Disgeuzie

Parosmie

Tulburări Criză oculogiră oculare Vedere încețoșată

Durere oculară

Diplopie

Fotofobie

Tulburări Extrasistole ventriculare Moarte subită cardiace Bradicardie Stop cardiac

Tahicardie Torsada vârfurilor

Scădere a amplitudinii undei Aritmii ventriculare

T pe electrocardiogramă Interval QT prelungit

Electrocardiogramă anormală

Undă T negativă pe electrocardiogramă

Tulburări Hipertensiune arterială Sincopă vasculare Hipotensiune arterială Embolism venos (include ortostatică embolie pulmonară și

Creștere a tensiunii arteriale tromboză venoasă profundă)

Tulburări Tuse Spasm orofaringean respiratorii, Sughiț Laringospasm toracice și Pneumonie de aspirație mediastinale

Tulburări Xerostomie Boală de reflux Pancreatită gastro- gastroesofagian Disfagie intestinale Dispepsie

Durere în partea superioară a abdomenului

Disconfort abdominal

Defecare frecventă

Sialoree (salivație în exces)

Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență și organe necunoscută

Tulburări Rezultate anormale ale Insuficiență hepatică hepatobiliare testelor funcției hepatice Icter

Creștere a enzimelor hepatice Hepatită

Creștere a Creștere a fosfatazei alaninaminotransferazei alcaline

Creștere a gama-glutamil transferazei

Creștere a bilirubinei sanguine

Creștere a aspartataminotransferazei

Afecțiuni Alopecie Erupții cutanate cutanate și ale Acnee tranzitorii țesutului Rozacee Reacție de subcutanat Eczemă fotosensibilitate

Indurație a pielii Hiperhidroză

Reacție la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Rigiditate Rigiditate musculară Rabdomioliză musculo- musculo- Spasme musculare scheletice și ale scheletică Fasciculații musculare țesutului Contracturi musculare conjunctiv Mialgie

Durere în extremități

Dorsalgie

Redoare articulară

Redoare de ceafă

Trismus

Tulburări renale Nefrolitiază Retenție urinară și ale căilor Glicozurie Incontinență urinară urinare

Condiții în Sindrom de sevraj la legătură cu nou-născut sarcina, perioada puerperală și perinatală

Tulburări ale Disfuncție erectilă Galactoree Priapism aparatului Ginecomastie genital și sânului Sensibilitate mamară

Uscăciune vulvo-vaginală

Tulburări Durere la locul Pirexie Tulburări de reglare a generale și la injecțieia Astenie temperaturii corpului (de nivelul locului Indurație la locul Tulburări de mers exemplu, hipotermie, de administrare injecției Disconfort toracic pirexie)

Fatigabilitate Reacție la locul injecției Durere toracică

Eritem la locul injecției Edeme periferice

Inflamație la locul injecției

Disconfort la locul injecției

Prurit la locul injecției

Sete

Apatie

Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență și organe necunoscută

Investigații Creștere a creatin Creștere a glicemiei Variații ale glicemiei diagnostice fosfokinazei Scădere a glicemiei sanguine Creștere a procentului de hemoglobină glicozilată

Creștere a circumferinței abdominale

Scădere a colesterolului sanguin

Scădere a trigliceridelor sanguine a: Raportat ca foarte frecvent în studiile clinice cu Abilify Maintena 960 mg/720 mg. b: Raportat numai în programul de studii clinice cu Abilify Maintena 960 mg/720 mg.

Proporția de pacienți din cadrul unui studiu deschis la care s-a raportat orice reacție adversă legată de locul injecției (toți pacienții au raportat reacția adversă ca durere la locul injecției) a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu Abilify Maintena 960 mg și de 9,0 % pentru pacienții tratați cu Abilify

Maintena 400 mg. În ambele grupuri de tratament, majoritatea durerilor raportate la locul injecției au apărut odată cu prima injecție, la pacienții cu Abilify Maintena 960 mg (21 din 24 de pacienți) sau

Abilify Maintena 400 mg (7 din 12 pacienți), s-au remis în decurs de 5 zile și au fost raportate cu o frecvență și severitate redusă la injecțiile ulterioare. Scorurile medii globale ale scalei vizuale analogice a locului injecției (0 = fără durere până la 100 = insuportabil de dureroasă) pentru evaluarea durerii raportate de pacient au fost similare în ambele grupuri de tratament la ultima injecție: 0,8 înainte de doză și 1,4 după doză pentru grupul cu Abilify Maintena 960 mg, comparativ cu 1,3 după doză pentru grupul cu Abilify Maintena 400 mg.

Neutropenia a fost raportată în cadrul programului clinic cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg și a apărut, de obicei, în jurul zilei 16 după prima injecție, cu o durată mediană de 18 zile.

În studiile la pacienți cu schizofrenie stabilizați, Abilify Maintena 400 mg/300 mg a fost asociat cu o frecvență mai ridicată a simptomelor extrapiramidale (18,4 %) decât tratamentul cu aripiprazol oral (11,7 %). Acatizia a fost cel mai frecvent observat simptom (8,2 %) și a apărut, de obicei, în jurul

Zilei 10 după prima injecție, cu o durată mediană de 56 de zile. De obicei, subiecții cu acatizie au utilizat tratament cu medicamente anticolinergice, în principal mesilat de benzatropină și trihexifenidil. Pentru controlul acatiziei, au fost administrate, mai rar, substanțe precum propranololul și benzodiazepinele (clonazepam și diazepam). Următoarele au fost evenimentele de parkinsonism, cu o frecvență de 6,9 % pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,2 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg și, respectiv, 3,0 % pentru placebo.

Datele provenite dintr-un studiu deschis la pacienții tratați cu Abilify Maintena 960 mg au arătat modificări minime față de valoarea inițială a scorurilor SEP, așa cum au fost evaluate prin Scala de evaluare Simpson-Angus (SAS), Scala de evaluare a mișcărilor involuntare anormale (AIMS) și Scala

Barnes de evaluare a acatiziei ( BARS). Incidența evenimentelor legate de SEP raportate la pacienții tratați cu Abilify Maintena 960 mg a fost de 18,2 %, comparativ cu incidența la pacienții tratați cu

Abilify Maintena 400 mg, care a fost de 13,4 %.

Efect de clasă: Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apărea la indivizii susceptibili în timpul primelor câteva zile de tratament. Simptomele distonice includ spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale gâtului, dificultate la înghițire, dificultate în respirație și/sau protruzie a limbii. Cu toate că aceste simptome pot apărea la doze scăzute, ele apar mai frecvent și cu o mai mare severitate în asociere cu concentrațiile ridicate și dozele mai ridicate de medicamente antipsihotice de primă generație. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.

În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate activ, a unui studiu cu durata de 38 de săptămâni (vezi pct. 5.1), incidența creșterii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul inițial până la ultima vizită a fost de 9,5 % pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg și de 11,7 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg. Incidența scăderii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul inițial până la ultima vizită a fost de 10,2 % pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg și de 4,5 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg. În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate cu placebo a unui studiu cu lungă durată, de 52 de săptămâni (vezi pct. 5.1), incidența creșterii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul inițial până la ultima vizită a fost de 6,4 % pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg și de 5,2 % pentru placebo. Incidența scăderii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul inițial până la ultima vizită a fost de 6,4 % pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg și de 6,7 % pentru placebo. În timpul tratamentului dublu-orb, modificarea medie a greutății corporale de la momentul inițial până la ultima vizită a fost de −0,2 kg pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg și de −0,4 kg pentru placebo (p = 0,812).

În cadrul unui studiu deschis, cu doze multiple, randomizat la pacienți adulți cu schizofrenie (și tulburare bipolară I), în cadrul căruia forma de prezentare cu administrare o dată la două luni de

Abilify Maintena 960 mg a fost evaluată comparativ cu Abilify Maintena 400 mg lunar, incidența globală a creșterii în greutate ≥ 7 % din valoarea inițială a fost comparabilă între Abilify Maintena 960 g (40,6 %) și Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). Modificarea medie a greutății corporale față de momentul inițial la ultima vizită a fost de 3,6 kg pentru Abilify Maintena 960 mg și de 3,0 kg pentru

Abilify Maintena 400 mg.

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Tulburare a jocurilor de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

La pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea tulburare a jocurilor de noroc, hipersexualitate, cumpărături compulsive și hiperfagie sau mâncat compulsiv într-o perioadă scurtă de timp (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj asociate cu reacții adverse în studiile clinice cu aripiprazol.

Deși experiența în ceea ce privește supradozajul cu aripiprazol este limitată, dintre puținele cazuri de supradozaj (accidental sau intenționat) raportate în studiile clinice și experiența după punerea pe piață cu aripiprazol oral, cea mai mare ingestie estimată a fost în total de 60 mg, fără a se înregistra decese.

Potențialul de eliberare rapidă și masivă (dumping) a dozei a fost evaluat prin simularea concentrațiilor plasmatice de aripiprazol după ce o doză de Abilify Maintena 960 mg este complet absorbită în circulația sistemică. Pe baza rezultatelor simulării, dacă s-ar produce o eliberare rapidă și masivă a dozei, concentrațiile de aripiprazol ar putea atinge o valoare de până la 13,5 ori concentrațiile care sunt atinse la o doză terapeutică de Abilify Maintena 960 mg fără eliberare rapidă a dozei. În plus, concentrațiile de aripiprazol după eliberarea rapidă a dozei ar scădea în decurs de 5 zile până la concentrațiile observate în mod normal după administrarea de Abilify Maintena 960 mg.

Trebuie avută grijă pentru a evita injectarea accidentală a acestui medicament într-un vas de sânge. În urma oricărui supradozaj accidental confirmat sau suspectat/oricărei administrări intravenoase involuntare de aripiprazol, este necesară monitorizarea atentă a pacientului. Semnele și simptomele potențial semnificative clinic observate în cazul supradozajului au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree.

Nu există antidot specific pentru aripiprazol. Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se concentreze pe îngrijirea de susținere, care include supraveghere și monitorizare medicală atentă.

Asigurați permeabilitatea adecvată a căilor respiratorii, precum și oxigenarea și ventilația adecvate.

Monitorizați ritmul cardiac și semnele vitale. Utilizați măsuri de susținere și simptomatice.

Tratamentul va include măsuri generale aplicate în abordarea terapeutică a supradozajului cu orice medicament. Luați în considerare posibilitatea supradozajului cu mai multe medicamente.

În evaluarea nevoilor de tratament și recuperare, luați în considerare faptul că aripiprazolul are acțiune prelungită și timp de înjumătățire prin eliminare lung.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

S-a sugerat că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie este mediată printr-un mecanism combinat de agonism parțial față de receptorii dopaminei D2 și serotoninei 5-HT1A și antagonism față de receptorii serotoninei 5-HT2A. Aripiprazolul a prezentat proprietăți antagoniste în modelele la animale ale hiperactivității dopaminergice și proprietăți agoniste în modelele hipoactivității dopaminergice.

In vitro, aripiprazolul prezintă o afinitate ridicată de legare pentru receptorii dopaminei D2 și D3, serotoninei 5-HT1A și 5-HT2A și are o afinitate moderată pentru receptorii dopaminei D4, serotoninei 5-

HT2C și 5-HT7, receptorii alpha-1 adrenergici și ai histaminei H1. De asemenea, aripiprazolul a prezentat o afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare a serotoninei și nicio afinitate semnificativă pentru receptorii colinergici muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Dozele de aripiprazol oral variind între 0,5 și 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecții sănătoși, au determinat o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorului D2/D3, la nucleul caudat și putamen, care a fost detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Tratamentul de întreținere al schizofreniei la adulți

Eficacitatea Abilify Maintena 960 mg, administrat o dată la două luni, a fost stabilită parțial, pe baza unei legături farmacocinetice, printr-un studiu multicentric, deschis, cu doze multiple, randomizat, cu brațe paralele. Studiul a demonstrat că Abilify Maintena 960 mg oferă concentrații similare de aripiprazol și, prin urmare, eficacitate similară, cu Abilify Maintena 400 mg pe parcursul intervalului de administrare (vezi pct. 5.2).

Similitudinea dintre concentrațiile plasmatice de aripiprazol în urma administrării de Abilify Maintena 960 mg și de Abilify Maintena 400 mg este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Raportul mediei geometrice și intervalul de încredere (IÎ) după a patra administrare de Abilify Maintena 960 mg sau a șaptea și a opta administrare de Abilify Maintena 400 mg în cadrul studiului deschis

Parametru Raport IÎ 90 % (Abilify Maintena 960 mg/Abilify Maintena 400 mg)

ASC a 1,006c0-56 0,851 - 1,190

C b d56/C28 1,011 0,893 - 1,145

C bmax 1,071c 0,903 - 1,270 a ASC0-56 după a patra administrare de Abilify Maintena 960 mg sau suma ASC0-28 după a șaptea și a opta administrare de Abilify Maintena 400 mg. b Concentrațiile plasmatice de aripiprazol după a patra administrare de Abilify Maintena 960 mg (C56) sau a opta administrare de Abilify Maintena 400 mg (C28). c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32) d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

Eficacitatea Abilify Maintena 960 mg/720 mg în tratamentul schizofreniei este susținută suplimentar de eficacitatea deja stabilită a Abilify Maintena 400 mg/300 mg, după cum se rezumă mai jos:

Eficacitatea Abilify Maintena 400 mg/300 mg

Eficacitatea Abilify Maintena 400 mg/300 mg în tratamentul de întreținere al pacienților cu schizofrenie a fost stabilită în cadrul a două studii dublu-orb, randomizate, de lungă durată.

Studiul pivot a fost un studiu cu durata de 38 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat activ, conceput să stabilească eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea acestui medicament administrat sub formă de injecții lunare, comparativ cu aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg, administrat o dată pe zi, ca tratament de întreținere la pacienții adulți cu schizofrenie. Acest studiu a constat dintr-o fază de selecție și 3 faze de tratament: faza de conversie, faza de stabilizare cu medicament oral și faza în regim dublu-orb, controlată activ.

Cei 662 de pacienți eligibili pentru faza în regim dublu-orb, controlată activ, cu durata de 38 de săptămâni, au fost repartizați aleatoriu în raport 2:2:1 pentru a li se administra tratamentul dublu-orb în unul dintre cele 3 grupuri de tratament: 1) Abilify Maintena 2) doza de stabilizare de aripiprazol oral 10 mg până la 30 mg sau 3) aripiprazol injectabil cu durată lungă de acțiune 50 mg/25 mg. Grupul cu aripiprazol injectabil cu durată lungă de acțiune 50 mg/25 mg a fost inclus drept doză redusă de aripiprazol pentru a testa sensibilitatea analizei pentru design-ul de non-inferioritate.

Rezultatele analizei criteriului de evaluare primar de eficacitate, proporția estimată de pacienți care manifestă semne de recidivă iminentă până la sfârșitul Săptămânii 26 a fazei în regim dublu-orb, controlate activ, au arătat că Abilify Maintena 400 mg/300 mg este non-inferior aripiprazolului oral comprimate de 10 mg până la 30 mg. Rata estimată de recidivă până la sfârșitul Săptămâni 26 a fost de 7,12 % pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg și de 7,76 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg, înregistrându-se o diferență de −0,64 %.

IÎ 95 % (−5,26, 3,99) pentru diferența înregistrată în ceea ce privește proporția estimată de pacienți care manifestă semne de recidivă iminentă până la sfârșitul Săptămânii 26 a exclus marja de non-inferioritate predefinită, de 11,5 %. Ca urmare, Abilify Maintena 400 mg/300 mg este non-inferior aripiprazolului oral comprimate de 10 mg până la 30 mg.

Proporția estimată de pacienți care manifestă semne de recidivă iminentă până la sfârșitul

Săptămâni 26 pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg a fost de 7,12 %, o valoare mai scăzută decât cea pentru aripiprazol injectabil cu durată lungă de acțiune 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006), diferența fiind semnificativă statistic. Astfel, superioritatea Abilify Maintena 400 mg/300 mg față de aripiprazolul injectabil cu durată lungă de acțiune 50 mg/25 mg a fost stabilită, iar validitatea design-ului studiului a fost confirmată.

Curbele Kaplan-Meier privind timpul de la randomizare până la recidiva iminentă în cadrul fazei în regim dublu-orb, controlată activ, cu durata de 38 de săptămâni pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazol oral 10 mg până la 30 mg și aripiprazol injectabil cu durată lungă de acțiune 50 mg/25 mg sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier privind estimatorul limită-produs pentru timpul până la exacerbarea simptomelor psihotice/recidiva iminentă

ARIP IMD 400/ 300 mg

ARIP 10-30 mg

ARIP IMD 50/25 mg 1,0 0,8 0,6 0,4 Testul log-rank 0,2 ARIP IMD 400/300 mg comparativ cu ARIP 10-30 mg: valoarea p 0,9920 ARIP IMD 400/300 mg comparativ cu ARIP IMD 50/25 mg: valoarea p < 0,0001 0,0

Număr de subiecţi cu risc

IMD 400/300 mg

ARIP 10-30 mg

IMD 50/25 mg

Zile de la randomizare

NOTĂ: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg până la 30 mg = aripiprazol oral; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazol injectabil cu durată lungă de acțiune

Mai mult decât atât, non-inferioritatea Abilify Maintena comparativ cu aripiprazol oral 10 mg până la 30 mg este susținută de rezultatele analizei scorului obținut pentru Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS).

Tabelul 3: Punctajul total PANSS - Modificare de la momentul inițial până în Săptămâna 38- ultima observație efectuată (LOCF): Eșantionul de eficacitate randomizata, b Abilify Maintena Aripiprazol oral Aripiprazol injectabil cu durată lungă de acțiune 400 mg/300 mg 10 mg-30 mg/zi 50 mg/25 mg (n = 263) (n = 266) (n = 131)

Valoare medie la 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) momentul inițial (AS)

Modificare medie −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45) (AS)

Valoare p Nu este cazul 0,0272 0,0002 a Modificarea negativă a punctajului indică o îmbunătățire. b Au fost incluși numai pacienții care au atât o analiză la momentul inițial, cât și cel puțin o analiză după momentul inițial. Valorile P au fost derivate din comparația pentru modificarea față de momentul inițial în cadrul analizei modelului covariației, având tratamentul drept termen și momentul inițial drept covarianță.

Proporţie de subiecţi fără recidivă iminentă

Al doilea studiu a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni, randomizat, de reducere treptată a dozei, dublu-orb, desfășurat pe pacienți adulți din SUA cu diagnostic curent de schizofrenie. Acest studiu a constat dintr-o fază de selecție și 4 faze de tratament: de conversie, de stabilizare i.m., de stabilizare cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg și faza în regim dublu-orb, controlată cu placebo.

Pacienții care au întrunit cerința de stabilizare cu medicament oral în cadrul fazei de stabilizare cu medicament oral au fost repartizați pentru a li se administra Abilify Maintena 400 mg/300 mg, în regim simplu-orb, și au început faza i.m. pentru o perioadă de minimum 12 săptămâni și de maximum 36 de săptămâni. Pacienții eligibili pentru faza în regim dublu-orb, controlată cu placebo, au fost repartizați aleatoriu în raport de 2:1 la tratamentul dublu-orb cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg sau, respectiv, cu placebo.

Analiza finală de eficacitate a inclus 403 pacienți randomizați și 80 de exacerbări ale simptomelor psihotice/evenimente de recidivă iminentă. În grupul cu placebo, 39,6 % dintre pacienți au progresat până la recidivă iminentă, în timp ce în grupul cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, recidiva iminentă s-a produs la 10 % dintre pacienți; astfel, pacienții din grupul cu placebo au prezentat un risc de 5,03 ori mai mare de a prezenta recidivă iminentă.

În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate activ a unui studiu cu durata de 38 de săptămâni, de la momentul inițial până la ultima vizită, s-a înregistrat o scădere medie a concentrațiilor prolactinei în grupul cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml), comparativ cu o creștere medie în grupul cu aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). Incidența pacienților cărora li s-a administrat Abilify Maintena 400 mg/300 mg și care au avut concentrații ale prolactinei > 1 × limita superioară a normalului (LSN) la orice evaluare a fost de 5,4 %, comparativ cu 3,5 % dintre pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol oral comprimate de 10 mg până la 30 mg. În general, pacienții de sex masculin au prezentat o incidență mai ridicată decât pacienții de sex feminin, în fiecare grup de tratament.

În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate cu placebo a unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, de la momentul inițial până la ultima vizită, s-a înregistrat o scădere medie a concentrațiilor prolactinei în grupul cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/ml), comparativ cu o creștere medie în grupul cu placebo (1,67 ng/ml). Incidența în rândul pacienților cărora li s-a administrat Abilify

Maintena 400 mg/300 mg și care au avut concentrații ale prolactinei > 1 × limita superioară a normalului (LSN) a fost de 1,9 %, comparativ cu 7,1 % la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Tratamentul fazei acute a schizofreniei la adulți

Eficacitatea Abilify Maintena 400 mg/300 mg la pacienții adulți cu schizofrenie cu recidivă acută a fost stabilită într-un studiu de scurtă durată (12 săptămâni), randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (n = 339). Criteriului final primar (modificarea scorului PANSS total de la momentul inițial până în săptămâna 10) a arătat superioritatea Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) față de placebo (n = 172). Similar scorului PANSS total, scorurile la subscalele PANSS atât pentru simptomele pozitive, cât și pentru simptomele negative, au arătat de asemenea o îmbunătățire (scădere) față de momentul inițial, în timp.

Tabelul 4: Scorul PANSS total - modificarea de la momentul inițial până în săptămâna 10:

Eșantionul de eficacitate randomizata Abilify Maintena Placebo 400 mg/300 mg

Valoare medie la momentul inițial 102,4 (11,4) 103,4 (11,1) (AS) n = 162 n = 167

Modificare medie conform CMMP −26,8 (1,6) −11,7 (1,6) (ES) n = 99 n = 81

Valoare p < 0,0001

Diferență de tratamentb (IÎ 95%) −15,1 (−19,4, −10,8) a Datele au fost analizate utilizând o abordare cu model mixt cu măsurători repetate (MMMR). Analiza a inclus numai subiecții repartizați în mod aleatoriu la tratament, cărora li s-a administrat cel puțin o injecție și cărora li s-a efectuat evaluarea la momentul inițial și cel puțin o evaluare după momentul inițial.

b Diferența (Abilify Maintena minus placebo) conform modificării medii prin metoda celor mai mici pătrate, față de momentul inițial.

Abilify Maintena 400 mg/300 mg a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă statistic a simptomelor, reprezentată prin modificarea scorului pentru Impresia clinică globală privind severitatea, C-GIS (C-GIS) de la momentul inițial până în săptămâna 10.

Activitatea personală și socială a fost evaluată utilizând Scala privind performanța personală și socială (PSP, Personal and Social Performance). PSP este o scală validată, cotată de clinician, care măsoară activitatea personală și socială în patru domenii: activități utile pe plan social (de ex., muncă și studii), relații personale și sociale, îngrijire personală și comportamente deranjante și agresive. S-a înregistrat o diferență de tratament semnificativă statistic în favoarea Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparativ cu placebo în săptămâna 10 (+7,1, p < 0,0001, ÎI 95 %: 4,1, 10,1 utilizând un model

ANCOVA (LOCF, ultima observație efectuată)).

Profilul de siguranță a coincis cu cel cunoscut pentru Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Cu toate acestea, au existat diferențe față de observațiile în cazul utilizării în tratamentul de întreținere pentru schizofrenie. În cadrul unui studiu de scurtă durată (12 săptămâni), randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecții tratați cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, simptomele care au avut o incidență cel puțin dublă comparativ cu placebo au fost creșterea în greutate și acatizia. Incidența creșterii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul inițial până la ultima vizită (săptămâna 12) a fost de 21,5 % pentru

Abilify Maintena 400 mg/300 mg, comparativ cu 8,5 % în grupul cu placebo. Acatizia a fost simptomul extrapiramidal observat cel mai frecvent (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % și grupul cu placebo, 3,5 %).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Abilify Maintena la toate subgrupele de copii și adolescenți în schizofrenie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica aripiprazolului după administrarea de Abilify Maintena, prezentată mai jos, se bazează pe administrarea în mușchiul fesier.

Abilify Maintena 960 mg/720 mg eliberează aripiprazol pe o perioadă de 2 luni, comparativ cu Abilify

Maintena 400 mg/300 mg. Dozele de Abilify Maintena 960 mg și 720 mg, administrate în mușchiul fesier, au ca rezultat intervale de expunere totală la aripiprazol care sunt cuprinse în intervalul de expunere corespunzător dozelor de Abilify Maintena 300 mg și, respectiv, 400 mg (cu administrare o dată pe lună). În plus, concentrațiile plasmatice maxime medii observate (Cmax) și concentrațiile plasmatice ale aripiprazolului la sfârșitul intervalului de dozare au fost similare pentru Abilify

Maintena 960 mg/720 mg, comparativ cu dozele corespunzătoare de Abilify Maintena 400 mg/300 mg (vezi pct. 5.1).

Concentrația plasmatică medie de aripiprazol, comparativ cu profilurile de timp după a patra administrare de Abilify Maintena 960 mg (n = 102) sau a șaptea și a opta administrare de Abilify

Maintena 400 mg (n = 93) în mușchiul fesier al pacienților cu schizofrenie (și tulburare bipolară I) sunt prezentate în Figura 2.

Figura 2: Concentrația plasmatică medie a aripiprazolului în funcție de profilul de timp după a patra administrare de Abilify Maintena 960 mg sau a șaptea și a opta administrare de Abilify Maintena 400 mg

Absorbție/Distribuție

Absorbția aripiprazolului în circulația sistemică este lentă și prelungită după injecția în mușchiul fesier, ca urmare a solubilității scăzute a particulelor de aripiprazol. Profilul de eliberare al aripiprazolului din Abilify Maintena 960 mg/720 mg are ca rezultat concentrații plasmatice susținute timp de 2 luni după injecția (injecțiile) în mușchiul fesier. Eliberarea substanței active după o singură doză de aripiprazol 780 mg injectabil gata de utilizare, cu acțiune de lungă durată, administrată o dată la 2 luni, începe în Ziua 1 și durează timp de până la 34 de săptămâni.

Aripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat, în special prin trei căi de metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile cu dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. După administrarea mai multor doze de Abilify Maintena 960 mg/720 mg, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 30 % din valoarea ASC a aripiprazolului în plasmă.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat cu izotopul radioactiv al carbonului 14C, aproximativ 25 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și, respectiv și 55 % în materiile fecale. Mai puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica în grupe speciale de pacienți

Nu au fost efectuate studii specifice cu Abilify Maintena în grupe speciale de pacienți.

Pacienți care sunt metabolizatori slabi ai CYP2D6

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, concentrațiile plasmatice ale aripiprazolului sunt de aproximativ 2 ori mai mari la pacienții care sunt metabolizatori slabi ai CYP2D6 comparativ cu pacienții care sunt metabolizatori normali ai CYP2D6 (vezi pct. 4.2).

După administrarea orală a aripiprazolului, nu s-au înregistrat diferențe de farmacocinetică a aripiprazolului la vârstnicii sănătoși față de subiecții adulți mai tineri. În mod similar, nu a fost evidențiat niciun efect al vârstei la nivelul analizei de farmacocinetică populațională a aripiprazolului la pacienți cu schizofrenie.

După administrarea orală a aripiprazolului, nu s-au înregistrat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și de sex feminin. În mod similar, nu a existat niciun efect semnificativ clinic al sexului în cadrul analizei farmacocinetice populaționale a aripiprazolului din studiile clinice pe pacienți cu schizofrenie.

Fumat

Evaluarea farmacocinetică populațională a aripiprazolului oral nu a relevat nicio dovadă semnificativă clinic a efectelor fumatului asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă asupra farmacocineticii aripiprazol.

Într-un studiu cu doză unică privind administrarea orală de aripiprazol, caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și ale dehidro-aripiprazolului au fost similare la pacienții cu boală renală severă comparativ cu cele observate la subiecții tineri sănătoși.

Un studiu cu doză unică privind administrarea orală de aripiprazol la subiecții cu grade variate de ciroză hepatică (Clasificarea Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat niciun efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, însă studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică Clasa C, ceea ce este insuficient pentru a formula concluzii cu privire la capacitatea metabolică a acestora.

Profilul toxicologic al aripiprazolului administrat la animalele de laborator în condiții experimentale, prin injectare intramusculară, este în general similar cu cel observat după administrarea orală, la concentrații plasmatice comparabile. Cu toate acestea, în cazul injectării intramusculare a fost observat un răspuns inflamator local care a constat din inflamație granulomatoasă, zone focale (substanță activă depozitată), infiltrate celulare, edem (umflare) și fibroză în cazul maimuțelor. Aceste efecte au dispărut treptat la întreruperea administrării dozei.

Datele non-clinice de siguranță pentru aripiprazolul administrat oral nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Aripiprazol oral

Pentru aripiprazolul oral, efectele semnificative din punct de vedere toxicologic au fost observate numai la doze sau expuneri considerate suficient de mari față de doza sau expunerea maximă la om, fapt ce indică efecte limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate adrenocorticală dependentă de doză la șobolani, după 104 săptămâni de administrare orală a unei doze de aproximativ 3 până la 10 ori mai mare decât ASC medie la starea de echilibru în condițiile dozei maxime recomandate la om, și creșterea incidenței carcinoamelor adrenocorticale și a unei combinații de adenoame/carcinoame adrenocorticale la femelele de șobolan, după administrarea unei doze de aproximativ 10 ori mai mare decât ASC medie la starea de echilibru în condițiile dozei maxime recomandate la om. Cea mai ridicată expunere non-tumorigenică la femelele de șobolan a fost de aproximativ 7 ori expunerea umană la doza recomandată.

Un rezultat suplimentar a fost colelitiaza, ca o consecință a precipitării conjugaților sulfați ai metaboliților hidroxilici ai aripiprazolului în bilă la maimuțe, după administrarea de doze orale repetate de 25 mg/kg/zi până la 125 mg/kg/zi sau de aproximativ 16 până la 81 ori doza maximă recomandată la om, pe baza mg/m2.

Cu toate acestea, concentrațiile conjugaților sulfați ai hidroxi-aripiprazolului în bila umană la cea mai ridicată doză sugerată, 30 mg pe zi, nu au depășit 6 % din concentrațiile biliare descoperite la maimuțe în cadrul studiului cu durata de 39 de săptămâni și se poziționează mult (6 %) sub limitele de solubilitate in vitro.

În studiile cu doze repetate la șobolani și câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte și nu s-au înregistrat dovezi ale neurotoxicității sau ale reacțiilor adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic la om. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere.

Toxicitatea asupra dezvoltării, inclusiv osificarea fetală întârziată dependentă de doză și posibilele efecte teratogene, a fost observată la șobolani, la doze care rezultă din expuneri subterapeutice (pe baza ASC), și la iepuri, la doze care rezultă din expuneri de aproximativ 3 și 11 ori mai mari decât

ASC medie la starea de echilibru în condițiile dozei clinice maxime recomandate. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

Carmeloză sodică

Macrogol

Povidonă (E1201)

Clorură de sodiu

Dihidrogen fosfat monohidrat de sodiu (E339)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A nu se congela.

Seringă preumplută (copolimer de olefină ciclică) cu piston dop din cauciuc bromobutilic, capac pentru vârf din cauciuc bromobutilic și tijă de piston din polipropilenă cu suport pentru degete.

Fiecare ambalaj de 960 mg conține o seringă preumplută și două ace sterile cu dispozitiv de siguranță: unul de 38 mm (1,5 inchi), calibrul 22, și unul de 51 mm (2 inchi), calibrul 21.

Fiecare ambalaj de 720 mg conține o seringă preumplută și două ace sterile cu dispozitiv de siguranță: unul de 38 mm (1,5 inchi), calibrul 22, și unul de 51 mm (2 inchi), calibrul 21.

Loviți ușor seringa de palmă de cel puțin 10 ori. După lovirea ușoară, agitați puternic seringa timp de cel puțin 10 secunde.

Administrarea în mușchiul fesier

Acul recomandat pentru administrarea în mușchiul fesier este un ac steril cu dispozitiv de siguranță de 38 mm (1,5 inchi), calibrul 22; pentru pacienții obezi (indicele de masă corporală > 28 kg/m2), trebuie utilizat acul steril cu dispozitiv de siguranță de 51 mm (2 inchi), calibrul 21.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiunile complete de utilizare și manipulare a Abilify Maintena 960 mg/720 mg sunt oferite în prospect (informațiile destinate profesioniștilor din domeniul sănătății).

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam

Olanda

EU/1/13/882/009

EU/1/13/882/010

Data primei autorizări: 25 martie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.