ABILIFY MAINTENA 960mg retard-injektionssuspension in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Abilify Maintena 720 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Abilify Maintena 960 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Abilify Maintena 720 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 720 mg Aripiprazol (aripiprazole) pro 2,4 ml (300 mg/ml).

Abilify Maintena 960 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 960 mg Aripiprazol (aripiprazole) pro 3,2 ml (300 mg/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Die Suspension ist weiß bis cremefarben. Die Suspension ist pH-neutral (ungefähr 7,0).

Abilify Maintena wird für die Erhaltungstherapie von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten, diestabil mit Aripiprazol eingestellt wurden, angewendet.

Bei Patienten, die Aripiprazol nie eingenommen haben, muss vor Beginn der Behandlung mit Abilify

Maintena eine Verträglichkeit von Aripiprazol erwiesen sein.

Eine Titration der Dosis für Abilify Maintena ist nicht erforderlich.

Schemata zu Behandlungsbeginn

Das empfohlene Schema zu Behandlungsbeginn beim Wechsel von Abilify Maintena 400 mg einmalmonatlich ist Abilify Maintena 960 mg nicht früher als 26 Tage nach der letzten Injektion von Abilify

Maintena 400 mg. Abilify Maintena 960 mg sollte danach einmal alle 2 Monate verabreicht werden(alle 56 Tage).

Die Anfangsdosis kann auch nach einem von zwei weiteren Schemata verabreicht werden:

* Start mit einer Injektion: Am Tag des Behandlungsbeginns nach der oralen Therapie sollte eine

Injektion mit Abilify Maintena 960 mg verabreicht und die Behandlung mit 10 mg bis 20 mgoral angewendetem Aripiprazol pro Tag an 14 aufeinander folgenden Tagen fortgesetzt werden,um während der Einleitung der Behandlung die therapeutischen Aripiprazol-Konzentrationenaufrechtzuerhalten.

* Start mit zwei Injektionen: Am Tag des Behandlungsbeginns nach der oralen Therapie sollteeine Injektion mit Abilify Maintena 960 mg und eine Injektion mit Abilify Maintena 400 mg anzwei unterschiedlichen Injektionsstellen (siehe Art der Anwendung) verabreicht werden,zusammen mit einer oral angewendeten Aripiprazol-Dosis von 20 mg.

Dosierungsintervall und Dosierungsanpassungen

Nach Behandlungsbeginn beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis eine Injektion Abilify Maintena960 mg jeden zweiten Monat. Abilify Maintena 960 mg ist einmal alle 2 Monate als Einzelinjektion zuverabreichen (56 Tage nach der letzten Injektion). Patienten kann die Injektion bis zu 2 Wochen voroder 2 Wochen nach der geplanten 2-monatigen Dosisgabe verabreicht werden.

Treten nach Verabreichung von Abilify Maintena 960 mg Nebenwirkungen auf, ist eine Verringerungauf Abilify Maintena 720 mg einmal alle 2 Monate zu erwägen.

Sind seit der letzten Injektion mehr als 8 Wochen und weniger als 14 Wochen vergangen, sollte dienächste Dosis Abilify Maintena 960 mg/720 mg so schnell wie möglich verabreicht werden.

Anschließend sollte mit dem Behandlungsschema von einmal alle 2 Monate fortgefahren werden.

Liegt die letzte Injektion länger als 14 Wochen zurück, sollte die nächste Dosis Abilify Maintena960 mg/720 mg verabreicht und gleichzeitig die Behandlung mit oral angewendetem Aripiprazol14 Tage lang fortgesetzt werden oder mit 2 separaten Injektionen (einmal Abilify Maintena 960 mgund einmal Abilify Maintena 400 mg oder einmal Abilify Maintena 720 mg und einmal Abilify

Maintena 300 mg) gemeinsam mit einer Dosis 20 mg oral angewendetem Aripiprazol. Anschließendsollte mit dem Behandlungsschema von einmal alle 2 Monate fortgefahren werden.

Ältere

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Maintena 960 mg/720 mg bei der Behandlung von

Schizophrenie bei Patienten ab 65 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4). Eine

Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig erfolgen.

Orale Darreichungsformen sollten bevorzugt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bekannte langsame CYP2D6-Metabolisierung

Bei Patienten mit bekanntermaßen langsamer CYP2D6-Metabolisierung:

* Patienten, die von Abilify Maintena 300 mg einmal monatlich wechseln: Die Anfangsdosissollte eine Injektion Abilify Maintena 720 mg betragen und nicht früher als 26 Tage nach derletzten Injektion von Abilify Maintena 300 mg verabreicht werden.

* Start mit einer Injektion (nach Wechsel von einer oralen Therapie): Die Anfangsdosis sollte eine

Injektion Abilify Maintena 720 mg betragen und die Behandlung mit der verschriebenen Dosisvon oral angewendetem Aripiprazol pro Tag an 14 aufeinander folgenden Tagen fortgesetztwerden.

* Start mit zwei Injektionen (nach Wechsel von einer oralen Therapie): Die Anfangsdosis sollteaus 2 separaten Injektionen bestehen: eine Injektion mit Abilify Maintena 720 mg und eine

Injektion mit Abilify Maintena 300 mg, zusammen mit einer oral angewendeten Aripiprazol-

Einzeldosis von 20 mg (siehe Art der Anwendung).

Danach sollte eine Erhaltungsdosis von Abilify Maintena 720 mg als Einzelinjektion einmal alle2 Monate gegeben werden.

Anpassung der Erhaltungsdosis aufgrund von Wechselwirkungen mit CYP2D6- und/oder CYP3A4-

Inhibitoren und/oder CYP3A4-Induktoren

Wenn Patienten gleichzeitig mehr als 14 Tage hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoreneinnehmen, sollte eine Anpassung der Erhaltungsdosis erfolgen. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-

Inhibitor abgesetzt wird, muss die Dosis eventuell auf die vorherige Dosis gesteigert werden (siehe

Abschnitt 4.5). Im Falle von Nebenwirkungen durch Abilify Maintena 960 mg trotz

Dosisanpassungen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von CYP2D6- oder

CYP3A4- Inhibitoren erneut geprüft werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Abilify Maintena 960 mg/720 mg längerals 14 Tage sollte vermieden werden, weil der Blutspiegel von Aripiprazol verringert wird und unterdie wirksamen Konzentrationen sinken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Abilify Maintena 960 mg/720 mg sollte nicht bei Patienten mit bekanntermaßen langsamer CYP2D6-

Metabolisierung angewendet werden, die gleichzeitig einen starken CYP2D6- und/oder CYP3A4-

Inhibitor anwenden.

Tabelle 1: Anpassung der Erhaltungsdosis von Abilify Maintena bei Patienten, die gleichzeitighochwirksame CYP2D6-Inhibitoren, CYP3A4-Inhibitoren und/oder CYP3A4-

Induktoren länger als 14 Tage einnehmen

Angepasste 2-Monats-Dosis

Patienten, die Abilify Maintena 960 mg erhalten*

Hochwirksame CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren 720 mg

Hochwirksame CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitoren Anwendung vermeiden.

CYP3A4-Induktoren Anwendung vermeiden.

* Ist bei Patienten, die bereits 720 mg einnehmen, zu vermeiden, z. B. aufgrund von Nebenwirkungen aufgrundder höheren Dosis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Maintena 960 mg/720 mg bei Kindern und Jugendlichenim Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Abilify Maintena 960 mg und 720 mg ist nur für die Injektion in den Glutealmuskel bestimmt und darfweder intravenös noch subkutan angewendet werden. Es darf ausschließlich von medizinischem

Fachpersonal verabreicht werden.

Die Suspension muss langsam als Einzelinjektion (Dosen dürfen nicht geteilt werden) in den

Glutealmuskel verabreicht werden, wobei die Injektionen abwechselnd rechts und links zuverabreichen sind. Es ist darauf zu achten, nicht versehentlich in ein Blutgefäß zu injizieren.

Erfolgt eine Einleitung der Behandlung mit einer der Optionen, die zwei Injektionen beinhalten(einmal Abilify Maintena 960 mg oder 720 mg und einmal Abilify Maintena 400 mg oder 300 mg),müssen die Injektionen an zwei unterschiedlichen Stellen verabreicht werden. Es dürfen NICHT beide

Injektionen gemeinsam in denselben Glutealmuskel injiziert werden.

Eine vollständige Anleitung für die Anwendung und Handhabung von Abilify Maintena960 mg/720 mg ist in der Packungsbeilage (Informationen für medizinisches Fachpersonal) enthalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochendauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeitdurchgängig engmaschig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten, die sich in einem akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zustandbefinden

Abilify Maintena sollte nicht zur Behandlung von akuten erregten oder hochgradig psychotischen

Zuständen eingesetzt werden, wenn eine unmittelbare Symptomkontrolle erforderlich ist.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und wurde in einigen

Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Behandlung berichtet, auch bei

Behandlung mit Aripiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Die antipsychotische Behandlung bei Patienten mithohem Risiko sollte engmaschig überwacht werden.

Aripiprazol sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt oderischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Überleitungsstörungen in der Anamnese),zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation,

Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlichhypertensiver Krise oder maligner Hypertonie) mit Vorsicht angewendet werden. Fälle von venöser

Thromboembolie (VTE) sind im Zusammenhang mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit

Antipsychotika behandelte Patienten oft mit bereits bestehenden Risikofaktoren für VTE vorstelligwerden, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für

VTE identifiziert und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien mit oral angewendetem Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerungvergleichbar zu Placebo. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer QT-Verlängerung inder Familienanamnese angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

In klinischen Studien, die ein Jahr oder kürzer dauerten, gab es gelegentliche Berichte über währendder Behandlung mit Aripiprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei einem mit Aripiprazol behandelten

Patienten Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte eine Dosisreduzierungoder ein Absetzen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Nach Absetzen der Behandlungkönnen sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst auftreten.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in

Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der

Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber,

Muskelrigidität, ein veränderter Gemütszustand und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Anzeichen können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und

Rhabdomyolyse, die nicht notwendigerweise mit einem MNS assoziiert waren, berichtet. Wenn ein

Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieberohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsychotika,einschließlich Aripiprazol, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden gelegentliche Fälle von Krampfanfällen während der Behandlung mit

Aripiprazol berichtet. Daher sollte Aripiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamneseoder mit Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

Bei älteren Patienten mit Alzheimer Demenz assoziierter Psychose trat in drei placebokontrollierten

Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Bereich: 56 bis 99 Jahre) ein erhöhtes

Mortalitätsrisiko unter oral angewendetem Aripiprazol im Vergleich zum Placebo auf. Die

Mortalitätsrate bei mit oral angewendetem Aripiprazol behandelten Patienten lag bei 3,5 % verglichenmit 1,7 % bei Placebo. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab, schienen die meisten

Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z. B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder infektiöser (z. B.

Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

In denselben Studien wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen (z. B. Schlaganfall,transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter:84 Jahre; Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichteten 1,3 % der mit oral angewendetem

Aripiprazol behandelten Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 %der in diesen Studien mit Placebo behandelten Patienten. Dieser Unterschied war statistisch nichtsignifikant. Es gab jedoch in einer Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-

Beziehung für unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen bei mit Aripiprazol behandelten Patienten(siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol ist nicht zur Behandlung der mit Demenz in Verbindung stehenden Psychose angezeigt.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, wurde Hyperglykämie, die in einigen Fällenextrem und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod assoziiert war, berichtet. Bei

Patienten mit Hyperglykämie oder Diabetes mellitus wurden keine besonderen Studien mit Abilify

Maintena durchgeführt. Risikofaktoren, die Patienten für schwere Komplikationen prädisponierenkönnen, beinhalten Übergewicht und Diabetes in der Familienanamnese. Patienten, die mit Aripiprazolbehandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z. B. Polydipsie,

Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder mit

Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in Bezug auf eine Verschlechterung der

Glukosewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Aripiprazol können Überempfindlichkeitsreaktionen in Form allergischer

Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei schizophrenen Patienten können häufig Gewichtszunahmen aufgrund der Anwendung von

Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, von Komorbiditäten bzw.einer ungesunden Lebensführung beobachtet werden und können zu schweren Komplikationen führen.

Eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung bei Patienten berichtet, denen oral angewendetes

Aripiprazol verordnet wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante

Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen oder Hypophysenadenom in der Anamneseauf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt(siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Anwendung von Aripiprazolassoziiert worden. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für

Aspirationspneumonie angewendet werden.

Spielsucht-Störungund andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die Aripiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach

Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über dieberichtet wurde, beinhalten gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattackenoder zwanghaftes Essen und andere impulsive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es ist wichtig, dassverschreibende Ärzte Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden oder deren Betreuungspersonen,gezielt nach dem Auftreten von neuem oder gesteigertem zwanghaften Spielverhalten, sexuellem

Verlangen, zwanghaftem Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftem Essen und anderen Zwängen,befragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Impulskontrolle mit der zugrundeliegenden

Erkrankung in Zusammenhang stehen können, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet,dass das zwanghafte Verhalten nach einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des

Arzneimittels aufgehört hat. Störungen der Impulskontrolle können, wenn sie nicht erkannt werden,beim Patienten und anderen zu schädlichen Auswirkungen führen. Wenn ein Patient solche Zwängeentwickelt, sollte eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie und motorische und sensorische Instabilitätverursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist

Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. beiälteren oder geschwächten Patienten, siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Abilify Maintena durchgeführt.

Die nachfolgenden Informationen wurden aus Studien mit oral angewendetem Aripiprazol erhalten.

Das 2-monatige Dosierungsintervall und die lange Halbwertszeit von Aripiprazol nach der Dosisgabevon Abilify Maintena 960 mg oder 720 mg sollten bei der Beurteilung des Potenzials für

Arzneimittelwechselwirkungen ebenfalls berücksichtigt werden.

Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol die Wirkung bestimmterantihypertensiver Arzneimittel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Aripiprazol auf das Zentralnervensystem (ZNS) ist Vorsichtgeboten, wenn Aripiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimittelnmit sich überlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.8).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder

Störungen des Elektrolythaushalts verursachen, angewendet werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol

Chinidin und andere hochwirksame CYP2D6-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit oral angewendetem Aripiprazol steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-

Inhibitor (Chinidin) bei gesunden Probanden die AUC von Aripiprazol um 107 %, während Cmaxunverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringertesich um 32 % bzw. 47 %. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie

Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionenvorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ketoconazol und andere hochwirksame CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit oral angewendetem Aripiprazol steigerte ein hochwirksamer CYP3A4-

Inhibitor (Ketoconazol) bei gesunden Probanden die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63 % bzw.37 %. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei langsamen

CYP2D6-Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von

CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu starken

CYP2D6-Metabolisierern (siehe Abschnitt 4.2). Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazoloder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte derpotenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Andere hochwirksame

Inhibitoren von CYP3A4 wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungenhaben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosis von Aripiprazol auf die

Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden. Wenn schwache Inhibitoren von

CYP3A4 (z. B. Diltiazem) oder CYP2D6 (z. B. Escitalopram) gemeinsam mit Aripiprazol angewendetwerden, kann mit einem mäßigen Anstieg der Aripiprazol-Konzentrationen im Plasma gerechnetwerden.

Carbamazepin und andere CYP3A4-Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4,und oral angewendetem Aripiprazol bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störungwaren die geometrischen Mittel von Cmax und AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % niedriger im

Vergleich zur Monotherapie mit oral angewendetem Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-

Aripiprazol die geometrischen Mittel von Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit

Carbamazepin um 69 % bzw. 71 % niedriger als nach Monotherapie mit oral angewendetem

Aripiprazol. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abilify Maintena960 mg/720 mg mit anderen hochwirksamen Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin,

Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen hat.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Abilify Maintena 960 mg/720 mg solltevermieden werden, weil der Blutspiegel von Aripiprazol sich verringern und unter die wirksamen

Konzentrationen sinken kann.

Serotoninsyndrom

Fälle eines Serotoninsyndroms wurden bei Patienten, die Aripiprazol nahmen, berichtet; und mögliche

Anzeichen und Symptome für diese Erkrankung können insbesondere in Fällen einer gleichzeitigen

Anwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln, z. B. selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI), oder mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen Aripiprazol-Konzentrationen erhöhen, auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Nach einer Einzeldosis Abilify Maintena wird erwartet, dass Aripiprazol bis zu 34 Wochen im Plasmaverbleibt (siehe Abschnitt 5.2). Dies ist zu Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter,im Hinblick auf eine mögliche zukünftige Schwangerschaft oder Stillen zu berücksichtigen. Bei

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte Abilify Maintena nur angewendet werden, wenn dieseindeutig erforderlich ist.

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei Schwangeren vor. Esliegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Aripiprazol wurdejedoch nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien konnten eine potenzielle

Entwicklungstoxizität nicht ausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen müssen daraufhingewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie während der Behandlung mit

Aripiprazol schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen.

Verordnende Ärzte müssen sich der langanhaltenden Wirkung von Abilify Maintena bewusst sein.

Aripiprazol war bei erwachsenen Patienten bis zu 34 Wochen nach Anwendung einer Einzeldosis der

Depot-Suspension im Plasma nachweisbar.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich

Aripiprazol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptomeund/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variierenkönnen. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Infolgedessen sollten Neugeborenesorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die maternale Exposition gegenüber Abilify Maintena vor und während der Schwangerschaft kann zu

Nebenwirkungen beim Neugeborenen führen. Abilify Maintena sollte während der Schwangerschaftnicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Aripiprazol/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass

Auswirkungen auf das gestillte Kind wahrscheinlich sind, wenn Abilify Maintena bei stillenden

Frauen angewendet wird. Da nach einer Einzeldosis Abilify Maintena erwartet wird, dass es bis zu34 Wochen im Plasma verbleibt (siehe Abschnitt 5.2), kann ein Risiko für gestillte Säuglinge auchdann bestehen, wenn die Gabe von Abilify Maintena lange vor dem Stillen stattgefunden hat.

Patientinnen, die derzeit mit Abilify Maintena behandelt werden oder in den vergangenen 34 Wochendamit behandelt wurden, sollten nicht stillen.

Studien zur Reproduktionstoxizität von Aripiprazol ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilitätdurch Aripiprazol.

Aripiprazol hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die

Sehfähigkeit wie Sedierung, Benommenheit, Synkopen, verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe

Abschnitt 4.8).

Das Sicherheitsprofil von Abilify Maintena 960 mg und Abilify Maintena 720 mg zur Behandlung von

Schizophrenie bei Erwachsenen basiert auf adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Abilify

Maintena 400 mg und Abilify Maintena 300 mg. Im Allgemeinen waren die beobachtetenunerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in Studien zu Abilify Maintena 960 mg/720 mgvergleichbar mit den UAW, die in Studien zu Abilify Maintena 400 mg/300 mg beobachtet wurden.

Die am häufigsten beobachteten UAW, die bei ≥ 5 % der Patienten in zwei unverblindeten

Langzeitstudien zu Abilify Maintena 400 mg/300 mg beobachtet wurden, waren Gewichtszunahme(9,0 %), Akathisie (7,9 %) und Schlaflosigkeit (5,8 %). In den klinischen Studien zu Abilify Maintena960 mg/720 mg waren Gewichtszunahme (22,7 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (18,2 %),

Akathisie (9,8 %), Angst (8,3 %), Kopfschmerzen (7,6 %), Schlaflosigkeit (7,6 %) und Obstipation(6,1 %) die am häufigsten beobachteten UAW.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die Häufigkeiten der UAWs aufgrund von Abilify Maintena 400 mg/300 mg und Abilify Maintena960 mg/720 mg sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen,die während klinischer Studien und/oder Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle UAW werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die unter der Häufigkeit 'nicht bekannt“ aufgeführten UAW wurden bei der Anwendung nach

Markteinführung berichtet.

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Neutropenie Leukopenie

Blutes und des Anämie

Lymphsystems Thrombozytopenie

Neutrophilenzahlerniedrigt

Leukozytenzahlerniedrigt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Allergische Reaktion

Immunsystems (z. B. anaphylaktische

Reaktion, Angioödemeinschließlichgeschwollener Zunge,

Zungenödem,

Gesichtsödeme,

Pruritus oder

Urtikaria)

Endokrine Prolaktin im Blut Diabetisches

Erkrankungen erniedrigt hyperosmolares Koma

Hyperprolaktinämie Diabetische

Stoffwechsel- und Gewicht erhöhta Hyperglykämie Anorexie

Ernährungsstörungen Diabetes mellitus Hypercholesterinämie Appetit vermindertb

Gewicht erniedrigt Hyperinsulinämie Hyponatriämie

Hyperlipidämie

Hypertriglyceridämie

Appetitstörung

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Psychiatrische Agitiertheit Suizidgedanken Vollendeter Suizid

Erkrankungen Angst Psychose Suizidversuch

Unruhe Halluzination Spielsucht-Störung

Schlaflosigkeit Wahn Störungen der

Hypersexualität Impulskontrolle

Panikreaktion Essattacken

Depression Zwanghaftes

Affektlabilität Kaufverhalten

Apathie Poriomanie

Dysphorie Nervosität

Schlafstörung Aggression

Zähneknirschen

Verminderte Libido

Stimmungsänderung

Erkrankungen des Extrapyramidale Dystonie Malignes

Nervensystems Erkrankung Tardive Dyskinesie neuroleptisches

Akathisie Parkinsonismus Syndrom

Tremor Bewegungsstörung Grand-mal-Anfall

Dyskinesie Psychomotorische Serotoninsyndrom

Sedierung Hyperaktivität Sprechstörung

Somnolenz Syndrom der

Schwindelgefühl ruhelosen Beine

Kopfschmerzen Negro-Zeichen

Bradykinesie

Sabbern

Geschmacksstörung

Parosmie

Augenerkrankungen Blickkrampf

Verschwommenes

Sehen

Augenschmerzen

Diplopie

Photophobie

Herzerkrankungen Ventrikuläre Plötzlicher Tod

Extrasystolen Herzstillstand

Bradykardie Torsades de Pointes,

Tachykardie ventrikuläre

Elektrokardiogramm Arrhythmien

T-Wellen-Amplitude QT verlängerterniedrigt

Elektrokardiogrammanomal

Elektrokardiogramm

Umkehrung der T-

Welle

Gefäßerkrankungen Hypertonie Synkope

Orthostasesyndrom Venenembolie

Blutdruck erhöht (einschließlich

Lungenembolie undtiefer

Venenthrombose)

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen der Husten Oropharyngealspasmu

Atemwege, des Schluckauf s

Brustraums und Laryngospasmus

Mediastinums Aspirationspneumonie

Erkrankungen des Mundtrockenheit Gastroösophageale Pankreatitis

Gastrointestinaltrakts Refluxkrankheit Dysphagie

Dyspepsie

Diarrhoe

Übelkeit

Schmerzen im

Oberbauch

Abdominale

Beschwerden

Häufiger Stuhlgang

Hypersalivation

Leber- und Anomaler Leberversagen

Gallenerkrankungen Leberfunktionstest Ikterus

Erhöhtes Leberenzym Hepatitis

Erhöhte Alkalische

Alaninaminotransfera Phosphatase erhöhtse

Erhöhte

Gammaglutamyltransferase

Erhöhtes Bilirubin im

Blut

Erhöhte

Aspartataminotransferase

Erkrankungen der Alopezie Ausschlag

Haut und des Akne Lichtempfindlichkeits

Unterhautgewebes Rosazea reaktion

Ekzem Hyperhidrosis

Hautinduration Arzneimittelwirkungmit Eosinophilie undsystemischen

Symptomen (DRESS)

Skelettmuskulatur-, Muskuloskelettale Muskelrigidität Rhabdomyolyse

Bindegewebs- und Steifigkeit Muskelspasmen

Knochenerkrankungen Muskelzucken

Muskelspannung

Myalgie

Schmerz in einer

Extremität

Rückenschmerzeneingeschränkte

Gelenkbeweglichkeit

Nackenrigidität

Trismus

Erkrankungen der Nephrolithiasis Harnretention,

Nieren und Harnwege Glykosurie Harninkontinenz

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Schwangerschaft, Arzneimittelentzugssy

Wochenbett und ndrom desperinatale Neugeborenen

Erkrankungen

Erkrankungen der Erektionsstörung Galaktorrhoe Priapismus

Geschlechtsorgane und Gynäkomastieder Brustdrüse Brustschmerzempfindlichvulvovaginale

Trockenheit

Allgemeine Schmerzen an der Fieber Störung der

Erkrankungen und Injektionsstellea Asthenie Temperaturregulation

Beschwerden am Verhärtung an der Gangstörung (z. B. Hypothermie,

Verabreichungsort Injektionsstelle Brustkorbbeschwerde Fieber)

Ermüdung n Brustkorbschmerz

Reaktion an der Peripheres Ödem

Injektionsstelle

Erythem an der

Injektionsstelle

Schwellung an der

Injektionsstelle

Beschwerden an der

Injektionsstelle

Injektionsstellejuckend

Durst

Trägheit

Untersuchungen Kreatinphosphokinase Glukose im Blut Fluktuation desim Blut erhöht erhöht Blutzuckers

Glukose im Bluterniedrigtglykosyliertes

Hämoglobin erhöht

Taillenumfangvergrößert

Cholesterin im Bluterniedrigt

Triglyzeride im Bluterniedrigta: In klinischen Studien zu Abilify Maintena 960 mg/720 mg als sehr häufig berichtet.b: Nur im klinischen Studienprogramm zu Abilify Maintena 960 mg/720 mg berichtet.

Der Anteil der Patienten in einer unverblindeten Studie, der Nebenwirkungen jeglicher Art an der

Injektionsstelle berichtete (alle als Schmerzen an der Injektionsstelle berichtet), betrug 18,2 % bei mit

Abilify Maintena 960 mg behandelten Patienten und 9,0 % bei mit Abilify Maintena 400 mgbehandelten Patienten. In beiden Behandlungsgruppen trat die Mehrheit der berichteten Schmerzen ander Injektionsstelle bei der ersten Injektion von Abilify Maintena 960 mg (21 von 24 Patienten) bzw.

Abilify Maintena 400 mg (7 von 12 Patienten) auf, verschwand innerhalb von 5 Tagen und Häufigkeitund Schwere nahmen bei den darauffolgenden Injektionen ab. Die Durchschnittswerte der mittlerenvisuellen gesamten Analogskala (0 = kein Schmerz bis 100 = unerträglicher Schmerz) bei Patienten,die den Schmerz an der Injektionsstelle beurteilten, waren in beiden Behandlungsgruppen bei derletzten Injektion vergleichbar: 0,8 vor Gabe und 1,4 nach Gabe in der Abilify Maintena-960-mg-

Gruppe im Vergleich zu 1,3 nach Gabe in der Abilify Maintena-400-mg-Gruppe.

Neutropenie wurde während des klinischen Studienprogramms mit Abilify Maintena 400 mg/300 mgberichtet und begann in der Regel rund um den 16. Tag nach der ersten Injektion und hielt im Median18 Tage an.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In Studien bei stabilen Patienten mit Schizophrenie war Abilify Maintena 400 mg/300 mg mit einerhöheren Frequenz von EPS-Symptomen (18,4 %) verbunden als die Behandlung mit oralangewendetem Aripiprazol (11,7 %). Akathisie war das am häufigsten beobachtete Symptom (8,2 %)und begann in der Regel rund um den 10. Tag nach der ersten Injektion und hielt im Median 56 Tagean. Patienten mit Akathisie erhielten in der Regel Anticholinergika als Behandlung, vor allem

Benzatropinmesilat und Trihexyphenidyl. Weniger oft wurden Substanzen wie Propranolol und

Benzodiazepine (Clonazepam und Diazepam) angewendet, um eine Akathisie zu kontrollieren.

Parkinsonismus-Ereignisse folgten in der Häufigkeit von 6,9 % mit Abilify Maintena 400 mg/300 mgbzw. 4,2 % bei oral angewendeten 10 mg bis 30 mg Aripiprazol Tabletten und mit 3,0 % bei Placebo.

Daten aus einer unverblindeten Studie, in der Patienten mit Abilify Maintena 960 mg behandeltwurden, zeigten minimale Änderungen der EPS-Scores im Vergleich zu den Ausgangswerten,beurteilt anhand der Simpson-Angus Rating Scale (SAS), der Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS) und der Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). Die Inzidenz von mit EPS im

Zusammenhang stehenden berichteten Ereignissen bei mit Abilify Maintena 960 mg behandelten

Patienten betrug 18,2 %, während die Inzidenz bei mit Abilify Maintena 400 mg behandelten

Patienten 13,4 % betrug.

Dystonie

Substanzklasseneffekt: Symptome der Dystonie, verlängerte abnormale Muskelkontraktionen, könnenbei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen:

Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet,

Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Während diese

Symptome bei niedriger Dosis auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten undbei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute

Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Während der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase der 38-wöchigen Langzeitstudie (siehe

Abschnitt 5.1) betrug die Inzidenz für eine Gewichtszunahme von ≥ 7 % vom Ausgangswert bis zumletzten Besuch 9,5 % für Abilify Maintena 400 mg/300 mg und 11,7 % für oral angewendete 10 mgbis 30 mg Aripiprazol-Tabletten. Die Inzidenz eines Gewichtsverlusts von ≥ 7 % vom Ausgangswertbis zum letzten Besuch betrug 10,2 % für Abilify Maintena 400 mg/300 mg und 4,5 % für die oralen10 mg bis 30 mg Aripiprazol-Tabletten. Während der doppelblinden, placebokontrollierten Phase der52-wöchigen Langzeitstudie (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Inzidenz für eine Gewichtszunahme von≥ 7 % vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch 6,4 % Abilify Maintena 400 mg/300 mg und 5,2 %für Placebo. Die Inzidenz eines Gewichtsverlusts von ≥ 7 % vom Ausgangswert bis zum letzten

Besuch betrug für Abilify Maintena 400 mg/300 mg 6,4 % und 6,7 % für Placebo. Während derdoppelblinden Behandlung betrug die mittlere Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswertbis zum letzten Besuch −0,2 kg für Abilify Maintena 400 mg/300 mg bzw. −0,4 kg für Placebo(p = 0,812).

In einer offenen, randomisierten Studie mit Mehrfachgabe bei erwachsenen Patienten mit

Schizophrenie (und Bipolar-I-Störung), in der eine alle zwei Monate verabreichte Dosis von Abilify

Maintena 960 mg mit Abilify Maintena 400 mg jeden Monat verglichen wurde, war die

Gesamtinzidenz der Gewichtszunahme um ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert zwischen Abilify

Maintena 960 mg (40,6 %) und Abilify Maintena 400 mg (42,9 %) vergleichbar. Die mittlere

Veränderung beim Körpergewicht zwischen Ausgangswert und letztem Besuchstermin betrug 3,6 kgbei Abilify Maintena 960 mg und 3,0 kg bei Abilify Maintena 400 mg.

Prolaktin

In klinischen Studien zu dem/den genehmigten Anwendungsgebiet(en) und nach Marktzulassungwurden bei Anwendung von Aripiprazol sowohl erhöhte als auch verminderte Serum-Prolaktinspiegelim Vergleich zum Ausgangswert beobachtet (Abschnitt 5.1).

Spielsucht-Störungund andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden, können Spielsucht-Störung, Hypersexualität,zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien mit Aripiprazol wurden keine Fälle berichtet, in denen eine Überdosierung zu

Nebenwirkungen führte. Auch wenn kaum Erfahrungen zu einer Überdosierung mit Aripiprazolvorliegen, zeigen die wenigen in klinischen Studien berichteten und nach Marktzulassungbeobachteten Fälle von Überdosierung (versehentlich oder vorsätzlich) mit oral angewendetem

Aripiprazol bei der höchsten geschätzten Einnahme von insgesamt 1 260 mg keine Todesfälle.

Das Potenzial des Dose dumping wurde untersucht durch das Simulieren der Plasmakonzentrationenvon Aripiprazol nach einer vollständigen Resorption einer Dosis von Abilify Maintena 960 mg in den

Blutkreislauf. Gemäß der Simulationsergebnisse können die Konzentrationen von Aripiprazol nacheinem Dose dumping bis auf das 13,5-Fache der Konzentrationen ansteigen, die unter einertherapeutischen Dosis Abilify Maintena 960 mg ohne Dose dumping erreicht werden. Des Weiterenwürden die Konzentrationen von Aripiprazol nach Dose dumping innerhalb von 5 Tagen auf die

Konzentrationen absinken, die normalerweise nach Gabe von Abilify Maintena 960 mg beobachtetwerden.

Es ist darauf zu achten, dass dieses Arzneimittel nicht versehentlich in ein Blutgefäß injiziert wird.

Nach einer bestätigten oder vermuteten unabsichtlichen Überdosierung/versehentlichen intravenösen

Verabreichung von Aripiprazol muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die bei einer

Überdosierung beobachteten möglichen medizinisch signifikanten Anzeichen und Symptome sindunter anderem Lethargie, Hypertonie, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Ein spezielles Gegenmittel für Aripiprazol ist nicht verfügbar. Die Behandlung der Überdosierungsollte sich auf unterstützende Maßnahmen konzentrieren, darunter engmaschige medizinische Aufsichtund Überwachung. Freie Atemwege, ausreichende Sauerstoffsättigung und Beatmung sindsicherzustellen. Herzrhythmus und Vitalzeichen sind zu überwachen. Sowohl unterstützende als auchsymptomatische Maßnahmen sind zu ergreifen. Die Behandlung sollte aus allgemeinen Maßnahmenbestehen, wie sie bei der Behandlung jeder Überdosierung mit einem Arzneimittel ergriffen werden.

Die Möglichkeit einer Überdosierung mit mehreren Arzneimitteln ist in Erwägung zu ziehen.

Bei der Bewertung der Behandlungsbedürfnisse und Genesung sind die langwirksamen Eigenschaftendes Arzneimittels und die lange Eliminationshalbwertszeit von Aripiprazol zu berücksichtigen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie über die Kombinationeiner partiell agonistischen Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1A-Rezeptoren und einerantagonistischen Wirkung auf Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte im

Tiermodell antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische

Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Aripiprazol zeigt in vitro eine hohe Bindungsaffinitätzum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor sowie einemäßige Affinität zum Dopamin D4-, zum Serotonin 5-HT2C- und 5-HT7-, zum alpha-1-adrenergen undzum Histamin-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Aripiprazol eine mäßige Bindungsaffinität zu der

Serotonin- Wiederaufnahmestelle und keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muscarin-

Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypenkönnte einige der anderen klinischen Wirkungen von Aripiprazol erklären.

Bei oraler Gabe von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochenan gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige

Verringerung der Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatusund am Putamen.

Erhaltungstherapie von Schizophrenie bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Abilify Maintena 960 mg, einmal alle zwei Monate angewendet, wurdeteilweise anhand eines pharmakokinetischen Bridgings in einer unverblindeten, randomisierten,multizentrischen Parallelgruppenstudie mit wiederholter Gabe untersucht. Die Studie zeigte, dass

Abilify Maintena 960 mg über das gesamte Dosierungsintervall zu ähnlichen Aripiprazol-

Konzentrationen, und damit einer vergleichbaren Wirksamkeit, führt wie Abilify Maintena 400 mg(siehe Abschnitt 5.2).

Die Ähnlichkeit der Plasmakonzentrationen von Aripiprazol unter Abilify Maintena 960 mg und

Abilify Maintena 400 mg ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Geometrisches mittleres Verhältnis und Konfidenzintervall (KI) nach der4. Anwendung von Abilify Maintena 960 mg oder der 7. und 8. Anwendung von

Abilify Maintena 400 mg in der unverblindeten Studie

Parameter Verhältnis 90 % KI(Abilify Maintena 960 mg/Abilify Maintena 400 mg)

AUC a0-56 1,006c 0,851 - 1,190

C b d56/C28 1,011 0,893 - 1,145

C bmax 1,071c 0,903 - 1,270a AUC0-56 nach der 4. Anwendung von Abilify Maintena 960 mg oder der Summe von AUC0-28 nach der 7.

und 8. Anwendung von Abilify Maintena 400 mg.b Plasmakonzentrationen von Aripiprazol nach der 4. Anwendung von Abilify Maintena 960 mg (C56) oderder 8. Anwendung von Abilify Maintena 400 mg (C28).c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32).d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

Die Wirksamkeit von Abilify Maintena 960 mg/720 mg bei der Behandlung von Schizophrenie wirddes Weiteren gestützt durch die bekannte Wirksamkeit von Abilify Maintena 400 mg/300 mg, dienachfolgend zusammengefasst wird:

Wirksamkeit von Abilify Maintena 400 mg/300 mg

Die Wirksamkeit von Abilify Maintena 400 mg/300 mg bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit

Schizophrenie wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Langzeitstudien nachgewiesen.

Die Zulassungsstudie war eine 38-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur

Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit dieses Arzneimittels als monatliche

Injektionen im Vergleich zu einmal täglich verabreichten oralen 10 mg bis 30 mg Aripiprazol-

Tabletten als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie. Diese Studie bestandaus einer Screeningphase und 3 Behandlungsphasen: Umstellungsphase, orale Stabilisierungsphaseund doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase.

662 Patienten, die für die 38-wöchige, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase geeignet waren, wurdennach dem Zufallsprinzip im Verhältnis von 2:2:1 einer doppelblinden Behandlung in einer der3 Behandlungsgruppen zugeteilt: 1) Abilify Maintena 2) die Stabilisierungsdosis des oralangewendeten Aripiprazols mit 10 mg bis 30 mg oder 3) Aripiprazol als langwirkende

Injektionslösung mit 50 mg/25 mg. Die langwirkende Aripiprazol-Injektionslösung mit 50 mg/25 mgwurde als Aripiprazol mit niedriger Dosis eingeschlossen, um die Assaysensitivität für das Nicht-

Unterlegenheitsdesign zu testen.

Die Ergebnisse der Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts, der geschätzte Patientenanteil mitdrohendem Rückfall bis zum Ende von Woche 26 der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase,zeigten, dass Abilify Maintena 400 mg/300 mg oral angewendeten 10 mg bis 30 mg Aripiprazol-

Tabletten nicht unterlegen ist.

Die geschätzten Rückfallraten bis Ende Woche 26 betrug 7,12 % bei Abilify Maintena 400 mg/300 mgund 7,76 % bei oral angewendeten 10 mg bis 30 mg Aripiprazol-Tabletten, ein Unterschied von−0,64 %.

Das 95 %-KI (−5,26, 3,99) für den Unterschied im geschätzten Anteil an Patienten mit drohendem

Rückfall bis Ende Woche 26 schloss die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsbegrenzung von 11,5 %aus. Daher ist Abilify Maintena 400 mg/300 mg den oral angewendeten Tabletten mit 10 mg bis30 mg Aripiprazol nicht unterlegen.

Der geschätzte Patientenanteil mit drohendem Rückfall bis Ende Woche 26 betrug für Abilify

Maintena 400 mg/300 mg 7,12 %, was statistisch signifikant niedriger war als bei der langwirkenden

Aripiprazol Injektionslösung mit 50 mg/25 mg (21,80 %, p = 0,0006). Somit wurde eine Überlegenheitvon Abilify Maintena 400 mg/300 mg über die langwirkende Injektionslösung mit 50 mg/25 mg

Aripiprazol nachgewiesen und die Validität des Studiendesign bestätigt.

Die Kaplan-Meier-Kurven der Zeit von der Randomisierung bis zum drohenden Rückfall während der38-wöchigen, doppelblinden aktiv kontrollierten Phase für Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 10 mgbis 30 mg oral angewendetes Aripiprazol und langwirkender Injektionslösung mit 50 mg/25 mg

Aripiprazol sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zur Exazerbation psychotischer

Symptome/drohendem Rückfall

ARIP IMD 400/ 300 mg

ARIP 10-30 mg

ARIP IMD 50/25 mg1,00,80,60,4

Log-Rank-Test0,2 ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10-30 mg: p-Wert 0,9920

ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: p-Wert < 0,00010,0

Anzahl Risikopatienten

IMD 400/300 mg

ARIP 10-30 mg

IMD 50/25 mg

Tage seit Randomisierung

HINWEIS: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg bis 30 mg = oral angewendetes

Aripiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = Aripiprazol, langwirkende Injektionslösung

Ferner wird die Nicht-Unterlegenheit von Abilify Maintena im Vergleich zu 10 mg bis 30 mg oralangewendetem Aripiprazol durch die Ergebnisse der Analyse der Positive and Negative Syndrome

Scale Score (PANSS) gestützt.

Tabelle 3: PANSS Gesamtpunktzahl - Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 38-LOCF(Last Observation Carried Forward): Randomisierte Wirksamkeitsstichprobea, b

Abilify Maintena Oral Aripiprazol, langwirkendeangewendetes Injektionslösung

Aripiprazol400 mg/300 mg 50 mg/25 mg(n = 263) 10 mg bis (n = 131)30 mg/Tag(n = 266)

Durchschnittlicher 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59)

Ausgangswert(SD)

Durchschnittliche −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45)

Änderung (SD)

P-Wert Nicht zutreffend 0,0272 0,0002a Negative Veränderung des Werts gibt eine Verbesserung an.b Ausschließlich Patienten, die sowohl einen Ausgangswert als auch mindestens einen Wert nach dem

Ausgangswert hatten, wurden eingeschlossen. P-Werte wurden aus dem Vergleich der Veränderung vom

Ausgangswert innerhalb eines Kovarianzanalysemodells mit der Behandlung als Term und dem

Ausgangswert als Kovariate abgeleitet.

Die zweite Studie war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde Absetzungsstudie bei US-amerikanischen erwachsenen Patienten mit der aktuellen Diagnose einer Schizophrenie. Diese Studiebestand aus einer Screeningphase und 4 Behandlungsphasen: Umstellung, orale Stabilisierung, i.m.

Stabilisierung und doppelblinde, placebokontrollierte Phase. Patienten, die die orale

Stabilisierungsanforderung in der oralen Stabilisierungsphase erfüllten, wurden in einfach verblindeter

Weise der Verabreichung von Abilify Maintena 400 mg/300 mg zugewiesen und begannen eine i.m.

Phase für minimal 12 Wochen und maximal 36 Wochen. Patienten, die für die doppelblinde,placebokontrollierte Phase geeignet waren, wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von

Patientenanteil ohne drohenden Rückfall2:1 einer doppelblinden Behandlung mit Abilify Maintena 400 mg/300 mg bzw. Placebo zugeordnet.

Die endgültige Wirksamkeitsanalyse umfasste 403 randomisierte Patienten und 80 Exazerbationen vonpsychotischen Symptomen/Ereignissen drohenden Rückfalls. In der Placebogruppe waren 39,6 % der

Patienten zu einem drohenden Rückfall fortgeschritten, während in der Abilify Maintena400 mg/300 mg Gruppe ein drohender Rückfall bei 10 % der Patienten auftrat; somit hatten Patientenin der Placebogruppe ein 5,03-fach höheres Risiko für einen drohenden Rückfall.

Prolaktin

In der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase der 38-wöchigen Studie gab es vom Ausgangswert biszum letzten Besuch eine mittlere Abnahme der Prolaktin-Spiegel in der Gruppe mit Abilify Maintena400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml), während im Vergleich dazu in der Gruppe mit oralen 10 mg bis 30 mg

Aripiprazol-Tabletten ein mittlerer Anstieg (0,79 ng/ml; p <0,01) verzeichnet wurde. Die Inzidenz vonmit Abilify Maintena 400 mg/300 mg behandelten Patienten mit Prolaktin-Spiegeln > 1-mal deroberen Grenze des Normbereichs (OGN) bei jeder Beurteilung betrug 5,4 % gegenüber 3,5 % der mitoralen 10 mg bis 30 mg Aripiprazol-Tabletten behandelten Patienten.

Männliche Patienten wiesen in jeder Behandlungsgruppe im Allgemeinen eine höhere Inzidenz auf alsweibliche Patienten.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase der 52-wöchigen Studie gab es vom Ausgangswertbis zum letzten Besuch eine mittlere Abnahme der Prolaktin-Spiegel in der Gruppe mit Abilify

Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/ml), während im Vergleich dazu in der Placebogruppe einmittlerer Anstieg (1,67 ng/ml) verzeichnet wurde. Die Inzidenz von mit Abilify Maintena400 mg/300 mg behandelten Patienten mit Prolaktin-Spiegeln > 1-mal OGN betrug 1,9 % gegenüber7,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Akutbehandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Abilify Maintena 400 mg/300 mg bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie,die einen akuten Rückfall erlitten, wurde in einer kurzfristigen (12-wöchigen), randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (n = 339) untersucht.

Im Hinblick auf den primären Endpunkt (Veränderung des PANSS-Gesamtpunktwerts zwischen

Baseline und Woche 10) zeigte sich Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) gegenüber Placebo(n = 172) überlegen.

Ähnlich wie beim PANSS-Gesamtpunktwert wurde im Zeitverlauf auch bei den PANSS-Punktwertender Positiv- und Negativ-Subskalen eine Verbesserung (Verringerung) gegenüber der Baselinefestgestellt.

Tabelle 4: PANSS Gesamtpunktzahl - Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 10:

Randomisierte Wirksamkeitsstichprobe a

Abilify Maintena Placebo400 mg/300 mg

Durchschnittlicher Ausgangswert 102,4 (11,4) 103,4 (11,1)(SD) n = 162 n = 167

Durchschnittliche LS-Änderung (SE) −26,8 (1,6) −11,7 (1,6)n = 99 n = 81

P-Wert < 0,0001

Behandlungsdifferenzb (95 %-KI) −15,1 (−19,4; −10,8)a Die Daten wurden in einem MMRM-Ansatz (gemischtes Modell mit Messwiederholungen) analysiert. Indie Auswertung wurden nur Patienten aufgenommen, die randomisiert einer Behandlung zugeteilt wordenwaren, mindestens eine Injektion erhalten hatten und bei denen eine Baseline- und mindestens eine

Wirksamkeitsbeurteilung nach Baseline durchgeführt worden war.

b Differenz (Abilify Maintena minus Placebo) der durchschnittlichen LS-Veränderung gegenüber den

Ausgangswerten.

Darüber hinaus wurde mit Abilify Maintena 400 mg/300 mg anhand der Veränderung des Clinical

Global Impressions Severity (CGI-S)-Punktwerts zwischen Baseline und Woche 10 eine statistischsignifikante Verbesserung der Symptome festgestellt.

Das persönliche und soziale Funktionsniveau wurde anhand der PSP-Skala (Personal and Social

Performance) beurteilt. Die PSP-Skala ist eine validierte, vom Arzt auszufüllende Skala, mit der diepersönliche und soziale Funktionalität in den folgenden vier Bereichen gemessen wird: sozialnützliche Aktivitäten (einschließlich Arbeit und Studium), persönliche und soziale Beziehungen,

Selbstfürsorge und störendes und aggressives Verhalten. Mit Abilify Maintena 400 mg/300 mg wurdein der Woche 10 eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Behandlungsdifferenzfestgestellt (+7,1; p < 0,0001, 95 %-KI: 4,1; 10,1 in einem ANCOVA-Modell [LOCF]).

Das Sicherheitsprofil entsprach den bekannten Verträglichkeitsmerkmalen von Abilify Maintena400 mg/300 mg. Allerdings bestanden Unterschiede im Vergleich zu Beobachtungen, die im Rahmender Erhaltungstherapie bei der Behandlung von Schizophrenie gemacht wurden. In einer kurzfristigen(12-wöchigen), randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten, die Abilify

Maintena 400 mg/300 mg erhielten, waren Gewichtszunahme und Akathisie diejenigen Symptome,die mit einer im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so großen Inzidenz auftraten. Die Inzidenzeiner Gewichtszunahme von ≥ 7 % (zwischen Baseline und letzter Visite in Woche 12) lag mit Abilify

Maintena 400 mg/300 mg bei 21,5 % (Placebogruppe: 8,5 %). Eine Akathisie war das am häufigstenbeobachtete extrapyramidale Symptom (Abilify Maintena 400 mg/300 mg: 11,4 %; Placebogruppe:3,5 %).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abilify Maintena eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei

Schizophrenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die nachfolgend aufgeführte Pharmakokinetik von Aripiprazol nach der Anwendung von Abilify

Maintena basiert auf der Verabreichung in den Glutealmuskel.

Abilify Maintena 960 mg/720 mg setzt im Vergleich mit Abilify Maintena 400 mg/300 mg

Aripiprazol über einen Zeitraum von 2 Monaten frei. Abilify Maintena-Dosen von 960 mg und720 mg führen bei Anwendung in den Glutealmuskel insgesamt zu Expositionsbereichen gegenüber

Aripiprazol, die innerhalb des Expositionsbereichs liegen, wie sie bei Dosen von 300 mg bzw. 400 mg

Abilify Maintena (einmal monatliche Dosisgabe) auftreten. Zusätzlich waren die unter Abilify

Maintena 960 mg/720 mg beobachteten mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) sowie

Plasmakonzentrationen von Aripiprazol am Ende des Dosierungsintervalls vergleichbar mit denen, diebei entsprechenden Dosen von Abilify Maintena 400 mg/300 mg beobachtet wurden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die mittlere Plasmakonzentration von Aripiprazol im Vergleich zu den Zeitprofilen nach dervierten Anwendung von Abilify Maintena 960 mg (n = 102) oder der siebten und achten Anwendungvon Abilify Maintena 400 mg (n = 93) in den Glutealmuskel von Patienten mit Schizophrenie (und

Bipolar-I-Störung) ist in Abbildung 2 zu sehen.

Abbildung 2: Mittlere Plasmakonzentration von Aripiprazol vs. Zeitprofil nach dervierten Anwendung von Abilify Maintena 960 mg oder der siebten undachten Anwendung von Abilify Maintena 400 mg

Resorption/Verteilung

Die Resorption von Aripiprazol nach glutealer Injektion in den Blutkreislauf erfolgt langsam undanhaltend aufgrund der niedrigen Löslichkeit der Aripiprazol-Partikel. Das Freisetzungsprofil von

Aripiprazol bei Abilify Maintena 960 mg/720 mg führt nach glutealen Injektionen 2 Monate lang zuanhaltenden Plasmakonzentrationen. Die Freisetzung des Wirkstoffs nach einer Einzeldosis von780 mg von einmal alle 2 Monate injiziertem, gebrauchsfertigem und langwirksamem Aripiprazolbeginnt an Tag 1 und hält bis zu 34 Wochen an.

Aripiprazol wird überwiegend in der Leber hauptsächlich über drei Biotransformationswegemetabolisiert: Dehydrierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studiensind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hydroxylierung von Aripiprazolverantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol macht den

Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Nach Verabreichung mehrerer Abilify

Maintena 960 mg/720 mg-Dosen beträgt der Anteil von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven

Metaboliten, annähernd 30 % der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Aripiprazol wurden etwa 25 % bzw. 55 %der gegebenen Radioaktivität im Urin bzw. in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % Aripiprazolwurde unverändert im Urin ausgeschieden und etwa 18 % wurden unverändert in den Faecesgefunden.

Es wurden keine speziellen Studien mit Abilify Maintena bei besonderen Patientengruppendurchgeführt.

Langsame CYP2D6-Metabolisierer

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Plasmakonzentration von

Aripiprazol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern etwa 2-mal höher als bei normalen CYP2D6-

Metabolisierern (siehe Abschnitt 4.2).

Nach oraler Gabe von Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aripiprazolzwischen gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden. Ebenso zeigten sich bei derpharmakokinetischen Populationsanalyse von Aripiprazol bei schizophrenen Patienten keinealtersabhängigen Wirkungen.

Nach oraler Gabe von Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aripiprazolzwischen gesunden männlichen und weiblichen Probanden. Ebenso zeigten sich bei derpharmakokinetischen Populationsanalyse von Aripiprazol in klinischen Studien bei schizophrenen

Patienten keine geschlechtsabhängigen Wirkungen.

Rauchen

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik von oral angewendetem Aripiprazolergab keinen Hinweis auf klinisch signifikante Wirkungen hinsichtlich des Rauchens auf die

Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiedehinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

In einer Einzeldosisstudie mit oraler Gabe von Aripiprazol wurde bezüglich der pharmakokinetischen

Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol festgestellt, dass sie bei Patienten mitschweren Nierenerkrankungen im Vergleich zu denen von jungen gesunden Probanden ähnlich sind.

Eine Einzeldosisstudie mit oraler Gabe von Aripiprazol bei Probanden mit verschiedengradiger

Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keine signifikante Wirkung hinsichtlich der

Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-

Aripiprazol, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nichtausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

Das toxikologische Profil für Aripiprazol, das an Versuchstiere über eine intramuskuläre Injektionverabreicht wurde, ähnelt in der Regel dem nach einer oralen Verabreichung bei vergleichbaren

Plasmaspiegeln. Mit einer intramuskulären Injektion war jedoch eine entzündliche Reaktion an der

Injektionsstelle zu sehen, die aus einer granulomatösen Entzündung, Herden (deponierter Wirkstoff),zellulären Infiltraten, Ödemen (Schwellungen) und, bei Affen, aus Fibrose bestand. Diese

Auswirkungen heilten allmählich mit Einstellung der Verabreichung ab.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential mitoral angewendetem Aripiprazol ließen die präklinischen Sicherheitsdaten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

Oral angewendetes Aripiprazol

Für oral angewendetes Aripiprazol wurden toxikologisch signifikante Wirkungen lediglich bei

Dosierungen oder Expositionen beobachtet, die die maximale Dosierung oder Exposition beim

Menschen deutlich überschritten, womit sie für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine

Bedeutung haben. Die Wirkungen umfassten: eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität bei

Ratten nach 104 Wochen oraler Gabe mit dem etwa 3- bis 10-fachen der mittleren Steady-State-AUCbei der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen, und eine Zunahme von Nebennierenrinden-

Karzinomen und kombinierten Nebennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Ratten mitdem etwa 10-fachen der mittleren Steady- State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim

Menschen. Die höchste Exposition bei weiblichen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war etwa 7-mal höher als die Exposition des Menschen bei empfohlener Dosierung.

Zusätzlich wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-

Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 mg/kg/Tagbis 125 mg/kg/Tag oder dem etwa 16- bis 81-fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen,basierend auf mg/m2, festgestellt.

Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchsten empfohlenen Dosis von30 mg/Tag gefundenen Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-Aripiprazol nicht mehrals 6 % der Konzentrationen, die in der Studie über 39 Wochen in der Galle von Affen festgestelltwurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von

Aripiprazol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf

Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

Basierend auf den Ergebnissen des kompletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizitätwurde Aripiprazol beim Menschen als nicht genotoxisch eingestuft. Aripiprazol beeinträchtigte die

Fertilität in Studien zur Reproduktionstoxizität nicht.

Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zu subtherapeutischen Expositionen (basierend auf der

AUC) führten, toxische Effekte auf die Entwicklung, einschließlich dosisabhängiger fetaler

Ossifikationsverzögerungen und möglicher teratogener Wirkungen beobachtet. Bei Kaninchen wurdendiese Effekte nach Dosierungen, die zu Expositionen des etwa 3- und 11-fachen der mittleren Steady-

State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis führten, beobachtet. Maternaltoxische

Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in dem auch toxische Effekte auf die Entwicklung beobachtetworden waren.

Carmellose-Natrium

Macrogol400

PovidonK17 (E1201)

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (E339)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E524)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nicht einfrieren.

Fertigspritze (zyklisches Olefin-Copolymer) mit Brombutyl-Kolbenstopfen, Brombutyl-

Verschlusskappe und Polypropylen-Kolbenstange und -Fingergriff.

Abilify Maintena 960 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Jede 960-mg-Packung enthält eine Fertigspritze und zwei sterile Sicherheitskanülen: eine 38 mm(1,5 Zoll) 22 Gauge und eine 51 mm (2 Zoll) 21 Gauge.

Abilify Maintena 720 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Jede 720-mg-Packung enthält eine Fertigspritze und zwei sterile Sicherheitskanülen: eine 38 mm(1,5 Zoll) 22 Gauge und eine 51 mm (2 Zoll) 21 Gauge.

Klopfen Sie die Spritze mindestens 10-mal an Ihre Hand. Schütteln Sie die Spritze nach dem Klopfenfür mindestens 10 Sekunden kräftig.

Verabreichung in den Glutealmuskel

Die empfohlene Kanüle für eine Injektion in den Glutealmuskel ist eine 38 mm (1,5 Zoll) 22 Gaugesterile Sicherheitskanüle; bei adipösen Patienten (BMI > 28kg/m2) sollte eine 51 mm (2 Zoll)21 Gauge sterile Sicherheitskanüle verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eine vollständige Anleitung für die Anwendung und Handhabung von Abilify Maintena960 mg/720 mg ist in der Packungsbeilage (Informationen für medizinisches Fachpersonal) enthalten.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 2921101 CT, Amsterdam

Niederlande

Abilify Maintena 720 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

EU/1/13/882/009

Abilify Maintena 960 mg Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

EU/1/13/882/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. März 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.