RILUTEK 50mg filmtabletten merkblatt medikamente

RILUTEK 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Riluzol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Kapselförmige, weiße Filmtabletten zum Einnehmen mit der einseitigen Gravur 'RPR 202“,

RILUTEK wird zur Verlängerung der Lebenserwartung oder zur Hinauszögerung der Zeit bis zum

Einsatz der mechanischen Beatmung bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS)angewendet.

Klinische Studien haben gezeigt, dass RILUTEK die Überlebenszeit von Patienten mit ALS verlängert(siehe Abschnitt 5.1).

Überlebenszeit ist definiert als Zeitraum, in welchem Patienten ohne Intubation zwecks mechanischer

Beatmung und ohne Tracheotomie leben können.

Es gibt keinen Nachweis, dass RILUTEK einen therapeutischen Effekt auf motorische Funktionen,

Lungenfunktionen, Faszikulationen, Muskelkraft bzw. auf Symptome infolge des Ausfalls motorischer

Funktionen besitzt. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass RILUTEK in späteren

Krankheitsstadien der ALS wirksam ist.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von RILUTEK wurde nur bei Patienten mit ALS untersucht.

Daher soll RILUTEK nicht bei anderen Erkrankungen der Motoneurone angewendet werden.

Die Behandlung mit RILUTEK sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung der

Erkrankungen von Motoneuronen begonnen werden.

Erwachsene oder ältere Patienten:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg (50 mg alle 12 Stunden).

Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen Vorteile.

RILUTEK wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da

Studien mit wiederholter Gabe in dieser Patientengruppe nicht durchgeführt worden sind (siehe

Abschnitt 4.4).

Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die

Einnahme von RILUTEK in dieser Patientengruppe.

Siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2.

RILUTEK wird nicht für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da keineausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Riluzol bei neurodegenerativen

Erkrankungen von Kindern oder Jugendlichen vorliegen.

Zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Lebererkrankungen oder initiale Transaminasenspiegel, die den oberen Normbereich um mehr als das3fache übersteigen.

Schwangere oder stillende Patientinnen.

Leberstörungen

Patienten, bei denen es in der Anamnese Leberfunktionsstörungen gab, oder bei Patienten mit leichterhöhten Serumtransaminasen- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3fachen der oberen Norm),

Bilirubin- und/oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnetwerden. Bei erhöhten Anfangswerten in einigen Leberfunktionstests (besonders erhöhtes Bilirubin)sollte von der Anwendung mit Riluzol abgesehen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund der Risiken einer Hepatitis sollten vor und während der Therapie mit Riluzol die

Serumtransaminasen einschließlich der ALT gemessen werden. Die ALT sollte in den ersten drei

Monaten der Therapie jeden Monat, in den darauffolgenden Monaten des ersten Jahres alle drei

Monate und später in regelmäßigen Zeitabständen bestimmt werden. Bei Patienten, bei welchen im

Verlauf der Behandlung erhöhte ALT-Spiegel auftreten, sollten die Bestimmungen der ALT-Spiegelhäufiger erfolgen.

Die Therapie mit Riluzol ist abzubrechen, wenn die ALT-Spiegel den oberen Normwert um mehr alsdas 5fache überschreiten. Es gibt bisher keine Erfahrungen in Bezug auf eine Dosisreduktion oder

Reexposition bei Patienten, die eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache des oberen

Normalwertes entwickelten. Eine erneute Gabe von Riluzol bei diesen Patienten kann nicht empfohlenwerden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihrem behandelnden Arztdarüber sofort zu berichten. Solche Berichte sollten den Arzt dazu veranlassen, die Zahl der

Leukozyten zu überprüfen und im Fall einer Neutropenie die Therapie mit Riluzol abzubrechen (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Riluzol behandelt wurden, sind Fälle von interstitieller Lungenerkrankungberichtet worden, einige davon waren schwerwiegend (siehe Abschnitt 4.8). Wenn respiratorische

Symptome, wie z. B. trockener Husten und/oder Dyspnoe, auftreten, sollte eine Röntgen-Thorax-

Untersuchung durchgeführt werden und Riluzol sollte im Falle von Auffälligkeiten, die auf eineinterstitielle Lungenerkrankung hinweisen (z. B. beidseitige diffuse Lungenverschattungen),umgehend abgesetzt werden. In der Mehrzahl der berichteten Fälle bildeten sich die Symptome nachdem Absetzen des Arzneimittels und nach symptomatischer Behandlung zurück.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabedurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Bisher wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wechselwirkungen von Riluzol mitanderen Medikamenten zu untersuchen.

In-vitro-Studien, die mit mikrosomalen Fraktionen aus menschlichen Leberzellen durchgeführtwurden, ergaben Hinweise dafür, dass CYP 1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe deroxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe der CYP 1A2 (z. B. Coffein, Diclofenac,

Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitriptylinund Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während

Induktoren der CYP 1A2 (z. B. Zigarettenrauch, auf Holzkohle gegrillte Nahrung, Rifampicin und

Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.

RILUTEK ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor.

RILUTEK ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Es ist nicht bekannt,ob Riluzol in die Muttermilch beim Menschen übertritt.

Bei Ratten wurde eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität bei einer Dosis von15 mg/kg KG/Tag festgestellt (die höher als die therapeutische Dosis ist), wahrscheinlich verursachtdurch Sedierung und Lethargie.

Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Benommenheit oder Schwindel gewarntund angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren oder Bedienen von

Maschinen zu verzichten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei Patienten, die in klinischen Studien der Phase III mit Riluzol behandelt wurden, traten alshäufigste Nebenwirkungen Asthenie, Nausea und in Leberfunktionstests Werte außerhalb des

Normbereichs auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit gemäßder folgenden Konvention angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,<1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Anämie schwerwiegend

Blutes und des e Neutropenie

Lymphsystems (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des anaphylaktische

Immunsystems Reaktion,angioneurotische

Ödeme(Quincke-Ödem)

Erkrankungen des Kopfschmerz,

Nervensystems Benommenheit,orale

Parästhesienund

Schläfrigkeit

Herzerkrankungen Tachykardie

Erkrankungen der interstitielle

Atemwege, des Lungenerkrankun

Brustraums und g (siehe

Mediastinums Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nausea Diarrhö, Pankreatitis

Gastrointestinaltrak Bauchschmerzets n, Erbrechen

Erkrankungen der Ausschlag

Haut und des

Unterhautgewebes

Leber- und Leberfunktionstes Hepatitis

Gallenerkrankunge ts außerhalb desn Normbereichs

Allgemeine Asthenie Schmerzen

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT) trat gewöhnlich innerhalb der ersten 3 Monatenach Therapiebeginn mit Riluzol auf. Die Erhöhung war gewöhnlich vorübergehend, und die ALT-

Werte fielen unter Fortführung der Therapie mit Riluzol nach 2 bis 6 Monaten unter das Doppelte desoberen Normwertes. Dieser Anstieg kann möglicherweise von Gelbsucht begleitet sein. In klinischen

Studien wurde bei Patienten (n = 20) mit einer mehr als 5fachen Erhöhung der ALT, bezogen auf denoberen Normwert, die Therapie beendet, und in den meisten Fällen fielen die Spiegel auf weniger alsdas 2fache des oberen Normwertes innerhalb von 2 bis 4 Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

Studienergebnisse deuten darauf hin, dass bei asiatischen Patienten häufiger Leberfunktionswerteaußerhalb des Normbereichs auftreten: 3,2 % (194/5995) bei asiatischen Patienten und 1,8 %(100/5641) bei kaukasischen Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einzelnen Fällen wurden neurologische und psychiatrische Symptome, akute toxische

Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist die Therapie symptomorientiert und unterstützend.

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Arzneimittel mit Wirkung auf das Nervensystem,

ATC-Code: N07XX02.

Die Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegenaber Hinweise vor, dass Glutamat (der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS) eine Rollebeim Zelluntergang in dieser Erkrankung spielt.

Riluzol wirkt vermutlich über die Hemmung der Prozesse, die durch Glutamat vermittelt werden. Der

Wirkmechanismus ist unklar.

In einer Studie wurden 155 zuvor randomisierte Patienten mit 100 mg Riluzol/Tag (50 mg 2 x täglich)oder Placebo behandelt und über 12-21 Monate beobachtet. Die Überlebensrate, wie im zweiten

Absatz des Abschnittes 4.1 definiert, war bei mit Riluzol behandelten Patienten im Vergleich zur

Placebogruppe signifikant erhöht. Die mediane Überlebenszeit betrug bei mit Riluzol behandelten

Patienten 17,7 Monate gegenüber 14,9 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Dosisfindungsstudie wurden 959 Patienten mit ALS randomisiert, einer der vier

Behandlungsgruppen zugeordnet und über 18 Monate beobachtet: Riluzol 50, 100, 200 mg/Tag oder

Placebo. Bei mit 100 mg/Tag Riluzol behandelten Patienten war die Überlebensrate im Vergleich zu

Placebo signifikant erhöht. Der Effekt von 50 mg/Tag Riluzol zeigte im Vergleich zu Placebo keinestatistische Signifikanz, und der Effekt von 200 mg/Tag war vergleichbar mit dem von 100 mg/Tag.

Die mediane Überlebenszeit betrug 16,5 Monate bei mit 100 mg Riluzol/Tag behandelten Patienten im

Vergleich zu 13,5 Monaten in der Placebogruppe.

In einer Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten in einemspäten Krankheitsstadium, die im Parallelgruppen-Design durchgeführt wurde, unterschieden sich die

Überlebenszeit und die motorische Funktion unter Riluzol nicht signifikant von der Placebogruppe. Indieser Studie hatten die meisten Patienten eine Vitalkapazität von weniger als 60 %.

In einer Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei japanischen

Patienten, die im Placebo-kontrollierten Doppelblind-Design durchgeführt wurde, wurden 204 zuvorrandomisierte Patienten mit 100 mg Riluzol/Tag (50 mg 2 x täglich) oder Placebo behandelt und über18 Monate beobachtet. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit anhand folgender Kriterien beurteilt:

Unfähigkeit, ohne Hilfe zu gehen, Verlust der Funktionen der oberen Gliedmaßen, Tracheotomie,

Notwendigkeit der mechanischen Beatmung, künstliche Ernährung oder Tod. Es gab keinensignifikanten Unterschied in der Überlebenszeit ohne Tracheotomie zwischen Patienten, die mit

Riluzol oder mit Placebo behandelt wurden. Allerdings war die statistische Aussagekraft des Testesdieser Studie zur Entdeckung von Unterschieden zwischen den Behandlungsgruppen gering. Die

Metaanalyse, die diese Studie und jene, die weiter oben beschrieben wurden, umfasste, ergab einenweniger deutlichen Effekt auf die Überlebenszeit für Riluzol im Vergleich zu Placebo, wenn auch die

Unterschiede statistisch signifikant blieben.

Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei gesunden männlichen Probanden nach Einmalgabe von25 bis 300 mg und nach Mehrfachgabe von 25 bis 100 mg 2 x täglich bestimmt. Riluzol zeigte einelineare Dosisabhängigkeit der Plasmaspiegel, wobei das pharmakokinetische Profil dosisunabhängigwar.

Bei wiederholter Gabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2 x täglich über 10 Tage) kumuliertunverändertes Riluzol im Plasma bis zur 2fachen Konzentration im Vergleich zu Einzelgaben. Steady-

State-Plasmaspiegel werden in weniger als 5 Tagen erreicht.

Riluzol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 60-90 Minuten (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml) erreicht. Von der applizierten Dosis werden ca. 90 %resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Riluzol beträgt 60 ± 18 %.

Eine sehr fettreiche Nahrung verzögert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von

Riluzol und führt zu einer verringerten Bioverfügbarkeit (Reduktion von Cmax um 44 % und AUC um17 %).

Riluzol wird in hohem Maße im Körper verteilt und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere

Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt 245 ± 69 l (3,4 l/kg KG). Riluzol wird zu etwa 97 % an

Protein gebunden. Riluzol bindet hauptsächlich an Serumalbumin und Lipoproteine.

Unverändertes Riluzol ist die Hauptkomponente im Plasma. Riluzol wird durch Cytochrom P450metabolisiert und anschließend glukuronidiert. In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparatenhaben gezeigt, dass das Cytochrom P450 1A2 das wichtigste am Riluzol-Metabolismus beteiligte

Isoenzym darstellt. Im Urin wurden drei Phenol-Metaboliten, ein Ureido-Metabolit und unverändertes

Riluzol identifiziert.

Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die Oxidation durch Cytochrom P450 1A2 zu N-

Hydroxy-Riluzol (RPR112512), dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wirdrasch zu O- und N-Glukuroniden konjugiert.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9-15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich im Urinausgeschieden.

Die Urin-Gesamtausscheidung beträgt etwa 90 % der Dosis. Glukuronide machen mehr als 85 % der

Metaboliten im Urin aus. Nur 2 % der Riluzol-Dosis wurden im Urin unverändert wiedergefunden.

Zwischen Patienten mit mäßiger oder schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearancezwischen 10 und 50 ml.min-1) und gesunden Freiwilligen gibt es keinen signifikanten Unterschied inden pharmakokinetischen Parametern nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol.

In älteren Patienten (> 70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch

Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2 x täglich über 4 1/2 Tage) nicht beeinflusst.

Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7fache bei Patienten mitgeringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3fache bei Patienten mit mäßigerchronischer Leberinsuffizienz.

Rasse

Zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxy-Riluzol wurdeeine klinische Studie durchgeführt mit einer 2 x täglichen Gabe über 8 Tage an 16 gesunde japanischeund 16 kaukasische männliche Erwachsene. In der japanischen Gruppe wurde eine geringere

Konzentration an Riluzol (Cmax 0,85 [90 % CI 0,68-1,08] und AUC inf. 0,88 [90 % CI 0,69-1,13] undeine ähnliche Konzentration des Metaboliten gezeigt. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse istnicht bekannt.

Weder bei Ratten noch bei Mäusen zeigte Riluzol ein kanzerogenes Potenzial.

Standardtests zur Genotoxizität, die mit Riluzol durchgeführt wurden, verliefen negativ.

Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol ergaben bei zwei In-vitro-Testspositive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro- und In-vivo-Standardtests zeigten intensive

Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter

Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und

Mäusen wird der genotoxische Effekt dieses Metaboliten für Menschen als nicht relevant betrachtet.

Reduktionen in den Parametern der Erythrozyten und/oder Veränderungen in den Leberparameternwurden gelegentlich in subakuten oder chronischen Toxizitätsstudien mit Ratten und Affen bemerkt.

In Hunden wurde hämolytische Anämie beobachtet.

In einer einzelnen Toxizitätsstudie fehlten die Corpora lutea in den Ovarien weiblicher Ratten häufigerin der Behandlungs- als in der Kontrollgruppe. Dieser Befund trat weder in einer anderen Studie nochbei einer anderen Spezies auf.

Alle diese Befunde traten bei Dosierungen auf, die um das 2- bis 10fache höher lagen als diemenschliche therapeutische Dosis von 100 mg/Tag.

In trächtigen Ratten gelangte 14C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. In Ratten führte Riluzol zueiner Abnahme der Trächtigkeitsrate und der Zahl der Implantate bei einer mindestens doppelt sohohen Dosierung im Vergleich zu der systemischen Gabe beim Menschen in der klinischen

Behandlung. In Reproduktionsstudien bei Tieren wurden keine Missbildungen festgestellt.

14C-Riluzol ist in der Muttermilch bei Ratten festgestellt worden.

Kern:

Calciumhydrogenphosphat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Croscarmellose-Natrium

Überzug:

Hypromellose

Macrogol 6.000

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

RILUTEK-Tabletten sind in opaken PVC/Alu-Blistern verpackt.

Jede Packung enthält 56 Tabletten.

Keine besonderen Anforderungen.

Sanofi Winthrop Industrie82 Avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/96/010/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juni 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juni 2006