BRINEURA 150mg infusionslösung merkblatt medikamente

Brineura 150 mg Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Brineura enthält 150 mg Cerliponase alfa* in 5 ml Lösung.

Jeder Milliliter der Infusionslösung enthält 30 mg Cerliponase alfa.

*In Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt.

Jede Durchstechflasche enthält 17,4 mg Natrium in 5 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellgelbe Lösung, die gelegentlich feine durchscheinende

Fasern oder undurchsichtige Partikel enthalten kann.

Brineura wird angewendet zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auchals Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet.

Brineura darf ausschließlich in einem klinischen Umfeld von Ärzten, die über Erfahrung in derintracerebroventrikulären Anwendung von Arzneimitteln verfügen, verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Cerliponase alfa und wird jede zweite Woche einmal durchintracerebroventrikuläre Infusion verabreicht.

Bei Patienten unter 2 Jahren wird eine geringere Dosierung empfohlen, siehe Abschnitt 'Kinder und

Jugendliche“.

30 bis 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion wird eine Prämedikation der Patienten mit

Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika empfohlen.

Bei einer fortgesetzten Langzeit-Therapie sollten regelmäßig klinische Beurteilungen vorgenommenwerden, um festzustellen, ob der Nutzen die potenziellen Risiken für den jeweiligen Patientenüberwiegt.

Bei Patienten, die Unverträglichkeiten gegenüber der Infusion zeigen, kann eine Anpassung der Dosiserwogen werden. Die Dosis kann um 50 % reduziert und/oder die Infusionsrate kann verlangsamtwerden.

Falls die Infusion aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion unterbrochen wird, sollte sie mit einer

Infusionsrate erneut gestartet werden, die etwa die Hälfte der anfänglichen Infusionsrate ausmacht, beider die Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist.

Bei Patienten, die Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder eine reduzierte geistige

Verfassung aufweisen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes auf einen möglichen Anstieg des

Hirndrucks zurückzuführen sein können, sollte die Infusion unterbrochen und/oder die Infusionsrateverlangsamt werden. Diese Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten unter 3 Jahren besonders wichtig.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Brineura bei Kindern von 1 bis 9 Jahren begonnen.

Für Kinder unter 1 Jahr liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Die für Kinder unter2 Jahren vorgeschlagene Dosierung folgt Schätzungen auf der Grundlage der Hirnmasse. Die

Behandlung sollte auf der Grundlage des vom Arzt ermittelten Nutzens und der Risken für denindividuellen Patienten erfolgen. Es ist wichtig, die Behandlung der Patienten so früh wie möglicheinzuleiten.

Die für Patienten gewählte Dosierung hängt vom Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Behandlungab und sollte dementsprechend angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierungen und Volumina von Brineura

Altersgruppen In jeder zweiten Woche Volumen der Brineura-verabreichte Gesamtdosis Lösung(mg) (ml)

Geburt bis < 6 Monate 100 3,36 Monate bis < 1 Jahr 150 51 Jahr bis < 2 Jahre 200 (die ersten 4 Dosen) 6,7 (die ersten 4 Dosen)300 (nachfolgende Dosen) 10 (nachfolgende Dosen)2 Jahre und älter 300 10

Zur intracerebroventrikulären Anwendung.

Die Vorbereitung und Verabreichung muss unter Anwendung einer strikt aseptischen Technikerfolgen.

Sowohl Brineura als auch die Spüllösung dürfen ausschließlich intracerebroventrikulär verabreichtwerden. Jede Durchstechflasche Brineura und Spüllösung ist nur zur einmaligen Anwendungvorgesehen.

Brineura wird per Infusion mittels eines chirurgisch implantierten Reservoirs und Katheters(intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung) in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) appliziert. Dieintracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung muss vor der ersten Infusion implantiert werden. Dieimplantierte intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung muss geeignet sein, den Zugang zu den

Hirnventrikeln zur therapeutischen Verabreichung zu gewährleisten.

Nach der Brineura-Infusion muss eine berechnete Menge Spüllösung verwendet werden, um die

Infusionskomponenten einschließlich der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtungdurchzuspülen, um das Arzneimittel vollständig zu verabreichen sowie die Durchgängigkeit derintracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung zu gewährleisten (siehe Abschnitt 6.6). Die

Durchstechflaschen mit Brineura und Spüllösung müssen vor der Verabreichung aufgetaut werden.

Die Infusionsrate für das Arzneimittel und die Spüllösung beträgt 2,5 ml/Stunde. Die gesamte

Infusionsdauer des Arzneimittels und der erforderlichen Menge der Spüllösung liegt bei etwa 2 bis4,5 Stunden, je nachdem, welche Dosis und welches Volumen verabreicht wird.

Intracerebroventrikuläre Infusion von Brineura

Brineura muss vor der Spüllösung verabreicht werden.

1. Beschriften Sie den Infusionsschlauch mit 'Nur zur intracerebroventrikulären Infusion“.2. Schließen Sie die Spritze mit der Brineura-Lösung an den Verlängerungsschlauch an,wenn einer verwendet wird, oder schließen Sie die Spritze an das Infusionsbesteck an.

Das Infusionsbesteck muss mit einem 0,2 µm Inline-Filter ausgestattet sein. Siehe

Abbildung 1.

3. Füllen Sie die Infusionskomponenten mit Brineura.4. Nehmen Sie eine Sichtprüfung der Kopfhaut auf Anzeichen für Undichtigkeiten oder

Defekte an der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung oder mögliche Infektionenvor. Wenden Sie Brineura nicht an, wenn Anzeichen und Symptome für eine

Undichtigkeit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung, ein Versagen der

Vorrichtung oder eine vorrichtungsbedingte Infektion bestehen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

5. Bereiten Sie die Kopfhaut unter Anwendung einer aseptischen Technik gemäß dem

Versorgungsstandard der Einrichtung für die intracerebroventrikuläre Infusion vor.

6. Führen Sie die Portkanüle in die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung ein.7. Schließen Sie eine separate leere sterile Spritze (maximal 3 ml) an die Portkanüle an.

Ziehen Sie 0,5 ml bis 1 ml CSF ab, um die Durchgängigkeit der intracerebroventrikulären

Zugangsvorrichtung zu überprüfen.

* Applizieren Sie die CSF nicht zurück in die intracerebroventrikuläre

Zugangsvorrichtung. CSF-Proben sollten routinemäßig zur

Infektionsüberwachung ins Labor geschickt werden (siehe Abschnitt 4.4).

8. Schließen Sie das Infusionsbesteck an die Portkanüle an (siehe Abbildung 1).

* Befestigen Sie alle Komponenten gemäß dem Versorgungsstandard der

Einrichtung.9. Legen Sie die Spritze mit der Brineura-Lösung in die Spritzenpumpe ein undprogrammieren Sie die Pumpe zur Abgabe einer Infusionsrate von 2,5 ml pro Stunde.

* Programmieren Sie den Pumpenalarm für Druck, Rate und Volumengrenzen aufdie höchste Empfindlichkeitsstufe. Für Einzelheiten lesen Sie die

Gebrauchsanweisung des Herstellers der Spritzenpumpe.

* Nicht als Bolus oder von Hand verabreichen.10. Beginnen Sie die Infusion von Brineura mit einer Rate von 2,5 ml pro Stunde.11. Überprüfen Sie das Infusionssystem während der Infusion regelmäßig auf Anzeichen von

Undichtigkeiten oder ein Abgabeversagen.12. Überprüfen Sie, dass die 'Brineura“-Spritze in der Spritzenpumpe nach dem Ende der

Infusion leer ist. Lösen Sie die leere Spritze aus der Pumpe, nehmen Sie sie heraus undtrennen Sie sie von den Schläuchen. Entsorgen Sie die leere Spritze entsprechend dennationalen Anforderungen.

Infusionsbesteck mit

Verlängerungsschlauch 0,2-Mikrometer-

Inline-Filter

NUR zur intracerebroventrikulären INFUSION Portkanüle

Spritze Reservoir

Katheter

Intracerebroventrikuläre

Zugangsvorrichtung

Spritzenpumpe

Abbildung 1: Montage des Infusionssystems

Intracerebroventrikuläre Infusion der Spüllösung

Verabreichen Sie die bereitgestellte Spüllösung, nachdem die Brineura-Infusion abgeschlossen ist.

1. Schließen Sie die Spritze mit dem berechneten Volumen der Spüllösung an die

Infusionskomponenten an (siehe Abschnitt 6.6).

2. Legen Sie die Spritze mit der Spüllösung in die Spritzenpumpe ein und programmieren

Sie die Pumpe zur Abgabe einer Infusionsrate von 2,5 ml pro Stunde.

* Programmieren Sie den Pumpenalarm für Druck, Rate und Volumengrenzen aufdie höchste Empfindlichkeitsstufe. Für Einzelheiten lesen Sie die

Gebrauchsanweisung des Herstellers der Spritzenpumpe.

* Nicht als Bolus oder von Hand verabreichen.3. Beginnen Sie die Infusion der Spüllösung mit einer Rate von 2,5 ml pro Stunde.4. Überprüfen Sie die Infusionskomponenten während der Infusion regelmäßig auf

Anzeichen von Undichtigkeiten oder ein Abgabeversagen.5. Überprüfen Sie, dass die Spritze mit der Spüllösung in der Spritzenpumpe nach dem Endeder Infusion leer ist. Lösen Sie die leere Spritze aus der Pumpe, nehmen Sie sie herausund trennen Sie sie von den Schläuchen.

6. Entfernen Sie die Portkanüle. Verbinden Sie die Infusionsstelle unter leichtem Druckgemäß dem Versorgungsstandard der Einrichtung.

7. Entsorgen Sie alle Infusionskomponenten, Kanülen, nicht verwendete Lösungen undandere Abfallmaterialien entsprechend den nationalen Anforderungen.

Hinweise zur Vorbereitung von Brineura und der Spüllösung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktion gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile, wenn eine Rechallenge nicht erfolgreich war (siehe Abschnitt 4.4).

NCL2-Patienten mit ventrikulo-peritonealen Shunts.

Brineura darf nicht verabreicht werden, wenn es Anzeichen für eine akute Undichtigkeit derintracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung oder einen Defekt an der Vorrichtung gibt oder wenneine vorrichtungsbedingte Infektion vorliegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Komplikationen durch die Applikationsvorrichtung

Um das Infektionsrisiko zu senken, muss Brineura unter Anwendung einer aseptischen Technikverabreicht werden. Bei mit Brineura behandelten Patienten sind Infektionen beobachtet worden, diedurch die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung verursacht wurden, einschließlichsubklinischer Infektionen und Meningitis (siehe Abschnitt 4.8). Meningitis kann sich durch folgende

Symptome äußern: Fieber, Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit,

Erbrechen und veränderter Gemütszustand. CSF-Proben sollten routinemäßig für Untersuchungeneingeschickt werden, um subklinische Infektionen an der Vorrichtung aufzudecken. In klinischen

Studien wurden Antibiotika verabreicht, die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung wurdeersetzt und die Behandlung mit Brineura fortgesetzt.

Vor jeder Infusion müssen Angehörige der Gesundheitsberufe eine Sichtprüfung der Kopfhautvornehmen, um sicherzustellen, dass die Haut intakt ist und die intracerebroventrikuläre

Zugangsvorrichtung nicht beschädigt ist. Häufige Anzeichen für Undichtigkeiten der Vorrichtung und

Defekt an der Vorrichtung sind u. a. Schwellungen, Erythem der Kopfhaut, Extravasation von

Flüssigkeit oder eine Ausbeulung der Kopfhaut in der Umgebung oder über derintracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung. Diese Anzeichen können jedoch auch im

Zusammenhang mit Infektionen auftreten, die durch die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtungverursacht wurden.

Vor dem Beginn der Brineura-Infusion muss eine Sichtprüfung der Infusionsstelle und eine Prüfungder Durchgängigkeit vorgenommen werden, um eventuelle Undichtigkeiten und/oder Defekte an derintracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Da die

Anzeichen und Symptome einer durch die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung verursachten

Infektion nicht ersichtlich sein können, sollten CSF-Proben routinemäßig für Untersuchungeneingeschickt werden, um subklinische Infektionen an der Vorrichtung aufzudecken. Um die

Unversehrtheit der Vorrichtung zu bestätigen, ist eventuell die Konsultation eines Neurochirurgenerforderlich. Im Falle eines Defekts an der Vorrichtung muss die Brineura-Behandlung unterbrochenwerden und gegebenenfalls ist vor der nächsten Infusion die Implantation einer neuen

Applikationsvorrichtung erforderlich.

Nach Langzeitanwendung tritt Materialzersetzung der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtungauf. Dies ergaben die vorausgehenden Ergebnisse von Laborversuchen und Beobachtungen inklinischen Studien nach etwa 4 jähriger Anwendung. In zwei klinischen Fällen zeigte dieintracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung zum Zeitpunkt der Infusion keine Anzeichen eines

Defekts; nach dem Entfernen war jedoch Materialzersetzung der Zugangsvorrichtung erkennbar, diemit den Daten aus Laborversuchen mit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtungübereinstimmte. Die Zugangsvorrichtungen wurden ausgetauscht und die Patienten nahmen die

Behandlung mit Brineura wieder auf. Ein Austausch der Zugangsvorrichtung sollte vor Ablauf von4 Jahren einer regelmäßigen Verabreichung von Brineura erwogen werden. Es muss jedoch stetssichergestellt werden, dass die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung in Übereinstimmung mitden Vorschriften des jeweiligen Medizinprodukte-Herstellers verwendet wird.

Im Falle einer Komplikation aufgrund der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung lesen Siebitte die Herstellerangaben für weitere Anweisungen.

Bei Patienten, die anfällig für Komplikationen durch die intracerebroventrikuläre Verabreichung von

Arzneimitteln sind, darunter Patienten mit einem obstruktiven Hydrocephalus, ist Vorsicht geboten.

Überwachung des klinischen Bilds und der Laborwerte

Die Vitalzeichen sollten vor dem Beginn der Infusion, regelmäßig während der Infusion und nach der

Infusion in klinischer Umgebung überwacht werden. Nach dem Abschluss der Infusion ist eineklinische Beurteilung des Zustands des Patienten erforderlich und bei einer entsprechenden klinischen

Indikation kann eine Überwachung über einen längeren Zeitraum notwendig sein, insbesondere bei

Patienten unter 3 Jahren.

Bei Patienten mit Bradykardie, Reizleitungsstörungen oder strukturellen Herzerkrankungen in der

Vorgeschichte sollte während der Infusion eine Überwachung mittels Elektrokardiogramm (EKG)erfolgen, da manche NCL2-Patienten Reizleitungsstörungen oder Herzerkrankungen entwickeln. Bei

Patienten mit normaler Herzfunktion sollte alle 6 Monate ein 12-Kanal-EKG aufgezeichnet werden.

CSF-Proben sollten routinemäßig für Untersuchungen eingeschickt werden, um subklinische

Infektionen an der Vorrichtung aufzudecken (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde über anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit Brineura berichtet. Als

Vorsichtsmaßnahme müssen bei der Verabreichung von Brineura die entsprechenden medizinischen

Versorgungsmöglichkeiten bereitstehen. Wenn anaphylaktische Reaktionen auftreten, ist die Infusionunverzüglich abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Die Patientensind während und nach der Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine Anaphylaxie auftritt, istbei einer erneuten Verabreichung Vorsicht geboten.

Natrium- und Kaliumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 17,4 mg Natrium pro Durchstechflasche Brineura und Spüllösung,entsprechend 0,87 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro

Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Es liegen begrenzte klinische Daten zur Einleitung der Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem

Krankheitsverlauf vor, und für Kinder unter 1 Jahr sind keine klinischen Daten verfügbar. Bei

Neugeborenen kann die Integrität der Blut-Hirn-Schranke herabgesetzt sein. Bei Kindern unter3 Jahren war die erhöhte Exposition der Peripherie gegenüber dem Arzneimittel nicht mit einereindeutigen Veränderung des Sicherheitsprofils verbunden (siehe Abschnitte 4.8, pct. 5.2).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei Cerliponase alfahandelt es sich um ein rekombinantes humanes Protein und eine systemische Exposition ist aufgrundder intracerebroventrikulären Verabreichung begrenzt; deshalb ist das Auftreten von

Wechselwirkungen zwischen Cerliponase alfa und Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Enzymemetabolisiert werden, unwahrscheinlich.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cerliponase alfa bei Schwangeren vor. Eswurden mit Cerliponase alfa keine tierexperimentellen Studien zur Fortpflanzung durchgeführt. Es istnicht bekannt, ob Cerliponase alfa schädigende Auswirkungen auf einen Fötus haben kann, wenn eseiner schwangeren Frau verabreicht wird, oder ob es Auswirkungen auf die Reproduktionskapazitäthat. Brineura sollte nur an eine schwangere Frau verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlichist.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Cerliponase alfa/Metabolite in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollwährend der Behandlung mit Brineura unterbrochen werden.

Mit Cerliponase alfa wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren oder Menschen durchgeführt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Cerliponase alfa auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Reaktionen wurden an 38 Patienten mit NCL2,die im Rahmen von klinischen Studien von bis zu 309 Wochen Länge mindestens eine Dosis Brineuraerhalten haben, sowie anhand von Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen bewertet. Die häufigsten(> 20 %) in klinischen Studien zu Brineura beobachteten Nebenwirkungen waren Fieber,

Krampfanfälle, verringertes CSF-Protein, EKG-Abweichungen, Erbrechen, Probleme mit der Kanüle,

Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt und Überempfindlichkeitsreaktionen. Beikeinem Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochenwerden.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäßder MedDRA-Konvention aufgeführt, definiert wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Brineura

MedDRA MedDRA Häufigkeit

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff

Infektionen und parasitäre Vorrichtungsbedingte Infektionena Sehr häufig

Erkrankungen Meningitis Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen Sehr häufig

Anaphylaktische Reaktionen Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Reizbarkeit Sehr häufig

Erkrankungen des Nervensystems Krampfanfälleb Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig

CSF-Pleozytose Sehr häufig

Herzerkrankungen Bradykardie Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig

Erkrankungen des Häufig

Gastrointestinaltrakts

MedDRA MedDRA Häufigkeit

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Häufig

Unterhautgewebes Urtikaria Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Fieberc Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Nervosität Häufig

Reizung am Ort eines Häufig

Medizinprodukts

Untersuchungen Erhöhtes CSF-Protein Sehr häufig

EKG-Abweichungen Sehr häufig

Vermindertes CSF-Protein Sehr häufig

Produktprobleme Problem mit der Vorrichtung:

Undichtigkeit der Vorrichtung Sehr häufig

Problem mit der Kanüled Sehr häufig

Funktionsstörung eines Sehr häufig

Medizinprodukts

Verschluss eines Medizinproduktse Häufig

Bruch eines Medizinprodukts Häufig

Dislokation eines Medizinproduktsf Nicht bekannta Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermisb Atonische Anfälle, klonische Krämpfe, Sturzanfälle, Epilepsie, generalisierte tonisch-klonische

Anfälle, myoklonische Epilepsie, partielle Anfälle, Petit-mal-Epilepsie, Krampfanfälle, Cluster-

Anfälle und Status epilepticusc Fieber beinhaltet die kombinierten bevorzugten Begriffe 'Fieber“ und 'Erhöhte Körpertemperatur“d Verrutschen der Infusionskanülee Obstruktion des Katheterdurchflussesf In klinischen Studien trat keine Dislokation der Vorrichtung auf

Krämpfe

Krampfanfälle sind eine häufige Manifestation der NCL2-Krankheit, ihr Auftreten ist bei dieser

Population zu erwarten. In klinischen Studien trat bei 31 von 38 (82 %) Patienten, die Cerliponase alfaerhielten, ein Ereignis auf, das der standardisierten MedDRA-Abfrage für Krampfanfälle zugeordnetwerden konnte. Die am häufigsten berichteten Krampfereignisse waren Krampfanfälle, Epilepsie undgeneralisierte tonisch-klonische Anfälle.. Insgesamt wurde von 4 % der Krampfereignisseangenommen, dass sie mit Cerliponase alfa in Verbindung stehen, sie reichten von leicht bis schwer,

CTCAE-Grad 1-4. Die Krampfanfälle gingen unter standardmäßigen Antiepileptika zurück undführten nicht zum Abbruch der Brineura-Behandlung.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 19 von 38 (50 %) der mit Brineura behandelten Patientenbeobachtet. Bei 6 Patienten traten schwere (Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) Grad 3) Überempfindlichkeitsreaktionen auf und kein Patient brach die Behandlung ab.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 5 von 8 (63 %) Patienten < 3 Jahren berichtet, verglichenmit 14 von 30 (47 %) Patienten ≥ 3 Jahren. Die häufigsten Manifestationen waren Fieber mit

Erbrechen, Pleozytose oder Reizbarkeit, was nicht mit den klassischen immunvermittelten

Überempfindlichkeitsreaktionen übereinstimmt. Diese unerwünschten Reaktionen wurden währendoder innerhalb von 24 Stunden nach der vollständigen Brineura-Infusion beobachtet und hatten keine

Auswirkungen auf die Behandlung. Die Symptome gingen im Lauf der Zeit oder nach der Gabe von

Antipyretika, Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme, ATC-Code: A16AB17.

Cerliponase alfa ist eine rekombinante Form der humanen Tripeptidyl-Peptidase-1 (rhTPP1).

Cerliponase alfa ist ein im Lysosom aktiviertes proteolytisches inaktives Proenzym (Zymogen).

Cerliponase alfa wird von den Zielzellen aufgenommen und über den Kationen-unabhängigen

Mannose-6-phosphat-Rezeptor (CI-MPR, auch als M6P/IGF2-Rezeptor bekannt) in die Lysosomeverlagert. Das Glykosylierungsprofil von Cerliponase alfa ergibt eine konsistente zelluläre Aufnahmeund lysosomales Targeting zur Aktivierung.

Das aktivierte proteolytische Enzym (rhTPP1) spaltet Tripeptide ohne bekannte Substratspezifität vom

N-Terminus des Zielproteins ab. Unzureichende TPP1-Spiegel verursachen NCL2, was zu

Neurodegeneration, Verlust der neurologischen Funktion und Tod im Kindesalter führt.

Es wurden sehr häufig Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA) im Serum und in der CSFnachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik,

Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Allerdings sind die Daten begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brineura wurden in drei klinischen Open-Label-Studien beiinsgesamt 38 Patienten mit NCL2 im Alter von 1 bis 9 Jahren zur Baseline im Vergleich zuunbehandelten Patienten mit NCL2 aus einer Datenbank mit Informationen zum natürlichem

Krankheitsverlauf verglichen (Kontrollgruppe mit natürlichem Krankheitsverlauf [Natural-History-

Kontrollgruppe]) untersucht. Zur Beurteilung der Krankheitsprogression (MS-Wert auf der klinischen

Bewertungsskala für NCL2) nutzen diese Studien die Summen der Domänen Motorik und Spracheeiner krankheitsspezifischen klinischen Bewertungsskala (siehe Tabelle 3). Jede Domäne umfasst

Werte von 3 (größtenteils normal) bis 0 (hochgradig beeinträchtigt) mit einem möglichen zuerreichenden Gesamtwert von 6. Die Abnahmen bei den einzelnen Punkten repräsentieren

Meilensteine hinsichtlich des Verlusts von zuvor erlangten Funktionen der Gehfähigkeit und Sprache.

Tabelle 3: Motorik-Sprache-Wert - Klinische Bewertungsskala für NCL2

Domäne Wert Bewertung

Motorik3 Größtenteils normaler Gang. Keine deutliche Ataxie, keine pathologischen

Stürze.

2 Unabhängiges Gehen, definiert als Fähigkeit, ohne Unterstützung 10 Schrittezu gehen. Zeigt offensichtliche Instabilität und stürzt eventuell zeitweise.

1 Benötigt fremde Hilfe zum Gehen oder kann nur krabbeln.

0 Kann nicht mehr gehen oder krabbeln.

Sprache3 Sichtlich normale Sprache. Verständlich und größtenteils altersentsprechend.

Bislang keine Verschlechterung bemerkbar.

Sprache hat sich erkennbar verschlechtert: einige verständliche Worte, bildeteventuell kurze Sätze, um Gedanken, Wünsche oder Bedürfnisse zu äußern.

2 Dieser Wert weist auf eine Verschlechterung von einem früheren

Fähigkeitsniveau hin (vom individuellen Maximum, das das jeweilige Kinderreicht hat).

1 Kaum verständlich. Wenige verständliche Worte.

0 Keine verständlichen Worte oder Lautäußerungen.

In der Pivotstudie 190-201 wurden insgesamt 24 Patienten im Alter von 3 bis 9 Jahren zur Baselinemit 300 mg Brineura in jeder zweiten Woche behandelt. Davon wurden 23 Patienten über 48 Wochenbehandelt (1 Patient brach die Teilnahme nach Woche 1 ab, da er nicht in der Lage war, die

Studienverfahren fortzusetzen). Der durchschnittliche ML-Wert zur Baseline lag bei3,5 (Standardabweichung [SD] 1,20), in einem Bereich von 1 bis 6; es wurden keine Patienten mitfortgeschrittenem Krankheitsverlauf untersucht (Einschlusskriterien: leichtes bis mäßiges

Fortschreiten der NCL2).

Bei insgesamt 20 von 23 (87 %) Patienten, die 48 Wochen lang Brineura erhielten, kam es nicht zueiner unumkehrbaren 2-Punkte-Verschlechterung, jedoch zu der erwarteten Verschlechterung um2 Punkte in 48 Wochen bei der unbehandelten Patientenpopulation (p = 0,0002, Binomialtest unter

Annahme von p0 = 0,50). Bei insgesamt 15 von 23 (65 %) Patienten wurde keine allgemeine

Verschlechterung des ML-Werts verzeichnet, unabhängig vom Baselinewert, und bei 2 dieser15 Patienten verbesserte sich der Wert während der Behandlungsphase um einen Punkt. Fünf Patientenzeigten eine Abnahme um einen Punkt und 3 Patienten zeigten eine Abnahme um 2 Punkte.

Alle 23 Patienten schlossen die Studie 190-201 ab und nahmen an der Verlängerungsstudie 190-202teil, in der sie über eine Gesamtdauer von 288 Wochen alle zwei Wochen mit 300 mg Brineurabehandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse aus den Studien 190-201 und 190-202 wurdenkombiniert und mit der Natural-History-Kontrollgruppe verglichen, die Patienten umfasste, die die

Einschlusskriterien für die Studien 190-201 und 190-202 erfüllten. Die mediane Zeit bis zu einerunumkehrbaren 2-Punkte-Verschlechterung oder einem ML-Wert von 0 betrug bei mit Brineurabehandelten Patienten (N = 23) 272 Wochen, verglichen mit 49 Wochen in der Natural-History-

Kontrollgruppe (N = 42) (Hazard-Ratio 0,14, 95 %-KI 0,06 bis 0,33; p < 0,0001). Die mediane Zeitbis zum Eintreten eines ML-Werts von 0, d. h. bis zum Verlust jeglicher Geh- und

Kommunikationsfähigkeit, wurde bei mit Brineura behandelten Patienten nicht erreicht, verglichen mit109 Wochen in der Natural-History-Kontrollgruppe (Hazard Ratio 0,01; 95 %-KI 0,00 bis 0,08;p < 0,0001).

Eine explorative Überlebensanalyse ergab, dass das geschätzte mediane Sterbealter in der Natural-

History-Kontrollgruppe 10,4 Jahre betrug; 95 %-KI 9,5 bis 12,5 Jahre. Bei den mit Brineurabehandelten Patienten traten während der Studie keine Todesfälle auf, das mediane (min.; max) Alterbei der letzten Beurteilung betrug 10,3 (7,8; 13,1) Jahre (N = 23).

Die durchschnittliche Verschlechterungsrate der Patienten, die mit Brineura 300 mg in jeder zweiten

Woche behandelt wurden, lag bei 0,38 Punkten in 48 Wochen. Wenn man dies mit der geschätzten

Verschlechterungsrate beim natürlichen Krankheitsverlauf von 2,13 Punkten in 48 Wochen vergleicht,haben die Studienergebnisse statistische Signifikanz (p < 0,0001) (siehe Tabelle 4). Der beobachtete

Behandlungseffekt wurde angesichts des natürlichen Krankheitsverlaufs bei unbehandelter NCL2 alsklinisch relevant betrachtet.

Tabelle 4: 0 bis 6 Punkte-Skala der klinischen NCL2-Bewertungsskala für die Domänen

Motorik-Sprache: Verschlechterungsrate über 48 Wochen (Intent-to-Treat-Gruppe)

Verschlechterungsrate 190-201/202 Natural-History-(Punkte/48 Wochen) a Teilnehmer Kontrollgruppe p-Wertb

Insgesamt (n = 23) (n = 42)

Mittelwert (SD) 0,38 (0,499)c 2,13 (0,952)c < 0,0001

Median 0,30 2,08

Min., Max. 0,00; 2,18 0,45; 4,2795 % KI Grenzen 0,16; 0,59 1,84; 2,43a Patienten-Abnahmerate pro 48 Wochen: (NCL2-Wert bei Baseline - letzter NCL2-Wert) /(verstrichene Zeit in Einheiten von 48 Wochen)b p-Wert basierend auf 1-Proben T-Test zum Vergleich der Abnahmerate mit dem Wert 2c Positive Schätzungen weisen auf eine klinische Verschlechterung hin; negative Schätzungen weisenauf eine klinische Verbesserung hin

Die geschätzte durchschnittliche Veränderung gegenüber Baseline bei Patienten unter Brineuragegenüber der Natural-History-Kontrollgruppe (N = 42 Patienten) zeigte eine Abschwächung der

Krankheitsprogression und einen weiterhin andauernden Behandlungseffekt bis zur letzten

Beurteilung (Woche 321) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung des Motorik-Sprache-Werts (0-6 Punkte)gegenüber Baseline (Natural-History-Kontrollgruppe vs. Patienten unter Brineura 300 mg injeder zweiten Woche)

Woche190-201/202 N:

NCL2-Veränderung gegenüber Baseline

Senkrechte Balken zeigen den Standardfehler des Mittelwerts an.

Durchgezogene Linie: Die klinischen Studien 190-201 und 190-202

Gestrichelte Linie: 190-901 Natural-History-Kontrollgruppe

MRT-Volumetriemessungen zeigen eine abgeschwächte Verlustrate.

In der Studie 190-203 wurden insgesamt 14 Patienten mit NCL2 im Alter von 1 bis 6 Jahren zur

Baseline (8 von 14 unter 3 Jahren) bis zu 142,6 Wochen lang mit Brineura behandelt (1 Patientbeendete die Teilnahme an der Studie, um eine am Markt verfügbare Behandlung zu erhalten), und esfand eine Sicherheitsnachbeobachtung über 24 Wochen statt. Der mittlere (SD) ML-Wert zur Baselinebetrug 4,6 (1,69) mit einem Bereich von 1 bis 6.

Mit Brineura behandelte Patienten wurden nach Alter, Motorik-Sprache-Wert bei NCL2 undkombiniertem Genotyp mit Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf abgeglichen. Die mittlere(± SD) Verschlechterungsrate auf der ML-Skala betrug 0,15 (0,243) Punkte in 48 Wochen bei den mit

Brineura behandelten Patienten (N = 12) und 1,30 (0,857) Punkte in 48 Wochen bei den entsprechendabgestimmten Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (N = 29). Es gab einen mittleren

Unterschied von 1,15 Punkten (SE 0,174), 95 %-KI 0,80; 1,50 Punkte in Bezug auf die

Verschlechterungsrate zwischen den Gruppen; p < 0,0001).

Die mediane Zeit bis zu einer unumkehrbaren 2-Punkte-Verschlechterung oder einem Wert von 0 beimit Brineura behandelten Patienten wurde bei der letzten Beurteilung (Woche 169) nicht erreicht,verglichen mit 103 Wochen bei den Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf(Hazard Ratio 0,091: 95 % KI 0,021; 0,393; p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zu einem ML-Scorevon 0 wurde bei mit Brineura behandelten Patienten nicht erreicht, verglichen mit 163 Wochen bei denentsprechenden Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (Hazard Ratio 0,00; 95 %-KI0,00; 0,00; p = 0,0032). Insgesamt 10 von 12 (83 %) der behandelten Patienten hatten zwischen

Baseline und der letzten Beurteilung eine Verschlechterung um weniger als 2 Punkte auf der ML-

Skala. Acht Patienten (67 %) zeigten keine klinische Progression auf der ML-Skala, zwei (17 %)zeigten eine Verschlechterung um einen Punkt und 2 (17 %) zeigten eine Verschlechterung um2 Punkte. Keiner der behandelten Patienten erreichte einen ML-Wert von null im Vergleich zu 10von 29 (34 %) der entsprechenden Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf.

Bei Patienten unter 3 Jahren betrug die mittlere (SD) Verschlechterungsrate auf der ML-Skala0,04 (0,101) Punkte in 48 Wochen bei behandelten Patienten (N = 8), verglichen mit 1,09(0,562) Punkten in 48 Wochen bei entsprechenden Vergleichspatienten mit natürlichem

Krankheitsverlauf (N = 20) (Differenz 1,05 Punkte; p < 0,0001). Sieben der behandelten Patientenunter 3 Jahren mit einem ML-Wert von 6 zur Baseline hatten zum letzten gemessenen Zeitpunkt einen

ML-Wert von 6 behalten, d. h. einen größtenteils normalen Gang und eine größtenteils normale

Sprache. Drei dieser 7 Patienten wiesen in Woche 145 keine weiteren NCL2-Symptome gemäß der

Beurteilung anhand der NCL2-Beurteilungsskala, Bildgebung des Gehirns und unerwünschten

Ereignisse auf, wohingegen alle entsprechenden Vergleichspatienten symptomatisch geworden waren.

In dieser Population kam es bei den mit Brineura behandelten Patienten zu einer Verzögerung des

Krankheitsausbruchs.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa wurde an NCL2-Patienten untersucht, die jede zweite

Woche eine intracerebroventrikuläre Infusion von 300 mg über etwa 4,5 Stunden erhalten hatten.

Alle pharmakokinetischen Parameter waren nach der erstmaligen Gabe an Tag 1 und dennachfolgenden Infusionen in Woche 5 und Woche 13 vergleichbar, was darauf hindeutet, dass beieiner Gabe von einmal in jeder zweiten Woche in einer Dosierung von 300 mg keine offensichtliche

Akkumulierung oder zeitabhängige Pharmakokinetik von Cerliponase alfa in der CSF oder im Plasmaauftritt. Die pharmakokinetischen Parameter in der CSF wurden an 17 Patienten untersucht und sind in

Tabelle 5 unten dargestellt. Die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa im Plasma wurde an13 Patienten untersucht und ergab eine mediane Tmax von 12 Stunden (ab Beginn der Infusion), einemittlere Cmax von 1,39 µg/ml und eine mittlere AUC0-t von 24,1 µg-Stunde/ml. Im Serum oder in der

CSF vorhandene ADA hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im

Plasma bzw. in der CSF.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Eigenschaften nach der ersten intracerebroventrikulären

Infusion (von etwa 4 Stunden Dauer) von 300 mg Cerliponase alfa in der CSF

Parameter CSF (N=17)

Mittelwert (SD)

T *max , Stunde 4,50 [4,25; 5,75]

Cmax, µg/ml 1 490 (942)

AUC0-t, µg-Stunde/ml 9 510 (4 130)

Vz, ml 435 (412)

CL, ml/Stunde 38,7 (19,8)t1/2, Stunde 7,35 (2,90)

*Tmax angegeben als Zeit vom Beginn der ca. 4-stündigen Infusion und präsentiert als Medianwert[Min., Max.], Auftreten bei der ersten Probenahme nach der Infusion

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Cerliponase alfa nach der intracerebroventrikulären Infusionvon 300 mg (Vz = 435 ml) übersteigt die normale CSF-Menge (100 ml), was eine Verteilung im

Gewebe außerhalb der CSF vermuten lässt. Die großen Verhältnisse von CSF zu Plasma bei der Cmaxund der AUC0-t (jeweils etwa 1 000 und 400) legen nahe, dass der größte Teil des verabreichten

Cerliponase alfa innerhalb des zentralen Nervensystems verbleibt. Aufgrund der eingeschränkten

Verbindung der CSF zu den betroffenen Netzhautzellen und der vorhandenen Blut-Retina-Schrankewird nicht davon ausgegangen, dass die intracerebroventrikuläre Verabreichung von Cerliponase alfazu therapeutischen Konzentrationen im Auge führt.

Cerliponase alfa ist ein Protein und es wird davon ausgegangen, dass es durch Peptidhydrolyse im

Stoffwechsel abgebaut wird. Folglich wird nicht davon ausgegangen, dass eine eingeschränkte

Leberfunktion Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa hat.

Die renale Eliminierung von Cerliponase alfa wird als untergeordneter Pfad für die Clearanceangesehen.

Kinder von 0 bis 3 Jahren

Pädiatrische NCL2-Patienten im Alter von 1 bis < 2 Jahren (n = 2) und von 2 bis < 3 Jahren (n = 6)erhielten bis zu 144 Wochen lang Cerliponase alpha gemäß dem empfohlenen pädiatrischen

Dosierungsschema. Die CSF-Exposition lag innerhalb des Bereichs, der in der Pivotstudie als sicherund wirksam eingestuft wurde. Die Plasmaexposition bei jüngeren Patienten war tendenziell höher alsder in der Pivotstudie beschriebene Bereich, allerdings war die höhere Plasmaexposition nicht mitdeutlichen Änderungen im Sicherheitsprofil verbunden. Es liegen keine pharmakokinetischen Datenfür Patienten unter 1 Jahr vor.

Limitierte präklinische Daten zur Sicherheit von Cerliponase alfa stammen aus Toxizitätsstudien mit

Einfachdosen an Affen sowie Mehrfachdosis-Studien an einem Hundemodell des Dackels mitklassischer spätinfantiler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose vom Typ 2. Dieses Krankheitsmodelldiente hauptsächlich dazu, die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von

Cerliponase alfa zu untersuchen, es sollte aber auch die Toxizität der Substanz beurteilt werden.

Allerdings kann anhand der Ergebnisse dieser Studien an Dackeln keine zuverlässige Aussage zur

Sicherheit beim Menschen gemacht werden, da die Cerliponase alfa-Infusionen nach einem anderen

Schema verabreicht wurden und aufgrund von Schwierigkeiten mit dem Verweilkathetersystem undprominenten Überempfindlichkeitsreaktionen selbst innerhalb der gleichen Studie große Unterschiedeauftraten. Darüber hinaus untersuchten diese Studien nur eine sehr geringe Anzahl von Tieren undüberwiegend Einzeldosisgruppen und es mangelte auch an entsprechenden Kontrollgruppen. Somit istdas nichtklinische Entwicklungsprogramm in Bezug auf die klinische Sicherheit von Cerliponase alfanicht schlüssig. Untersuchungen zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurdennicht durchgeführt.

Brineura Infusionslösung und Spüllösung

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Calciumchlorid-Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Brineura und die Spüllösung müssen nach dem Auftauen sofortangewendet werden. Das Arzneimittelsollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus den ungeöffneten Durchstechflaschen aufgezogenwerden. Wenn eine sofortige Anwendung nicht möglich ist, sind nicht geöffnete Durchstechflaschen

Brineura oder Spüllösung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufzubewahren und innerhalb von24 Stunden zu verwenden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für bis zu 12 Stunden bei

Raumtemperatur (19 °C bis 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollten angebrochene

Durchstechflaschen oder in Spritzen aufgezogenes Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn das

Arzneimittel nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der

Aufbewahrung verantwortlich.

Aufrechtstehend im Gefrierschrank lagern (-25 °C bis -15 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Transport der Durchstechflaschen

Tiefgekühlt transportieren und abgeben (-85 °C bis -15 °C).

Brineura Infusionslösung und Spüllösung

Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Butyl-Gummistopfen mit Fluorpolymer-Beschichtung miteiner Flip-Off-Kappe aus Polypropylen und einer gebördelten Versiegelung (Aluminium). Brineurahat eine grüne Flip-Off-Kappe und die Spüllösung eine gelbe Flip-Off-Kappe.

Packungsgröße:

Jede Packung enthält zwei Durchstechflaschen, die jeweils 150 mg Cerliponase alfa in 5 ml

Infusionslösung enthalten, und eine Durchstechflasche, die 5 ml Spüllösung enthält.

Brineura muss mit Infusionskomponenten verabreicht werden, die sich als chemisch und physikalischkompatibel mit Brineura und der Spüllösung erwiesen haben. Für die Verabreichung von Brineuramüssen intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtungen mit CE-Kennzeichen und die im Folgendenaufgeführten oder gleichwertige Einweg-Komponenten verwendet werden.

Brineura ist kompatibel mit intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtungen mit einer Silikonkuppelund einer Basis aus Edelstahl oder Polypropylen, die mit einem Silikonkatheter verbunden ist.

Brineura ist kompatibel mit Einweg-Infusionskomponenten aus PVC, PVC (nicht-DEHP) Polyethylen,

Polyethersulfon (PES), Polypropylen (PP) und PTFE.

Hinweise zur Vorbereitung von Brineura und der Spüllösung zur Anwendung

Die folgenden (nicht bereitgestellten) Komponenten sind für eine sachgemäße Verabreichung von

Brineura und der Spüllösung erforderlich (siehe Abbildung 1 in Abschnitt 4.2). Alle

Infusionskomponenten müssen steril sein. Brineura und die Spüllösung werden im gefrorenen Zustandgeliefert und gelagert (siehe Abschnitt 6.4).

* Eine programmierbare Spritzenpumpe, die über einen angemessenen Abgabebereich, präzise

Infusionsraten und Alarmmeldungen für Fehlinfusion oder Okklusion verfügt. Die Pumpe mussso programmierbar sein, dass das Arzneimittel mit einer gleichbleibenden Rate von2,5 ml/Stunde abgegeben werden kann.

* Zwei mit der Pumpenausstattung kompatible Einwegspritzen. Ein Spritzenvolumen von 10 bis20 ml wird empfohlen.

* Zwei hypoderme Einwegkanülen für Injektionsspritzen (21 G, 25,4 mm).

* Ein Einweg-Infusionsbesteck. Bei Bedarf kann ein Verlängerungsschlauch angeschlossenwerden. Es wird eine Länge von 150 cm bis 206 cm (maximal 400 cm) und ein

Innendurchmesser von 0,1 cm empfohlen.

* Ein 0,2 µm Inline-Filter ist erforderlich. Der Inline-Filter kann bereits ein fester Bestandteil des

Infusionsbestecks sein. Der Inline-Filter sollte so nah wie möglich an der Portkanüle platziertwerden.

* Eine nichtstanzende Portkanüle von maximal 22 Gauge und einer empfohlenen Länge von16 mm. Für Empfehlungen hinsichtlich der Portkanüle lesen Sie bitte die Gebrauchsanweisungdes Herstellers der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung.

* Eine leere sterile Einwegspritze (zum Abziehen der CSF, um die Durchgängigkeit zu prüfen).

Auftauen von Brineura und der Spüllösung

Lassen Sie die Durchstechflaschen mit Brineura und der Spüllösung etwa 60 Minuten lang bei

Zimmertemperatur auftauen. Die Durchstechflaschen nicht auf andere Art und Weise auftauen odererwärmen. Die Durchstechflaschen nicht schütteln. Während des Auftauens kommt es zu

Kondenswasserbildung. Es wird empfohlen, die Durchstechflaschen zum Auftauen aus dem Umkartonzu nehmen.

Brineura und die Spüllösung müssen vollständig aufgetaut und sofort verwendet werden (siehe

Abschnitt 6.3).

Die Durchstechflaschen oder Spritzen, die Brineura oder die Spüllösung enthalten, nicht erneuteinfrieren.

Sichtprüfung der Durchstechflaschen mit dem aufgetauten Brineura und der Spüllösung

Nehmen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflaschen vor, um sicherzugehen, dass sie vollständigaufgetaut sind. Brineura sollte eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellgelbe Färbungaufweisen. Die Durchstechflaschen mit Brineura können gelegentlich feine durchscheinende Fasernoder undurchsichtige Partikel enthalten. Bei diesen natürlich vorkommenden Partikeln handelt es sichum Cerliponase alfa. Diese Partikel werden mithilfe des 0,2 μm Inline-Filters entfernt und haben keinenachweisbare Auswirkung auf die Reinheit oder Stärke von Brineura.

Die Spüllösung kann Partikel enthalten, die sich auflösen, sobald die Lösung vollständig aufgetaut ist.

Die Spüllösung sollte klar und farblos sein.

Nicht verwenden, wenn die Lösungen verfärbt sind oder andere Fremdkörper enthalten.

Aufziehen von Brineura

Beschriften Sie eine unbenutzte sterile Spritze mit 'Brineura“ und stecken Sie eine Kanüle auf.

Entfernen Sie die grünen Flip-Off-Kappen von beiden Durchstechflaschen, die Brineura enthalten.

Ziehen Sie unter Anwendung aseptischer Technik mit der mit 'Brineura“ beschrifteten sterilen Spritzedas entsprechend der benötigten Dosis (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2) erforderliche Volumen

Brineura-Lösung auf. Verdünnen Sie Brineura nicht. Mischen Sie Brineura nicht mit anderen

Arzneimitteln. Entsorgen Sie die Kanüle und die leeren Durchstechflaschen entsprechend dennationalen Anforderungen.

Aufziehen der Spüllösung

Berechnen Sie die Menge der Spüllösung, die nötig ist, um eine vollständige Applikation von Brineurain die Hirnventrikel zu gewährleisten. Berechnen Sie die Spülmenge, indem Sie die Priming-Voluminaaller Infusionskomponenten, einschließlich der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung,addieren.

Beschriften Sie eine unbenutzte sterile Spritze mit 'Spüllösung“ und stecken Sie eine Kanüle auf.

Entfernen Sie die gelbe Flip-Off-Kappe von der Durchstechflasche mit der Spüllösung. Ziehen Sieunter Anwendung aseptischer Technik mit der mit 'Spüllösung“ beschrifteten neuen sterilen Spritzedie erforderliche Menge Spüllösung aus der Durchstechflasche auf. Entsorgen Sie die Kanüle und die

Durchstechflaschen mit der restlichen Lösung entsprechend den nationalen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irland

EU/1/17/1192/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.