VIMIZIM 1mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Vimizim 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Lösung enthält 1 mg Elosulfase alfa*. Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 5 mg

Elosulfase alfa.

*Elosulfase alfa ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase(rhGALNS) und wird durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters hergestellt.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 8 mg Natrium und 100 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Eine klare bis leicht opaleszente, farblose oder hellgelbe Lösung.

Vimizim ist zur Behandlung der Mucopolysaccharidose vom Typ IVA (Morquio A-Syndrom,

MPS IVA) bei Patienten aller Altersklassen indiziert.

Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der in der Behandlung von Patienten mit

MPS IVA oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen erfahren ist. Die Gabe von Vimizimsollte durch einen entsprechend geschulten Mediziner erfolgen, der medizinische Notfälle behandelnkann. Bei Patienten, die die Infusionen gut vertragen, kann eine Verabreichung zuhause unter Aufsichtvon entsprechend ausgebildetem medizinischen Fachpersonal in Betracht gezogen werden.

Die empfohlene Dosis von Elosulfase alfa beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal pro

Woche. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte über ca. 4 Stunden verabreicht werden (siehe

Tabelle 1).

Aufgrund des Potenzials von Überempfindlichkeitsreaktionen mit Elosulfase alfa sollten die Patienten30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika erhalten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen, und für diese Patienten kann kein alternatives Behandlungsregime empfohlenwerden. Es ist nicht bekannt, ob ältere Patienten anders reagieren als jüngere Patienten.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ist die Gleiche wie bei Erwachsenen. Zurzeitvorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1 beschrieben.

Nur zur intravenösen Infusion.

Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg sollten ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten.

Bei Verdünnung in 100 ml sollte die anfängliche Infusionsrate 3 ml/h betragen. Die Infusionsrate wirdalle 15 Minuten je nach Verträglichkeit folgendermaßen erhöht: erste Erhöhung der Rate auf 6 ml/h,dann eine weitere Erhöhung der Rate alle 15 Minuten um 6 ml/h, bis eine maximale Rate von 36 ml/herreicht ist.

Patienten mit einem Gewicht von 25 kg oder mehr sollten ein Gesamtvolumen von 250 ml erhalten.

Bei Verdünnung in 250 ml sollte die anfängliche Infusionsrate 6 ml/h betragen. Die Infusionsrate wirdalle 15 Minuten je nach Verträglichkeit folgendermaßen erhöht: erste Erhöhung der Rate auf 12 ml/h,dann eine weitere Erhöhung der Rate alle 15 Minuten um 12 ml/h, bis eine maximale Rate von72 ml/h erreicht ist.

Tabelle 1: Empfohlene Volumina und Raten der Infusion*

Patienten- Gesamt- Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4 Schritt 5 Schritt 6 Schritt 7gewicht volumen Anfängliche 15-30 30-45 45-60 60-75 75-90 90+(kg) der Infusionsrate Minuten Minuten Minuten Minuten Minuten Minuten

Infusion 0-15 Minuten (ml/h) (ml/h) (ml/h) (ml/h) (ml/h) (ml/h)(ml) (ml/h)< 25 100 3 6 12 18 24 30 36≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72

* Die Infusionsrate kann nach Verträglichkeit des Patienten erhöht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen

Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen wurden in klinischen Studien berichtet. Deshalbmuss bei der Anwendung von Elosulfase alfa eine entsprechende medizinische Versorgung direktverfügbar sein. Wenn diese Reaktionen auftreten, muss die Infusion sofort beendet und eineangemessene medizinische Behandlung begonnen werden. Die aktuellen medizinischen Standards der

Notfallversorgung müssen befolgt werden. Bei Patienten, die während der Infusion allergische

Reaktionen erlebt haben, sollte eine erneute Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Infusionsreaktionen (IR) waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen

Studien. IR können allergische Reaktionen umfassen. Die Patienten sollten vor Beginn der Infusion

Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung von IRsollte auf dem Schweregrad der Reaktion beruhen und eine Verlangsamung oder zeitweilige

Unterbrechung der Infusion und/oder die Anwendung zusätzlicher Antihistaminika, Antipyretikaund/oder Kortikosteroide beinhalten. Wenn schwere IR auftreten, muss die Infusion sofort beendetund eine angemessene Behandlung begonnen werden. Die erneute Anwendung nach einer schweren

Reaktion sollte mit Vorsicht und unter strenger Überwachung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Rückenmarkskompression/Kompression des zervikalen Rückenmarks

In klinischen Studien wurde Rückenmarkskompression/Kompression des zervikalen Rückenmarks(SCC) sowohl bei Patienten unter Vimizim als auch bei Patienten unter Placebo beobachtet. Die

Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von SCC (einschließlich Rückenschmerzen, Paralyse der

Extremitäten unterhalb der Höhe der Kompression, Urin- und Stuhlinkontinenz) überwacht werdenund die entsprechende klinische Versorgung erhalten.

Salzarme Diät

Dieses Arzneimittel enthält 8 mg Natrium pro Durchstechflasche, was 0,4 % der von der WHOempfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht, undwird isotonischer Natriumchloridlösung für Infusionszwecke angewendet (siehe Abschnitt 6.6).

Sorbitol (E420)

Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Sorbitol pro Durchstechflasche, was 40 mg/kg entspricht.

Patienten mit hereditärer Fructoseunverträglichkeit (HFI) darf dieses Arzneimittel nicht verabreichtwerden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist.

Bei Säuglingen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) kann eine hereditäre Fructoseunverträglichkeit(HFI) eventuell noch nicht diagnostiziert worden sein. Arzneimittel, die Sorbitol/Fructose enthaltenund intravenös verabreicht werden, können lebensbedrohlich sein. Der Nutzen der Behandlung für das

Kind im Vergleich zu den damit in Zusammenhang stehenden Risiken muss vor der Behandlungvollständig beurteilt werden.

Bei jedem Patienten muss vor Verabreichung dieses Arzneimittels eine ausführliche Anamnese im

Hinblick auf HFI-Symptome erfasst werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Vimizim bei schwangeren Frauen.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich

Schwangerschaft oder embryofötaler Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Diese Studien sind jedochnur von begrenzter Relevanz. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Vimizim während der

Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden, wenn es nicht eindeutig erforderlich ist.

Verfügbare Daten zur Fortpflanzung an Tieren haben die Ausscheidung von Elosulfase alfa in der

Milch gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Elosulfase alfa in die Muttermilch beim Menschenausgeschieden wird, es wird jedoch keine systemische Exposition über die Muttermilch erwartet.

Wegen fehlender Daten beim Menschen sollte Vimizim nur bei stillenden Frauen angewendet werden,wenn angenommen wird, dass der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

In prä-klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.3) wurde mit Elosulfase alfa keine Einschränkung der

Fertilität beobachtet.

Vimizim hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Schwindel wurde als mit Infusionen assoziierte Reaktion berichtet, die die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen am Tag der Infusion beeinflussenkann.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf der Exposition von 176 Patienten mit MPS IVA im

Alter von 5 bis 57 Jahren mit 2 mg/kg Elosulfase alfa einmal wöchentlich (n=58), 2 mg/kg Elosulfasealfa einmal alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59) in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie.

Bei der Mehrheit der Nebenwirkungen handelte es sich um IR, die definiert sind als Reaktionen, dienach Beginn der Infusion bis zum Ende des Tages nach der Infusion auftreten. Schwere IR wurden inklinischen Studien beobachtet und umfassten Anaphylaxie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Diehäufigsten IR-Symptome (mit einem Auftreten bei ≥ 10 % der mit Vimizim behandelten Patienten und≥ 5 % mehr im Vergleich zu Placebo) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie,

Schüttelfrost und Bauchschmerzen. Die IR waren generell leicht oder mittelschwer und traten in denersten 12 Behandlungswochen häufiger auf, und tendenziell mit der Zeit seltener.

Die Daten in der folgenden Tabelle 2 beschreiben Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei

Patienten, die mit Vimizim behandelt wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Vimizim behandelt wurden

MedDRA MedDRA Häufigkeit

Systemische Organklasse Bevorzugte Bezeichnung

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaxie Gelegentlich

Überempfindlichkeit Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Schwindel Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe Sehr häufig

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö, Erbrechen, Schmerzen im Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Mund- und Rachenbereich,

Oberbauchschmerzen,

Bauchschmerzen, Übelkeit

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Myalgie Häufig

Knochenerkrankungen Schüttelfrost Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort

Alle Patienten entwickelten in klinischen Studien Antikörper gegen Elosulfase alfa. Etwa 80 % der

Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper, die die Bindung von Elosulfase alfa an den

Kationen-unabhängigen Mannose-6-Phosphat-Rezeptor verhindern können. Anhaltende

Verbesserungen der Wirksamkeitsmessgrößen und Reduktionen des Keratansulfats (KS) im Urin mitder Zeit wurden über die Studien hinweg beobachtet, trotz des Vorliegens gegen Elosulfase alfagerichteter Antikörper. Es fanden sich keine Korrelationen zwischen höheren Antikörpertitern oder

Positivität für neutralisierende Antikörper und Reduktionen der Wirksamkeitsmessgrößen oder dem

Auftreten von Anaphylaxie oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen. IgE-Antikörper gegen

Elosulfase alfa wurden bei ≤ 10 % der behandelten Patienten nachgewiesen und standen nicht konstantmit Anaphylaxie oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder dem Absetzen der

Behandlung im Zusammenhang.

Bei Patienten < 5 Jahre entsprach das Gesamt-Sicherheitsprofil von Vimizim bei 2 mg/kg/Woche dem

Sicherheitsprofil von Vimizim, das bei älteren Kindern beobachtet wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Elosulfase alfa-Dosen bis zu 4 mg/kg pro Woche erforscht. Im

Anschluss an die Verabreichung höherer Dosen wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptomefestgestellt. Es wurden keine Unterschiede des Sicherheitsprofils beobachtet. Zum Management von

Nebenwirkungen siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme. ATC-Code: A16AB12.

Die Mucopolysaccharidosen bilden eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen

Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen verursacht werden, die für den Katabolismus der

Glukosaminglykane (GAG) benötigt werden. MPS IVA ist durch das Fehlen oder eine deutliche

Reduktion der Aktivität der N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase gekennzeichnet. Der Mangel an

Sulfataseaktivität führt zur Akkumulation der GAG-Substrate KS und Chondroitin-6-Sulfat (C6S) imlysosomalen Zellkompartiment im gesamten Körper. Die Akkumulation führt zu einer ausgedehntenzellulären Dysfunktion, Gewebe- und Organdysfunktion. Elosulfase alfa soll das exogene Enzym

N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase liefern, das in die Lysosomen aufgenommen wird und den

Katabolismus der GAGs KS und C6S steigert. Die Enzymaufnahme durch die Zellen in die

Lysosomen wird über Kationen-unabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren vermittelt, wodurchdie GALNS-Aktivität und die Clearance von KS und C6S wiederhergestellt werden.

In klinischen Studien, die mit Vimizim durchgeführt wurden, wurde der Einfluss der Behandlung aufdie systemischen Manifestationen der MPS IVA in verschiedenen Domänen beurteilt, einschließlich

Ausdauer, respiratorische Funktion, Wachstumsgeschwindigkeit und Mobilität sowie KS im Urin.

Insgesamt wurden 235 Patienten mit MPS IVA in 6 klinische Studien aufgenommen und mit Vimizimexponiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie mit 176 MPS IVA-Patienten im Alter von 5 bis57 Jahren beurteilt. Die Mehrheit der Patienten stellte sich mit kleiner Statur, gestörter Ausdauer und

Skelettmuskelsymptomen vor. Patienten, die zur Baseline in einem 6-Minuten-Gehtest mehr als30 Meter (m) aber weniger als 325 m gehen konnten, wurden in die Studie aufgenommen.

Die Patienten erhielten über insgesamt 24 Wochen Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche (n=58) oder2 mg/kg alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59). Alle Patienten wurden vor jeder Infusion mit

Antihistaminika behandelt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Distanz im6-Minuten-Gehtest ab der Baseline verglichen mit Placebo in Woche 24. Die sekundären Endpunktewaren die Veränderung des 3-Minuten-Treppensteig-Tests (MSCT) und der KS-Spiegel im Urin abder Baseline in Woche 24. Danach wurden insgesamt 173 Patienten in eine Verlängerungsstudieaufgenommen, in der die Patienten Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche oder 2 mg/kg alle 2 Wochenerhielten, danach wechselten alle Patienten nach Verfügbarkeit der Ergebnisse in Woche 24 zu2 mg/kg jede Woche.

Der primäre und die sekundären Endpunkte wurden in Woche 24 evaluiert (siehe Tabelle 3). Dermodellierte Behandlungseffekt der in 6 Minuten gelaufenen Strecke im Vergleich zu Placebo betrug22,5 m (KI95: 4,0, 40,9; p=0,0174) für das Regime mit 2 mg/kg pro Woche. Der modellierte

Behandlungseffekt der pro Minute gelaufenen Stufen im Vergleich zu Placebo betrug1,1 Stufen/Minute (KI95: -2,1, 4,4; p=0,4935) für das Regime mit 2 mg/kg pro Woche. Der modellierte

Behandlungseffekt der prozentualen Veränderung der KS im Urin im Vergleich zu Placebo betrug

- 40,7 % (KI95, -49,0, -32,4; p<0,0001) für das Regime mit 2 mg/kg pro Woche. Der Unterschied warfür alle Endpunkte zwischen der Placebogruppe und der Gruppe mit wöchentlicher Behandlung amgrößten. Die Ergebnisse des Regimes alle 2 Wochen für die in 6 Minuten gelaufene Strecke oder diepro Minute gelaufenen Stufen waren mit Placebo vergleichbar.

Tabelle 3: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie mit 2 mg/kg/Woche

Vimizim Placebo Vimizim vs.

Placebo

Baseline Woche Ver- Baseline Woche Ver- Unterschied24 änderung 24 änderung der Ver-

N 58 57* 57 59 59 59 änderungen6-Minuten-Gehtest (Meter)

Mittel 203,9 243,3 36,5 211,9 225,4 13,5

- wert ±76,32 ±83,53 ±58,49 ±69,88 ±83,22 ±50,63± SA

Modellbasierter 22,5

Mittelwert‡ (KI95: 4,0,(95 % KI) 40,9)p-Wert (p = 0,0174)3-Minuten-Treppensteig-Test (Stufen/Minute)

Mittel 29,6 34,9 4,8 30,0 33,6 3,6

- wert ±16,44 ± 18,39 ± 8,06 ± 14,05 ± 18,36 ± 8,51± SA

Modellbasierter 1,1

Mittelwert‡ (KI95: -2,1,(95 % KI) 4,4)p-Wert (p = 0,4935)

* ein Patient in der Gruppe mit Vimizim schied nach 1 Infusion aus‡ Modellbasierter Mittelwert für Vimizim versus Placebo, adjustiert für Baseline

In zusätzlichen Verlängerungsstudien zeigten Patienten, die Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Wocheerhielten, eine Beibehaltung der anfänglichen Verbesserung und eine anhaltende Reduktion der KS im

Urin für bis zu 156 Wochen.

Es ist wichtig, die Behandlung so früh wie möglich zu beginnen.

Die Mehrheit der Patienten, die Vimizim im Rahmen klinischer Studien erhielten, befanden sich im

Altersbereich von Kindern und Jugendlichen (5 bis 17 Jahre). In einer Open-Label-Studie erhielten15 Kinder im Alter von unter 5 Jahren (9 Monate bis < 5 Jahre) mit MPS IVA einmal wöchentlich2 mg/kg Vimizim für 52 Wochen. Für die Patienten folgte eine Langzeit-Nachbeobachtungsstudie vonmindestens weiteren 52 Wochen (insgesamt 104 Wochen). Die Sicherheit und diepharmakodynamischen Ergebnisse bei diesen Patienten entsprachen den Ergebnissen in den ersten52 Wochen (siehe Abschnitt 4.8). Der Baseline-Mittelwert (±SA) der normalisierten Stehhöhe(Z-Score) betrug -1,6 (±1,61). Nach den ersten 52 Wochen Behandlung lag der Z-Score für dienormalisierte Stehhöhe bei -1,9 (±1,62). Der Mittelwert (±SA) der normalisierten Stehhöhe (Z-Score)in Woche 104 betrug -3,1 (±1,13).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vimizim eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in MPS IVAgewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die pharmakokinetischen Parameter von Elosulfase alfa wurden bei 23 Patienten mit MPS IVAevaluiert, die wöchentliche intravenöse Infusionen mit 2 mg/kg Elosulfase alfa über etwa 4 Stundenfür 22 Wochen erhielten, und die Parameter in Woche 0 und Woche 22 wurden verglichen. In Woche22 hatten die mittlere AUC0-t und die Cmax im Vergleich zu Woche 0 um 181 % und 192 %zugenommen.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Woche 0 Woche 22

Parameter Mittelwert (SA) Mittelwert (SA)

AUC0-t, Minute * µg/ml* 238 (100) 577 (416)

Cmax, µg/ml† 1,49 (0,534) 4,04 (3,24)

CL, ml/Minute/kg‡ 10,0 (3,73) 7,08 (13,0)t1/2, Minute§ 7,52 (5,48) 35,9 (21,5)

Tmax, Minute¶ 172 (75,3) 202 (90,8)

* AUC0-t: Bereich unter der Plasmakonzentration-Zeitkurve von Zeit Null bis zur letzten messbaren

Konzentration;† Cmax: Maximal beobachtete Plasmakonzentration;‡ CL: Gesamtclearance von Elosulfase alfa nach der intravenösen Anwendung;§ t1/2: Eliminierungshalbwertzeit;¶ Tmax: von Zeit Null bis zur maximal beobachteten Plasmakonzentration

Elosulfase alfa ist ein Protein, und es wird erwartet, dass es über Peptidhydrolyse abgebaut wird.

Folglich wird nicht erwartet, dass eine gestörte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Elosulfase alfabeeinflusst.

Die renale Eliminierung von Elosulfase wird als Nebenpfad für die Clearance angesehen. Die mittlere

Halbwertzeit (t1/2) nahm von 7,52 Minuten in Woche 0 auf 35,9 Minuten in Woche 22 zu. Männlicheund weibliche Patienten zeigten eine vergleichbare Elosulfase alfa-Clearance, und die Clearance zeigtein Woche 22 keinen Trend hinsichtlich des Alters oder Gewichts. Der Einfluss von Antikörpern aufdie Pharmakokinetik von Elosulfase alfa wurde beurteilt. Es zeigte sich keine Assoziation zwischendem Antikörper-Gesamttiter und der Elosulfase-Clearance. Die Patienten mit positiverneutralisierender Antikörper-Reaktion zeigten jedoch eine Reduktion der Clearance(CL)-Gesamtwerte und eine verlängerte t1/2. Trotz der Änderung des pharmakokinetischen Profilshatte das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern keine Auswirkungen auf die

Pharmakodynamik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit der Patienten, die mit Elosulfase alfabehandelt wurden. Nach der wöchentlichen Dosierung war keine Akkumulation der Elosulfase alfa im

Plasma nachweisbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie mit Evaluierung deszentralen Nervensystems, des respiratorischen und kardiovaskulären Systems, zur Toxizität bei

Einmal- und wiederholter Gabe an Ratten und Affen, zur Fertilität und zur embryonalen Entwicklungan Ratten oder Kaninchen lassen die prä-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. Die Evaluierung der Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten wirddurch die nachfolgende Verabreichung von Diphenhydramin behindert und ist deshalb von begrenzter

Relevanz.

Langzeitstudien an Tieren zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials oder Studien zur Evaluierungdes mutagenen Potenzials wurden mit Elosulfase alfa nicht durchgeführt. Studien zur Reproduktionwurden an Ratten mit Dosen durchgeführt, die dem bis zu 10-fachen der Dosis beim Menschenentsprechen und haben keinen Nachweis einer gestörten Fertilität oder Reproduktionsleistung ergeben.

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Argininhydrochlorid

Sorbitol (E420)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C,gefolgt von bis zu 24 Stunden bei 23 °C - 27 °C, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Falls diese nichtsofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach

Zubereitung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C gefolgt von 24 Stunden bei23 °C - 27 °C während der Anwendung nicht überschreiten sollte.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Butyl-Gummistopfen und einer gebördelten

Flip-Off-Versiegelung (Aluminium) mit einem Schnappdeckel aus Kunststoff.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche.

Jede Durchstechflasche Vimizim ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Vimizim muss mitisotonischer Natriumchloridlösung für Infusionszwecke mittels aseptischer Technik verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung wird den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht. Es kann ein Infusionssetmit einem 0,2 μm-Filter im Schlauchsystem verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Herstellung der Vimizim-Infusion

Aseptische Technik ist anzuwenden.

Vimizim muss vor der Verabreichung verdünnt werden.

Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen basiert auf dem Gewicht des einzelnen

Patienten. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg pro kg.

1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen auf Basis des Gewichts des einzelnen

Patienten und die empfohlene Dosis von 2 mg/kg wird mit der folgenden Rechnung bestimmt:

- Patientengewicht (kg) multipliziert mit 2 (mg/kg) = Patientendosis (mg)

- Patientendosis (mg) dividiert durch 1 (mg/ml Konzentrat Vimizim) = Gesamtzahl der ml

Vimizim

- Gesamtmenge (ml) Vimizim dividiert durch 5 ml pro Durchstechflasche = Gesamtzahl der

Durchstechflaschen2. Die berechnete Gesamtzahl der Durchstechflaschen wird auf die nächste ganze

Durchstechflasche aufgerundet. Die richtige Anzahl an Durchstechflaschen wird aus dem

Kühlschrank entnommen. Die Durchstechflaschen dürfen nicht erhitzt oder in der Mikrowelleerwärmt werden. Die Durchstechflaschen nicht schütteln.

3. Man nimmt einen Infusionsbeutel mit isotonischer Natriumchloridlösung für Infusionszwecke,der zur intravenösen Verabreichung geeignet ist. Das Gesamtvolumen der Infusion wird durchdas Körpergewicht des Patienten bestimmt.

- Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg sollten ein Gesamtvolumen von100 ml erhalten.

- Patienten mit einem Gewicht von 25 kg oder darüber sollten ein Gesamtvolumen von250 ml erhalten.4. Vor dem Aufziehen des Vimizim aus der Durchstechflasche wird jede einzelne

Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert. Da es sich um eine

Proteinlösung handelt, kann es zu leichter Ausflockung (dünne lichtdurchlässige Fasern)kommen. Die Vimizim-Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos oder hellgelb sein.

Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt ist oder wenn sich Partikel in der Lösungbefinden.

5. Ein Volumen der isotonischer Natriumchloridlösung für Infusionszwecke, das demzuzugebenden Volumen des Vimizim-Konzentrats entspricht, muss aus dem Infusionsbeutelaufgezogen und entsorgt werden.

6. Das berechnete Volumen Vimizim aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen wirdlangsam und vorsichtig aufgezogen, um übermäßiges Schütteln zu vermeiden.

7. Vimizim wird langsam und vorsichtig zugegeben, um Schütteln zu vermeiden.8. Der Infusionsbeutel wird vorsichtig rotiert, um eine ausreichende Verteilung von Vimizimsicherzustellen. Die Lösung nicht schütteln.9. Die verdünnte Lösung wird den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht. Es kann ein

Infusionsset verwendet werden, das mit einem 0,2 µm-Filter im Schlauchsystem ausgestattetist.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irland

EU/1/14/914/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.