ZYNYZ 500mg konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

ZYNYZ 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 500 mg Retifanlimab.

Jeder ml Konzentrat enthält 25 mg Retifanlimab.

Retifanlimab ist ein humanisierter, monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper, der gegenprogrammed cell death Rezeptor 1 (PD-1) gerichtet ist, der mittels rekombinanter DNA Technologiein Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) in Zellsuspensionskulturen hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht schillernde, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,1 und einer

Osmolalität zwischen 275 und 355 mOsm/kg.

Plattenepithelkarzinom des Analkanals (Squamous Cell carcinoma of the Anal Canal, SCAC)

ZYNYZ wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung vonerwachsenen Patienten mit metastasiertem oder inoperablem lokal rezidivierendem

Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC) angewendet.

Merkelzell-Karzinom (Merkel Cell Carcinoma, MCC)

ZYNYZ wird angewendet als Monotherapie zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mitmetastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem Merkelzell-Karzinom (MCC), das nichtfür eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet ist.

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet undüberwacht werden.

Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)

Die empfohlene Dosis beträgt alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab, verabreicht als intravenöse

Infusion über 30 Minuten, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über 6 Zyklen, gefolgt von500 mg Retifanlimab als Monotherapie alle 4 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen. Die Behandlungsollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität bis zu1 Jahr lang fortgesetzt werden.

Informationen zur Dosierung und Anwendung von Carboplatin und Paclitaxel, einschließlich derempfohlenen Patientenbehandlung, finden Sie in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Summary of Product Characteristics, SmPC).

Merkelzell-Karzinom (MCC)

Die empfohlene Dosis beträgt alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab, verabreicht als intravenöse

Infusion über 30 Minuten. Die Behandlung sollte bis zu 2 Jahre fortgesetzt werden und nur bei einer

Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität abgebrochen werden.

Eine Dosissteigerung oder -reduzierung von Retifanlimab ist nicht angezeigt.

Die empfohlenen Dosisanpassungen zum Umgang mit immunbedingten Nebenwirkungen sind in

Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei ZYNYZ

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

Aussetzen, bis sich die

Pneumonitis Grad 2 Nebenwirkungen auf Grad 0-1zurückgebildet haben.

Grad 3 oder 4 Endgültig absetzen.

Aussetzen, bis sich die

Kolitis Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen auf Grad 0-1zurückgebildet haben.

Grad 3, rezidivierend oder Grad 4 Endgültig absetzen.

Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben.

Grad 3 mit AST oder ALT größer als 3, Endgültig absetzen, wenn innerhalb

Hepatitis ohne Tumorbefall aber nicht mehr als das 8-fache des ULN von 12 Wochen nach Beginn derder Leber ODER Behandlung mit Steroiden keine

TB steigt auf mehr als das 1,5- und bis Besserung eintritt oder Prednison

ODER zum 3-fachen des ULN innerhalb von 12 Wochen nach

Beginn der Behandlung mit

Erhöhtes Gesamtbilirubin Steroiden nicht auf weniger als10 mg/Tag (oder Äquivalent)verringert werden kann.

Grad 4 mit AST- oder ALT-Anstieg aufmehr als das 8-Fache des ULN

ODER Endgültig absetzen.

TB größer als das 3-Fache des ULN

Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben.

Hepatitis mit Tumorbefall Grad 3 mit AST oder ALT mehr als dem Endgültig absetzen, wenn innerhalbder Leber 5- und bis zum 10-fachen des ULN von 12 Wochen nach Beginn der

ODER Behandlung mit Steroiden keine

ODER TB größer als 1,5, aber nicht mehr als Besserung eintritt oder Prednisondas 3-fache des ULN innerhalb von 12 Wochen nach

Erhöhtes Gesamtbilirubin Beginn der Behandlung mit

Steroiden nicht auf weniger als10 mg/Tag (oder Äquivalent)verringert werden kann.

Grad 4 mit AST- oder ALT-Anstieg aufmehr als das 10-Ffache des ULN Endgültig absetzen.

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

ODER

TB größer als das 3-Fache des ULN

Aussetzen, bis sich die

Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben oderanderweitig klinisch stabil sind.

Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben.

Endgültig absetzen, wenn innerhalbvon 12 Wochen nach Beginn der

Nebenniereninsuffizienz, Grad 3 oder 4 Behandlung mit Steroiden keine

Besserung eintritt oder Prednisoninnerhalb von 12 Wochen nach

Beginn der Behandlung mit

Steroiden nicht auf weniger als10 mg/Tag (oder Äquivalent)verringert werden kann.

Aussetzen, bis sich die

Hypothyreose, Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben oderanderweitig klinisch stabil sind.

Aussetzen, bis sich die

Hyperthyreose, Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1

Endokrinopathien zurückgebildet haben oder

* Nebenniereninsuffizie anderweitig klinisch stabil sind.

nz Aussetzen, bis sich die

* Hypothyreose Diabetes mellitus Typ 1, Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1

* Hyperthyreose (oder Hyperglykämie) zurückgebildet haben oder

* Diabetes mellitus anderweitig klinisch stabil sind.

Typ 1 Aussetzen, bis sich die

* Hyperglykämie Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1

* Hypophysitis zurückgebildet haben.

Hypophysitis Grad 2 (asymptomatisch)

Kann nach einer eingestellten

Hormonersatztherapie wiederaufgenommen werden.

Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben.

Hypophysitis Grad 2 (symptomatisch z.

B. Kopfschmerzen, Sehstörungen) Kann nach Einstellung durch eine

Hormonersatztherapie wiederaufgenommen werden, wenn diesangezeigt ist und die Steroideausgeschlichen wurden.

Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1zurückgebildet haben.

Endgültig absetzen, wenn innerhalb

Hypophysitis Grad 3 oder 4 von 12 Wochen nach Beginn der(symptomatisch) Behandlung mit Steroiden keine

Besserung eintritt oder Prednisoninnerhalb von 12 Wochen nach

Beginn der Behandlung mit

Steroiden nicht auf weniger als10 mg/Tag (oder Äquivalent)verringert werden kann.

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

Aussetzen, bis sich die

Kreatinin im Blut erhöht, Grad 2 Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1

Nephritis mit zurückgebildet haben.

Kreatinin im Blut erhöht Grad 3 oder 4 Endgültig absetzen.b

Grad 3 oder Verdacht auf SJS oder

Verdacht auf TEN Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1

Nebenwirkungen der Haut

Anhaltend Grad 2 (≥ 2 Wochen) zurückgebildet haben.

Grad 4 oder bestätigte SJS oderbestätigte TEN Endgültig absetzen.

Myokarditis Bestätigt, Grad 2, 3 oder 4 Endgültig absetzen.

Andere immunbedingte Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen Grad 3 Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1(einschließlich Myositis, zurückgebildet haben.

Enzephalitis,demyelinisierende

Neuropathie, Guillain-

Barré-Syndrom,

Sarkoidose, autoimmune Grad 4 Endgültig absetzen.hämolytische Anämie,

Pankreatitis, Uveitis,diabetische Ketoazidose,

Arthralgie)

Anhaltende Grad 2 oder 3 (≥ 12 Wochen nach derimmunbedingte letzten Dosis)

Nebenwirkungen von

Grad 2 oder 3 (außer Rezidivierend Grad 3 oder 4 Endgültig absetzen.

Endokrinopathien)

Rezidivierende Pneumonitis Grad 2

Unterbrechen oder die

Grad 1 Infusionsgeschwindigkeitverringern.

Erstes Auftreten: Infusionunterbrechen und mit 50 % derursprünglichen Geschwindigkeitwieder aufnehmen, wenn die

Grad 2 Symptome innerhalb von 1 Stundeverschwinden.

Infusionsbedingte Spätere Vorkommnisse: Nach der

Reaktionen empfohlenen Prophylaxe endgültigabsetzen.

Endgültig absetzen.

Reagiert der Patient rasch auf eine

Grad 3 symptomatische Behandlungund/oder auf eine kurze

Unterbrechung der Infusion, muss

Retifanlimab nicht endgültigabgesetzt werden.

Grad 4 Endgültig absetzen.

AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase; ULN = oberer Normwert; TB = Gesamtbilirubin;

SJS = Stevens-Johnson-Syndrom; TEN = toxische epidermale Nekrolyse.a Einstufung der Toxizität gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 des National

Cancer Institute (NCI).b Endgültiges Absetzen nur dann, wenn Retifanlimab direkt an der Nierentoxizität beteiligt ist.

Patientenkarte

Alle Ärzte, die ZYNYZ verschreiben, sollten mit der Patientenkarte vertraut sein und die Patientendarüber informieren, was zu tun ist, wenn sie ein Symptom einer immunbedingten Nebenwirkungfeststellen. Die Patientenkarte wird jedem Patienten ausgehändigt, der mit Retifanlimab behandeltwird.

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin Clearance < 30 ml/min) und keine Daten für Patienten mit Nierenerkrankungen im

Endstadium vor, so dass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegenkeine ausreichenden Daten für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und keine Datenfür Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor, so dass keine Dosierungsempfehlung gegebenwerden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Retifanlimab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

Plattenepithelkarzinom des Analkanals und Merkelzell-Karzinom.

ZYNYZ ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss verdünnt und als intravenöse Infusionüber 30 Minuten verabreicht werden.

ZYNYZ darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

ZYNYZ darf nur über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen Leitungs- oder

Aufsetzmembranfilter aus nicht-pyrogenem, Polyethersulfon mit geringer Proteinbindung,

Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat mit einer Porengröße von 0,2 µm bis 5 µm oder mit einem

Drahtgewebefilter mit einer Filterfeinheit von 15 µm als Leitungs- oder Aufsetzfilter verabreichtwerden. Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionssystem verabreichtwerden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt werden, können immunbedingte Nebenwirkungenauftreten, die schwer oder tödlich sein können. Die immunbedingten Nebenwirkungen können injedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen. Auch wennimmunbedingte Nebenwirkungen in der Regel während der Behandlung auftreten, können die

Symptome auch nach dem Absetzen der Behandlung auftreten. Wichtige, immunbedingte

Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt aufgeführt sind, umfassen nicht alle möglichenimmunbedingten Nebenwirkungen.

Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunbedingten Nebenwirkungen ist für die sichere

Anwendung von Retifanlimab unerlässlich. Die Patienten sollten auf Symptome und Anzeichen vonimmunbedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Die Blutwerte, einschließlich Leber- und

Schilddrüsenfunktionsuntersuchungen, sollten zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Bei Verdacht auf immunbedingte

Nebenwirkungen sollte, zur Bestätigung der Ätiologie bzw. damit andere Ursachen ausgeschlossenwerden können, eine angemessene Bewertung einschließlich der Konsultation eines Facharztesdurchgeführt werden.

Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Retifanlimab ausgesetzt oderendgültig abgesetzt werden und Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) oderein anderes geeignetes Arzneimittel verabreicht werden. Nach einer Besserung auf Grad ≤ 1 sollte das

Ausschleichen des Kortikosteroid eingeleitet und mindestens einen Monat lang fortgesetzt werden(siehe Tabelle 1).

Bei Patienten mit einer bestehenden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Datenaus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nacheiner Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu Patienten ohne bestehende AIDerhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, die jedochmeistens leicht und kontrollierbar waren. Allerdings liegen speziell zu Retifanlimab nur sehr wenige

Daten vor.

Immunbedingte Pneumonitis

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Pneumonitis berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitisüberwacht werden. Der Verdacht auf Pneumonitis sollte durch radiologische Bildgebung bestätigt undandere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten durch Dosisanpassung bei der

Retifanlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1).

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Kolitis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und durch

Dosisanpassung bei der Retifanlimab-Therapie und mit Antidiarrhoika sowie Kortikosteroidenbehandelt werden (siehe Tabelle 1).

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten vor und regelmäßig während der Behandlung auf abnorme

Lebertests überwacht werden, wenn dies aufgrund der klinischen Bewertung angezeigt ist, und durch

Dosisanpassung der Retifanlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe

Tabelle 1). Bei Hepatitis Grad 1 sollte die Überwachung der Leberwerte auf zweimal pro Wocheerhöht werden, bis die Leberwerte wieder den Ausgangswert erreichen.

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingten Endokrinopathien,einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und diabetische

Ketoazidose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten vor und in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung auf abnormale Schilddrüsenfunktion und auf Cortisol überwacht werden,wenn dies aufgrund von Symptomen und/oder sinkendem schilddrüsenstimulierendem Hormonangezeigt ist.

Hypothyreose und Hyperthyreose

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hypothyreose und

Hyperthyreose (einschließlich Thyroiditis) berichtet. Immunbedingte Hypothyreose und

Hyperthyreose (einschließlich Thyroiditis) sollten durch Änderungen der Retifanlimab-Therapiegemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.

Hypophysitis

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hypophysitisbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Hypophysitis überwacht und je nach klinischer Indikation durch Änderungen der Retifanlimab-

Therapie und mit Kortikosteroiden sowie Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Tabelle 1).

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter

Nebenniereninsuffizienz berichtet. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer

Nebenniereninsuffizienz überwacht und je nach klinischer Indikation mit Kortikosteroiden und

Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Tabelle 1).

Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten, die mit PD-1-Hemmern behandelt wurden, wurden Fälle von immunbedingtem

Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Hyperglykämieund Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden, sofern dies aufgrund der klinischen

Bewertung angezeigt ist, und mit oralen Anitidiabetika oder Insulin und durch Änderungen der

Retifanlimab-Therapie behandelt werden (siehe Tabelle 1).

Immunbedingte Nephritis

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Nephritis berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht unddurch Änderungen der Retifanlimab-Therapie und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Immunbedingte Hautreaktionen

Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingten Hautreaktionen, wietoxische epidermale Nekrolyse, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit PD-1-

Inhibitoren behandelt werden, wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Die Patientensollten auf Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen überwacht werden. Immunbedingte

Hautreaktionen sollten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Retifanlimab bei einem Patienten in Betracht gezogenwird, der bei einer früheren Behandlung mit anderen Checkpoint-Inhibitoren eine schwere oderlebensbedrohliche Nebenwirkung der Haut gezeigt hat.

Andere immunbedingte Nebenwirkungen

Fälle klinisch bedeutsamer, immunbedingter Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die in klinischen

Studien mit Retifanlimab behandelt wurden, berichtet, einschließlich: Uveitis, Arthritis, Myositis,demyelinisierender Polyneuropathie (z. B. Guillain-Barré-Syndrom), Pankreatitis, Myokarditis

Cholangitis und Stomatitis (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von immunbedingten Nebenwirkungen überwachtund durch Änderungen bei der Retifanlimab-Therapie, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, behandeltwerden.

Wie bei jedem therapeutischen Protein kann Retifanlimab infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen,von denen einige schwer sein können. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome voninfusionsbedingten Reaktionen überwacht werden. Je nach Schwere der Reaktion und dem

Ansprechen auf die Behandlung sollte die Behandlung mit Retifanlimab unterbrochen oder die

Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Behandlung endgültig abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Eine Prämedikation mit einem fiebersenkenden Mittel und/oder einem

Antihistaminikum sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die in der Vergangenheit klinischsignifikante Reaktionen auf Infusionen mit therapeutischen Proteinen gezeigt haben (siehe

Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Retifanlimab mit Carboplatin und Paclitaxel erhöhte das Risiko undden Schweregrad einer Neutropenie.

Eine engmaschige hämatologische Überwachung wird empfohlen, und die Behandlungsrichtlinien für

Neutropenie sollten eingehalten werden.

Transplantationsbedingte Nebenwirkungen

Abstoßung von transplantierten soliden Organen

Nach der Markteinführung von Patienten, die mit PD1-Inhibitoren behandelt wurden, wurden Fällevon Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen berichtet. Die Behandlung mit Retifanlimabkann das Risiko einer Abstoßung bei Empfängern von Transplantaten solider Organe erhöhen. Beidiesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Retifanlimab gegen das Risiko einermöglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Komplikationen bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT)

Bei Patienten, die vor oder nach einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpereine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten (haben), können tödlicheund andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Zu den transplantationsbedingten

Komplikationen gehört das hyperakute Graft-versus-Host-Syndrom (GvHS), akutes GvHS,chronisches GvHS, hepatische Venenokklusionskrankheit nach Konditionierung mit reduzierter

Intensität und febrile Syndrome (ohne identifizierte infektiöse Ursache), die einer Steroidbehandlungbedurften. Diese Komplikationen können trotz einer Interventionstherapie zwischen der PD-1/PD-L1-

Blockade und der allogenen HSCT auftreten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen vontransplantationsbedingten Komplikationen überwacht werden; es kann ein sofortiges Eingreifenerforderlich sein. Der Nutzen und die Risiken einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden

Antikörper vor oder nach einer allogenen HSCT muss abgewogen werden.

Aus dem klinischen Entwicklungsprogramm ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgendem Status wurden aus dem klinischen Programm ausgeschlossen: Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline Performance Score ≥ 2; symptomatische Metastasendes zentralen Nervensystems; vorherige Immuntherapie oder Autoimmunerkrankung, die einesystemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte; andere maligne Erkrankungen innerhalb derletzten 3 Jahre in der Vorgeschichte; Organtransplantation; oder aktive Hepatitisinfektion. Patientenmit nicht eingestellter HIV-Infektion (CD4+-Zahl < 300 Zellen/μl, nachweisbare Viruslast oder nichtunter hochaktiver antiretroviraler Therapie) wurden ebenfalls ausgeschlossen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mit Retifanlimab wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu

Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Da Retifanlimab durch Katabolismus aus dem

Blutkreislauf ausgeschieden wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zu erwarten.

Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn der

Behandlung mit Retifanlimab, mit Ausnahme von physiologischen Dosen systemischer

Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), sollte wegen ihrer potenziellen Interferenzmit der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Retifanlimab vermieden werden.

Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der

Behandlung mit Retifanlimab zur Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.2und 4.4) eingesetzt werden.

Es ist nicht zu erwarten, dass Retifanlimab Objekt oder Verursacher von

Arzneimittelwechselwirkungen ist, an denen Wirkstofftransporter oder CYP-Enzyme beteiligt sind.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und mindestens bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis

Retifanlimab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Retifanlimab bei

Schwangeren vor. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren mit Retifanlimabdurchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des

PD-1/PD-L1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko einer immunvermittelten Abstoßung des sichentwickelnden Fötus führen kann, was den Tod des Fötus zur Folge hat. Daher kann Retifanlimabaufgrund seines Wirkmechanismus den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreichtwird. Es ist bekannt, dass menschliche IgG4-Immunglobuline plazentagängig sind; daher kann

Retifanlimab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Die Anwendungvon ZYNYZ während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten,wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt ob Retifanlimab bzw. Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es gibt nurungenügende Informationen darüber, ob Retifanlimab bzw. Metabolite beim Tier in die Milchübergehen.

Es ist bekannt, dass menschliche IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilchübergehen werden, wobei die Konzentration bald auf niedrige Werte abfällt; daher kann ein Risiko fürden gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Für diesenbegrenzten Zeitraum muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Retifanlimab verzichtet werden soll/die

Behandlung mit Retifanlimab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Danach könnte Retifanlimabwährend der Stillzeit eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Es liegen keine klinischen Daten über die möglichen Auswirkungen von Retifanlimab auf die

Fruchtbarkeit vor. Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren zur Bewertung der Auswirkungenvon Retifanlimab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt.

ZYNYZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Wegen möglicher Nebenwirkungen wie Ermüdung/ Fatigue (siehe Abschnitt 4.8) sollteden Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen

Vorsicht walten zu lassen, bis sie sicher sind, dass Retifanlimab keine negativen Auswirkungen auf siehat.

Bei Retifanlimab traten immunbedingte Nebenwirkungen auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen,einschließlich der schweren, klangen nach Einleitung einer angemessenen medizinischen Therapieoder nach Absetzen von Retifanlimab ab (siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“unten).

Die Sicherheit von Retifanlimab als Monotherapie wurde bei 452 Patienten mit fortgeschrittenensoliden Malignomen untersucht, die alle 4 Wochen die empfohlene Dosis von 500 mg erhielten,einschließlich 107 Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,4 Monate (Spanne 1 Tag - 27 Monate). Die häufigsten

Nebenwirkungen waren Ermüdung/ Fatigue (35,4 %), Ausschlag (18,8 %), Diarrhö (18,6 %), Anämie(16,2 %), Pruritus (15,9 %), Arthralgie (13,3 %), Obstipation (13,3 %), Übelkeit (13,3 %), Fieber(13,1 %) und Appetit vermindert (12,6 %). Bei 11,7 % der Patienten traten schwerwiegende

Nebenwirkungen auf; bei den meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen handelte es sich umimmunbedingte Nebenwirkungen. Bei 8 % der Patienten wurde ZYNYZ aufgrund von

Nebenwirkungen endgültig abgesetzt; meistens handelte es sich um immunbedingte Ereignisse.

Die Sicherheit von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel wurde bei154 Patienten mit metastasiertem oder inoperablem lokal rezidivierendem SCAC untersucht. Diemediane Behandlungsdauer mit Retifanlimab betrug 7,4 Monate (Spanne 1 Tag -14,6 Monate). Diehäufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie (70,1 %), Pruritus (24 %), Ausschlag (23,4 %),

Lymphopenie (14,3 %), Hypothyreose (14,3 %) und Alaninaminotransferase erhöht (10,4 %). Bei13,6 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; die schwerwiegendsten

Nebenwirkungen waren immunbedingte Nebenwirkungen. Bei 5,8 % der Patienten wurde die

Behandlung mit ZYNYZ aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen; bei den meistenhandelte es sich um immunbedingte Ereignisse.

Die in den gepoolten Daten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ZYNYZ als

Monotherapie (n = 452) oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel (n = 154) behandeltwurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Diese Reaktionen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Die

Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt wurden

Retifanlimab-Monotherapie Retifanlimab in Kombination mit(n = 452) Carboplatin und Paclitaxel(n = 154)

Systemorgan- Häufigkeit für Häufigkeit für Häufigkeit für alle Häufigkeit fürklasse alle Grade Grad 3 - 4 Grade Grad 3 - 4

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Blutes und des Anämiea Anämiea Lymphopenieb Neutropeniec

Lymphsystems Neutropeniec

Häufig

Lymphopenieb

Endokrine Häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig

Erkrankungen Hypothyreose Nebennieren- Hypothyreose Nebenniereninsuffizi

Hyperthyreose insuffizienz enz

Hypophysitis Häufig

Gelegentlich Diabetes mellitus Nebenniereninsuffi Gelegentlich

Nebennieren- Typ 1e zienz Hypothyreoseinsuffizienz Hyperthyreose Hyperthyreose

Thyroiditisd Hypophysitis Nebennierenrindenins

Hypophysitis Hyperglykämie uffizienz sekundär

Diabetes mellitus

Typ 1e Gelegentlich

Immunthyreoiditis

Nebennierenrindeninsuffizienzsekundär

Stoffwechsel- und Sehr häufig Gelegentlich Häufig Häufig

Ernährungsstörungen Appetit Appetit Hyponatriämie Hyponatriämievermindert vermindert

Erkrankungen des Häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig

Nervensystems Parästhesie Polyneuropathief Periphere Periphere

Radikulopathie sensorische sensomotorische

Gelegentlich Neuropathie Neuropathie

Polyneuropathief

Radikulopathie Häufig

Stimmband- Peripherelähmung motorische

Neuropathie

Peripheresensomotorische

Neuropathie

Augenerkrankungen Gelegentlich Gelegentlich

Uveitisg Uveitisg

Herzerkrankungen Gelegentlich Gelegentlich

Perikarditis Myokarditis

Erkrankungen der Häufig Gelegentlich

Atemwege, des Pneumonitish Pneumonitish

Brustraums und

Mediastinums

Retifanlimab-Monotherapie Retifanlimab in Kombination mit(n = 452) Carboplatin und Paclitaxel(n = 154)

Erkrankungen des Sehr häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhö Diarrhö Kolitisj Kolitisj

Übelkeit Pankreatitis

Obstipation Kolitisi Häufig

Stomatitis

Häufig

Kolitisi

Gelegentlich

Leber- und Häufig Gelegentlich Häufig Häufig

Gallenerkrankungen Hepatozelluläre Hepatitisk Hepatitisl Hepatitisl

Schädigung Hepatozelluläre

Hepatitisk Schädigung Gelegentlich Gelegentlich

Cholangitis Immunvermittelte Immunvermittelte

Gelegentlich Hyperbilirubinäm Cholangitis Cholangitis

Hyperbilirubinäm ieie

Cholangitis

Erkrankungen der Haut Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufigund des Ausschlagm Ausschlagm Pruritus Ausschlagn

Unterhautgewebes Pruritus Ausschlagn

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Gelegentlich Häufig

Bindegewebs- und Arthralgie Arthralgie Arthritis

Knochenerkrankungen Arthritiso

Gelegentlich Myositis

Arthritiso Eosinophile

Myositis Fasciitis

Eosinophile

Fasciitis

Polymyalgiarheumatica

Erkrankungen der Häufig Gelegentlich

Nieren und Harnwege Akute Akute

Nierenschädigung Nierenschädigung

Nierenversagen Tubulo-interstitielle

Gelegentlich Nephritis

Tubulo-interstitielle

Nephritis

Allgemeine Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Erkrankungen und Ermüdung Ermüdung Asthenie Asthenie

Beschwerden am (Fatigue)p (Fatigue)p

Verabreichungsort Fieber

Gelegentlich

Fieber

Retifanlimab-Monotherapie Retifanlimab in Kombination mit(n = 452) Carboplatin und Paclitaxel(n = 154)

Untersuchungen Häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Transaminasen Transaminasen Alaninaminotransfe Alaninaminotransferaerhöhtq erhöhtq rase erhöht se erhöht

Kreatinin im Blut Aspartataminotransfeerhöht Gelegentlich Häufig rase erhöht

Amylase erhöht Bilirubin im Blut Aspartataminotrans Lipase erhöht

Lipase erhöht erhöht ferase erhöht

Bilirubin im Blut Lipase erhöht Lipase erhöht Gelegentlicherhöht Kreatinin im Blut Kreatinin im Blut Kreatinin im Blut

Thyreotropin im erhöht erhöht erhöht

Blut erhöht Amylase erhöht Amylase erhöht Amylase erhöht

Gelegentlich

Thyreotropin im

Blut erniedrigt

Verletzung, Vergiftung Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlichund durch Eingriffe Reaktion im Reaktion im Reaktion im Reaktion imbedingte Zusammenhang Zusammenhang Zusammenhang mit Zusammenhang mit

Komplikationen mit einer Infusionr mit einer Infusionr einer Infusion einer Infusiona Einschließlich Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie aufgrund einer malignen Erkrankung und

Vitamin-B12-Mangelanämie.

b Einschließlich Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.c Einschließlich Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.d Einschließlich Thyroiditis und Immunthyreoiditis.e Einschließlich diabetischer Ketoazidose.f Einschließlich Polyneuropathie und demyelinisierender Polyneuropathie.g Einschließlich Uveitis und Iritis.h Einschließlich Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie und Lungeninfiltration.i Einschließlich Kolitis und immunvermittelter Enterokolitis.j Einschließlich Kolitis, immunvermittelter Enterokolitis und immunvermittelter Diarrhoe.k Einschließlich Hepatitis und Autoimmunhepatitis.l Einschließlich Hepatitis and immunvermittelter Hepatitis.m Einschließlich Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, erythematösem Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz,

Dermatitis, Psoriasis, makulösem Ausschlag, Ausschlag papulös, lichenoider Keratose, Ausschlag pustulös, bullöse

Dermatitis, palmar-plantarem Erythrodyseasthesie-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und toxischer

n Einschließlich Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag mit Juckreiz.o Einschließlich Arthritis und Polyarthritis.p Einschließlich Asthenie und Ermüdung (Fatigue).q Einschließlich erhöhten Transaminasen, erhöhter Alanin-Aminotransferase und erhöhter Aspartat-Aminotransferase.r Einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion.

Die im Folgenden beschriebenen ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf der Sicherheit von

Retifanlimab als Monotherapie in einer gepoolten Sicherheitspopulation von 452 Patienten mitfortgeschrittenen soliden bösartigen Tumoren, einschließlich Patienten mit metastasiertem oderrezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC, sowie auf der Sicherheit von Retifanlimab in

Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei 154 Patienten mit metastasiertem oder inoperablemlokal rezidivierendem SCAC. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind in

Abschnitt 4.2 beschrieben.

Immunbedingte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)

Immunbedingte Pneumonitis

Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 3,1 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten

Patienten auf, einschließlich 1,3 % der Patienten mit Grad 2, 0,9 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 %der Patienten mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 100 Tage(Spanne 43 - 673 Tage). Pneumonitis führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab.

71,4 % der Patienten mit Pneumonitis erhielten systemische Kortikosteroide. Die Pneumonitis klangbei 78,6 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 37 Tage betrug (Spanne9 - 104 Tage).

Eine immunbedingte Kolitis trat bei 2,7 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten

Patienten auf, einschließlich 1,1 % der Patienten mit Grad 2, 0,4 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 %der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 165,5 Tage (Spanne11 - 749 Tage). Kolitis führte bei 0,9 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 75 % der

Patienten mit Kolitis erhielten systemische Kortikosteroide und 8,3 % ein anderes

Immunsuppressivum (Infliximab). Bei 66,7 % der Patienten bildete sich die Kolitis zurück, wobei diemediane Zeit bis zum Abklingen 83,5 Tage betrug (Spanne 15 - 675 Tage).

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,trat bei 10,4 % der Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, davon bei 3,2 % der Patienten mit

Grad 2, bei 2,6 % der Patienten mit Grad 3 und bei 0,6 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeitbis zum Auftreten der Kolitis betrug 83,5 Tage (Spanne 3 - 271 Tage). Die Kolitis führte bei 1,3 % der

Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 93,8 % der Patienten mit Kolitis erhielten systemische

Kortikosteroide und 6,3 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Bei 93,8 % der Patientenbildete sich die Kolitis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 27 Tage betrug (Spanne1 - 102 Tage).

Immunbedingte Nephritis

Eine immunbedingte Nephritis trat bei 2 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten

Patienten auf, darunter 0,4 % Patienten mit Grad 2, 1,1 % Patienten mit Grad 3 und 0,4 % Patientenmit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 176 Tage (Spanne15 - 515 Tage). Nephritis führte bei 1,1 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 66,7 % der

Patienten mit Nephritis erhielten systemische Kortikosteroide. Bei 44,4 % der Patienten bildete sichdie Nephritis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 22,5 Tage betrug (Spanne9 - 136 Tage).

Eine Hypothyreose trat bei 10,2 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf,darunter 4,9 % der Patienten mit Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug88 Tage (Spanne von 1 bis 505 Tagen). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab.

Bei 32,6 % der Patienten bildete sich die Hypothyreose zurück, wobei die mediane Zeitspanne bis zur

Rückbildung 56 Tage betrug (Spanne 2 - 224 Tage).

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,trat bei 14,3 % der Patienten eine Hypothyreose auf, davon bei 9,1 % der Patienten mit Grad 2 und bei0,6 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hypothyreose betrug138,5 Tage (Spanne 55 - 390 Tage). Die Hypothyreose führte bei 1 Patient zum Absetzen von

Retifanlimab. Bei 27,3 % der Patienten klang die Hypothyreose ab, wobei die mediane Zeit bis zum

Abklingen 114 Tage (Spanne 57 - 212 Tage) betrug.

Hyperthyreoses trat bei 5,8 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf,darunter 2,7 % der Patienten mit Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreosebetrug 55,5 Tage (Spanne 8 - 575 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von

Retifanlimab. Der Hyperthyreose bildete sich bei 61,5 % der Patienten zurück, wobei die mediane Zeitbis zur Rückbildung 74 Tage betrug (Spanne 15 - 295 Tage).

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,trat bei 8,4 % der Patienten eine Hyperthyreose auf, davon bei 3,2 % der Patienten mit Grad 2 und bei0,6 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug82 Tage (Spanne 8 - 278 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die

Hyperthyreose bildete sich bei 76,9 % der Patienten zurück, wobei die mediane Zeit bis zum

Abklingen 29 Tage (Spanne 8 - 130 Tage) betrug.

Eine Hypophysitis trat bei 0,7 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf,davon bei 0,4 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit biszum Auftreten der Hypophysitis betrug 308 Tage (Spanne 266 - 377 Tage). Eine Hypophysitis führtebei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hypophysitis klang bei 33,3 % der

Patienten nach 6 Tagen ab.

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,trat bei 2 Patienten (1,3 %, beide Grad 2) eine Hypophysitis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftretender Hypophysitis betrug 192 Tage (Spanne 90 - 294 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzenvon Retifanlimab. Bei einem der beiden Patienten klang die Hypophysitis nach 8 Tagen ab.

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,9 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten

Patienten auf, darunter 0,4 % Patienten mit Grad 2 und 0,4 % Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeitbis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 220,5 Tage (Spanne 146 - 275 Tage). Keinesder Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Nebenniereninsuffizienz besserte sich bei25 % der Patienten, wobei die Zeit bis zur Besserung 12 Tage betrug.

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,trat bei 5,8 % der Patienten eine Nebenniereninsuffizienz auf, davon bei 1,9 % der Patienten mit

Grad 2 und bei 1,9 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Nebenniereninsuffizienz betrug 197 Tage (Spanne 63-302 Tage). Ein Ereignis führte zum Absetzenvon Retifanlimab. Die Nebenniereninsuffizienz besserte sich bei 44,4 % der Patienten, wobei die Zeitbis zum Abklingen 13,5 Tage betrug.

Diabetes mellitus Typ 1 in Form einer diabetischen Ketoazidose (Grad 3) trat bei 0,2 % der mit

Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf. Die Zeit bis zum Auftreten einerdiabetischen Ketoazidose betrug 284 Tage. Das Ereignis führte nicht zum Absetzen von Retifanlimabund verschwand innerhalb von 6 Tagen.

Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 3,5 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten

Patienten auf, davon 0,9 % der Patienten mit Grad 2, 2,4 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der

Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 70,5 Tage (Spanne8 - 580 Tage). Hepatitis führte bei 1,5 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 81,3 % der

Patienten mit Hepatitis erhielten systemische Kortikosteroide und 6,3 % ein anderes

Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil). Die Hepatitis klang bei 56,3 % der Patienten ab, wobeidie mediane Zeit bis zum Abklingen 22 Tage betrug (Spanne 6 - 104 Tage).

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,trat bei 2 Patienten (1,3 %, beide Grad 3) eine immunbedingte Hepatitis auf. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten der Hepatitis betrug 195,5 Tage (Spanne 140 - 251 Tage). Bei einem Patienten führte die

Hepatitis zum Absetzen von Retifanlimab. Beide Patienten mit Hepatitis erhielten systemische

Kortikosteroide und ein weiteres Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil). Die Hepatitis klang beibeiden Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 58,5 Tage (Spanne 57 - 60 Tage)betrug.

Immunbedingte Hautreaktionen

Immunbedingte Hautreaktionen traten bei 9,5 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten

Patienten auf, davon 8 % der Patienten mit Grad 2, 1,1 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der

Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautreaktionen betrug 86 Tage (Spanne2 - 589 Tage). Hautreaktionen führten bei 0,7 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab.32,6 % der Patienten mit Hautreaktionen erhielten systemische Kortikosteroide. Die Hautreaktionenklangen bei 72,1 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 37 Tage betrug(Spanne 3 - 470 Tage).

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,traten bei 11,7 % der Patienten immunbedingte Hautreaktionen auf, davon 9,7 % der Patienten mit

Grad 2 und 1,9 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautreaktionenbetrug 46,5 Tage (Spanne 2 - 443 Tage). Bei 2 Patienten führten die Hautreaktionen zum Absetzenvon Retifanlimab. 33,3 % der Patienten mit Hautreaktionen erhielten systemische Kortikosteroide. Die

Hautreaktionen klangen bei 72,2 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen22 Tage betrug (Spanne 5 - 385 Tage).

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 6,2 % der Patienten, die mit Retifanlimab als Monotherapiebehandelt wurden, auf; darunter 2,2 % der Patienten mit Grad 2 und 0,4 % der Patienten mit Grad 3.

Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 0,4 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab.

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten,traten bei 9,7 % der Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, davon bei 1,9 % der Patienten mit

Grad 3. Keine der infusionsbedingten Reaktionen führte zum Absetzen von Retifanlimab.

Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, war der

Anteil der Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zu einer Laborwertabweichungvon Grad 3 oder 4 bei > 3 % der Patienten auftrat, bei 42,8 % für erniedrigte Lymphozyten, 52 % fürerniedrigte Neutrophile, 4,5 % für Lipase, 3,9 % für Alaninaminotransferase und 3,9 % für

Aspartataminotransferase.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen überwacht und eine angemessene symptomatische Behandlung muss eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PD-L1 (Programmed Cell

Death-1- Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF10

Retifanlimab ist ein monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4) Antikörper, der an den Programmed

Cell Death-1- Rezeptor (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2blockiert. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die von

Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumorzellen und/oder anderen Zellen inder Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zu einer Hemmung der

T-Zellfunktionen wie Proliferation, Zytokinsekretion und zytotoxische Aktivität. Retifanlimab bindetan den Rezeptor PD-1, blockiert die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 und potenziertdie Aktivität der T-Zellen.

Antikörper gegen den Wirkstoff (anti drug antibodies, ADA) wurden nur selten nachgewiesen. Eswurden keine Hinweise auf Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder

Sicherheit festgestellt.

Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxelwurde in der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie untersucht, einer randomisierten, multizentrischen,doppelblinden Phase-III-Studie, an der Patienten mit chemotherapie-naivem metastasiertem oderinoperablem lokal rezidivierendem SCAC teilnahmen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankungoder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, schwerer Leber- oder

Nierenfunktionsstörung, klinisch signifikanter Herzerkrankung, Organtransplantation in der

Anamnese, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) ≥ 2 oder

Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver nichtinfektiöser Pneumonitis wurdennicht zur Teilnahme an der Studie zugelassen. Patienten, die vor der Studienteilnahme keine anderesystemische Therapie als eine Radiosensitizer-Therapie oder eine neoadjuvante oder adjuvante

Therapie erhalten hatten, die mehr als 6 Monate vor Studieneintritt abgeschlossen war, konnten ebensoaufgenommen werden, wie HIV-positive Patienten, sofern eine nicht nachweisbare Viruslast, eine

CD4+-Zellzahl von ≥ 200 Zellen/Mikroliter vorlag und sie eine antiretrovirale Therapie erhielten.

Patienten, die zuvor mit PD-(L)1-gerichteten Therapien behandelt worden waren, wurden nicht in die

Studie aufgenommen.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (< 1 % gegenüber ≥ 1 %), Regionund Ausmaß der Erkrankung (lokal rezidivierend gegenüber metastasiert). Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder:

* Retifanlimab 500 mg intravenös alle 4 Wochen an Tag 1, Carboplatin AUC 5 mg/ml an Tag 1und 80 mg/m2 Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg

Retifanlimab intravenös alle 4 Wochen.

* Placebo intravenös alle 4 Wochen an Tag 1, Carboplatin AUC 5 mg/ml an Tag 1 und Paclitaxel80 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg Placebo intravenös alle4 Wochen.

Die Behandlung mit Retifanlimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Auftreteninakzeptabler Toxizität, bis zum Tod oder bis zum Widerruf der Einwilligung bis zu 12 Monate langfortgesetzt. Die Beurteilung des Ansprechens des Tumors erfolgte während der gesamten

Behandlungsdauer alle 8 Wochen. Patienten, die Placebo in Kombination mit Carboplatin und

Paclitaxel erhielten und bei denen ein dokumentiertes Fortschreiten der Erkrankung auftrat (verifiziertdurch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung [blinded independent central review, BICR]),hatten die Möglichkeit, 500 mg Retifanlimab als Monotherapie in einer Crossover-Behandlung zuerhalten.

Unter den 308 aufgenommenen Patienten betrug das mediane Alter 62 Jahre (Spanne 29 - 86 Jahre),wobei 31 (10,1 %) 75 Jahre oder älter waren. 27,9 % der Patienten waren männlich, 87,3 % der

Patienten waren kaukasisch und der ECOG-Leistungsstatus war 0 (54,5 %) oder 1 (45,1 %). Bei 71 %der Patienten wurde eine vorherige Strahlentherapie und bei 34,7 % eine vorherige Operationangegeben. 4 % Prozent der Patienten waren HIV-positiv. 83% der Patienten hatten zu Beginn der

Studie eine metastasierte Erkrankung. Bei 91 % der Tumoren lag eine PD-L1-Expression von ≥ 1 %vor.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, bewertet durch ein BICRgemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, und der wichtigstesekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren dieobjektive Ansprechrate und die Ansprechdauer.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in POD1UM-303/InterAACT-2 für Patienten mitmetastasiertem oder inoperablem lokal rezidivierendem SCAC

ZYNYZ in Kombination Placebo in Kombinationmit Carboplatin und mit Carboplatin und

Endpunkt Paclitaxel Paclitaxel(n = 154) (n = 154)

Progressionsfreies Überlebena,b

Ereignisse, n (%) 92 (59,7) 110 (71,4)

Median in Monaten (95 % KI) 9,3 (7,5; 11,3) 7,4 (7,1; 7,7)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,63 (0,47; 0,84)p-Wertc 0,0013

Gesamtüberlebend

Todesfälle, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)

Median in Monaten (95 % KI) 32,8 (25,7; 44,5) 22,2 (15,7; 27,2)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,75 (0,55; 1,01)

Objektive Ansprechratea

Objektive Ansprechrate (95 % KI) 55,8% (47,6; 63,8) 44,2% (36,2 52,4)

KI = Konfidenzintervall.a Auf der Grundlage der Primäranalyse.b Mediane Nachbeobachtungsdauer für progressionsfreies Überlebena: ZYNYZ in Kombination mit Carboplatin und

Paclitaxel = 7,6 Monate (Spanne 0 - 33,9 Monate); Placebo in Kombination mit Carboplatin und

Paclitaxel = 7,1 Monate (Spanne 0 - 27,4 Monate).

c Zweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.d Basierend auf der endgültigen Analyse; das Gesamtüberleben erreichte nicht den vorab festgelegten Schwellenwertfür statistische Signifikanz

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben in der Studie POD1UM-303/InterAACT-2 (endgültige Analyse)1,0 Behandlung

ZYNY Z+ Carboplatin+ Paclitaxel0,9 P Iacebo+ Carboplatin+ Paclitaxel0,80,70,60,50,40,30,20,1+ Zensiert0,00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Zeit ab Randomisierung (Monate)

A nzahl der Risikopatienten

ZYNYZ+ Carboplatin+

Paclitaxel 154 139 117 103 75 59 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 1 0

PIacebo+ Carboplatin+

Paclitaxel 154 128 100 84 54 39 28 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben in der Studie POD1UM-303/InterAACT-2 (endgültige Analyse)1,0 Behandlung

ZYNY Z+ Carboplatin+ Paclitaxel0,9 P Iacebo+ Carboplatin+ Paclitaxel0,80,70,60,50,40,30,20,1+ Zensiert0,00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Risikopatienten

ZYNYZ+ Carboplatin+

Paclitaxel 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0

PIacebo+ Carboplatin+

Paclitaxel 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 1 0

Wahrscheinlichkeit Gesamtüberleben Wahrscheinlichkeit progressionsfreies Überleben

Merkelzell-Karzinom (MCC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Retifanlimab wurde in der POD1UM-Studie-201 untersucht,einer einarmigen, multiregionalen Open-Label-Studie, bei der Patienten mit metastasiertem oderrezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC teilnahmen, die zuvor kein systemisches Arzneimittelfür ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Patienten mit einer aktiven

Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, einer schweren

Leber- oder Nierenfunktionsstörung, einer klinisch bedeutsamen Herzerkrankung, einer

Organtransplantation in der Vorgeschichte oder einem ECOG PS ≥ 2 waren nicht zugelassen.

Geeignet waren Patienten, die HIV-positiv waren, eine nicht nachweisbare Viruslast aufwiesen, eine

CD4+-Zahl von ≥ 300 Zellen/µl hatten und eine antiretrovirale Therapie erhielten.

Die Patienten erhielten über maximal 2 Jahre alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab bis zum

Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte imersten Jahr der Behandlung alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen. Das wichtigste Ergebnis der

Wirksamkeit, die bestätigte objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens, wurde von einemunabhängigen zentralen Prüfungsausschuss gemäß RECIST v1.1 bewertet. Das Ansprechen wurdeüber einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten nachverfolgt.

Insgesamt wurden 101 Patienten auf die Wirksamkeit des Arzneimittels hin untersucht. Das

Durchschnittsalter der teilnehmenden Patienten lag bei 71,1 Jahren (Spanne 38 - 90 Jahre), wobei39 Patienten (39 %) 75 Jahre oder älter waren. 67,3 % der Patienten waren männlich, alle bis auf einenwaren Kaukasier und der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group lag bei 0 (73,3 %)oder 1 (26,7 %). 37 % der Patienten gaben an, zuvor eine Strahlentherapie durchgeführt und 68,3 %sich zuvor einer Operation unterzogen zu haben. 90 % der Patienten hatten eine metastasierte

Erkrankung. Ein Patient war HIV-positiv. Die meisten der untersuchten Tumorproben (72,3 %) warenpositiv auf das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Behandlungbetrug 10,3 Monate (Spanne 1 Tag - 24,8 Monate).

Tabelle 4: Ergebnisse der POD1UM-Studie-201 zur Wirksamkeit bei Patienten mitmetastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC

ZYNYZ

Endpunkt (n = 101)

Objektive Ansprechrate

Objektive Ansprechrate (95 % KI) 53,5 % (43,3, 63,5)

Vollständiges Ansprechen 16,8 %

Partielles Ansprechen 36,6 %

Dauer des Ansprechens

Median in Monaten (95 % KI) 25,3 (14,2, NE)

Minimum, Maximum (Monate) 1,1; 38,7+

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; + bezeichnet ein noch anhaltendes Ansprechen.

Mediane Dauer der Nachbeobachtung: 17,6 Monate (Spanne 1,1 - 38,7 Monate).

Wirksamkeit und PD-L1/MCPyV-Status

Die klinische Aktivität wurde unabhängig vom PD-L1 oder MCPyV-Status beobachtet. Tabelle 5 fasstdie objektiven Ansprechraten, nach Tumor-PD-L1-Expression und MCPyV-Status von

MCC-Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten hatten, mit zentralen Biomarker-Ergebnissender POD1UM201-Studie zusammen.

Tabelle 5: Objektive Ansprechraten nach Tumor-PD-L1-Expression und MCPyV-Status

ZYNYZ

Objektive Ansprechraten(95 % KI)n = 101

PD-L1-Expressiona bei einem Cut-Off-Wert von ≥ 1 %

Positiv (n = 83) 57,8 % (46,5; 68,6)

Negativ oder fehlt (n = 18) 33,3 % (13,3; 59,0)

MCPyV-Status

Positiv (n = 73) 52,1 % (40; 63,9)

Negativ, uneindeutig oder fehlt (n = 28) 57,1 % (37,2; 75,5)

MCPyV = Merkelzell-Polyomavirus.aDie PD-L1-Expression wurde durch IHC unter Verwendung der Interpretation des Combined Positive

Score (CPS) bestimmt

Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)

Von den 154 Patienten, die in der Wirksamkeitspopulation der POD1UM-303/InterAACT-2-Studiemit Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt wurden, waren 37,7 %(58/154) 65 Jahre oder älter und 9,1 % (14/154) 75 Jahre oder älter. Es wurden keine generellen

Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, diemit Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt wurden.

Merkelzell-Karzinom (MCC)

Von den 101 Patienten, die in der Wirksamkeitspopulation der Studie POD1UM-201 mit Retifanlimabbehandelt wurden, waren 76,2 % (77/101) 65 Jahre oder älter, und 38,6 % (39/101) waren 75 Jahreoder älter. Die objektiven Ansprechraten in diesen Altersgruppen lagen bei 55,8 % (95 % KI: 44,1;67,2) bzw. 48,7 % (95 % KI: 32,4; 65,2)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ZYNYZ eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Bezug auf die Behandlungvon MCC und SCAC gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen.

Die Pharmakokinetik (PK) von Retifanlimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen

Analyse mit Konzentrationsdaten von 788 Patienten mit verschiedenen Krebsarten charakterisiert, die

Retifanlimab in einer Dosierung von 1, 3, 10 mg/kg alle 2 Wochen, 375 mg alle 3 Wochen oder3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg oder 750 mg alle 4 Wochen erhielten. Die AUC (Area under the curve)war in dem untersuchten Dosisbereich dosisproportional. Das geometrische Mittel (CV%) von Cmaxund AUC im Steady-State für die empfohlene Dosis von 500 mg alle 4 Wochen betrug 197 mg/l(25,4 %) und 2270 Tag*mg/l (35,1 %).

Der geometrische Mittelwert (CV%) für das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 6 l (19,8 %).

Der Stoffwechselweg von Retifanlimab wurde nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Retifanlimabdurch Proteinabbauprozesse katabolisiert wird.

Das geometrische Mittel (CV%) der Clearance von Retifanlimab betrug nach der ersten Dosis0,301 l/Tag (38,3 %) und sank über die Zeit um 22,9 %, was zu einer Steady-State-Clearance von0,232 l/Tag (35,7 %) führte. Bei der empfohlenen Dosis von 500 mg alle 4 Wochen beträgt die

Halbwertszeit 15,6 Tage (31,5 %) bzw. 19,8 Tage (29,9 %) nach der ersten Dosis bzw. im

Steady-State.

Es wird nicht erwartet, dass die folgenden Faktoren klinisch wichtige Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Retifanlimab haben: Alter (Spanne 18 bis 94 Jahre), Gewicht (33 bis 133 kg),

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Tumorlast.

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Retifanlimab wurden anhandvon populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter (n = 354) odermittelschwerer (n = 151) Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 89 und 30 ml/min/1,73 m2;n = 505) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2;n = 263) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von

Retifanlimab festgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzvor (n = 4, niedrigste eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2). Retifanlimab wurde nicht bei Patienten mit

Nierenerkrankungen im Endstadium untersucht.

Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Retifanlimab wurden anhandvon populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter (n = 93; TB > ULN bis1,5 ULN oder AST > ULN) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler (n = 692;

TB und AST ≤ ULN) Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiedein der Clearance von Retifanlimab festgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mitmäßiger (n = 1; TB zwischen dem 1,5- und 3,0-fachen des ULN und beliebiger AST)

Leberfunktionsstörung vor. Retifanlimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (TB zwischen dem 3,0- und 10-fachen des ULN und jeder AST) untersucht.

Keine toxikologisch bedeutsamen Befunde wurden während einer 13 Wochen dauernden Studiebeobachtet, bei denen Affen ausreichend über der klinischen Exposition der empfohlenen Dosis von500 mg Retifanlimab alle 4 Wochen lagen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des Potenzials von Retifanlimab für Karzinogenität oder

Genotoxizität durchgeführt.

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Tieren wurden mit Retifanlimab nichtdurchgeführt. Eine zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist die Erhaltung der

Schwangerschaft durch Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus. In

Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich gezeigt, dass die Blockade der PD-L1-

Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus unterbricht und zu einem erhöhten Verlust des

Fötus führt; zu den potenziellen Risiken der Verabreichung von Retifanlimab während der

Schwangerschaft gehören daher erhöhte Raten von Schwangerschaftsabbrüchen oder Totgeburten.

Wie in der Literatur berichtet, traten bei den Nachkommen dieser Tiere keine Fehlbildungen auf, diemit der Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung zusammenhängen; allerdings traten bei PD-1und PD-L1-Knockout-Mäusen immunvermittelte Erkrankungen auf. Aufgrund des Wirkmechanismusvon Retifanlimab kann die Exposition des Fötus gegenüber Retifanlimab das Risiko der Entwicklungvon immunvermittelten Störungen oder einer Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen.

Natriumacetat-Trihydrat (zur pH-Einstellung) (E 262)

Essigsäure 99 % (E 260)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln und/oder Verdünnungsmitteln gemischt werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten. Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über denselben Infusionskatheterverabreicht werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei der Verwendung innerhalb von 24 Stunden bei2 °C - 8 °C und für 8 Stunden bei Raumtemperatur (20 ºC - 25 °C) nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn esnicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen beider Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als24 Stunden bei 2 °C - 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die Durchstechflasche vom Typ I, mit einem mit FluroTec-beschichteten Chlorobutylgummistopfenmit Aluminiumdichtung und Kunststoff-Schutzkappe zum Abnehmen verschlossen, enthält 20 ml

Konzentrat.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

* Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und

Verfärbungen unterzogen werden. Retifanlimab ist eine klare bis leicht schillernde, farblose bisblassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln. Die Durchstechflasche muss entsorgt werden,wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel zu sehen sind.

* Die Durchstechflasche nicht schütteln.

* Es werden 20 ml (500 mg) Retifanlimab-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und ineinen Infusionsbeutel gefüllt, der 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) als Infusionslösung oder50 mg/ml Glucose (5 %) als Infusionslösung enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer

Endkonzentration zwischen 1,4 mg/ml und 10 mg/ml herzustellen. Es werden Infusionsbeutel aus

Polyvinylchlorid (PVC) und Di-2-Ethylhexylphthalat (DEHP), Polyolefin-Copolymer, Polyolefinmit Polyamid oder Ethylenvinylacetat verwendet.

* Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umschwenken mischen. Der Infusionsbeutel darf nichtgeschüttelt werden.

* Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach ihrer Herstellung sofort verwendetwerden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, wurde die chemische und physikalische Stabilitätfolgendermaßen nachgewiesen:− 8 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) (einschließlich Infusionszeit).

ODER− 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C). Nach einer Aufbewahrung im

Kühlschrank muss die verdünnte Lösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebrachtwerden. Die verdünnte Lösung muss innerhalb von 4 Stunden (einschließlich Infusionszeit),nachdem sie aus dem Kühlschrank genommen wurde, verabreicht werden. Nicht einfrieren.

* Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie verfärbt ist oder Fremdpartikel, außer geringe

Spuren durchsichtiger bis weißer Partikel, enthält.

* Die Retifanlimab-Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten mit einem sterilen

Leitungs- oder Aufsetzmembranfilter aus nicht-pyrogenem, wenig-proteinbindendem

Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat mit einer Porengröße von 0,2 µm bis5 µm oder mit einem Drahtgewebefilter mit einer Filterfeinheit von 15 µm als Leitungs- oder

Aufsetzfilter verabreicht.

* Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreichtwerden.

* Retifanlimab ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt; nicht verwendete Reste in der

Durchstechflasche müssen entsorgt werden.

* Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

EU/1/24/1800/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.