ZYNYZ 500mg concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

ZYNYZ 500 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de 20 ml de concentrat conține 500 mg de retifanlimab.

Fiecare ml de concentrat conține 25 mg de retifanlimab.

Retifanlimab este un anticorp monoclonal umanizat, imunoglobulină de tip G4 (IgG4), cu acțiune împotriva receptorului 1 cu rol în controlul morții celulare programate (PD-1), produs prin tehnologia

ADN-ului recombinant în cultură de suspensie celulară din ovar de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție transparentă până la ușor opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH de 5,1 și osmolalitate între 275 și 355 mOsm/kg.

Carcinom cu celule scuamoase al canalului anal (CCSCA)

ZYNYZ este indicat în asociere cu carboplatina și paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom cu celule scuamoase al canalului anal (CCSCA), metastatic sau inoperabil și recidivant local.

Carcinom cu celule Merkel (CCM)

ZYNYZ este indicat în monoterapie ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom cu celule Merkel (CCM) metastatic sau recidivant, avansat local, care nu pot fi abordați terapeutic prin intervenție chirurgicală terapeutică sau radioterapie.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul cancerului.

Carcinom cu celule scuamoase al canalului anal (CCSCA)

Doza recomandată este de 500 mg retifanlimab o dată la 4 săptămâni, administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute, în asociere cu carboplatina și paclitaxel, timp de 6 cicluri, urmat de retifanlimab 500 mg în monoterapie o dată la 4 săptămâni pentru toate ciclurile ulterioare.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile, timp de până la 1 an.

Pentru doze și administrarea de carboplatină și paclitaxel, inclusiv pentru recomandări privind abordarea terapeutică a pacienților, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) respectiv.

Carcinom cu celule Merkel (CCM)

Doza recomandată este de 500 mg retifanlimab o dată la 4 săptămâni, administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile, timp de până la 2 ani.

Creșterea sau reducerea dozei de retifanlimab nu este indicată.

Ajustările recomandate ale dozei pentru tratarea reacțiilor adverse mediate imun sunt prezentate în

Tabelul 1 (vezi și pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 1: Ajustări recomandate ale dozei pentru ZYNYZ

Reacție adversă Severitatea Ajustarea dozei

Gradul 2 Se amână administrarea până când

Pneumonită reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Gradul 3 sau 4 Administrarea se oprește definitiv.

Colită Gradul 2 sau 3 Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Gradul 3 recurent sau gradul 4 Administrarea se oprește definitiv.

Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Gradul 3 cu valoare AST sau ALT mai Administrarea se oprește definitiv

Hepatită fără implicare mare de 3 dar nu mai mult de 8 ori dacă reacția adversă nu se remite în tumorală la nivel hepatic LSVN decurs de 12 săptămâni de la SAU inițierea administrării de steroizi

SAU Creștere a valorii BT la mai mult de 1,5 sau dacă nu se poate reduce doza de și până la de 3 ori LSVN prednison la mai puțin de 10 mg/zi

Creștere a valorii (sau echivalent) în decurs de bilirubinei totale 12 săptămâni de la inițierea administrării de steroizi.

Gradul 4 cu creștere a valorii AST sau

ALT de mai mult de 8 ori LSVN.

SAU Administrarea se oprește definitiv.

Valoare a BT mai mare de 3 ori LSVN

Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Gradul 3 cu valoarea AST sau ALT mai Administrarea se oprește definitiv

Hepatită cu implicare mare de 5 ori și până la de 10 ori LSVN dacă reacția adversă nu se remite în tumorală la nivel hepatic SAU decurs de 12 săptămâni de la Valoare a BT mai mare de 1,5 ori dar nu inițierea administrării de steroizi

SAU mai mult de 3 ori LSVN sau dacă nu se poate reduce doza de prednison la mai puțin de 10 mg/zi

Creștere a valorii (sau echivalent) în decurs de bilirubinei totale 12 săptămâni de la inițierea administrării de steroizi.

Gradul 4 cu creștere a valorii AST sau

ALT la mai mult de 10 ori LSVN Administrarea se oprește definitiv.

SAU

Valoare a BT mai mare de 3 ori LSVN

Reacție adversă Severitatea Ajustarea dozei

Se amână administrarea până când

Insuficiență suprarenală de gradul 2 reacțiile adverse revin la gradul 0-1 sau altfel pacientul este stabil clinic.

Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Administrarea se oprește definitiv dacă reacția adversă nu se remite în

Insuficiență suprarenală de gradul 3 sau decurs de 12 săptămâni de la 4 inițierea administrării de steroizi sau dacă nu se poate reduce doza de prednison la mai puțin de 10 mg/zi (sau echivalent) în decurs de 12 săptămâni de la inițierea administrării de steroizi.

Se amână administrarea până când

Hipotiroidie de gradul 3 sau 4 reacțiile adverse revin la gradul 0-1 sau până când pacientul este stabil clinic.

Se amână administrarea până când

Hipertiroidie de gradul 3 sau 4 reacțiile adverse revin la gradul 0-1 sau până când pacientul este stabil

Endocrinopatii clinic.

* Insuficiență Se amână administrarea până când suprarenală Diabet zaharat de tip 1 de gradul 3 sau 4 reacțiile adverse revin la gradul 0-1

* Hipotiroidie (sau hiperglicemie) sau până când pacientul este stabil

* Hipertiroidie clinic.

* Diabet zaharat de tip 1 Se amână administrarea până când

* Hiperglicemie reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

* Hipofizită Hipofizită de gradul 2 (asimptomatică) Administrarea se poate relua după ce reacția adversă este controlată prin tratament de substituție hormonală.

Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Hipofizită de gradul 2 (simptomatică, de Se poate relua administrarea după exemplu migrene, tulburări de vedere) ce reacția adversă este controlată prin tratament de substituție hormonală, dacă este indicat și dacă reducerea dozei de steroid este completă.

Se amână administrarea până când reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Administrarea se oprește definitiv dacă reacția adversă nu se remite în

Hipofizită de gradul 3 sau 4 decurs de 12 săptămâni de la (simptomatică) inițierea administrării de steroizi sau dacă nu se poate reduce doza de prednison la mai puțin de 10 mg/zi (sau echivalent) în decurs de 12 săptămâni de la inițierea administrării de steroizi.

Creștere de gradul 2 a valorii creatininei Se amână administrarea până când sanguine reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Nefrită cu disfuncție renală Creștere de gradul 3 sau 4 a valorii creatininei sanguine Administrarea se oprește definitiv.b

Reacție adversă Severitatea Ajustarea dozei

Gradul 3 sau SSJ suspectat sau NET suspectată Se amână administrarea până când

Reacții cutanate reacțiile adverse revin la gradul 0-1.

Gradul 2 persistent (≥ 2 săptămâni)

Gradul 4 sau SSJ confirmat sau NET confirmată Administrarea se oprește definitiv.

Miocardită Gradul 2, 3 sau 4 confirmat Administrarea se oprește definitiv.

Alte reacții adverse Gradul 3 Se amână administrarea până când mediate imun (incluzând reacțiile adverse revin la gradul 0-1. miozită, encefalită, neuropatie demielinizantă, sindrom Guillain Barré, sarcoidoză, anemie Gradul 4 hemolitică autoimună, Administrarea se oprește definitiv.

pancreatită, uveită, cetoacidoză diabetică, artralgie)

Gradul 2 sau 3 (≥ 12 săptămâni după

Reacții adverse mediate ultima doză) imun de gradul 2 sau 3 persistent (excluzând Gradul 3 sau 4 recurent Administrarea se oprește definitiv.

endocrinopatiile)

Pneumonită de gradul 2 recurent

Gradul 1 Perfuzia se întrerupe sau se reduce viteza de administrare.

Prima apariție: Perfuzia se întrerupe și se reia cu o viteză de 50% din cea inițială dacă simptomele se remit în

Gradul 2 decurs de 1 oră.

Aparițiile următoare după profilaxia recomandată: administrarea se

Reacții asociate perfuziei oprește definitiv.

Administrarea se oprește definitiv.

Dacă pacientul răspunde rapid la

Gradul 3 tratamentul simptomatic și/sau la întreruperea de scurtă durată a perfuziei, nu este necesar ca administrarea retifanlimab să fie oprită definitiv.

Gradul 4 Administrarea se oprește definitiv.

AST = aspartataminotransferază; ALT = alaninaminotransferază; LSVN = limita superioară a valorilor normale;

BT = bilirubină totală; SSJ = sindrom Stevens-Johnson; NET = necroliză epidermică toxică. a Clasificare a toxicității conform Criteriilor terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCEA) v.5 ale Institutului

Național pentru Cancer (National Cancer Institute, NCI). b Administrarea se oprește definitiv dacă numai retifanlimab este implicat direct în toxicitatea renală.

Toți medicii care prescriu ZYNYZ trebuie să fie familiarizați cu cardul pacientului și să îi informeze pe pacienți cu privire la acesta, explicându-le ce trebuie să facă dacă manifestă orice simptom al unei reacții adverse mediate imun. Cardul pacientului trebuie înmânat fiecărui pacient căruia i se administrează retifanlimab.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date suficiente la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal; prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică severă; prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).

Retifanlimab nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu carcinom cu celule scuamoase al canalului anal și carcinom cu celule Merkel.

ZYNYZ este indicat administrării intravenoase. Trebuie diluat și administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute.

ZYNYZ nu trebuie administrat prin injecție intravenoasă rapidă sau în bolus.

ZYNYZ poate fi administrat numai printr-o linie intravenoasă care conține un filtru în linie sau suplimentar, cu dimensiunea de la 0,2 microni la 5 microni sau un filtru în linie sau suplimentar tip rețea cu dimensiunea de 15 microni, steril, apirogen, cu legare scăzută de proteine, din polietersulfonă, fluorură de poliviniliden sau acetat de celuloză. Prin aceeași linie de perfuzie nu trebuie administrate concomitent alte medicamente.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La pacienții cărora li se administrează retifanlimab pot să apară reacții adverse mediate imun, care pot fi severe sau pot avea rezultat letal. Reacțiile adverse mediate imun pot să apară la nivelul oricărui organ sau țesut și pot afecta simultan mai multe sisteme ale corpului. Deși reacțiile adverse mediate imun apar în general în timpul tratamentului, simptomele se pot manifesta și după oprirea acestuia.

Reacțiile adverse importante mediate imun prezentate la acest punct nu includ toate reacțiile adverse posibile mediate imun.

Identificarea precoce și tratarea reacțiilor adverse mediate imun sunt esențiale pentru o utilizare a retifanlimab în condiții de siguranță. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea simptomelor și semnelor de reacții adverse mediate imun. La începutul tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului trebuie evaluat profilul biochimic sanguin, inclusiv teste hepatice și testele funcționale tiroidiene. Pentru reacțiile adverse mediate imun suspectate, trebuie asigurată o evaluare adecvată care să includă un consult de specialitate, pentru confirmarea etiologiei și excluderea altor cauze.

În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu retifanlimab trebuie amânat sau oprit definitiv și trebuie să se administreze corticosteroizi (1-2 mg/kg/zi de prednison sau echivalent) sau alt tratament adecvat. După ameliorarea până la grad ≤ 1, trebuie inițiată reducerea treptată a dozei de corticosteroid și aceasta trebuie continuată timp de cel puțin 1 lună (vezi Tabelul 1).

La pacienții cu boală autoimună (BAI) preexistentă, datele din studiile observaționale sugerează că riscul de reacții adverse mediate imun în urma tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control ale sistemului imunitar poate fi crescut, comparativ cu riscul la pacienții fără BAI preexistentă. În plus, exacerbările BAI preexistente au fost frecvente, dar majoritatea au fost de intensitate ușoară și pot fi abordate terapeutic. Cu toate acestea, datele specifice privind retifanlimab nu sunt suficiente.

A fost raportată pneumonita mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de pneumonită.

Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie excluse alte cauze.

Abordarea terapeutică a pacienților trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab și administrare de corticosteroizi (vezi Tabelul 1).

A fost raportată colita mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de colită și abordarea terapeutică trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab, antidiareice și corticosteroizi (vezi Tabelul 1).

A fost raportată hepatita mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea valorilor anormale la testele hepatice înainte de tratament și periodic în timpul tratamentului, conform indicațiilor, pe baza evaluării clinice, și abordarea terapeutică a acestora trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab și administrare de corticosteroizi (vezi Tabelul 1). Pentru hepatită de gradul 1, frecvența monitorizării biochimiei hepatice trebuie crescută la de două ori pe săptămână, până când valorile analizelor de biochimie revin la cele inițiale.

Au fost raportate endocrinopatii mediate imun, incluzând hipotiroidie, hipertiroidie, insuficiență suprarenală, hipofizită și cetoacidoză diabetică la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea valorilor anormale la testele funcționale tiroidiene înainte de tratament și periodic în timpul tratamentului, și pentru cortizol, conform indicațiilor, pe baza simptomelor și/sau scăderii hormonului de stimulare tiroidiană.

Hipotiroidie și hipertiroidie

Au fost raportate hipotiroidia și hipertiroidia mediate imun (inclusiv tiroidită) la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab. Abordarea terapeutică a hipotiroidiei și hipertiroidiei mediate imun (inclusiv a tiroiditei) trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab conform recomandărilor din

Tabelul 1.

A fost observată hipofizita mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de hipofizită și abordarea terapeutică a acestora trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab, administrare de corticosteroizi și substituție hormonală, conform indicațiilor clinice (vezi Tabelul 1).

A fost observată insuficiența suprarenală mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală și abordarea terapeutică a acestora trebuie să includă administrare de corticosteroizi și substituție hormonală, conform indicațiilor clinice (vezi Tabelul 1).

Diabet zaharat de tip 1

A fost observat diabetul zaharat de tip 1 mediat imun la pacienții tratați cu inhibitori ai PD-1 (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea hiperglicemiei și a semnelor și simptomelor de diabet zaharat, conform indicațiilor, pe baza evaluării clinice, și abordarea terapeutică trebuie să includă administrarea de antidiabetice orale sau insulină și modificări ale tratamentului cu retifanlimab (vezi Tabelul 1).

A fost raportată nefrita mediată imun la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea modificărilor funcției renale și abordarea terapeutică trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab și administrare de corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

Reacții cutanate mediate imun

Au fost raportate reacții cutanate mediate imun, de exemplu necroliză epidermică toxică, la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de sindrom

Stevens-Johnson la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori ai PD-1. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de reacții cutanate. Abordarea terapeutică a reacțiilor cutanate mediate imun trebuie să respecte recomandările din Tabelul 1.

Este necesară prudență atunci când se are în vedere utilizarea retifanlimab la un pacient care a prezentat anterior o reacție adversă cutanată severă sau care i-a pus viața în pericol în cadrul unui tratament anterior cu alți inhibitori ai punctelor de control.

Au fost raportate reacții adverse mediate imun semnificative clinic la pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în studiile clinice, incluzând: uveită, artrită, miozită, polineuropatie demielinizantă (de exemplu sindrom Guillain Barré), pancreatită, miocardită, colangită și stomatită (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de reacții adverse mediate imun și abordarea terapeutică trebuie să includă modificări ale tratamentului cu retifanlimab, conform descrierii de la pct. 4.2.

Similar oricărei proteine terapeutice, retifanlimab poate cauza reacții asociate perfuziei, dintre care unele pot fi severe. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de reacții asociate perfuziei. Tratamentul cu retifanlimab trebuie întrerupt, viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie oprit definitiv în funcție de severitatea reacției și de răspunsul la tratament (vezi pct. 4.2). Trebuie avută în vedere premedicația cu un antipiretic și/sau un antihistaminic la pacienții care au prezentat anterior reacții semnificative clinic la perfuzii cu proteine terapeutice (vezi pct. 4.8).

Administrarea retifanlimab concomitent cu carboplatină și paclitaxel a crescut riscul de neutropenie și severitatea acesteia.

Se recomandă monitorizări hematologice frecvente și trebuie respectate ghidurile de tratament pentru abordarea terapeutică a neutropeniei.

Reacții adverse asociate transplantului

Respingerea de transplant de organ solid

A fost raportată respingerea de transplant de organ solid, în perioada ulterioară introducerii medicamentului pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori de PD-1. Tratamentul cu retifanlimab poate crește riscul de respingere la primitorii de transplant de organ solid. La acești pacienți trebuie avut în vedere beneficiul tratamentului cu retifanlimab în raport cu riscul unei posibile respingeri de organ.

Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice

La pacienții cărora li se efectuează un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH) pot surveni complicații cu rezultat letal și alte complicații grave înainte sau după ce li s-a administrat un anticorp de blocare a PD-1/PD-L1. Complicațiile asociate transplantului includ boala grefă contra gazdă (BGCG) hiperacută, BGCG acută, BGCG cronică, boală veno-ocluzivă hepatică după condiționare de intensitate redusă și sindrom febril care necesită steroizi (fără o cauză infecțioasă identificată). Aceste complicații pot surveni în pofida intervenției terapeutice între blocajul

PD-1/PD-L1 și TCSH alogen. Pacienții trebuie strict monitorizați pentru identificarea complicațiilor asociate transplantului și poate fi necesară intervenția rapidă. Trebuie avut în vedere beneficiul față de riscurile tratamentului cu un anticorp de blocare a PD-1/PD-L1 înainte sau după un TCSH alogen.

Pacienți excluși din programul clinic

Pacienții cu următoarele caracteristici au fost excluși din programul clinic: indice de performanță conform Grupului Estic de Cooperare în Domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group,

ECOG) la momentul inițial ≥ 2; metastaze simptomatice la nivelul sistemului nervos central; imunoterapie anterioară sau boală autoimună care a necesitat tratament sistemic cu imunosupresoare; antecedente de alte patologii maligne în ultimii 3 ani; transplant de organ; sau infecție activă cu virusul hepatitic. Pacienții cu infecție HIV necontrolată (număr CD4 + < 300 celule/μl, încărcare virală detectabilă sau cărora nu li se administrează tratament cu antiretrovirale extrem de active) au fost de asemenea excluși.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii formale de interacțiuni medicamentoase farmacocinetice cu retifanlimab.

Întrucât retifanlimab se elimină din circulație prin catabolizare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase metabolice.

Utilizarea corticosteroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor înainte de inițierea administrării de retifanlimab, cu excepția dozelor fiziologice de corticosteroizi sistemici (≤ 10 mg/zi de prednison sau echivalent), trebuie evitată din cauza posibilelor interferențe ale acestora cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea retifanlimab. Cu toate acestea, se pot utiliza corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare după inițierea administrării de retifanlimab pentru tratarea reacțiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu este de așteptat ca retifanlimab să fie afectat sau să fie la originea unor interacțiuni medicamentoase care implică transportori de medicamente sau enzime CYP.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu retifanlimab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de retifanlimab.

Datele provenite din utilizarea retifanlimab la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii asupra funcției de reproducere la animale cu retifanlimab. Studiile la animale au demonstrat că inhibarea căii PD-1/PD-L1 poate duce la creșterea riscului de respingere mediată imun a fătului aflat în dezvoltare, ceea ce determină deces fetal. De aceea, pe baza mecanismului său de acțiune, retifanlimab poate avea efecte dăunătoare asupra fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Se cunoaște că imunoglobulinele IgG4 umane traversează bariera placentară; de aceea, retifanlimab are potențialul de a fi transmis de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. ZYNYZ nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă retifanlimab se excretă în laptele uman. Există informații insuficiente cu privire la excreția retifanlimab în laptele animalelor.

Se cunoaște că IgG umane se excretă în laptele matern în primele câteva zile după naștere, cantitatea scăzând la concentrații mici curând după aceea; în consecință, nu se poate exclude un risc pentru sugari în această scurtă perioadă. Pentru această perioadă specifică, trebuie luată decizia de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu retifanlimab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Ulterior, retifanlimab poate fi utilizat în timpul alăptării dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Nu sunt disponibile date clinice privind posibilele efecte ale retifanlimab asupra fertilității. Nu au fost efectuate studii asupra funcției de reproducere la animale pentru evaluarea efectului retifanlimab asupra fertilității.

ZYNYZ are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza reacțiilor adverse posibile, cum este fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienților trebuie să li se recomande să fie prudenți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până când se asigură că retifanlimab nu îi afectează.

În cazul utilizării retifanlimab au survenit reacții adverse mediate imun. Majoritatea acestora, inclusiv reacțiile severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau după oprirea administrării de retifanlimab (vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos).

Siguranța retifanlimab în monoterapie a fost evaluată la 452 pacienți cu patologii maligne solide avansate cărora li s-a administrat doza recomandată de 500 mg o dată la 4 săptămâni, inclusiv 107 pacienți cu CCM metastatic sau recidivant, avansat local. Durata mediană a tratamentului a fost 5,4 luni (interval: 1 zi-27 luni).Cele mai frecvente reacții adverse au fost oboseală (35,4%), erupție cutanată tranzitorie (18,8%), diaree (18,6%), anemie (16,2%), prurit (15,9%), artralgie (13,3%), constipație (13,3%), greață (13,3%), febră (13,1%) și scădere a apetitului alimentar (12,6%). Reacțiile adverse au fost grave la 11,7% dintre pacienți; majoritatea reacțiilor adverse grave au fost reacții adverse mediate imun. Administrarea ZYNYZ a fost oprită definitiv din cauza reacțiilor adverse la 8% dintre pacienți; majoritatea acestora au fost evenimente mediate imun.

Siguranța retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel a fost evaluată la 154 pacienți cu

CCSCA metastatic sau inoperabil și recidivant local. Durata mediană a tratamentului cu retifanlimab a fost 7,4 luni (interval: 1 zi-14,6 luni). Cele mai frecvente reacții adverse au fost neutropenie (70,1%), prurit (24%), erupție cutanată tranzitorie (23,4%), limfopenie (14,3%), hipotiroidie (14,3%) și creștere a valorilor alaninaminotransferazei (10,4%). Reacțiile adverse au fost grave la 13,6% dintre pacienți; cele mai multe reacții adverse grave au fost reacții adverse mediate imun. Administrarea ZYNYZ a fost oprită definitiv din cauza reacțiilor adverse la 5,8% dintre pacienți; majoritatea acestora au fost evenimente mediate imun.

Reacțiile adverse raportate în setul de date cumulate pentru pacienții tratați cu ZYNYZ în monoterapie (N = 452) și în asociere cu carboplatină și paclitaxel (N = 154) sunt prezentate în Tabelul 2.

Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență.

Frecvențele se definesc astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenței.

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu retifanlimab Retifanlimab în monoterapie Retifanlimab în asociere cu (N = 452) carboplatină și paclitaxel (N = 154)

Clasificarea pe Frecvență de toate Frecvență de Frecvență de toate Frecvență de aparate, sisteme și gradele gradele 3-4 gradele gradele 3-4 organe

Tulburări Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice și Anemiea Anemiea Limfopenieb Neutropeniec limfatice Neutropeniec

Limfopenieb

Tulburări endocrine Frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente

Hipotiroidie frecvente Hipotiroidie Insuficiență

Hipertiroidie Insuficiență suprarenală suprarenală Frecvente

Mai puțin Hipofizită Insuficiență Mai puțin frecvente Diabet zaharat suprarenală frecvente

Insuficiență de tip 1e Hipertiroidie Hipotiroidie suprarenală Hipofizită Hipertiroidie

Tiroidităd Hiperglicemie Insuficiență

Hipofizită adrenocorticală

Diabet zaharat de Mai puțin frecvente secundară tip 1e Tiroidită autoimună

Insuficiență adrenocorticală secundară

Tulburări metabolice Foarte frecvente Mai puțin Frecvente Frecvente și de nutriție Scădere a apetitului frecvente Hiponatriemie Hiponatriemie alimentar Scădere a apetitului alimentar

Tulburări ale Frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente sistemului nervos Parestezie frecvente Neuropatie Neuropatie Polineuropatief senzorială periferică senzorială

Mai puțin Radiculopatie periferică frecvente Frecvente

Polineuropatief Neuropatie motorie

Radiculopatie periferică

Paralizie a corzilor Neuropatie senzorio-vocale motorie periferică

Tulburări oculare Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Uveităg Uveităg

Keratită Retifanlimab în monoterapie Retifanlimab în asociere cu (N = 452) carboplatină și paclitaxel (N = 154)

Tulburări cardiace Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Pericardită Miocardită

Tulburări respiratorii, Frecvente Mai puțin toracice și Pneumonităh frecvente mediastinale Pneumonităh

Tulburări Foarte frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente gastro-intestinale Diaree frecvente Colităj Colităj

Greață Diaree

Constipație Pancreatită Frecvente Colităi Stomatită

Colităi

Mai puțin frecvente

Tulburări Frecvente Mai puțin Frecvente Frecvente hepatobiliare Leziune frecvente Hepatităl Hepatităl hepatocelulară Hepatităk

Hepatităk Leziune Mai puțin frecvente Mai puțin hepatocelulară Colangită mediată frecvente

Mai puțin Colangită imun Colangită frecvente Hiperbilirubine mediată imun

Hiperbilirubinemie mie

Colangită

Afecțiuni cutanate și Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente ale țesutului Erupție cutanată Erupție cutanată Prurit Erupție cutanată subcutanat tranzitoriem tranzitoriem Erupție cutanată tranzitorien

Prurit tranzitorien

Mai puțin frecvente

Tulburări Foarte frecvente Mai puțin Frecvente musculo-scheletice și Artralgie frecvente Artrită ale țesutului Artralgie conjunctiv Mai puțin Artrităo frecvente Miozită

Artrităo Fasciită

Miozită eozinofilică

Fasciită eozinofilică

Polimialgie reumatică

Tulburări renale și ale Frecvente Mai puțin căilor urinare Leziune renală acută frecvente

Insuficiență renală Leziune renală acută

Mai puțin Nefrită frecvente tubulointerstițial

Nefrită ă tubulointerstițială Retifanlimab în monoterapie Retifanlimab în asociere cu (N = 452) carboplatină și paclitaxel (N = 154)

Tulburări generale și Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente la nivelul locului de Obosealăp Obosealăp Astenie Astenie administrare Febră

Mai puțin frecvente

Investigații Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente diagnostice Creștere a valorii Creștere a valorii Creștere a valorii Creștere a valorii transaminazelorq transaminazelorq alaninaminotransfera alaninaminotrans

Creștere a valorii zei ferazei creatininei sanguine Mai puțin Creștere a valorii

Creștere a valorii frecvente Frecvente aspartataminotraamilazei Creștere a valorii Creștere a valorii nsferazei

Creștere a valorii bilirubinei aspartataminotransfer Creștere a valorii lipazei sanguine azei lipazei

Creștere a valorii Creștere a valorii Creștere a valorii bilirubinei sanguine lipazei lipazei Mai puțin

Creștere a valorii Creștere a valorii Creștere a valorii frecvente sanguine a creatininei creatininei sanguine Creștere a valorii hormonului de sanguine Creștere a valorii creatininei stimulare tiroidiană Creștere a valorii amilazei sanguine amilazei Creștere a valorii

Mai puțin amilazei frecvente

Scădere a valorii sanguine a hormonului de stimulare tiroidiană

Leziuni, intoxicații și Frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin complicații legate de Reacție asociată frecvente Reacție asociată frecvente procedurile utilizate perfuzieir Reacție asociată perfuziei Reacție asociată perfuzieir perfuziei a Include anemie, anemie cu deficit de fier, anemie asociată unei patologii maligne și anemie cu deficit de vitamina B12. b Include limfopenie și număr scăzut de limfocite. c Include neutropenie, și număr scăzut de neutrofile. d Include tiroidită și tiroidită autoimună. e Include cetoacidoză diabetică. f Include polineuropatie și polineuropatie demielinizantă. g Include uveită și irită. h Include pneumonită, boală pulmonară interstițială, pneumonie organizată și infiltrație pulmonară, i Include colită și enterocolită mediată imun. j Include colită, enterocolită mediată imun și diaree mediată imun. k Include hepatită și hepatită autoimună. l Include hepatită și hepatită mediată imun. m Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculopapuloasă tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă tranzitorie, erupție cutanată pruriginoasă tranzitorie, dermatită, psoriazis, erupție cutanată maculară tranzitorie, erupție cutanată papuloasă tranzitorie, keratoză lichenoidă, erupție cutanată pustuloasă tranzitorie, dermatită buloasă, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, necroliză epidermică toxică și erupție cutanată toxică.

n Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă tranzitorie, erupție cutanată maculopapuloasă tranzitorie și erupție cutanată pruriginoasă tranzitorie.

o Include artrită și poliartrită. p Include astenie și oboseală. q Include creșterea valorii transaminazelor, creșterea valorii alaninaminotransferazei și creșterea valorii aspartataminotransferazei. r Include hipersensibilitate la medicament și reacție asociată perfuziei.

Reacțiile adverse selectate, descrise mai jos, se bazează pe siguranța retifanlimab în monoterapie în cadrul unei populații de siguranță grupate de 452 pacienți cu patologii maligne solide avansate, inclusiv pacienți cu CCM metastatic sau avansat local, recidivant și pe siguranța retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel administrat la 154 pacienți cu CCSCA metastatic sau inoperabil și recidivant local. Ghidurile de tratament pentru abordarea terapeutică a acestor reacții adverse sunt descrise la pct. 4.2.

Reacții adverse mediate imun (vezi pct. 4.4).

Pneumonita mediată imun a survenit la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 1,3% dintre pacienți cu gradul 2, 0,9% dintre pacienți cu gradul 3 și 0,2% dintre pacienți cu gradul 5. Timpul median până la debutul pneumonitei a fost de 100 zile (interval: 43-673 zile). Pneumonita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 0,2% dintre pacienți. Dintre pacienții cu pneumonită, la 71,4% s-au administrat corticosteroizi sistemici. Pneumonita s-a remis la 78,6% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 37 zile (interval: 9-104 zile).

Colita mediată imun a survenit la 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 1,1% dintre pacienți cu gradul 2, 0,4% dintre pacienți cu gradul 3 și 0,2% dintre pacienți cu gradul 4. Timpul median până la debutul colitei a fost de 165,5 zile (interval: 11-749 zile). Colita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 0,9% dintre pacienți. Dintre pacienții cu colită, la 75% s-au administrat corticosteroizi sistemici și la 8,3% s-a administrat alt imunosupresor (infliximab). Colita s-a remis la 66,7% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 83,5 zile (interval: 15-675 zile).

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, colita mediată imun a survenit la 10,4% dintre pacienți, incluzând 3,2% dintre pacienți cu gradul 2, 2,6% dintre pacienți cu gradul 3 și 0,6% dintre pacienți cu gradul 4. Timpul median până la debutul colitei a fost de 83,5 zile (interval: 3-271 zile). Colita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 1,3% dintre pacienți. Dintre pacienții cu colită, la 93,8% s-au administrat corticosteroizi sistemici și la 6,3% s-a administrat alt imunosupresor (infliximab). Colita s-a remis la 93,8% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 27 zile (interval: 1-102 zile).

Nefrita mediată imun a survenit la 2% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 0,4% dintre pacienți cu gradul 2, 1,1% dintre pacienți cu gradul 3 și 0,4% dintre pacienți cu gradul 4. Timpul median până la debutul nefritei a fost de 176 zile (interval: 15-515 zile). Nefrita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 1,1% dintre pacienți. Dintre pacienții cu nefrită, la 66,7% s-au administrat corticosteroizi sistemici. Nefrita s-a remis la 44,4% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 22,5 zile (interval: 9-136 zile).

Hipotiroidia a survenit la 10,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 4,9% dintre pacienți cu gradul 2. Timpul median până la debutul hipotiroidiei a fost de 88 zile (interval: 1-505 zile). Niciunul dintre evenimente nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab. Hipotiroidia s-a remis la 32,6% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 56 zile (interval: 2-224 zile).

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, hipotiroidia a survenit la 14,3% dintre pacienți, incluzând 9,1% dintre pacienți cu gradul 2 și 0,6% dintre pacienți cu gradul 4. Timpul median până la debutul hipotiroidiei a fost de 138,5 zile (interval: 55-390 zile). Hipotiroidia a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 1 pacient. Hipotiroidia s-a remis la 27,3% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 114 zile (interval: 57-212 zile).

Hipertiroidia a survenit la 5,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 2,7% dintre pacienți cu gradul 2. Timpul median până la debutul hipertiroidiei a fost de 55,5 zile (interval: 8-575 zile). Niciunul dintre evenimente nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab. Hipertiroidia s-a remis la 61,5% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 74 zile (interval: 15-295 zile).

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, hipertiroidia a survenit la 8,4% dintre pacienți, incluzând 3,2% dintre pacienți cu gradul 2 și 0,6% dintre pacienți cu gradul 3. Timpul median până la debutul hipertiroidiei a fost de 82 zile (interval: 8-278 zile). Niciunul dintre evenimente nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab. Hipertiroidia s-a remis la 76,9% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 29 zile (interval: 8-130 zile).

Hipofizita a survenit la 0,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 0,4% dintre pacienți cu gradul 2 și 0,2% dintre pacienți cu gradul 3. Timpul median până la debutul hipofizitei a fost de 308 zile (interval: 266-377 zile). Hipofizita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 0,2% dintre pacienți. Hipofizita s-a remis la 33,3% dintre pacienți, cu un timp până la remisie de 6 zile.

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, hipofizita a survenit la 2 pacienți (1,3%, ambii cu gradul 2). Timpul median până la debutul hipofizitei a fost de 192 zile (interval: 90-294 zile). Niciunul dintre evenimente nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab. Hipofizita s-a remis la 1 pacient din 2, cu un timp până la remisie de 8 zile.

Insuficiența suprarenală a survenit la 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 0,4% dintre pacienți cu gradul 2 și 0,4% dintre pacienți cu gradul 3. Timpul median până la debutul insuficienței suprarenale a fost de 220,5 zile (interval: 146-275 zile). Niciunul dintre evenimente nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab. Insuficiența suprarenală s-a remis la 25% dintre pacienți, cu un timp până la remisie de 12 zile.

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, insuficiența suprarenală a survenit la 5,8% dintre pacienți, incluzând 1,9% dintre pacienți cu gradul 2 și 1,9% dintre pacienți cu gradul 3. Timpul median până la debutul insuficienței suprarenale a fost de 197 zile (interval: 63-302 zile). Un eveniment a dus la oprirea administrării de retifanlimab.

Insuficiența suprarenală s-a remis la 44,4% dintre pacienți, cu un timp până la remisie de 13,5 zile.

Diabetul zaharat de tip 1, manifestat sub formă de cetoacidoză diabetică (gradul 3), a survenit la 0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie. Timpul până la debutul cetoacidozei diabetice a fost de 284 zile. Evenimentul nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab și s-a remis, cu un timp până la remisie de 6 zile.

Hepatita mediată imun a survenit la 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 0,9% dintre pacienți cu gradul 2, 2,4% dintre pacienți cu gradul 3 și 0,2% dintre pacienți cu gradul 4. Timpul median până la debutul hepatitei a fost de 70,5 zile (interval: 8-580 zile). Hepatita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 1,5% dintre pacienți. Dintre pacienții cu hepatită, la 81,3% s-au administrat corticosteroizi sistemici și la 6,3% s-a administrat alt imunosupresor (micofenolat mofetil). Hepatita s-a remis la 56,3% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 22 zile (interval: 6-104 zile).

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, hepatita mediată imun a survenit la 2 pacienți (1,3%, ambii cu gradul 3). Timpul median până la debutul hepatitei a fost de 195,5 zile (interval: 140-251 zile). Hepatita a dus la oprirea administrării de retifanlimab la 1 pacient. Ambilor pacienți cu hepatită li s-au administrat corticosteroizi sistemici și alt imunosupresor (micofenolat de mofetil). Hepatita s-a remis la ambii pacienți, cu un timp median până la remisie de 58,5 zile (interval: 57-60 zile).

Reacții cutanate mediate imun

Reacțiile cutanate mediate imun au survenit la 9,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 8% dintre pacienți cu gradul 2, 1,1% dintre pacienți cu gradul 3 și 0,2% dintre pacienți cu gradul 4. Timpul median până la debutul reacțiilor cutanate a fost de 86 zile (interval: 2-589 zile). Reacțiile cutanate au dus la oprirea administrării de retifanlimab la 0,7% dintre pacienți. Dintre pacienții cu reacții cutanate, la 32,6% s-au administrat corticosteroizi sistemici.

Reacțiile cutanate s-au remis la 72,1% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 37 zile (interval: 3-470 zile).

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, reacțiile cutanate mediate imun au survenit la 11,7% dintre pacienți, incluzând 9,7% dintre pacienți cu gradul 2 și 1,9% dintre pacienți cu gradul 3. Timpul median până la debutul reacțiilor cutanate a fost de 46,5 zile (interval: 2-443 zile). Reacțiile cutanate au dus la oprirea administrării de retifanlimab la 2 pacienți. Dintre pacienții cu reacții cutanate, la 33,3% s-au administrat corticosteroizi sistemici.

Reacțiile cutanate s-au remis la 72,2% dintre pacienți, cu un timp median până la remisie de 22 zile (interval: 5-385 zile).

Reacțiile asociate perfuziei au survenit la 6,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat retifanlimab în monoterapie, incluzând 2,2% dintre pacienți cu gradul 2 și 0,4% dintre pacienți cu gradul 3. Reacțiile asociate perfuziei au dus la oprirea administrării de retifanlimab la 0,4% dintre pacienți.

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel, reacțiile asociate perfuziei au survenit la 9,7% dintre pacienți, incluzând 1,9% dintre pacienți cu gradul 3. Niciuna dintre reacțiile asociate perfuziei nu a dus la oprirea administrării de retifanlimab.

La pacienții cu CCSCA cărora li s-a administrat retifanlimab în asociere cu chimioterapie, proporția de pacienți care au prezentat o modificare a rezultatelor analizelor de laborator față de momentul inițial până la valori anormale de gradul 3 sau 4, survenită la > 3% dintre pacienți, a fost 42,8% pentru număr scăzut de limfocite, 52% pentru număr scăzut de neutrofile, 4,5% pentru lipază, 3,9% pentru alaninaminotransferază și 3,9% pentru aspartataminotransferază.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru identificarea semnelor sau simptomelor de reacții adverse și trebuie instituit tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori ai PD-1/PD-L1 (receptor 1 cu rol în controlul morții celulare programate/ligandul receptorului 1 cu rol în controlul morții celulare programate). Codul ATC: L01FF10

Retifanlimab este un anticorp monoclonal umanizat, imunoglobulină de tip G4 (IgG4) care se leagă de receptorul 1 al morții celulare programate (PD-1) și blochează interacțiunea acestuia cu liganzii săi

PD-L1 și PD-L2. Implicarea PD-1 cu liganzii săi PD-L1 și PD-L2, care sunt exprimați prin celule de prezentare a antigenului și pot fi exprimați prin celule tumorale și/sau alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea funcției celulelor T, cum sunt proliferarea, secreția de citokine și activitatea citotoxică. Retifanlimab se leagă de receptorul PD-1, blochează interacțiunea cu liganzii acestuia

PD-L1 și PD-L2 și potențează activitatea celulelor T.

Au fost detectați mai puțin frecvent anticorpi anti-medicament (AAM). Nu au fost observate dovezi ale impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

Carcinom cu celule scuamoase al canalului anal (CCSCA)

Eficacitatea și siguranța retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel au fost studiate în studiul

POD1UM-303/InterAACT-2, un studiu multicentric de fază III randomizat, în regim dublu-orb, în care au fost înrolați pacienți cu CCSCA metastatic sau inoperabil și recidivant local, cărora nu li se administrase anterior chimioterapie. Pacienții cu boală autoimună activă sau cu o afecțiune medicală care necesita imunosupresie, insuficiență hepatică sau renală severă, boală cardiacă semnificativă clinic, antecedente de transplant de organ, un indice de performanță al Grupului Estic de Cooperare în

Domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (PS) ≥ 2 sau dovezi de boală pulmonară interstițială sau pneumonită non-infecțioasă activă nu au fost eligibili. Pacienții cărora nu li se administrase anterior alt tratament sistemic în afară de un agent de radiosensibilizare sau terapie neoadjuvantă sau adjuvantă finalizată > 6 luni înainte de includerea în studiu au fost eligibili și de asemenea pacienții cu rezultat HIV pozitiv dacă prezentau o încărcare virală nedetectabilă, un număr

CD4+ ≥ 200 celule/microlitru și le administra terapie antiretrovirală. În studiu nu au fost înrolați pacienți cărora li s-a administrat anterior tratament cu terapii țintite PD-(L)1.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 (< 1% față de ≥ 1%), regiune și anvergura bolii (recidivantă local față de metastatică). Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra una dintre următoarele:

* Retifanlimab 500 mg intravenos o dată la 4 săptămâni în Ziua 1, carboplatină ASC de 5 mg/ml în Ziua 1 și paclitaxel 80 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 timp de 6 cicluri, urmate de retifanlimab 500 mg intravenos o dată la 4 săptămâni.

* Placebo intravenos o dată la 4 săptămâni în Ziua 1, carboplatină ASC 5 mg/ml în Ziua 1 și paclitaxel 80 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 timp de 6 cicluri, urmate de placebo 500 mg intravenos o dată la 4 săptămâni.

Tratamentul cu retifanlimab a continuat până la evoluția bolii, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere a consimțământului, timp de până la 12 luni. Au fost efectuate evaluări ale răspunsului tumoral o dată la 8 săptămâni pe toată perioada tratamentului. Pacienții cărora li s-a administrat placebo în asociere cu carboplatină și paclitaxel și care au prezentat evoluție documentată a bolii (verificată de către o comisie centrală independentă de analiză în regim orb (BICR)) au avut opțiunea de a li se administra retifanlimab 500 mg în monoterapie în cadrul unei perioade de tratament încrucișat.

În rândul celor 308 pacienți înrolați, vârsta mediană a fost 62 ani (interval: 29-86 ani), 31 (10,1%) dintre aceștia având vârsta 75 ani sau peste; 27,9% dintre pacienți erau de sex masculin, 87,3% dintre pacienți erau caucazieni, iar indicele de performanță ECOG a fost 0 (54,5%) sau 1 (45,1%). S-a raportat că 71% efectuaseră anterior radioterapie și 34,7% fuseseră supuși unei intervenții chirurgicale. 4% dintre pacienți aveau rezultat HIV pozitiv. 83% dintre pacienți aveau boală metastatică la momentul inițial. Expresia PD-L1 ≥ 1% a fost prezentă la 91% dintre tumori.

Principalul criteriu final de evaluare a eficacității a fost reprezentat de supraviețuirea fără evoluția bolii (SFEV), evaluat de o BICR conform Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) v1.1, iar principalul criteriu final secundar de evaluare a fost reprezentat de supraviețuirea globală (SG). Alte criterii finale secundare de evaluare a eficacității au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DR).

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în rezumat în Tabelul 3, Figura 1 și Figura 2.

Tabelul 3: Rezultate de eficacitate în studiul POD1UM-303/InterAACT-2 la pacienți cu CCSCA metastatic sau inoperabil și recidivant local

ZYNYZ în asociere cu Placebo în asociere cu carboplatină și carboplatină și

Criteriu final de evaluare paclitaxel paclitaxel (N = 154) (N = 154)

Supraviețuire fără evoluția boliia,b

Evenimente, n (%) 92 (59,7) 110 (71,4)

Mediana în luni (IÎ 95%) 9,3 (7,5; 11,3) 7,4 (7,1; 7,7)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,63 (0,47; 0,84)

Valoarea pc 0,0013

Supraviețuire globalăd

Decese, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)

Mediana în luni (IÎ 95%) 32,8 (25,7; 44,5) 22,2 (15,7; 27,2)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,75 (0,55; 1,01)

Rata de răspuns obiectiva

Rata de răspuns obiectiv (IÎ 95%) 55,8% (47,6; 63,8) 44,2% (36,2; 52,4)

IÎ = interval de încredere. a Pe baza analizei primare. b Durata mediană a monitorizării pentru SFEV: ZYNYZ în asociere cu carboplatină și paclitaxel = 7,6 luni (interval:

0-33,9 luni); placebo în asociere cu carboplatină și paclitaxel = 7,1 luni (interval: 0-27,4 luni). c Valoarea p bilaterală pe baza testului de rang logaritmic stratificat. d Pe baza analizei finale; SG nu a atins pragul prespecificat pentru semnificație statistică.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFEV în studiul POD1UM-303/InterAACT-2 (analiza finală) 1,0 Tratament

ZYNYZ + carboplatina + paclitaxel 0,9 P Iacebo + carboplatina + paclitaxel 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 + Cenzurat 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Timp de la randomizare (luni) Număr de pacienți cu risc

ZYNYZ + carboplatina + 154 139 117 103 75 59 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 paclitaxel

PIacebo + carboplatina + 154 128 100 84 54 39 28 23 29 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0 paclitaxel

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul POD1UM-303/InterAACT-2 (analiza finală) 1,0 Tratament

ZYNYZ + carboplatina + paclitaxel 0,9 P Iacebo + carboplatina + paclitaxel 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 + Cenzurat 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Timp de la randomizare (luni) Număr de pacienți cu risc

ZYNYZ + carboplatina + 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0 paclitaxel

PIacebo + carboplatina + 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 paclitaxel

Probabilitatea de supraviețuire globală Probabilitatea de supraviețuire fără evoluția bolii

Carcinom cu celule Merkel (CCM)

Eficacitatea și siguranța retifanlimab au fost studiate în studiul POD1UM-201, un studiu multiregional în regim deschis, cu un singur grup de tratament, în care au fost înrolați pacienți cu CCM metastatic sau avansat local, recidivant, cărora nu li se administrase anterior tratament sistemic pentru boala în stadiu avansat. Pacienții cu boală autoimună activă sau cu o afecțiune medicală care necesita imunosupresie, insuficiență hepatică sau renală severă, boală cardiacă semnificativă clinic, antecedente de transplant de organ sau un indice ECOG PS ≥ 2 nu au fost eligibili. Pacienții cu rezultat HIV pozitiv, cu încărcare virală nedetectabilă, un număr CD4+ ≥ 300 celule/microlitru, cărora li se administra tratament cu antiretrovirale, au fost eligibili.

Pacienților li s-a administrat retifanlimab 500 mg o dată la 4 săptămâni până la evoluția bolii sau toxicitate inacceptabilă timp de maxim 2 ani. Evaluarea eficacității a avut loc o dată la 8 săptămâni în primul an de tratament și o dată la 12 săptămâni ulterior. Valoarea rezultatului principal de eficacitate aferentă ratei de răspuns obiectiv confirmate și durata răspunsului au fost evaluate de o comisie centrală independentă de analiză conform RECIST v1.1. Toate răspunsurile în curs au fost monitorizate timp de cel puțin 12 luni.

În total, 101 pacienți au fost supuși analizei de eficacitate. Vârsta mediană a pacienților înrolați a fost 71,1 ani (interval: 38-90 ani), din care 39 (39%) aveau vârsta 75 ani sau peste; 67,3% dintre pacienți erau de sex masculin, toți pacienții în afară de unul erau caucazieni, iar indicele de performanță al

Grupului Estic de Cooperare în Domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group) a fost 0 (73,3%) sau 1 (26,7%). 37% dintre pacienți au raportat că efectuaseră anterior radioterapie și 68,3% fuseseră supuși anterior unei intervenții chirurgicale. 90% dintre pacienți aveau boală metastatică. Un pacient avea rezultat HIV pozitiv. Majoritatea probelor tumorale testate (72,3%) au prezentat rezultat pozitiv pentru poliomavirusul cu celule Merkel (MCPyV).

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în rezumat în Tabelul 4. Durata mediană a tratamentului a fost 10,3 luni (interval: 1 zi-24,8 luni).

Tabelul 4: Rezultate de eficacitate în studiul POD1UM-201 la pacienți cu CCM metastatic sau avansat local, recidivant

ZYNYZ

Criteriu final de evaluare (N = 101)

Rata de răspuns obiectiv

Rata de răspuns obiectiv (IÎ 95%) 53,5% (43,3; 63,5)

Răspuns complet 16,8%

Răspuns parțial 36,6%

Durata răspunsului

Mediana în luni (IÎ 95%) 25,3 (14,2; NE)

Minim, maxim (luni) 1,1; 38,7+

IÎ = interval de încredere; NE = neestimabil; + denotă răspuns în curs.

Durata mediană a monitorizării: 17,6 luni (interval: 1,1-38,7 luni).

Eficacitate și statusul PD-L1/MCPyV

A fost observată activitate clinică indiferent de statusul PD-L1 sau MCPyV. Tabelul 5 prezintă în rezumat ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia tumorală a PD-L1 și de statusul MCPyV la pacienții cu CCM netratați anterior prin chimioterapie, cu rezultate ale biomarkerilor centrali în studiul

POD1UM-201.

Tabelul 5: Ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia tumorală a PD-L1 și de statusul

MCPyV ZYNYZ

Ratele de răspuns obiectiv (IÎ 95%)

N = 101

Expresia PD-L1a la limita de ≥ 1%

Pozitiv (n = 83) 57,8% (46,5; 68,6)

Negativ sau lipsă (n = 18) 33,3% (13,3; 59,0)

Statusul MCPyV

Pozitiv (n = 73) 52,1% (40; 63,9)

Negativ, neconcludent sau lipsă (n = 28) 57,1% (37,2; 75,5)

MCPyV = poliomavirus cu celule Merkel. a Expresia PD-L1 a fost determinată prin IHC utilizând interpretarea scorului pozitiv combinat (SPC).

Carcinom cu celule scuamoase al canalului anal (CCSCA)

Dintre cei 154 pacienți tratați cu retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel în cadrul populației de evaluare a eficacității din studiul POD1UM-303/InterAACT-2, 37,7% (58/154) aveau vârsta 65 ani sau peste și 9,1% (14/154) aveau vârsta 75 ani sau peste. Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește eficacitatea între pacienții vârstnici și pacienții mai tineri tratați cu retifanlimab în asociere cu carboplatină și paclitaxel.

Carcinom cu celule Merkel (CCM)

Dintre cei 101 pacienți cărora li s-a administrat retifanlimab în cadrul populației de eficacitate în studiul POD1UM-201, 76,2% (77/101) aveau vârsta 65 ani sau peste și 38,6% (39/101) aveau vârsta 75 ani sau peste. Ratele de răspuns obiectiv în aceste grupe de vârstă au fost 55,8% (IÎ 95%: 44,1; 67,2), respectiv 48,7% (IÎ 95%: 32,4; 65,2).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ZYNYZ la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul CCM și

CCSCA. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Parametrii farmacocinetici (FC) ai retifanlimabului au fost caracterizați utilizând o analiză de farmacocinetică populațională cu date de concentrare colectate de la 788 pacienți cu diferite tipuri de cancer cărora li s-au administrat doze de retifanlimab de 1, 3, 10 mg/kg o dată la 2 săptămâni, 375 mg o dată la 3 săptămâni sau 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg și 750 mg o dată la 4 săptămâni. ASC a fost proporțională cu doza în intervalul de doze studiat. Media geometrică (CV%) a Cmax și ASC la starea de echilibru la doza recomandată de 500 mg o dată la 4 săptămâni au fost 197 mg/l (25,4%) și 2 270 zi*mg/l (35,1%).

Valoarea mediei geometrice (CV%) pentru volumul de distribuție la starea de echilibru este 6 l (19,8%).

Calea metabolică a retifanlimab nu a fost caracterizată. Se anticipează că retifanlimab este catabolizat prin procese de degradare proteică.

Clearance-ul mediei geometrice (CV%) al retifanlimab după prima doză a fost de 0,301 l/zi (38,3%) și a scăzut în timp cu 22,9%, ceea ce a dus la un clearance la starea de echilibru de 0,232 l/zi (35,7%).

Pentru doza recomandată de 500 mg o dată la 4 săptămâni, timpul de înjumătățire plasmatică este de 15,6 zile (31,5%), respectiv 19,8 zile (29,9%), după prima doză, respectiv la starea de echilibru.

Nu se anticipează ca următorii factori să aibă efecte importante clinic asupra farmacocineticii retifanlimab: vârsta (interval: 18-94 ani), greutatea (33-133 kg), sexul, rasa sau încărcarea tumorală.

Efectul insuficienței renale asupra clearance-ului retifanlimab a fost evaluat prin analize de farmacocinetică populațională la pacienți cu insuficiență renală ușoară (n = 354) sau moderată (n = 151) (RFGe între 89 și 30 ml/min și 1,73m2; n = 505) în comparație cu pacienți cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min și 1,73m2; n = 263). Nu au fost observate diferențe importante clinic în ceea ce privește clearance-ul retifanlimab. Sunt disponibile date limitate la pacienții cu insuficiență renală severă (n = 4, cea mai scăzută valoare a RFGe 26,0 ml/min și 1,73m2). Retifanlimab nu a fost studiat la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.

Efectul insuficienței hepatice asupra clearance-ului retifanlimab a fost evaluat prin analize de farmacocinetică populațională la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (n = 93; BT > LSVN până la 1,5 LSVN sau AST > LSVN) în comparație cu pacienți cu funcție hepatică normală (n = 692; BT și

AST ≤ LSVN). Nu au fost observate diferențe importante clinic în ceea ce privește clearance-ul retifanlimab. Sunt disponibile date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (n = 1; BT între de 1,5 și de 3,0 ori LSVN și orice valoare a AST). Retifanlimab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (BT între de 3,0 și de 10 ori LSVN și orice valoare a AST).

Nu au fost observate aspecte cu semnificație toxicologică la maimuțe în studii cu durata de până la 13 săptămâni la expuneri suficient de mari comparativ cu expunerea clinică la doza recomandată de 500 mg retifanlimab o dată la 4 săptămâni.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potențialului carcinogen sau genotoxic al retifanlimab.

Nu au fost efectuate studii cu retifanlimab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale. O funcție centrală a căii PD-1/PD-L1 este aceea de a conserva sarcina, menținând toleranța imună maternă față de făt. La modelele murinice de gestație s-a demonstrat că blocarea semnalelor PD-L1 perturbă toleranța față de făt și duce la o creștere a pierderii fetale; prin urmare, riscurile posibile ale administrării de retifanlimab în timpul sarcinii includ rate crescute de avort sau deces fetal tardiv. După cum s-a raportat în literatura de specialitate, nu au existat malformații asociate blocării semnalelor PD-1/PD-L1 la puii acestor animale; cu toate acestea, au survenit tulburări mediate imun la șoarecii knockout PD-1 și PD-L1. Pe baza mecanismului său de acțiune, expunerea fetală la retifanlimab poate crește riscul de apariție a unor tulburări mediate imun sau de modificare a răspunsului imun normal.

Acetat de sodiu trihidrat (pentru ajustarea pH-ului) (E262)

Acid acetic glacial (E260)

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și/sau solvenți, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. Prin aceeași linie de perfuzie nu trebuie administrate concomitent alte medicamente.

Flaconul nedeschis 2 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 ºC și 8 ºC și pentru 8 ore la temperatura camerei (între 20 ºC și 25 ºC).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de utilizare, constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 ºC și 8 °C, exceptând situația în care diluarea a avut loc în condiții controlate și aseptice validate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I, închis cu dop din cauciuc clorobutilic acoperit cu FluroTec, sigiliu din aluminiu și capac fără filet detașabil din plastic, conținând 20 ml de concentrat.

Fiecare cutie conține un flacon.

Preparare și administrare

* Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru prezența de particule și modificări de culoare. Retifanlimab este o soluție transparentă până la ușor opalescentă, incoloră până la galben pal, fără particule vizibile. Flaconul trebuie eliminat dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau se observă particule vizibile.

* A nu se agita flaconul.

* A se extrage 20 ml (500 mg) de retifanlimab concentrat din flacon și a se transfera într-o pungă de perfuzie intravenoasă conținând soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a prepara o soluție diluată cu o concentrație finală între 1,4 mg/ml și 10 mg/ml. A se utiliza pungi de perfuzie din policlorură de vinil (PVC) și ftalat de di-2-etilhexil (DEHP), copolimer de poliolefină, poliolefină cu poliamidă sau etilen-acetat de vinil.

* A se amesteca soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita punga de perfuzie.

* Din punct de vedere microbiologic, după ce a fost preparată, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată: − Pentru 8 ore la temperatura camerei (între 20 °C și 25 °C) (inclusiv timpul de administrare a perfuziei).

SAU − Pentru 24 ore la frigider (între 2 °C și 8 °C). Dacă este ținută la frigider, lăsați soluția diluată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare. Soluția diluată trebuie administrată în interval de 4 ore (inclusiv timpul de administrare a perfuziei) după ce a fost scoasă din frigider. A nu se congela.

* Soluția diluată trebuie aruncată dacă prezintă modificări de culoare sau conține particule străine, altele decât urme de particule translucide până la albe.

* Soluția de retifanlimab trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă în decurs de 30 minute utilizând un filtru în linie sau suplimentar, cu dimensiunea de la 0,2 microni la 5 microni sau un filtru în linie sau suplimentar tip rețea cu dimensiunea de 15 microni, steril, apirogen, cu legare scăzută de proteine, din polietersulfonă, fluorură de poliviniliden sau acetat de celuloză.

* Nu trebuie administrate alte medicamente concomitent prin aceeași linie de perfuzie.

* Retifanlimab este indicat unei singure utilizări; orice cantitate neutilizată rămasă în flacon trebuie aruncată.

* Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Olanda

EU/1/24/1800/001

Data primei autorizări: 19 aprilie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.