ZYKADIA 150mg kapseln merkblatt medikamente

Zykadia 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Kapsel der Größe 00 (Länge ca. 23,3 mm) mit weißem opakem Unterteil, blauem opakem Oberteilund dem Aufdruck 'LDK 150MG“ auf dem Oberteil und 'NVR“ auf dem Unterteil; sie enthält einweißes bis fast weißes Pulver.

Zykadia wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung desfortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinoms (NSCLC).

Zykadia wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung desfortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinoms (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden.

Die Behandlung mit Ceritinib sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur

Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

ALK-Nachweis

Für die Auswahl von Patienten mit ALK-positivem NSCLC ist ein genaues und validiertes Verfahrendes ALK-Nachweises erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor Einleitung der Therapie mit Ceritinib nachgewiesen sein.

Die Beurteilung eines ALK-positiven NSCLC sollte durch Labore durchgeführt werden, dienachweislich über Kenntnisse bei der Anwendung der spezifisch angewendeten Technologienverfügen.

Die empfohlene Dosis von Ceritinib beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit, immer zuderselben Uhrzeit.

Die empfohlene Höchstdosis mit einer Mahlzeit beträgt 450 mg oral einmal täglich. Die Behandlungsollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird.

Wurde eine Dosis versäumt, sollte sie der Patient einnehmen, es sei denn, die nächste Dosis istinnerhalb der nächsten 12 Stunden vorgesehen.

Bei Erbrechen im Zuge der Behandlung sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondernmit der nächsten planmäßigen Dosis fortfahren.

Bei Patienten, die 150 mg täglich, mit einer Mahlzeit eingenommen, nicht vertragen, sollte Ceritinibabgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen

Eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion von Ceritinib kann in

Abhängigkeit von der Sicherheit und Verträglichkeit im Einzelfall erforderlich sein. Ist eine

Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt ist, erforderlich, solltedies in Schritten von jeweils 150 mg täglich geschehen. Es ist darauf zu achten, dass eventuelle

Nebenwirkungen möglichst früh erkannt und mittels unterstützender Standardmaßnahmen behandeltwerden.

Unter den Patienten, die mit 450 mg Ceritinib, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden,trat bei 24,1 % der Patienten eine Nebenwirkung auf, die mindestens eine Dosisanpassung erforderlichmachte, und bei 55,6 % der Patienten eine Nebenwirkung, die mindestens eine Dosisunterbrechungerforderlich machte. Im Median betrug die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion 9,7 Wochen.

Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der Empfehlungen für den Fall einer Dosisunterbrechung,einer Dosisreduktion oder einer Beendigung der Ceritinib-Therapie bei ausgewählten

Nebenwirkungen.

Tabelle 1 Anpassung der Ceritinib-Dosis und Behandlungsempfehlungen für den Fall von

Nebenwirkungen

Kriterien Dosierung von Ceritinib

Schwere oder unerträgliche Formen von Unterbrechung der Behandlung mit Ceritinib, bis

Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz eine Besserung eingetreten ist; anschließend kannoptimaler antiemetischer bzw. die Behandlung mit einer um 150 mg reduziertenantidiarrhoischer Therapie Dosis wieder aufgenommen werden.

Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT) Unterbrechung der Behandlung mit Ceritinib, bis dieoder Aspartataminotransferase (AST) auf ALT/AST-Werte auf das Ausgangsniveau odermehr als das 5-Fache der oberen maximal auf das 3-Fache der ULN zurückgegangen

Normgrenze (upper limit of normal, ULN) sind; anschließend kann die Behandlung mit einerbei gleichzeitigem Gesamtbilirubin um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen≤2 x ULN werden.

Anstieg von ALT oder AST auf mehr als Endgültiges Absetzen von Ceritinib.

das 3-Fache der ULN bei gleichzeitigem

Gesamtbilirubin >2 x ULN (ohne

Cholestase oder Hämolyse)

Behandlungsbedingte interstitielle Endgültiges Absetzen von Ceritinib.

Lungenerkrankung (interstitial lung disease,

ILD)/Pneumonitis beliebigen Grades

QT nach Korrektur für die Herzfrequenz Unterbrechung der Behandlung mit Ceritinib, bis der(QTc) >500 ms in mindestens 2 separaten QTc-Wert auf den Ausgangswert oder auf einen

Elektrokardiogrammen (EKGs) Wert ≤480 ms zurückgegangen ist; der

Elektrolytstatus ist zu überprüfen und ggf.

auszugleichen, anschließend kann die Behandlungmit einer um 150 mg reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

QTc >500 ms oder Veränderung gegenüber Endgültiges Absetzen von Ceritinib.

der Baseline um >60 ms und Torsade de

Pointes oder polymorphe ventrikuläre

Tachykardie oder Zeichen/Symptome einerschwerwiegenden Arrhythmie

Bradykardiea (symptomatisch, kann schwer Unterbrechung der Behandlung mit Ceritinib, bis dieund medizinisch signifikant sein, ärztliche Bradykardie asymptomatisch (Grad ≤1) geworden

Intervention indiziert) oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schlägepro Minute (bpm) angestiegen ist.

Überprüfung ob gleichzeitig Arzneimittel, von denenbekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachenkönnen oder Antihypertensiva angewendet werden.

Wird eine Begleitmedikation, die zur Bradykardiebeiträgt, identifiziert und abgesetzt oder deren Dosisangepasst, kann die Behandlung mit Ceritinib in derfrüheren Dosierung wieder aufgenommen werden,nachdem die Bradykardie asymptomatisch gewordenoder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpmangestiegen ist.

Wird keine Begleitmedikation identifiziert, die zur

Bradykardie beiträgt, oder werden die zur

Bradykardie beitragenden Arzneimittel nichtabgesetzt bzw. nicht in veränderter Dosierunggegeben, kann die Behandlung mit Ceritinib miteiner um 150 mg reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden, nachdem die Bradykardieasymptomatisch geworden oder die Herzfrequenzauf mindestens 60 bpm angestiegen ist.

Bradykardiea (mit lebensbedrohlichen Endgültiges Absetzen von Ceritinib, wenn keine

Folgen, dringende Intervention indiziert) Begleitmedikation identifiziert wird, die zur

Bradykardie beiträgt.

Wird eine Begleitmedikation, die zur Bradykardiebeiträgt, identifiziert und abgesetzt oder ihre Dosisangepasst, kann die Behandlung mit Ceritinib miteiner um 150 mg reduzierten Dosis und unterengmaschiger Überwachung wieder aufgenommenwerden, nachdem die Bradykardie asymptomatischgeworden oder die Herzfrequenz auf mindestens60 bpm angestiegen ist.b

Anhaltende Hyperglykämie mit Werten über Unterbrechung der Behandlung mit Ceritinib, bis die250 mg/dl trotz optimaler Hyperglykämie ausreichend unter Kontrolleblutzuckersenkender Therapie gebracht ist; anschließend kann die Behandlung miteiner um 150 mg reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

Kann eine ausreichende Blutzuckerkontrolle trotzoptimaler medizinischer Behandlung nicht erreichtwerden, muss Ceritinib endgültig abgesetzt werden.

Lipase- oder Amylaseerhöhung auf ≥ Grad 3 Unterbrechung der Behandlung mit Ceritinib, bis die

Lipase- oder Amylasewerte auf ≤ Grad 1zurückgehen; anschließend kann die Behandlung miteiner um 150 mg reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute (bpm)b Endgültiges Absetzen im Falle eines Rezidivs.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist,sollte die Dosis von Ceritinib um etwa ein Drittel zu reduziert werden (Dosis ist nicht klinischverifiziert). Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Die Patientensollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Wenn gleichzeitig eine Langzeitbehandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor notwendig ist undder Patient die verringerte Dosis gut verträgt, kann die Dosis bei sorgfältiger Überwachung der

Nebenwirkungen erneut erhöht werden, um eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors ist die Dosis, die vor der Gabe des starken

CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde, wieder einzunehmen.

CYP3A-Substrate

Wenn Ceritinib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, ist die Fachinformation zurgleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel mit CYP3A4-Inhibitoren zu berücksichtigen.

Die gleichzeitige Gabe von Ceritinib mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiertwerden oder mit Arzneimitteln, die über CYP3A metabolisiert werden und eine geringe therapeutische

Breite haben (z. B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin,

Fentanyl, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam,

Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Falls möglich, sollten andere

Arzneimittel, die weniger sensitiv auf eine CYP3A4-Inhibition reagieren, verwendet werden. Fallsdies nicht möglich ist, sollte eine Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel, die über

CYP3A metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, in Betracht gezogenwerden.

Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nichtdurchgeführt. Den vorliegenden Daten zufolge ist jedoch die Ausscheidung von Ceritinib über die

Nieren vernachlässigbar. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten mit starker

Nierenfunktionsstörung geboten, da bei diesen Patienten keine Erfahrungen mit Ceritinib vorliegen(siehe Abschnitt 5.2).

Den vorliegenden Daten zufolge wird Ceritinib hauptsächlich über die Leber eliminiert. Bei der

Behandlung von Patienten mit starker Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten und die

Dosis sollte um ca. ein Drittel reduziert werden, gerundet auf das nächstliegende Vielfache der150-mg-Stärke (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mäßiger

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die begrenzten Daten, die zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ceritinib bei Patienten im Alter ab65 Jahren vorliegen, sprechen nicht dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlichist (siehe Abschnitt 5.2). Daten für Patienten im Alter von über 85 Jahren liegen nicht vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceritinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter bis 18 Jahre istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ceritinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sind einmal täglich mit einer Mahlzeit, immer zur selben

Uhrzeit, einzunehmen. Es ist wichtig, dass Ceritinib mit einer Mahlzeit eingenommen wird, um dieerforderliche Exposition zu erreichen. Die Mahlzeit kann dabei zwischen einer leichten bis hin zueiner vollen Mahlzeit variieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Kapseln sind im Ganzen mit Wasser zuschlucken und dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.

Für Patienten, die aufgrund einer gleichzeitig entwickelten Erkrankung nicht in der Lage sind,

Ceritinib mit einer Mahlzeit einzunehmen, siehe Abschntitt 4.5.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1 % der Patienten auf, die im Rahmen klinischer Studien mit

Ceritinib behandelt wurden. Bei 25 % der Patienten wurde ein ALT-Wert-Anstieg auf Grad 3 oder 4beobachtet. Die Mehrzahl der Fälle war durch eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine

Senkung der Dosis handhabbar. Nur in wenigen Fällen war die Beendigung der Behandlungerforderlich.

Zur Überwachung der Patienten sollten vor Behandlungsbeginn sowie alle 2 Wochen während derersten drei Behandlungsmonate und danach in monatlichen Abständen Leberfunktionstests (ALT,

AST und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden. Bei Patienten, die einen Anstieg der Transaminasenentwickeln, sollten die Leberwerte (Transaminasen und Gesamtbilirubin) bei entsprechenderklinischer Indikation noch häufiger kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei der

Behandlung von Patienten mit starker Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten und die

Dosierung sollte angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die begrenzte Erfahrung bei diesen Patientenzeigte eine Verschlechterung der zugrundeliegenden Erkrankung (hepatische Enzephalopathie) beizwei von 10 Patienten, die einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib nüchtern ausgesetzt waren (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2). Außer der Studienmedikation könnten andere Faktoren einen Einfluss aufdie beobachteten Ereignisse hepatischer Enzephalopathie gehabt haben. Allerdings kann ein

Zusammenhang zwischen der Studienmedikation und den Ereignissen nicht vollständigausgeschlossen werden. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, Fälle von schwerer,lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender ILD/Pneumonitis beobachtet. In den meisten dieserschweren/lebensbedrohlichen Fällen kam es nach Unterbrechung der Behandlung zu einer Besserungoder zur vollständigen Erholung des Patienten.

Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwachtwerden. Andere potenzielle Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschließen, und Ceritinib solltebei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziertwird, endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, eine QTc-Verlängerungbeobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2), die mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre

Tachyarrhythmien (z. B. Torsade de Pointes) oder plötzlichen Tod assoziiert ist.

Bei Patienten mit angeborenem 'Long-QT-Syndrom“ sollte die Anwendung von Ceritinib vermiedenwerden. Die Vorteile und potenziellen Risiken von Ceritinib sollten vor Beginn der Therapie bei

Patienten mit vorbestehender Bradykardie (weniger als 60 Schläge pro Minute [bpm]), bei Patientenmit vorbestehender QTc-Verlängerung oder einer Prädisposition für QTc-Verlängerungen, bei

Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass siedas QT-Intervall verlängern und bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungenund/oder Elektrolytstörungen, in Betracht gezogen werden. Regelmäßige Kontrollen von EKG und

Elektrolytstatus (z. B. Kalium) empfehlen sich bei diesen Patienten. Bei Erbrechen, Diarrhö,

Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung ist, entsprechend der klinischen Indikation, eine Korrekturdes Elektrolytstatus vorzunehmen. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf >500 ms oder um >60 msim Vergleich zu Behandlungsbeginn und Torsade de pointes oder polymorpher ventrikulärer

Tachykardie oder Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie ist die Behandlung mit

Ceritinib endgültig abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf >500 ms in mindestenszwei separaten EKGs sollte die Behandlung mit Ceritinib unterbrochen werden, bis das QTc-Intervallauf den Ausgangswert oder auf einen Wert ≤480 ms zurückgegangen ist. Danach kann die Behandlungmit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und5.2).

Asymptomatische Bradykardien (weniger als 60 Schläge pro Minute) wurden bei 21 von925 Patienten (2,3 %), die in klinischen Studien mit Ceritinib behandelt wurden, beobachtet.

Die Anwendung von Ceritinib in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dasssie Bradykardie verursachen (z. B. Betablocker, Kalziumantagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ,

Clonidin und Digoxin), sollte so weit wie möglich vermieden werden. Herzfrequenz und Blutdrucksind regelmäßig zu kontrollieren. Kommt es zu einer nicht-lebensbedrohlichen symptomatischen

Bradykardie, ist die Behandlung mit Ceritinib zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatischgeworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute (bpm) angestiegen ist;gleichzeitig ist zu prüfen, welche Begleitmedikation der Patient erhält und ob eine Anpassung der

Ceritinib-Dosis erforderlich ist. Im Falle einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist Ceritinib endgültigabzusetzen, es sei denn, es wird eine Begleitmedikation identifiziert, von der bekannt ist, dass sie zueiner Bradykardie oder Hypotonie beiträgt. Ist dies der Fall, sollte die Behandlung mit Ceritinibunterbrochen werden, bis die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz aufmindestens 60 bpm angestiegen ist. Wenn die Dosis der Begleitmedikation angepasst oder dieses

Arzneimittel ganz abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit Ceritinib mit einer um 150 mgreduzierten Dosis und unter engmaschiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, nachdem die

Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In einer Dosis-Optimierungsstudie traten Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen bei 76,9 % der108 Patienten auf, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Ceritinib, mit einer Mahlzeiteingenommen, behandelt wurden. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (52,8 %) und Grad 2(22,2 %). Zwei Patienten (1,9 %) erfuhren jeweils ein Ereignis vom Grad 3 (Diarrhö bzw. Erbrechen).

Bei neun Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikationaufgrund von Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine

Dosisanpassung wegen Erbrechens erforderlich. In derselben Studie war die Inzidenz und Schweregastrointestinaler Nebenwirkungen bei Patienten, die mit 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magenbehandelt wurden, höher (Diarrhö 80,0 %, Übelkeit 60,0 %, Erbrechen 65,5 %; über ein Ereignis vom

Grad 3 wurde bei 17,3 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen(Diarrhö 59,3 %, Übelkeit 42,6 %, Erbrechen 38,0 %; über ein Ereignis vom Grad 3 wurde bei 1,9 %berichtet).

In dieser Dosis-Optimierungsstudie war sowohl in dem Arm der 450 mg mit einer Mahlzeit, als auchin dem Arm, der 750 mg auf nüchternen Magen erhielt, bei keinem Patienten das Absetzen von

Ceritinib aufgrund von Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten überwacht und, in Abhängigkeit von der klinischen Indikation, entsprechend der

Standardversorgung einschließlich Antidiarrhoika, Antiemetika oder Flüssigkeitssubstitutionbehandelt werden. Falls erforderlich, ist die Behandlung zu unterbrechen oder die Dosis zu reduzieren(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Wenn es während der Behandlung zum Erbrechen kommt, sollte keinezusätzliche Einnahme erfolgen. Vielmehr sollte der Patient die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Fälle von Hyperglykämie (aller Schweregrade) wurden bei weniger als 10 % der in klinischen Studienmit Ceritinib behandelten Patienten beobachtet. Der Anteil mit Hyperglykämie der Schweregrade 3-4betrug 5,4 %. Ein besonders hohes Hyperglykämierisiko wurde bei Patienten mit Diabetes mellitusund/oder gleichzeitiger Anwendung von Steroiden ermittelt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Ceritinib sollte der Nüchternblutzucker-Wert kontrolliert werdenund danach, in Abhängigkeit von der klinischen Indikation, eine regelmäßige Überwachungstattfinden. Gegebenenfalls ist eine antihyperglykämische Behandlung einzuleiten bzw. zu optimieren(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Lipase- und/oder Amylaseerhöhungen

In klinischen Studien sind bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, Erhöhungen der Lipaseund/oder Amylase aufgetreten. Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib unddanach, wie klinisch angebracht, hinsichtlich Lipase und Amylaseerhöhungen zu überwachen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8). Fälle von Pankreatitis wurden bei Patienten, die mit Ceritinib behandeltwurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Mittel, die die Plasmakonzentration von Ceritinib erhöhen können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Ceritinib aufnüchternen Magen mit dem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für14 Tage) zu einer Zunahme der AUCinf- und der Cmax-Werte von Ceritinib auf das 2,9- bzw. das1,2-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ceritinib. In Simulationen ist die AUC von Ceritinibim Steady-State bei reduzierter Dosis und gleichzeitiger Gabe mit Ketoconazol (200 mg zweimaltäglich für 14 Tage) vergleichbar mit der AUC nach alleiniger Gabe von Ceritinib. Die gleichzeitige

Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Ceritinib vermiedenwerden. Wenn sich die Kombination von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren (u. a. Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon) nichtvermeiden lässt, sollte die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Dabei ist auf dasnächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitorssollte Ceritinib in derselben Dosis wie vor der Gabe des starken CYP3A-Inhibitors wiedereingenommen werden.

P-gp-Inhibitoren

In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Wird

Ceritinib zusammen mit P-gp-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der

Ceritinib-Konzentration zu rechnen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Inhibitoren ist daher

Vorsicht geboten, und die Patienten sind in diesem Fall sorgfältig auf Nebenwirkungen zuüberwachen.

Mittel, die die Plasmakonzentration von Ceritinib vermindern können

Starke CYP3A- und P-gp-Induktoren

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib aufnüchternen Magen mit dem starken CYP3A/P-gp-Induktor Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage)zu einer Abnahme der AUCinf- und der Cmax-Werte von Ceritinib um 70 % bzw. 44 % im Vergleichzur alleinigen Gabe von Ceritinib. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit starken

CYP3A/P-gp-Induktoren senkt die Plasmakonzentration von Ceritinib. Die Kombination von Ceritinibmit starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Dies betrifft u. a. Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Beigleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Induktoren ist Vorsicht geboten.

Mittel, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Ceritinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf und wird in vitro mit steigendem pH-Wert schlechtlöslich. Magensäure-reduzierende Wirkstoffe (z. B. Protonenpumpenhemmer,

H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinflussen und seine

Bioverfügbarkeit reduzieren. Die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib aufnüchternen Magen mit einem Protonenpumpenhemmer (Esomeprazol) 40 mg täglich über 6 Tagehinweg bei gesunden, nüchternen Probanden reduzierte die AUC von Ceritinib um 76 % und die Cmaxum 79 %. Die Arzneimittelinteraktionsstudie wurde entwickelt, um den Einfluss von

Protonenpumpenhemmern im schlechtesten Szenario zu beobachten, aber in der klinischen

Anwendung scheint der Einfluss des Protonenpumpenhemmers auf die Ceritinib-Exposition wenigerausgeprägt zu sein. Es wurde keine spezielle Studie zur Untersuchung der Auswirkung von

Magensäure reduzierenden Wirkstoffen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady-Statedurchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Protonenpumpenhemmern ist Vorsicht geboten, dadie Ceritinib-Exposition verringert sein könnte. Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen Anwendungvon H2-Blockern oder Antazida. Jedoch ist das Risiko einer klinisch relevanten Abnahme der

Bioverfügbarkeit von Ceritinib bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise geringer, wenn

H2-Blocker 10 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Ceritinib-Dosis und wenn Antazida 2 Stunden voroder 2 Stunden nach der Ceritinib-Dosis angewendet werden.

Mittel, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib beeinflusst werden kann

Substrate von CYP3A und CYP2C9

In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib kompetitiv den Abbau des CYP3A-Substrats Midazolam unddes CYP2C9-Substrats Diclofenac. Auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A wurdebeobachtet.

Ceritinib ist in vivo ein starker CYP3A4-Inhibitor und kann zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln,die über CYP3A metabolisiert werden, führen. Dies kann zu einer erhöhten Serumkonzentration dieser

Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Midazolam (ein CYP3A-sensitives

Arzneimittel) nach einer 3-wöchigen Behandlung von Patienten mit Ceritinib (Einnahme von 750 mgpro Tag ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme) erhöhte die Midazolam AUCinf (90%-KI) um das5,4-Fache (4,6; 6,3) im Vergleich zu alleinigen Gabe von Midazolam. Die gleichzeitige Anwendungvon Ceritinib mit Substraten, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden oder von

Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind und bekanntermaßen eine geringe therapeutische Breitehaben (z. B. Alfuzosin, Amiodarone, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl,

Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Tacrolimus,

Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Falls möglich sollten andere Arzneimittel, dieweniger sensitiv auf eine CYP3A4-Inhibition reagieren, verwendet werden. Falls dies nicht möglichist, sollte eine Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel, die über CYP3A metabolisiertwerden und eine geringe therapeutischer Breite haben, in Betracht gezogen werden.

Ceritinib ist in vivo ein schwacher CYP2C9-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis

Warfarin (ein CYP2C9-sensitives Arzneimittel) nach einer 3-wöchigen Behandlung von Patienten mit

Ceritinib (Einnahme von 750 mg pro Tag ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme) erhöhte die

S-Warfarin AUCinf (90%-KI) um 54% (36%; 75%) im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von

Warfarin. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über

CYP2C9 metabolisiert werden oder mit Substraten von CYP2C9, die bekanntermaßen eine geringetherapeutische Breite haben (z. B. Phenytoin und Warfarin), sollte vermieden werden. Falls dies nichtmöglich ist, sollte eine Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel, die über CYP2C9metabolisiert werden und eine geringe therapeutischer Breite haben, in Betracht gezogen werden.

Wenn eine gleichzeitige Gabe mit Warfarin erforderlich ist, sollte der INR-Wert (International

Normalised Ratio) häufiger kontrolliert werden.

Substrate von CYP2A6 und CYP2E1

In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen auch CYP2A6 und

CYP2E1. Ceritinib kann daher die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend von den genannten Enzymen abgebaut werden. Beigleichzeitiger Anwendung von Ceritinib mit CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht gebotenund die Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Ein Risiko für die Induktion anderer PXR-regulierter-Enzyme neben CYP3A4 kann nicht vollständigausgeschlossen werden. Die Wirksamkeit gleichzeitig eingenommener oraler Kontrazeptiva kannverringert sein.

Mittel, die Substrate von Transportern sind

In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen weder den apikalen

Effluxtransporter MRP2 noch die hepatischen Uptake-Transporter OATP1B1 und OATP1B3, dierenalen Uptake-Transporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Uptake-Transporter fürorganische Kationen OCT1 und OCT2. Es ist daher unwahrscheinlich, dass als Folge einer

Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter klinisch relevante

Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten. Basierend auf In-vitro-Daten kann man davon ausgehen,dass Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen das intestinale P-gp und BCRP hemmt. Deshalbkann Ceritinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch diese

Proteine transportiert werden, erhöhen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von

BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Topotecan, Sulfasalazin) und P-gp-Substraten (Digoxin,

Dabigatran, Colchicin, Pravastatin). Nebenwirkungen sind genau zu beobachten.

In klinischen Studien wurde unter Ceritinib eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Ceritinibist daher bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder eine erhöhte Neigung hierzubesteht, mit Vorsicht anzuwenden; dies gilt auch für Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse I(z. B Chinidin, Procainamid, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid,

Ibutilid) oder mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern könnenwie z. B. Domperidon, Droperidol, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon,

Cisaprid und Moxifloxacin. Eine Überwachung des QT-Intervalls ist für den Fall der gleichzeitigen

Gabe dieser Arzneimittel angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken

Ceritinib sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist miteiner Nahrungsaufnahme erhöht.

Bei Patienten, die aufgrund einer gleichzeitig entwickelten Erkrankung nicht in der Lage sind,

Ceritinib mit einer Mahlzeit einzunehmen, kann Ceritinib als alternativ fortgeführtes

Behandlungsschema auf nüchternen Magen eingenommen werden. Dabei sollte mindestens zwei

Stunden vor und eine Stunde nach der Einnahme keine Nahrung aufgenommen werden. Patientensollten nicht zwischen der Nüchtern-Dosierung und der Dosierung zum Essen wechseln. Die

Dosierung muss passend eingestellt werden, d. h. bei Patienten, die mit 450 mg beziehungsweise300 mg mit einer Mahlzeit behandelt wurden, sollte die Dosierung auf 750 mg beziehungsweise450 mg auf nüchternen Magen erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die mit 150 mg, miteiner Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, sollte die Behandlung beendet werden. Fürweiterführende Empfehlungen zur Dosismodifikation und Behandlungsempfehlungen für den Fall von

Nebenwirkungen, bitte Tabelle 1 beachten (siehe Abschnitt 4.2). Die maximal zulässige Dosierung bei

Einnahme auf nüchternen Magen beträgt 750 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Die Patienten sind anzuweisen, Grapefruits und Grapefruitsaft zu meiden, da dies zu einer Hemmungvon CYP3A in der Darmwand führen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen würde.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während und bis zu 3 Monate nach der

Behandlung mit Ceritinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ceritinib bei

Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3).

Ceritinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Ceritinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürdas Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Ceritinib verzichtet werden soll/die Behandlung mit Ceritinib zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib bei Männern oder Frauen Infertilität verursachen kann (siehe

Abschnitt 5.3).

Zykadia hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung ist

Vorsicht geboten, da bei den Patienten Müdigkeit oder Sehstörungen auftreten können.

Die nachstehenden Nebenwirkungen resultieren aus der Anwendung von Ceritinib bei 925 Patientenmit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die im Rahmen von insgesamt sieben klinischen

Studien, einschließlich zweier randomisierter, aktiv-kontrollierter Phase-III-Studien (Studien A2301und A2303), mit 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen behandelt wurden.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber 750 mg Ceritinib, auf nüchternen Magen eingenommen,betrug 44,9 Wochen (Spanne: 0,1 bis 200,1 Wochen).

Bei Patienten, die mit 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen behandelt wurden, traten mit einer

Inzidenz von ≥10 % die folgenden Nebenwirkungen auf: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit,

Leberwert-Abweichungen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Obstipation,erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Hautausschlag, Anämie und Ösophaguserkrankung.

Nebenwirkungen der Grade 3-4 mit einer Inzidenz von ≥5 % bei Patienten, die mit 750 mg Ceritinibauf nüchternen Magen behandelt wurden, waren Leberwert-Abweichungen, Müdigkeit, Erbrechen,

Hyperglykämie, Übelkeit und Diarrhö.

In der Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8), die sowohl bei vorbehandelten als auch beizuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positiven NSCLC durchgeführt wurde,war das Sicherheitsprofil von Ceritinib in der empfohlenen Dosierung von 450 mg zu einer Mahlzeit(N = 108) insgesamt übereinstimmend mit dem von Ceritinib 750 mg auf nüchternen Magen(N = 110), mit Ausnahme einer Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen. Dabei wurde einevergleichbare Steady-State-Exposition erreicht (siehe Abschnitt 5.1 und Unterabschnitt'Gastrointestinale Nebenwirkungen“ weiter unten).

Tabelle 2 zeigt die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen bei Patienten unter Ceritinib, die insieben klinischen Studien mit einer Dosis von 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden(N = 925). Die Häufigkeitsangaben einiger gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhö, Übelkeit und

Erbrechen) basieren auf Patienten, die mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich zu einer Mahlzeitbehandelt wurden (N = 108).

Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen geordnet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt: diehäufigsten Reaktionen sind zuerst genannt. Außerdem ist bei jeder Nebenwirkung die entsprechende

Häufigkeitskategorie angegeben. Dabei wird nach folgender Konvention (CIOMS III) verfahren: Sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000),sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb einer Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad geordnet.

Tabelle 2 Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden

Systemorganklasse Ceritinib Häufigkeitskategorie

N = 925%

Anämie 15,2 Sehr häufig

Verminderter Appetit 39,5 Sehr häufig

Hyperglykämie 9,4 Häufig

Hypophosphatämie 5,3 Häufig

Sehstörungena 7,0 Häufig

Perikarditisb 5,8 Häufig

Bradykardiec 2,3 Häufig

Pneumonitis d 2,1 Häufig

Diarrhöe 59,3 Sehr häufig

Übelkeite 42,6 Sehr häufig

Erbrechene 38,0 Sehr häufig

Bauchschmerzenf 46,1 Sehr häufig

Obstipation 24,0 Sehr häufig

Ösophaguserkrankungg 14,1 Sehr häufig

Pankreatitis 0,5 Gelegentlich

Abnormale Leberfunktionswerteh 2,2 Häufig

Hepatotoxizitäti 1,1 Häufig

Hautausschlagj 19,6 Sehr häufig

Nierenversagenk 1,8 Häufig

Nierenfunktionsstörungl 1,0 Häufig

Müdigkeitm 48,4 Sehr häufig

Untersuchungen

Abnormale Leberwerten 60,5 Sehr häufig

Gewichtsverlust 27,6 Sehr häufig

Erhöhter Kreatininspiegel im Blut 22,1 Sehr häufig

Verlängertes QT-Intervall im 9,7 Häufig

Elektrokardiogramm

Erhöhter Lipasespiegel 4,8 Häufig

Erhöhter Amylasespiegel 7,0 Häufig

Inklusive aller Fälle, die in den verwendeten Sammelbegriffen enthalten sind:a Sehstörungen (Beeinträchtigung des Sehvermögens, verschwommenes Sehen, Photopsie,

Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsstörung, Presbyopie)b Perikarditis (Perikarderguss, Perikarditis)c Bradykardie (Bradykardie, Sinusbradykardie)d Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis)e Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen basieren auf

Patienten (N = 108), die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Ceritinib, zu einer Mahlzeiteingenommen, in der Studie A2112 (ASCEND-8) behandelt wurden (siehe Unterabschnitt'Gastrointestinale Nebenwirkungen“ weiter unten)f Bauchschmerzen (Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden,epigastrische Beschwerden)g Ösophaguserkrankung (Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie)h Abnormale Leberfunktionswerte (Leberfunktionsstörung, Hyperbilirubinämie)i Hepatotoxizität (arzneimittelbedingte Leberschädigung, cholestatische Hepatitis,hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität)j Hautausschlag (Hautausschlag, akneartige Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag)k Nierenversagen (akute Nierenschädigung, Nierenversagen)l Nierenfunktionsstörung (Azotämie, Nierenfunktionsstörung)m Müdigkeit (Müdigkeit, Schwäche)n Abnormale Leberwerte (erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase,erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen,erhöhte Leberenzyme, abnormale Leberwerte, erhöhte Leberwerte, erhöhte Alkalische

Phosphatase im Blut)

In sieben klinischen Studien waren 168 der 925 Patienten (18,2 %), die mit Ceritinib behandeltwurden, 65 Jahre oder älter. Das Sicherheitsprofil der Patienten in der Altersgruppe ab 65 Jahren warmit dem der Patienten unter 65 Jahren vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2). Sicherheitsdaten für

Patienten im Alter von über 85 Jahren liegen nicht vor.

Gleichzeitige Erhöhungen des ALT-Werts oder des AST-Werts auf über das 3-Fache des ULN unddes Gesamtbilirubinwertes auf das über 2-Fache des ULN ohne erhöhte alkalische Phosphatasewurden in klinischen Studien mit Ceritinib bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet.

ALT-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 wurden bei 25 % der Patienten unter Ceritinib festgestellt.

Lebertoxizitätsereignisse machten bei 40,6 % der Patienten eine Unterbrechung der Einnahme von

Ceritinib oder eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1 % der Patienten in klinischen Studien mit

Ceritinib war ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Leberwerte, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sind vor Beginn der Behandlung, alle2 Wochen während der ersten drei Behandlungsmonate und danach monatlich zu bestimmen. Bei

Erhöhungen von Grad 2, 3 oder 4 sind häufigere Untersuchungen angezeigt. Die Patienten sind auf

Abweichungen der Leberwerte hin zu überwachen und, wie in den Abschnitten 4.2 und 4.4 empfohlen,zu behandeln.

Übelkeit, Durchfall und Erbrechen waren unter den am häufigsten berichteten gastrointestinalen

Ereignissen. In der Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8), die sowohl bei vorbehandelten alsauch bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positiven NSCLC durchgeführtwurde (N = 108), waren unter der empfohlenen Dosis von 450 mg Ceritinib, mit einer Mahlzeiteingenommen, die Nebenwirkungen Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen überwiegend vom Grad 1(52,8 %) und Grad 2 (22,2 %). Grad 3-Ereignisse von Diarrhö und Erbrechen wurden bei zweiverschiedenen Patienten (1,9 %) berichtet. Gastrointestinale Ereignisse wurden primär durch diegleichzeitige Gabe von Arzneimitteln einschließlich Antiemetika/Antidiarrhoika behandelt. Bei neun

Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Einnahme der Studienmedikation aufgrund von

Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine Dosisanpassungerforderlich. Weder im Studienarm mit 450 mg mit Nahrung noch im Studienarm mit 750 mg ohne

Nahrungmachten Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen ein Absetzen der Studienmedikation erforderlich.

In derselben Studie war die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Patienten,die mit 450 mg Ceritinib, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, reduziert (Diarrhö59,3 %, Übelkeit 42,6 %, Erbrechen 38,0 %; bei 1,9 % wurde über ein Ereignis vom Grad 3 berichtet)gegenüber Patienten, die mit 750 mg nüchtern behandelt wurden (Diarrhö 80,0 %, Übelkeit 60,0 %,

Erbrechen 65,5 %; bei 17,3 % wurde über ein Ereignis vom Grad 3 berichtet). Die Patienten solltengemäß den Empfehlungen in den Abschnitten 4.2 und 4.4 behandelt werden.

Bei mit Ceritinib behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Inden sieben klinischen Studien traten bei 9,7 % der mit Ceritinib behandelten Patienten Ereignisse einer

Verlängerung des QT-Intervalls (jeden Grades) auf, einschließlich Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei2,1 % der Patienten. Diese Ereignisse erforderten bei 2,1 % der Patienten eine Dosisreduktion oder

Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,2 % der Patienten zum Behandlungsabbruch.

Eine Behandlung mit Ceritinib wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem angeborenen

Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntlich das QTc-Intervallverlängern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Besondere Sorgfalt ist geboten, wenn Ceritinib Patientengegeben wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes während der Behandlung miteinem das QTc-Intervall verlängernden Arzneimittel besteht.

Die Patienten sollten auf eine Verlängerung des QT-Intervalls hin überwacht und gemäß den

Empfehlungen in den Abschnitten 4.2 und 4.4 behandelt werden.

In den sieben klinischen Studien wurde bei 2,3 % der Patienten über Bradykardie und/oder

Sinusbradykardie (weniger als 60 Schläge pro Minute) berichtet (alle Grad 1). Diese Ereignissemachten eine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung bei 0,2 % der Patienten erforderlich.

Keines dieser Ereignisse führte zum Abbruch der Ceritinib-Behandlung. Die gleichzeitige Anwendungeines mit Bradykardie in Zusammenhang gebrachten Arzneimittels ist sorgfältig abzuwägen.

Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, sind gemäß den Empfehlungen in den

Abschnitten 4.2 und 4.4 zu behandeln.

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis wurdebei mit Ceritinib behandelten Patienten beobachtet. In den sieben klinischen Studien trat bei 2,1 % dermit Ceritinib behandelten Patienten eine ILD/Pneumonitis (jeden Grades) auf, Ereignisse von Grad 3oder 4 wurden bei 1,2 % der Patienten berichtet. Diese Ereignisse erforderten bei 1,1 % der Patienteneine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,9 % der Patienten zum

Behandlungsabbruch. Patienten mit pulmonalen Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten,sollten überwacht werden. Andere potenzielle Ursachen der ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den sieben klinischen Studien trat bei 9,4 % der mit Ceritinib behandelten Patienten eine

Hyperglykämie (jeden Grades) auf, Ereignisse von Grad 3 oder 4 wurden bei 5,4 % der Patientenberichtet. Diese Ereignisse erforderten bei 1,4 % der Patienten eine Dosisreduktion oder

Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,1 % der Patienten zum Behandlungsabbruch. Das

Hyperglykämierisiko war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger

Steroidanwendung erhöht. Eine Kontrolle des Nüchternblutzuckers ist vor Beginn der Behandlung mit

Ceritinib und regelmäßig danach, wenn klinisch indiziert, erforderlich. Die Behandlung mitantihyperglykämischen Arzneimitteln ist einzuleiten oder zu optimieren, wenn diese indiziert ist (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungsberichte über Fälle von Überdosierung beim Menschen vor. Bei

Überdosierungen sollten immer allgemeine supportive Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Anaplastische Lymphomkinase(ALK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01ED02.

Ceritinib ist ein oraler, hoch selektiver und potenter ALK-Inhibitor. Ceritinib hemmt sowohl in vitroals auch in vivo die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung von

Downstream-Signalproteinen und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen.

Von der ALK-Translokation hängt die Expression des resultierenden Fusionsproteins und der darausfolgenden aberranten ALK-Signaltätigkeit im NSCLC ab. Bei der Mehrzahl der NSCLC-Fälle ist

EML4 der Translokationspartner für ALK; dabei entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, bei dem die

Proteinkinase-Domäne von ALK mit dem N-terminalen Abschnitt von EML4 fusioniert ist. Ceritinibhat sich bei einer NSCLC-Zelllinie (H2228) als wirksam gegen die Aktivität von EML4-ALKerwiesen. Dies führte in vitro zu einer Hemmung der Proliferation von H2228-Zellen und zu einer

Regression von H2228-Tumoren, die als Xenograft auf Mäuse und Ratten übertragen worden waren.

Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, fortgeschrittenes NSCLC - randomisierte Phase-III-Studie

A2301 (ASCEND-4)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceritinib zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem,

ALK-positiven NSCLC, die keine vorherige systemische Krebstherapie (einschließlich einem

ALK-Inhibitor), mit Ausnahme von neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie, erhalten hatten, wurde inder globalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie A2301 nachgewiesen.

Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach ihrem

Allgemeinzustand (ECOG-Status gemäß WHO-Kriterien), früherer adjuvanter/neoadjuvanter

Chemotherapie und Vorhandensein/Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings),um entweder Ceritinib (750 mg täglich, nüchtern) oder Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes:

Pemetrexed [500 mg/m2] plus Cisplatin [75 mg/m2] oder Carboplatin [AUC 5 bis 6], alle 21 Tage) zuerhalten. Patienten, die 4 Zyklen Chemotherapie (Induktion) ohne Progression abschlossen, erhieltenanschließend Pemetrexed (500 mg/m2) als Mono-Erhaltungstherapie alle 21 Tage. 189 Patientenwurden in den Ceritinib-Behandlungsarm randomisiert, und 187 in den

Chemotherapie-Behandlungsarm.

Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne: 22 bis 81 Jahre); 78,5 % der Patienten waren jünger als65 Jahre. Insgesamt waren 57,4 % der Patienten weiblich. 53,7 % der Studienpopulation waren

Kaukasier, 42,0 % Asiaten, 1,6 % schwarzer Hautfarbe und 2,6 % anderer ethnischer Abstammung.

Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (96,5 %) und hatte entweder nie geraucht oderwaren ehemalige Raucher (92,0 %). Der Allgemeinzustand gemäß Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG) betrug 0, 1 und 2 bei 37,0 %, 56,4 % beziehungsweise 6,4 % der Patienten, und32,2 % hatten zu Beginn der Studie Hirnmetastasen. 59,5 % der Patienten mit Hirnmetastasen hattenbei Studienbeginn noch keine Bestrahlung des Gehirns erhalten. Patienten mit symptomatischen

Metastasen des ZNS (zentrales Nervensystem), die neurologisch instabil waren oder bei denen eine

Erhöhung der Steroid-Dosis im Zeitraum von 2 Wochen vor dem Screening erforderlich war, um die

ZNS-Symptome zu kontrollieren, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Im Falle eines anhaltenden klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes durften Patienten dieihnen zugewiesene Studienbehandlung auch nach der ersten Progression fortsetzen. Patienten, die dem

Chemotherapie-Arm zugewiesen waren, konnten nach einer von einem unabhängigen, verblindeten

Bewertungsgremium (blinded independent review committee, BIRC) gemäß der RECIST-Kriterienbestätigten Krankheitsprogression den Studienarm wechseln, um Ceritinib zu erhalten. 105 der145 Patienten (72,4 %), die die Behandlung im Chemotherapie-Arm abgesetzt haben, erhieltenanschließend einen ALK-Inhibitor als erste antineoplastische Therapie. 81 dieser Patienten erhielten

Ceritinib.

Die mediane Beobachtungsdauer betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Stichtag fürdie Datenauswertung).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS) nach Beurteilung des BIRC nachgewiesen (siehe Tabelle 3 und

Abbildung 1). Der Vorteil von Ceritinib in Bezug auf das PFS war konsistent bezüglich der Bewertungdurch die Prüfärzte und über verschiedene Subgruppen hinweg, einschließlich Alter, Geschlecht,ethnischer Abstammung, Raucherstatus, Allgemeinzustand gemäß ECOG und Krankheitslast.

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren mit 107 Todesfällen, die in etwa 42,3 % der zurendgültigen Ermittlung des OS erforderlichen Ereignisse darstellen, nicht aussagekräftig.

Die Wirksamkeitsdaten der Studie A2301 sind in Tabelle 3 zusammengefasst, und die

Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS werden in Abbildung 1 beziehungsweise Abbildung 2dargestellt.

Tabelle 3 ASCEND-4 (Studie A2301) - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit zuvorunbehandeltem fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC

Ceritinib Chemotherapie(N = 189) (N = 187)

Progressionsfreies Überleben (nach

Einschätzung des BIRC)

Zahl der Ereignisse, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4)

Median, Monated (95%-KI) 16,6 (12,6; 27,2) 8,1 (5,8; 11,1)

HR (95%-KI)a 0,55 (0,42; 0,73)p-Wertb < 0,001

Gesamtüberlebenc

Zahl der Ereignisse, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6)

Median, Monated (95%-KI) NE (29,3; NE) 26,2 (22,8; NE)

Gesamtüberlebensrate nach 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5)24 Monatend, % (95%-KI)

HR (95%-KI)a 0,73 (0,50; 1,08)p-Wertb 0,056

Tumoransprechen (nach Einschätzung des

BIRC)

Gesamtansprechrate (95%-KI) 72,5 % (65,5; 78,7) 26,7 % (20,5; 33,7)

Dauer des Ansprechens (nach Einschätzungdes BIRC)

Zahl der Patienten mit Ansprechen 137 50

Median, Monated (95%-KI) 23,9 (16,6; NE) 11,1 (7,8; 16,4)

Ereignis-freie Rate nach 18 Monatend, % 59,0 (49,3; 67,4) 30,4 (14,1; 48,6)(95%-KI)

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; BIRC = verblindetes, unabhängiges

Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee); NE = nicht abschätzbar (notestimable)a Basierend auf stratifizierter Cox proportional hazards-Analyse.b Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.c Die OS-Analyse wurde nicht für die Effekte des Wechsels des Behandlungsarmesadjustiert.d Anhand der Kaplan-Meier-Methode abgeschätzt.

Abbildung 1 ASCEND-4 (Studie A2301) - Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien

Überleben nach Beurteilung des BIRC

Hazard Ratio = 0,5595 %-KI (0,42; 0,73)80 Kaplan-Meier-Mediane (95 %-KI) (Monate)

Ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2)60 Chemotherapie: 8,1 (5,8; 11,1)

Log-Rank p-Wert = <0,00120 Zensierter Zeitpunkt

Ceritinib 750 mg (n/N = 89/189)

Chemotherapie (n/N = 113/187)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Zeit (Monate)

Zahl der noch gefährdeten Patienten

Zeit (Monate) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0

Chemotherapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0

Abbildung 2 ASCEND-4 (Studie A2301) - Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben nach

Behandlungsarm60 Hazard Ratio = 0,7395 %-KI (0,50; 1,08)

Kaplan-Meier-Mediane (95 %-KI) (Monate)

Ceritinib 750 mg: NE (29,3; NE)20 Zensierter Zeitpunkt

Chemotherapie: 26,2 (22,8; NE)

Ceritinib 750 mg (n/N = 48/189)

Log-Rank p-Wert = 0,056

Chemotherapie (n/N = 59/187)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Zeit (Monate)

Zahl der noch gefährdeten Patienten

Zeit (Monate) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Ceritinib 750 mg 189 180 175 171 165 155 150 138 103 77 56 39 26 18 6 3 2 0

Chemotherapie 187 172 161 150 146 141 134 124 97 69 49 35 19 10 5 1 0 0

Zu den meisten Zeitpunkten im Verlauf der Studie wurden alle Fragebögen zu patientenberichteten

Endpunkten (Lungenkrebs-Symptomskala [Lung Cancer Symptom Scale; LCSS]; EORTC-QLQ-C30[C30]; EORTC QLQ-LC13 [LC13] und EQ-5D-5L) von mindestens 80 % der Patienten in den

Behandlungsarmen mit Ceritinib und Chemotherapie ausgefüllt.

Wahrscheinlichkeit (%) der Ereignisfreiheit Wahrscheinlichkeit (%) der Ereignisfreiheit

Ceritinib führte zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung dervordefinierten, für das Bronchialkarzinom spezifischen Symptome von Interesse, nämlich Husten,

Schmerzen und Dyspnoe (zusammengesetzter Endpunkt der LCSS: HR 0,61; 95%-KI = 0,41; 0,90;mediane Zeit bis zur Verschlechterung [Time to Deterioration, TTD]: NE [95%-KI = 20,9; NE] im

Ceritinib-Arm gegenüber 18,4 Monaten [13,9; NE] im Chemotherapie-Arm; LC13: HR 0,48;95%-KI = 0,34; 0,69; mediane TTD 23,6 Monate [95%-KI = 20,7; NE] im Ceritinib-Arm gegenüber12,6 Monaten [95%-KI = 8,9; 14,9] im Chemotherapie-Arm).

Patienten, die Ceritinib erhielten, zeigten gegenüber der Chemotherapie signifikante Verbesserungenüber alle Instrumente zur Erhebung der Lebensqualität und des Allgemeinzustands hinweg (LCSS[p < 0,001], QLQ-C30, [p < 0,001] und EQ-5D-5L-Index [p < 0,001]).

In der Studie A2301 wurden 44 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn undmindestens einer radiologischen Untersuchung des Gehirns nach Studienbeginn (22 Patienten im

Behandlungsarm mit Ceritinib und 22 Patienten im Behandlungsarm mit Chemotherapie) von einem

Neuroradiologen des BIRC anhand modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (d. h. bis zu 5 Läsionen im

Gehirn) hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens beurteilt. Die intrakranielle Gesamtansprechrate(overall intracranial response rate, OIRR) war höher unter Ceritinib (72,7 %; 95%-KI = 49,8; 89,3)im Vergleich zur Chemotherapie-Gruppe (27,3 %; 95%-KI = 10,7; 50,2).

Das anhand der RECIST-1.1-Kriterien vom BIRC ermittelte mediane PFS war in beiden Subgruppenvon Patienten mit und ohne Hirnmetastasen im Behandlungsarm mit Ceritinib länger als im

Behandlungsarm mit Chemotherapie. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug10,7 Monate (95%-KI = 8,1; 16,4) im Ceritinib-Arm gegenüber 6,7 Monaten (95%-KI = 4,1; 10,6) im

Chemotherapie-Arm, mit einem HR von 0,70 (95%-KI = 0,44; 1,12). Das mediane PFS bei Patientenohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95%-KI = 15,4; 27,7) im Ceritinib-Arm gegenüber8,3 Monaten (95%-KI = 6,0; 13,7) im Chemotherapie-Arm, mit einem HR von 0,48 (95%-KI = 0,33;0,69).

Vorbehandeltes, ALK-positives, fortgeschrittenes NSCLC - randomisierte Phase-III-Studie A2303(ASCEND-5)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceritinib bei der Behandlung von Patienten mitfortgeschrittenem, ALK-positiven NSCLC, die eine Vorbehandlung mit Crizotinib erhalten haben,wurde in der globalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie A2303nachgewiesen.

In die Analyse wurden insgesamt 231 Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positiven NSCLCeingeschlossen, die mit Crizotinib und Chemotherapie (ein oder zwei Schemata einschließlich einerplatinbasierten Dublette) vorbehandelt worden waren. 115 Patienten erhielten nach der

Randomisierung Ceritinib und 116 Chemotherapie (entweder Pemetrexed oder Docetaxel).

73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed. Im Behandlungsarm mit Ceritinib wurden115 Patienten mit 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen behandelt. Das mediane Alter betrug54,0 Jahre (Spanne: 28 bis 84 Jahre); 77,1 % der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Insgesamt waren55,8 % der Patienten weiblich. 64,5 % der Studienpopulation waren Kaukasier, 29,4 % Asiaten, 0,4 %schwarzer Hautfarbe und 2,6 % anderer ethnischer Abstammung. Die Mehrheit der Patienten hatte ein

Adenokarzinom (97,0 %) und hatte entweder nie geraucht oder waren ehemalige Raucher (96,1 %).

Der Allgemeinzustand gemäß ECOG betrug 0, 1 und 2 bei 46,3 %, 47,6 % beziehungsweise 6,1 % der

Patienten und 58,0 % hatten vor Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle Patienten waren mit Crizotinibvorbehandelt. Mit Ausnahme eines Patienten hatten alle zuvor aufgrund ihrer fortgeschrittenen

Erkrankung eine Chemotherapie erhalten (einschließlich einer Platin-Dublette); 11,3 % der Patientenmit fortgeschrittener Erkrankung im Ceritinib-Arm und 12,1 % im Chemotherapie-Arm wurden mitzwei Chemotherapie-Schemata vorbehandelt.

Im Falle eines anhaltenden klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes durften Patienten dieihnen zugewiesene Studienbehandlung auch nach der ersten Progression fortsetzen. Patienten, die dem

Chemotherapie-Arm zugewiesen waren, konnten nach einer vom BIRC gemäß der RECIST-Kriterienbestätigten Krankheitsprogression den Studienarm wechseln, um Ceritinib zu erhalten.

Die mediane Beobachtungsdauer betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Stichtag fürdie Datenauswertung) bei der primären Analyse.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des

PFS nach Beurteilung des BIRC mit einer Risikoreduktion um schätzungsweise 51 % im

Ceritinib-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm nachgewiesen (siehe Tabelle 4 und

Abbildung 3). Der Nutzen von Ceritinib bezüglich des PFS war konsistent über verschiedene

Subgruppen hinweg, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Raucherstatus,

Allgemeinzustand gemäß ECOG und Vorliegen von Hirnmetastasen oder früheres Ansprechen auf

Crizotinib. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde durch die Beurteilung der lokalen Prüfärzte sowiedie Auswertung von Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und Krankheitskontrollrate(disease control rate, DCR) weiter belegt.

Bei der primären Analyse waren die Daten zum OS mit 48 (41,7 %) Ereignissen im Ceritinib-Arm und50 (43,1 %) Ereignissen im Chemotherapie-Arm, die in etwa 50 % der zur endgültigen Ermittlung des

OS erforderlichen Ereignisse darstellen, nicht aussagekräftig. Darüber hinaus erhielten 81 Patienten(69,8 %) im Chemotherapie-Arm nach Absetzen der Studienbehandlung anschließend Ceritinib alserste antineoplastische Therapie.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie A2303 sind in Tabelle 4 zusammengefasst und die

Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS sind in den Abbildungen 3 beziehungsweise Abbildung 4dargestellt.

Tabelle 4 ASCEND-5 (Studie A2303) - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mitvorbehandeltem ALK-positiven, metastasiertem/fortgeschrittenen NSCLC (primäre

Analyse)

Ceritinib Chemotherapie(N = 115) (N = 116)

Beobachtungsdauer 16,5

Median (Monate) (min - max) (2,8 - 30,9)

Progressionsfreies Überleben (nach

Einschätzung des BIRC)

Zahl der Ereignisse, n (%) 83 (72,2 %) 89 (76,7 %)

Median, Monate (95%-KI) 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8)

HR (95%-KI)a 0,49 (0,36; 0,67)p-Wertb < 0,001

Gesamtüberlebenc

Zahl der Ereignisse, n (%) 48 (41,7 %) 50 (43,1 %)

Median, Monate (95%-KI) 18,1 (13,4; 23,9) 20,1 (11,9; 25,1)

HR (95%-KI)a 1,00 (0,67; 1,49)p-Wertb 0,496

Tumoransprechen (nach Einschätzung des

BIRC)

Objektive Ansprechrate (95%-KI) 39,1 % (30,2; 48,7) 6,9 % (3,0; 13,1)

Dauer des Ansprechens

Zahl der Patienten mit Ansprechen 45 8

Median, Monated (95%-KI) 6,9 (5,4; 8,9) 8,3 (3,5; NE)

Schätzung der Wahrscheinlichkeit der 31,5 % (16,7 %; 45,7 % (6,9 %; 79,5 %)

Ereignisfreiheit nach 9 Monatend 47,3 %)(95%-KI)

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; BIRC = verblindetes, unabhängiges

Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee); NE = nicht abschätzbar (notestimable)a Basierend auf stratifizierter Cox proportional hazards-Analyse.b Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.c Die OS-Analyse wurde nicht für die potenziell verzerrenden Effekte des Wechsels des

Behandlungsarmes adjustiert.d Anhand der Kaplan-Meier-Methode abgeschätzt.

Abbildung 3 ASCEND-5 (Studie A2303) - Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien

Überleben nach Beurteilung des BIRC (primäre Analyse)

Zensierter Zeitpunkt

Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)

Chemotherapie (n/N = 89/116)

Hazard Ratio = 0,4995 %-KI (0,36; 0,67)

Kaplan-Meier-Mediane (95 %-KI) (Monate)

Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)

Chemotherapie: 1,6 (1,4; 2,8)

Log-Rank p-Wert = < 0,0010 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (Monate)

Zahl der noch gefährdeten Patienten

Zeit (Monate) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0

Chemotherapie 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0

Bei der finalen OS-Analyse, deren mediane Beobachtungsdauer 110 Monate betrug, waren 102(88,7 %) Patienten im Ceritinib-Arm und 88 (75,9 %) im Chemotherapie-Arm verstorben. Dasmediane OS betrug 17,7 Monate (95%-KI = 14,2; 23,7) im Ceritinib-Arm und 20,1 Monate (95%-

KI = 11,9; 31,2) im Chemotherapie-Arm. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschiedhinsichtlich des OS zwischen den beiden Behandlungsarmen (HR 1,29; 95%-KI = 0,96; 1,72;p = 0,955). Es gab eine hohe Anzahl an frühen Therapiewechseln, wobei 88 (76 %) Patienten aus dem

Chemotherapie-Arm auf Ceritinib wechselten. Außerdem erhielten Patienten beider Armeantineoplastische Folgetherapien, einschließlich anderer ALK-Inhibitoren. Insgesamt waren

Therapiewechsel und Folgetherapien wesentliche Störfaktoren, die mögliche Unterschiede in der OSzwischen den Behandlungsarmen abgeschwächt haben könnten.

Wahrscheinlichkeit (%) der Ereignisfreiheit

Abbildung 4 ASCEND-5 (Studie A2303) - Kaplan-Meier-Kurven zum

Gesamtüberleben (OS) nach Behandlungsarm (finale OS-Analyse)

Zensierter Zeitpunkt

Ceritinib 750 mg (n/N = 102/115)

Chemotherapie (n/N = 88/116)

Hazard Ratio = 1,2995%-KI (0,96; 1,72)

Kaplan-Meier-Mediane (95%-KI) (Monate)

Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7)

Chemotherapie: 20,1 (11,9; 31,2)

Log-Rank p-Wert = 0,955

Zeit (Monate)

Zahl der noch gefährdeten Patienten

Zeit (Monate)

Ceritinib 750 mg

Chemotherapie

In der Studie A2303 wurden 133 Patienten, die bei Studienbeginn Hirnmetastasen hatten (66 Patientenim Ceritinib-Arm und 67 Patienten im Chemotherapie-Arm), von einem Neuroradiologen des BIRCanhand modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (d. h. bis zu 5 Läsionen im Gehirn) hinsichtlich desintrakraniellen Ansprechens beurteilt. Die OIRR bei Patienten mit messbarer Hirnerkrankung bei

Studienbeginn und mindestens einer Untersuchung nach Studienbeginn war höher im Ceritinib-Arm(35,3 %, 95%-KI = 14,2; 61,7) im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (5,0 %, 95%-KI = 0,1; 24,9).

Das anhand der RECIST-1.1-Kriterien vom BIRC beurteilte mediane PFS war in beiden Subgruppenvon Patienten mit und ohne Hirnmetastasen im Ceritinib-Arm länger als im Chemotherapie-Arm. Dasmediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95%-KI = 3,4; 6,2) unter

Behandlung mit Ceritinib gegenüber 1,5 Monaten (95%-KI = 1,3; 1,8) im Behandlungsarm mit

Chemotherapie mit einem HR von 0,54 (95%-KI = 0,36; 0,80). Das mediane PFS bei Patienten ohne

Hirnmetastasen lag bei 8,3 Monaten (95%-KI = 4,1; 14,0) unter Ceritinib im Vergleich zu2,8 Monaten (95%-KI = 1,4; 4,1) im Chemotherapie-Arm, mit einem HR von 0,41 (95%-KI = 0,24;0,69).

Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8)

Die Wirksamkeit von 450 mg Ceritinib, mit einer Mahlzeit eingenommen, wurde in dermultizentrischen, offenen Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Insgesamtwurden 147 nicht vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,

ALK-positiven NSCLC randomisiert, um entweder 450 mg Ceritinib einmal täglich mit einer Mahlzeit(N = 73) oder 750 mg Ceritinib einmal täglich auf nüchternen Magen zu erhalten (N = 74). Einwesentlicher sekundärer Wirksamkeits-Endpunkt war ORR anhand von RECIST-1.1-Kriterien nach

Einschätzung des BIRC.

Die Populationscharakteristika der zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in den beiden Armen, 450 mg mit Nahrung (N = 73)und 750 mg ohne Nahrung (N = 74), waren wie folgt: durchschnittliches Alter 54,3 und 51,3 Jahre,

Alter unter 65 (78,1 % und 83,8 %), weiblich (56,2 % und 47,3 %), Kaukasier (49,3 % und 54,1 %),

Asiaten (39,7 % und 35,1 %), hatten nie geraucht oder waren ehemalige Raucher (90,4 % und95,9 %), WHO PS 0 oder 1 (91,7 % und 91,9 %), Adenokarzinom-Histologie (98,6 % und 93,2 %)und Hirnmetastasen (32,9 % und 28,4 %).

Wahrscheinlichkeit (%) der

Ereignisfreiheit

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie ASCEND-8 werden in der folgenden Tabelle 5zusammengefasst.

Tabelle 5 ASCEND-8 (Studie A2112) - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit zuvorunbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem

NSCLC nach Beurteilung des BIRC

Wirksamkeitsparameter Ceritinib 450 mg mit einer Ceritinib 750 mg

Mahlzeit (N = 73) nüchtern (N = 74)

Gesamtansprechrate (ORR: 57 (78,1) 56 (75,7)

CR+PR), n (%) (95%-KI)a (66,9; 86,9) (64,3; 84,9)

KI: Konfidenzintervall

Komplette Remission (complete response, CR), Teilremission (partial response, PR) wurden durcheine wiederholte Bewertung bestätigt, die nicht weniger als 4 Wochen, nachdem die Kriterien fürdas Ansprechen erstmals erfüllt wurden, stattfand.

Die Gesamtansprechrate wurde basierend auf Bewertung des BIRC nach RECIST-1.1-Kriterienbestimmt.a Exaktes binomiales 95%-Konfidenzintervall

Einarmige Studien X2101 und A2201

Die Anwendung von Ceritinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die miteinem ALK-Inhibitor vorbehandelt wurden, wurde in zwei globalen, multizentrischen, offenen,einarmigen Phase-I/II-Studien (Studie X2101 und Studie A2201) untersucht.

In der Studie X2101 wurden insgesamt 246 Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Ceritinib in der

Dosierung von 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen behandelt: 163 von ihnen waren miteinem ALK-Inhibitor vorbehandelt und 83 ALK-Inhibitor-naiv. Im Median betrug das Alter der163 ALK-positiven NSCLC-Patienten, die mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt waren, 52 Jahre(Spanne: 24-80 Jahre). 86,5 % waren jünger als 65 Jahre. 54 % waren weiblich. Die meisten Patientenwaren Kaukasier (66,3 %) oder Asiaten (28,8 %). 93,3 % hatten ein Adenokarzinom. 96,9 % hatteentweder nie geraucht oder waren ehemalige Raucher. Alle Patienten erhielten mindestens eine

Behandlung, bevor sie in die Studie eingeschlossen wurden. 84,0 % erhielten zwei oder mehr

Behandlungen.

An Studie A2201 nahmen 140 Patienten, die nach 1-3 Linien einer zytotoxischen Chemotherapie

Crizotinib erhalten hatten und deren Tumor unter der Crizotinib-Therapie fortgeschritten war, teil. Im

Median betrug das Alter 51 Jahre (Spanne: 29-80 Jahre). 87,1 % der Patienten waren jünger als65 Jahre. 50,0 % waren weiblich. Die meisten Patienten waren Kaukasier (60,0 %) oder Asiaten(37,9 %). 92,1 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom.

Die wichtigsten Wirksamkeitsdaten der beiden Studien sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Für

Studie A2201 sind die finalen Daten zum Gesamtüberleben (OS) aufgeführt. Für Studie X2101 warendie OS-Daten zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.

Tabelle 6 ALK-positives, fortgeschrittenes NSCLC - Überblick über die

Wirksamkeitsergebnisse aus den Studien X2101 und A2201

Studie X2101 Studie A2201750 mg Ceritinib 750 mg Ceritinib

N = 163 N = 140

Beobachtungsdauer 10,2 14,1

Median (Monate) (min - max) (0,1 - 24,1) (0,1 - 35,5)

Gesamtansprechrate

Prüfarzt (95%-KI) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7% (32,5; 49,3)

BIRC (95%-KI) 46,0% (38,2; 54,0) 35,7% (27,8; 44,2)

Dauer des Ansprechens*

Prüfarzt (Monate, 95%-KI) 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7)

BIRC (Monate, 95%-KI) 8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4)

Progressionsfreies Überleben

Prüfarzt (Monate, 95%-KI) 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6)

BIRC (Monate, 95%-KI) 7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9)

Gesamtüberleben (Monate, 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2)95%-KI)

NE = nicht abschätzbar (not estimable)

Studie X2101: Wirksamkeit bewertet nach RECIST 1.0

Studie A2201: Wirksamkeit bewertet nach RECIST 1.1

*Schließt nur Patienten mit bestätigtem CR oder PR ein

In den Studien X2101 und A2201 hatten 60,1 % und 71,4 % der Patienten Metastasen im Gehirn. Die

Raten für ORR, DOR und PFS für Patienten mit Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn waren (nach

Bewertung durch das BIRC) in Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation dieser Studien.

Histologisch nicht als Adenokarzinom einzustufende Tumoren

Es liegen nur begrenzte Informationen von Patienten mit ALK-positivem NSCLC vor, dashistologisch nicht als Adenokarzinom einzustufen ist.

Es gibt begrenzte Daten zu Wirksamkeit bei älteren Patienten. Es gibt keine Wirksamkeitsdaten bei

Patienten im Alter von über 85 Jahren.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ceritinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des

Bronchialkarzinoms (kleinzellig und nicht-kleinzellig) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Ceritinib wird ungefähr 4 bis 6 Stunden nacheinmaliger oraler Anwendung erreicht. Ausgehend vom Metabolitgehalt des Stuhls wurde die

Resorption nach oraler Anwendung auf ≥25 % geschätzt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinibwurde nicht bestimmt.

Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die

AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden bei Anwendung einer Einzeldosis von500 mg Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (in etwa 330 Kilokalorien und 9 Gramm Fett) um ca.

58 % und bei Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit (in etwa 1000 Kilokalorien und 58 Gramm

Fett) um ca. 73 % höher (Cmax ca. 43 % bzw. 41 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.

In der an Patienten durchgeführten Dosis-Optimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) wurde die

Einnahme von 450 mg oder 600 mg Ceritinib täglich mit einer Mahlzeit (in etwa 100 bis500 Kilokalorien und 1,5 bis 15 Gramm Fett) mit der Einnahme von 750 mg täglich auf nüchternen

Magen (der ursprünglich zugelassenen Art der Anwendung bezüglich Dosierung und

Nahrungsaufnahme) verglichen. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen dersystemischen Ceritinib-Exposition im Steady-State im 450-mg-Arm (Einnahme mit einer Mahlzeit)(N = 36) verglichen mit dem 750-mg-Arm (Einnahme auf nüchternen Magen) (N = 31), da nurgeringfügige Anstiege der AUC (90 %-KI) um 4 % (-13 %; 24 %) und der Cmax (90 %-KI) um 3 %(-14 %; 22 %) beobachtet wurden. Dagegen waren im Steady-State die AUC (90 %-KI) und Cmax(90 %-KI) im 600-mg-Arm (Einnahme mit einer Mahlzeit) (N = 30) im Vergleich zum 750-mg-Arm(Einnahme auf nüchternen Magen) um 24 % (3 %; 49 %) beziehungsweise um 25 % (4 %; 49 %)erhöht. Die empfohlene Höchstdosis von Ceritinib beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer

Mahlzeit (siehe Abschnitt 4.2).

Nach einmaliger oraler Anwendung von Ceritinib an Patienten nahm die Plasmaexposition gegenüberdem Wirkstoff, beurteilt anhand der Cmax- und der AUClast-Werte, im Dosierungsbereich zwischen 50und 750 mg, auf nüchternen Magen eingenommen, dosisproportional zu. Im Gegensatz zu den

Befunden nach einmaliger Anwendung schien die Talkonzentration vor der nächsten Dosis (Cmin) nachwiederholter Anwendung über mehrere Tage stärker als dosisproportional zuzunehmen.

Die Bindung von Ceritinib an die menschlichen Plasmaproteine beträgt in vitro ungefähr 97 %; dieser

Wert ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10.000 ng/ml unabhängig von der Konzentration. Bei der

Verteilung von Ceritinib ist eine leichte Präferenz für die roten Blutkörperchen in Relation zum

Plasma zu beobachten, in vitro beträgt der mittlere Blut-Plasma-Quotient 1,35. In-vitro-Studiensprechen dafür, dass Ceritinib ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), aber nicht von

Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder von Multiresistenzprotein 2 (MRP2), darstellt. Die

In-vitro-Messergebnisse der apparenten passiven Permeabilität von Ceritinib waren niedrig.

Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Blut-Hirn-Schranke mit einem Gehirn-Blut-Quotienten der

Exposition (AUCinf) von ca. 15 %. Daten zum Quotienten der Gehirn-Blut-Exposition beim Menschenliegen nicht vor.

In-vitro-Studien belegen, dass die metabolische Clearance von Ceritinib hauptsächlich über das

Enzym CYP3A erfolgt.

Nach einmaliger oraler Anwendung einer radioaktiven Ceritinib-Dosis von 750 mg auf nüchternen

Magen war die im menschlichen Plasma zirkulierende Hauptkomponente Ceritinib. Insgesamt wurden11 Metaboliten nachgewiesen, die in niedriger Konzentration im Plasma zirkulierten und pro

Metabolit im Durchschnitt ≤2,3 % zur Radioaktivität-AUC beitrugen. Als Hauptwege der

Biotransformation wurden bei gesunden Probanden die Monooxygenierung, die O-Dealkylierung unddie N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege unter Beteiligung von Produktender primären Biotransformation waren die Glukuronidierung und die Dehydrierung. Auch das

Anfügen einer Thiol-Gruppe an das O-dealkylierte Ceritinib wurde beobachtet.

Das geometrische Mittel der apparenten terminalen Plasmahalbwertszeit (t½) von Ceritinib betrug bei

Patienten nach einmaliger oraler Anwendung von Ceritinib auf nüchternen Magen 31 bis 41 Stundenim Dosierungsbereich von 400 bis 750 mg. Bei täglicher oraler Anwendung von Ceritinib wird nachca. 15 Tagen ein Steady-State erreicht, das danach stabil bleibt, wobei das geometrische Mittel des

Akkumulationsquotienten nach 3 Wochen mit täglicher Anwendung 6,2 beträgt. Das geometrische

Mittel der apparenten Clearance (CL/F) von Ceritinib war im Steady-State nach täglicher oraler

Anwendung von 750 mg niedriger (33,2 Liter/Stunde) als nach einmaliger oraler Gabe von 750 mg(88,5 Liter/Stunde); dies spricht für eine nicht-lineare Pharmakokinetik über die Zeit.

Die Ausscheidung von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt hauptsächlich mit dem Stuhl. Diemittlere Wiederfindungsrate von unverändertem Ceritinib im Stuhl beträgt 68 % einer oralen Dosis.

Nur 1,3 % der angewendeten oralen Dosis wird im Urin wiedergefunden.

Der Effekt von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach einer Einzeldosis(750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; N = 8),mäßiger (Child-Pugh Klasse B; N = 7) oder starker (Child-Pugh Klasse C; N = 7)

Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Dasgeometrische Mittel der AUCinf (ungebundene AUCinf) von Ceritinib war bei Probanden mit leichterund mäßiger Leberfunktionsstörung um 18 % (35 %) beziehungsweise um 2 % (22 %) erhöht im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.

Das geometrische Mittel der AUCinf (ungebundene AUCinf) von Ceritinib war bei Probanden mitstarker Leberfunktionsstörung um 66 % (108 %) erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler

Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Eine spezielle pharmakokinetische Studie im Steady-State wurdebei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht durchgeführt.

Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nichtdurchgeführt. Aufgrund der vorliegenden Daten ist davon auszugehen, dass die Substanz invernachlässigbarem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird (1,3 % einer oralen Einmaldosis).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 345 Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 82 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung(CLcr 30 bis <60 ml/min) und 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), war die

Ceritinib-Exposition von Patienten mit leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung ähnlich der von

Patienten mit normaler Nierenfunktion; dies spricht dafür, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mitleichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist. Patienten mit starker

Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) haben an den klinischen Studien zu Ceritinib nichtteilgenommen (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Alter, Geschlecht und ethnischer Abstammung

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass Alter, Geschlecht und ethnische Abstammungkeinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Ceritinib hatten.

Das Potenzial von Ceritinib für die Verlängerung des QT-Intervalls wurde in sieben klinischen

Studien mit Ceritinib untersucht. Zur Beurteilung der Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervallwurden bei 925 Patienten, die mit 750 mg Ceritinib einmal täglich auf nüchternen Magen behandeltwurden, serielle EKGs nach einmaliger Anwendung sowie im Steady-State abgeleitet. Bei einer

Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreißer wurde bei 12 Patienten (1,3 %) eine neuaufgetretene QTc-Verlängerung auf >500 ms nachgewiesen. Bei 58 Patienten (6,3 %) verlängerte sichdas QTc-Intervall um >60 ms im Vergleich zur Baseline. Eine Analyse der zentralen Tendenz der

QTc-Daten bei der durchschnittlichen Steady-State-Konzentration aus der Studie A2301 ergab, dassdie Obergrenze des 2-seitigen 90 %-KI für die QTc-Verlängerung im Vergleich zur Baseline unter

Ceritinib 750 mg nüchtern bei 15,3 ms lag. Eine pharmakokinetische Analyse ließ darauf schließen,dass Ceritinib konzentrationsabhängige QTc-Verlängerungen verursacht (siehe Abschnitt 4.4).

Sicherheitspharmakologische Untersuchungen zeigen, dass Ceritinib wahrscheinlich keine

Auswirkungen auf die vitalen Funktionen des respiratorischen und des zentralnervösen Systems hat.

In-vitro-Daten zeigen für die Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal einen IC50-

Wert von 0,4 µM. Eine telemetrische In-vivo-Studie an Affen ergab bei einem von 4 Tieren einemäßige QT-Verlängerung nach Anwendung der höchsten Ceritinib-Dosis. Bei EKG-Untersuchungenan Affen wurden nach 4- oder 13-wöchiger Behandlung mit Ceritinib keine Hinweise auf eine

QT-Verlängerung oder andere Auffälligkeiten im EKG gefunden.

Der Mikronukleustest an TK6-Zellen war positiv. In anderen In-vitro- und In-vivo-Studien zur

Genotoxizität von Ceritinib wurden keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.

Ein genotoxisches Risiko ist somit beim Menschen nicht zu erwarten.

Studien zur Kanzerogenität von Ceritinib wurden nicht durchgeführt.

Studien zur Reproduktionstoxikologie (Studien zur embryofetalen Entwicklung) bei trächtigen Rattenund Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Verabreichung von Ceritinibwährend der Organogenese; jedoch war die mütterliche Plasmaexposition niedriger als die, die unterder empfohlenen Dosierung beim Menschen beobachtet wurde. Präklinische Studien zur potenziellen

Beeinflussung der Fertilität durch Ceritinib wurden nicht durchgeführt.

Die wichtigsten Ceritinib-bedingten toxischen Wirkungen bei Ratten und Affen waren Entzündungender extrahepatischen Gallengänge, begleitet von erhöhten Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Beihöheren Dosen griffen die mit einer Zunahme verschiedener Zelltypen/der Neutrophilen verbundenen

Entzündungen der extrahepatischen Gänge auch auf das Pankreas und/oder das Duodenum über. Beibeiden Spezies wurden toxische gastrointestinale Wirkungen beobachtet, die mit Gewichtsverlust,verminderter Nahrungsaufnahme, Emesis (Affe), Diarrhö und, bei hoher Dosierung,histopathologischen Läsionen wie Erosion, Schleimhautentzündungen und Auftreten schaumiger

Makrophagen in den Krypten und der Submukosa des Duodenums einher gingen. Bei beiden Spezieswar auch die Leber bei einer Exposition, die in etwa der klinischen Exposition der empfohlenen

Dosierung beim Menschen entspricht, betroffen. Beobachtet wurden geringfügige Anstiege der

Lebertransaminasen bei einigen Tieren sowie Bildung von Vakuolen im Epithel der intrahepatischen

Gallengänge. Schaumige Makrophagen in den Alveolen (bestätigte Phospholipidose) wurden in den

Lungen von Ratten, aber nicht von Affen beoachtet, und die Lymphknoten von Ratten und Affenwiesen Makrophagenaggregate auf. Die Wirkungen an den Zielorganen waren teilweise odervollständig reversibel.

Auswirkungen auf die Schilddrüse wurden sowohl bei Ratten (leichter Anstieg desschilddrüsenstimmulierenden Hormons und der Trijodthyronin/Thyroxin T3/T4-Konzentrationen ohnemikroskopisches Korrelat) als auch bei Affen festgestellt (Kolloidabbau bei Männchen in einervierwöchigen Studie sowie unter einer hohen Dosierung ein Affe mit einer diffusen follikulären

Zellhyperplasie und erhöhtem schilddrüsenstimmulierenden Hormon in einer 13-wöchigen Studie). Dadiese nicht klinischen Effekte gering ausgeprägt, variabel und inkonsistent waren, ist der

Zusammenhang zwischen Ceritinib und Veränderungen der Schilddrüse bei Tieren nicht klar.

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (niedrigsubstituiert)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Silicumdioxid

Gelatine

Indigocarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Schellack (gebleicht, entwachst) 45 %

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ammoniak-Lösung 28 %

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PCTFE (Polyvinylchlorid/Polychlortrifluoroethylen)-Aluminium-Blisterpackungen mit10 Hartkapseln.

Packungen mit 40, 90 oder 150 (3 Packungen mit 50) Hartkapseln.

PVC/PE/PVDC (Polyvinylchlorid/Polyethylen/Polyvinylidenchlorid)-Aluminium-Blisterpackungenmit 10 Hartkapseln.

Packungen mit 90 oder 150 (3 Packungen mit 50) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/15/999/001-003

EU/1/15/999/005-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.