ZYKADIA 150mg capsule prospect medicament

Zykadia 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ceritinib 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă cu corp opac de culoare albă şi capac opac albastru cu dimensiunea 00 (lungime aproximativă 23,3 mm), inscripţionată cu 'LDK 150MG” pe capac şi cu 'NVR” pe corp, conţinând o pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Zykadia în monoterapie este indicat ca tratament de primă intenție la pacienții adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK).

Zykadia în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), trataţi anterior cu crizotinib.

Tratamentul cu ceritinib trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.

Testarea ALK

Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienţilor cu NSCLC, ALK pozitiv (vezi pct. 5.1).

Stadiul NSCLC, ALK pozitiv, trebuie stabilit anterior iniţierii tratamentului cu ceritinib. Evaluarea

NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competenţă în tehnologia utilizată.

Doza recomandată de ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente, în acelaşi moment al zilei.

Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic.

Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existenţa unui beneficiu clinic.

Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.

Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.

Administrarea ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, administrată împreună cu alimente.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de ceritinib în funcţie de siguranţă şi tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacţii adverse (ADR) nemenționată în Tabelul 1, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient şi tratarea reacţiilor adverse cu măsuri standard de susţinere.

La pacienții tratați cu ceritinib 450 mg împreună cu alimente, 24,1% dintre pacienţii au prezentat un eveniment advers care a necesitat minimum o scădere a dozei și 55,6% dintre pacienţii au prezentat un eveniment advers care a necesitat minimum o întrerupere a administrării dozei. Durată mediană până la prima reducere a dozei de 9,7 săptămâni.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind întreruperea temporară a administrării, reducerea sau întreruperea definitivă a administrării ceritinib în abordarea terapeutică a reacţiilor adverse selectate.

Tabelul 1 Ajustarea dozei de ceritinib şi recomandări privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse

Criterii Schema terapeutică pentru ceritinib

Greață severă sau intolerabilă, vărsături sau Se întrerupe administrarea ceritinib până la diaree în ciuda administrării terapiei optime remedierea situației, apoi se reia utilizarea ceritinib antiemetice sau antidiareice cu o doză redusă cu 150 mg.

Valori crescute ale alanin aminotransferazei Se întrerupe administrarea ceritinib până la revenirea (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) la valoarea iniţială a ALT/AST sau la o valoare >5 ori limita superioară a valorilor normale ≤3 ori LSVN, apoi se reia tratamentul cu o doză (LSVN) cu valori concomitente ale redusă cu 150 mg.

bilirubinei totale ≤2 ori LSVN

Valori crescute ale ALT sau AST >3 ori Se oprește definitiv administrarea ceritinib.

LSVN, cu valori crescute concomitent ale bilirubinemiei totale >2 ori LSVN (în absenţa colestazei sau hemolizei)

Boală pulmonară interstițială Se oprește definitiv administrarea ceritinib.

(BPI)/pneumonită de orice grad, asociată tratamentului

QT corectat pentru un ritm cardiac (QTc) Se întrerupe administrarea ceritinib până la revenirea >500 msec la minimum la valoarea iniţială sau la o valoare QTc ≤480 msec, 2 electrocardiograme separate (ECG) se verifică şi, dacă este necesar, se corectează valorile electroliţilor, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă cu 150 mg.

QTc >500 msec sau >60 msec modificare Se oprește definitiv administrarea ceritinib.

faţă de valoarea iniţială şi torsada vârfurilor sau tahicardie ventriculară polimorfă sau semne/simptome de aritmie gravă

Bradicardiea (simptomatică, poate fi severă Se întrerupe administrarea ceritinib până la revenirea şi semnificativă din punct de vedere la bradicardie asimptomatică (grad ≤1) sau la o medical, este indicată intervenţie medicală) frecvenţă cardiacă de 60 bătăi pe minut (bpm) sau peste această valoare.

Se evaluează medicamentele administrate concomitent, cunoscute a cauza bradicardie, precum şi medicamentele antihipertensive.

Dacă se identifică şi se oprește definitiv administrarea concomitentă a unui medicament care contribuie la apariţia simptomelor sau dacă doza acestuia este ajustată, se reia administrarea ceritinib la doza anterioară, la revenirea la bradicardie asimptomatică sau la frecvenţa cardiacă de 60 bpm sau peste această valoare.

Dacă nu se identifică niciun medicament administrat concomitent cu contribuție la apariţia simptomelor, sau dacă nu se oprește definitiv utilizarea unui medicament administrat concomitent, care contribuie la apariţia simptomelor, sau dacă nu se modifică doza acestuia, se reia administrarea ceritinib cu o doză redusă cu 150 mg, la revenirea la bradicardie asimptomatică sau la frecvenţa cardiacă de 60 bpm sau peste această valoare.

Bradicardiea (consecinţe letale, este indicată Se oprește definitiv administrarea ceritinib dacă nu intervenţie medicală) se identifică niciun medicament administrat concomitent, care contribuie la apariţia simptomelor.

Dacă se identifică şi se oprește definitiv administrarea concomitentă a unui medicament care contribuie la apariţia simptomelor sau dacă doza acestuia este ajustată, se reia administrarea ceritinib, cu o doză redusă cu 150 mg, la revenirea la bradicardie asimptomatică sau la frecvenţa cardiacă de 60 bpm sau peste această valoare, cu monitorizare frecventăb.

Hiperglicemie persistentă mai mare de Se întrerupe administrarea ceritinib până când 250 mg/dl, în ciuda terapiei antiglicemice hiperglicemia este controlată adecvat, apoi se reia optime administrarea ceritinib, cu o doză redusă cu 150 mg.

Dacă nu se poate obţine un control glicemic adecvat în cazul administrării de tratament medicamentos optim, se oprește definitiv administrarea ceritinib.

Creștere a valorilor lipazemiei sau Se întrerupe administrarea ceritinib până când amilazemiei de gradul ≥3 valorile lipazemiei sau amilazemiei revin la un grad ≤1, apoi se reia administrarea ceritinib, cu o doză redusă cu 150 mg. a Frecvenţa cardiacă mai mică de 60 bătăi pe minut (bpm) b Se oprește definitiv în cazul recidivei simptomelor.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi CYP3A (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor potent CYP3A nu poate fi evitată, doza de ceritinib trebuie redusă cu aproximativ o treime (doză neverificată clinic), rotunjită la cel mai apropiat multiplu al concentraţiei dozei de 150 mg. Siguranţa pacienţilor trebuie monitorizată cu atenţie.

Dacă este necesar tratamentul pe termen lung cu un inhibitor potent al CYP3A şi dacă pacientul tolerează şi doza redusă, doza poate fi crescută din nou, cu monitorizarea adecvată a siguranţei, pentru a se evita o posibilă subdozare.

După întreruperea administrării unui inhibitor potent al CYP3A, trebuie reluată administrarea dozei care a fost administrată anterior iniţierii administrării inhibitorului potent CYP3A.

Substraturi CYP3A

Când ceritinib este administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor celuilalt produs (RCP) pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4.

Trebuie evitată administrarea concomitentă a ceritinib cu substraturi metabolizate, în principal, de

CYP3A sau CYP3A, cunoscute a avea un indice terapeutic mic (de exemplu, alfuzosin, amiodaronă, cisaprid, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozidă, quetiapină, quinidină, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil și sirolimus). Dacă este posibil, trebuie utilizate alte medicamente care sunt mai puțin sensibile la inhibarea CYP3A4. Dacă administrarea nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi CYP3A cu indice terapeutic mic.

Nu a fost efectuat un studiu farmacocinetic dedicat la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile, eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă deoarece nu există experienţă privind administrarea ceritinib la această populaţie (vezi pct. 5.2).

Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu precauție deosebită la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu al concentrației 150 mg (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată.

Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date la pacienţii cu vârste de peste 85 ani.

Siguranţa şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Ceritinib este pentru administrare orală. Capsulele trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în acelaşi moment al zilei. Este important ca ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă ușoară până la completă (vezi pct. 5.2). Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Pentru pacienții care dezvoltă o afecțiune concomitentă și nu pot lua ceritinib cu alimente, vezi pct. 4.5.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Au apărut cazuri de hepatotoxicitate la 1,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ceritinib în cadrul studiilor clinice. La 25% dintre pacienţi au fost observate creşteri ale valorilor ALT până la gradul 3 sau 4. Cele mai multe cazuri au putut fi rezolvate prin întreruperea administrării dozei şi/sau reducerea dozei. În puţine cazuri, a fost necesară oprirea definitivă a tratamentului.

Pacienţilor trebuie să li se monitorizeze valorile testelor hepatice de laborator (inclusiv ALT, AST şi bilirubina totală) anterior începerii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni, în decursul primelor trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. La pacienţii care prezintă creşteri ale nivelurilor transaminazelor, trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a valorilor transaminazelor hepatice şi bilirubinei totale, după cum este clinic indicat (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Trebuie procedat cu precauție la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și trebuie ajustată doza (vezi pct. 4.2). Experiența limitată la acești pacienți a evidențiat o agravare a bolii existente (encefalopatie hepatică) la 2 din 10 pacienți expuși la doze unice de certinib de 750 mg în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2). Alți factori, în afara tratamentului din studiu, au putut avea un impact asupra evenimentelor observate de encefalopatie hepatică, totuși, relația dintre tratamentul studiat și eveniment nu poate fi exclusă complet. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2).

Boală pulmonară interstiţială/Pneumonită

În studiile clinice, s-a observat BPI/pneumonită severe, ameninţătoare de viaţă sau letale, la pacienţii trataţi cu ceritinib. Cele mai multe dintre aceste cazuri severe/cu potențial letal s-au ameliorat sau s-au rezolvat la întreruperea tratamentului.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome pulmonare care să indice BPI/pneumonita. Trebuie excluse toate cauzele potenţiale ale BPI/pneumonitei şi ceritinib trebuie oprit definitiv la pacienţii diagnosticaţi cu BPI/pneumonită de orice grad asociată tratamentului (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

În studiile clinice, a fost observată prelungirea intervalului QTc, la pacienţii trataţi cu ceritinib (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2), ceea ce poate duce la un risc crescut de apariţie a tahiaritmilor ventriculare (de exemplu, torsada vârfurilor) sau moarte subită.

Trebuie evitată utilizarea ceritinib la pacienţi cu sindrom QT lung congenital. Trebuie avute în vedere beneficiile şi posibilele riscuri ale ceritinib înainte de începerea tratamentului la pacienţii cu bradicardie preexistentă (frecvenţă cardiacă de sub 60 bătăi pe minut [bpm]), la pacienţii cu antecedente sau predispoziţie de prelungire a intervalului QTc, la pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT şi la pacienţii cu boală cardiacă preexistentă relevantă şi/sau tulburări electrolitice. Se recomandă monitorizarea periodică cu ajutorul

EKG-urilor şi monitorizarea periodică a valorilor electroliţilor (de exemplu, potasiu) la aceşti pacienţi.

În cazul apariţiei vărsăturilor, diareei, deshidratării sau afectării funcţiei renale, se corectează echilibrul electrolitic, aşa cum este indicat clinic. Administrarea ceritinib trebuie oprită definitiv la pacienţii care dezvoltă o modificare a QTc >500 msec sau >60 msec faţă de valoarea iniţială şi torsada vârfurilor sau tahicardie ventriculară polimorfică sau semne/simptome de aritmie gravă. Administrarea ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care dezvoltă QTc >500 msec la minimum două EKG-uri separate, până la revenirea la valoarea iniţială sau o valoare a QTc ≤480 msec, apoi trebuie reluată administrarea cu doza redusă cu 150 mg (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Au fost observate cazuri asimptomatice de bradicardie (frecvenţă cardiacă de sub 60 bpm) la 21 din 925 (2,3%) pacienţi trataţi cu ceritinib în studii clinice.

Trebuie evitată pe cât posibil utilizarea ceritinib concomitent cu alte medicamente cunoscute a cauza bradicardie (de exemplu, beta-blocante, blocante ale cananelor de calciu non-dihidropiridine, clonidină şi digoxină). Trebuie monitorizate regulat frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială. În cazurile de bradicardie simptomatică neletală, administrarea ceritinib trebuie întreruptă până la revenirea la bradicardie asimptomatică sau până la o valoare a frecvenţei cardiace de 60 bpm sau peste această valoare, trebuie evaluată administrarea concomitentă de medicamente şi doza de ceritinib trebuie ajustată, dacă este necesar. În cazul bradicardiei cu poteţial letal, administrarea ceritinib trebuie oprită definitiv dacă nu se identifică niciun medicament administrat concomitent care să contribuie la apariţia simptomelor; cu toate acestea, dacă ceritinib este administrat concomitent cu un medicament cunoscut a cauza bradicardie sau hipotensiune arterială, administrarea ceritinib trebuie întreruptă până la revenirea la bradicardia asimptomatică sau până la o valoare a frecvenţei cardiace de 60 bpm sau peste această valoare. Dacă doza medicamentului administrat concomitent poate fi ajustată sau tratamentul cu acesta poate fi oprit definitiv, administrarea ceritinib trebuie reluată cu o doză redusă cu 150 mg, la revenirea la bradicardia asimptomatică sau la o valoare a frecvenţei cardiace de 60 bpm sau peste, cu monitorizare frecventă (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Diareea, greața sau vărsăturile au apărut la 76,9% dintre 108 pacienții tratați cu ceritinib la doza recomandată de 450 mg, administrată cu alimente, într-un studiu privind optimizarea dozei și au fost, în principal, evenimente de gradul 1 (52,8%) și gradul 2 (22,2%). Doi pacienți (1,9%) au prezentat fiecare un eveniment de grad 3 (diaree, respectiv vărsături). Nouă pacienți (8,3%) au necesitat întreruperea medicamentului studiat din cauza diareei, greții sau vărsăturilor. Un pacient (0,9%) a necesitat ajustarea dozei din cauza văsăturilor. În același studiu, incidența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale au fost mai mari la pacienții tratați cu ceritinib 750 mg în condiții de repaus alimentar (diaree 80,0%, greață 60,0%, vărsături 65,5%; 17,3% au raportat un eveniment de grad 3) comparativ cu 450 mg împreună cu alimente (diaree 59,3%, greață 42,6%, vărsături 38,0%; 1,9% au raportat un eveniment de grad 3).

În studiul de optimizare a dozei, în brațele de tratament în care s-au administrat doza de 450 mg împreună cu alimente și doza de 750 mg în condiții de repaus alimentar, niciun pacient nu a necesitat întreruperea administrării ceritinib din cauza diareei, greții sau vărsăturilor (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi şi trataţi conform tratamentelor standard, inclusiv cu antidiareice, antiemetice sau înlocuire de fluide, după cum este indicat clinic. Doza trebuie să fie întreruptă şi redusă după cum este necesar (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Dacă apar vărsături în decursul tratamentului, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare.

Au fost raportate cazuri de hiperglicemie (toate gradele) la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi cu ceritinib în studiile clinice; s-a raportat hiperglicemie de gradul 3-4 la 5,4% dintre pacienţi. Riscul apariţiei hiperglicemiei a fost mai mare la pacienţi cu diabet zaharat şi/sau administrare concomitentă de steroizi.

Pacienţior trebuie să li se monitorizeze glicemia à jeun înainte de începerea tratamentului cu ceritinib şi, ulterior, periodic, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Trebuie iniţiat sau optimizat tratamentul cu hipoglicemice, după cum este indicat (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Creșterea valorilor lipazemiei sau amilazemiei

Creșteri ale valorilor lipazemiei și/sau amilazemiei au apărut la pacienții tratați cu ceritinib în studii clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista creșteri ale valorilor lipazemiei și amilazemiei înainte de începerea tratamentului cu ceritinib și, ulterior, periodic, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2 și 4.8). Au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu ceritinib (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale ceritinib

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a unei doze unice de ceritinib 450 mg, în condiții de repaus alimentar, împreună cu ketoconazol (200 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile), un puternic inhibitor CYP3A/P-gp, a dus la o creştere de 2,9, respectiv 1,2 ori, a ASCinf, respectiv Cmax ale ceritinib, comparativ cu administrarea ceritinib în monoterapie. ASC la starea de echilibru a ceritinib la doze reduse după administrarea concomitentă cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile, a fost anticipată prin intermediul simulărilor a fi similară cu ASC la starea de echilibru a ceritinib în monoterapie. Trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai

CYP3A pe durata tratamentului cu ceritinib. Dacă nu este posibil să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi CYP3A (inclusiv următoarele medicamente, fără a ne limita la acestea, ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol şi nefazodon), trebuie redusă doza de ceritinib cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu al concentraţiei dozei de 150 mg. După întreruperea administrării unui inhibitor potent

CYP3A, trebuie reluată administrarea dozei de ceritinib care a fost administrată anterior iniţierii administrării inhibitorului potent CYP3A4.

Inhibitori P-gp

Pe baza datelor in vitro, ceritinib este un substrat al glicoproteinei P cu rol de transportor multi-medicament (P-gp). Când ceritinib este administrat cu medicamente care inhibă P-gp, este probabilă o creştere a concentraţiei ceritinibului. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă a inhibitorilor P-gp şi trebuie monitorizate cu atenţie reacţiile adverse.

Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale ceritinib

Inductori puternici ai CYP3A și P-gp

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a unei doze unice de ceritinib 750 mg, în condiții de repaus alimentar, cu rifampicină (600 mg zilnic, timp de 14 zile), un inductor potent al CYP3A/P-gp, a dus la scăderi de 70%, respectiv 44% ale ASCinf, respectiv ale Cmax ale ceritinib, comparativ cu ceritinib administrat în monoterapie. Administrarea concomitentă a ceritinib cu inductori potenţi ai

CYP3A/P-gp scade concentraţiile plasmatice ale ceritinib. Trebuie evitată administrarea concomitentă de inductori potenţi ai CYP3A; aceştia includ următoarele medicamente, fără a se limita la acestea, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum).

Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă cu inductori ai P-gp.

Medicamente care afectează pH-ul gastric

In vitro, ceritinib demonstrează solubilitate dependentă de pH și devine slab solubil pe măsură ce pH crește. Medicamentele care scad secreţia de acid gastric (de exemplu inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) pot modifica solubilitatea ceritinib şi pot scădea biodisponibilitatea acestuia. La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de ceritinib 750 mg, în condiții de repaus alimentar, cu un inhibitor de pompă de protoni (esomeprazol) 40 mg zilnic, timp de 6 zile, a scăzut ASC a ceritinib cu 76% și Cmax cu 79%. Studiul privind interacțiunea între medicamente a fost conceput pentru a se observa impactul inhibitorului pompei de protoni în cel mai pesimist scenariu, dar, în context clinic, impactul inhibitorului pompei de protoni asupra expunerii la ceritinib pare să fie mai puțin pronunțat. Nu a fost efectuat un studiu dedicat pentru evaluarea efectului medicamentelor care reduc secreţia de acid gastric asupra biodisponibilităţii ceritinib la starea de echilibru. Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a inhibitorilor de pompă de protoni, deoarece expunerea ceritinib poate fi scăzută. Nu există date privind administrarea concomitentă cu blocante H2 sau antacide. Totuși, riscul unei scăderi relevante din punct de vedere clinic a biodisponibilității ceritinib poate fi mai mic la administrarea concomitentă a blocantelor H2 dacă acestea sunt administrate cu 10 ore înainte sau cu 2 ore după administrarea dozei de ceritinib și la administrarea antacidelor dacă acestea sunt administrate cu 2 ore înainte sau cu 2 ore după administrarea dozei de ceritinib.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de ceritinib

Substraturi CYP3A și CYP2C9

Pe baza datelor in vitro, ceritinib inhibă în mod competitiv metabolizarea unui substrat CYP3A, midazolam, şi a unui substrat CYP2C9, diclofenac. A fost observată, de asemenea, inhibarea CYP3A, dependentă de timp.

Ceritinib a fost clasificat in vivo ca inhibitor potent al CYP3A4 și are potențialul de a interacționa cu medicamente care sunt metabolizate de CYP3A, ceea ce poate duce la concentrații plasmatice crescute ale celuilalt medicament. Administrarea concomitentă a unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A), după administrarea ceritinib timp de 3 săptămâni (750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar) a crescut ASCinf (IÎ 90%) a midazolamului de 5,4 ori (4,6, 6,3), comparativ cu midazolam administrat în monoterapie. Trebuie evitată administrarea concomitentă a ceritinib împreună cu substraturi metabolizate, în principal, de CYP3A sau substaturi CYP3A cunoscute a avea indice terapeutic îngust (de exemplu, alfuzosin, amiodaronă, cisaprid, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamin, fentanil, pimozid, quetiapină, chinidină, lovastatină, simvastatină, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil şi sirolimus). Dacă este posibil, trebuie utilizate alte medicamente care sunt mai puțin sensibile la inhibarea CYP3A4. Dacă administrarea nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi

CYP3A cu indice terapeutic îngust.

Ceritinib a fost clasificat in vivo ca inhibitor slab al CYP2C9. Administrarea concomitentă a unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP2C9), după administrarea ceritinib timp de 3 săptămâni (750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar) a crescut ASCinf (IÎ 90%) a S-warfarinei cu 54% (36%, 75%), comparativ cu warfarina administrată în monoterapie. Trebuie evitată administrarea concomitentă a ceritinib împreună cu substraturi metabolizate, în principal, de CYP2C9 sau substraturi CYP2C9 cunoscute cu indice terapeutic îngust (de exemplu, fenitoină şi warfarină).

Dacă administrarea nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere reducerea dozei medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi CYP2C9 cu indice terapeutic îngust. Poate fi avută în vedere creșterea frecvenței monitorizării raportului normalizat internațional (INR) dacă administrarea concomitentă a warfarinei nu poate fi evitată.

Substraturi CYP2A6 și CYP2E1

Pe baza datelor in vitro, ceritinib inhibă, de asemenea, CYP2A6 şi CYP2E1, la concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, ceritinib poate avea potenţialul de a creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate, cu precădere, de aceste enzime. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă a substraturilor CYP2A6 şi CYP2E1 şi trebuie monitorizate cu atenţie reacţiile adverse.

Nu poate fi exclus un risc de inducţie a altor enzime mediate PXR, pe lângă CYP3A4. Eficacitatea administrării concomitente a contraceptivelor orale poate fi scăzută.

Medicamente care sunt substraturi ale transportorilor

Pe baza datelor in vitro, ceritinib nu inhibă transportorul multi-medicament apical MRP2, transportorii de recaptare hepatică OATP1B1 sau OATP1B3, transportorii de recaptare a anionilor organici renali,

OAT1 şi OAT3, sau transportorii de recaptare a cationilor organici, OCT1 sau OCT2, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, este improbabil că vor avea loc interacţiuni clinice între medicamente, ca rezultat al inhibării mediate de ceritinib a substraturilor pentru aceşti transportori. Pe baza datelor in vitro, se anticipează că ceritinib inhibă P-gp şi BCRP intestinale, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, ceritinib poate avea un potenţial de a creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt transportate de aceste proteine. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea concomitentă a substraturilor BCRP (de exemplu, rosuvastatină, topotecan, sulfasalazină) şi substratelor P-gp (digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină) şi reacţiile adverse trebuie monitorizate cu atenţie.

În studiile clinice, s-a observat prelungirea intervalului QT la administrarea ceritinib. Prin urmare, ceritinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care au sau pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii care iau medicamente antiaritmice, cum sunt antiaritmice de clasă I (de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă) sau de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid) sau alte medicamente care pot duce la prelungirea intervalului QT, cum sunt domperidon, droperidol, clorochină, halofantrin, claritromicină, haloperidol, metadonă, cisapridă şi moxifloxacină.

Monitorizarea intervalului QT este recomandată în cazul administrării concomitente a acestor medicamente (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Interacţiuni cu alimente/băuturi

Ceritinib trebuie administrat împreună cu alimente. Biodisponibilitatea ceritinib creşte în prezenţa alimentelor.

Pentru pacienții care dezvoltă o afecțiune concomitentă și nu pot lua ceritinib împreună cu alimente, ceritinib poate fi administrat în condiții de repaus alimentar ca schemă de tratament continuu alternativ, în care nu trebuie consumate alimente timp de minimum două ore înaintea administrării dozei și timp de o oră după administrarea dozei. Pacienții nu trebuie să oscileze între administrarea în condiții de repaus alimentar și administrarea împreună cu alimente. Doza trebuie ajustată în mod adecvat, și anume pentru pacienții tratați cu 450 mg sau 300 mg împreună cu alimente, doza trebuie crescută la 750 mg, respectiv 450 mg în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2) și, pentru pacienții tratați cu 150 mg împreună cu alimente, tratamentul trebuie întrerupt. Pentru recomandări privind ajustarea ulterioară a dozelor și tratament pentru RA, vezi tabelul 1 (vezi pct. 4.2). Doza maximă permisă administrată în condiții de repaus alimentar este de 750 mg (vezi pct. 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să evite consumul de grapefruit şi suc de grapefruit deoarce acestea pot inhiba CYP3A la nivelul peretelui intestinal şi poate creşte disponibilitatea ceritinib.

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie extrem de eficace în timpul utilizării ceritinib şi timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu ceritinib.

Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 5.3).

Potenţialul ceritinib de a cauza infertilitate la pacienţi bărbaţi şi femei este necunoscut (vezi pct. 5.3).

Zykadia are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie procedat cu precauţie când se conduc vehicule sau se utilizează utilaje în timpul tratamentului deoarece pacienţii pot prezenta fatigabilitate sau tulburări de vedere.

Reacțiile adverse (RA) prezentate mai jos reflectă expunerea la ceritinib 750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar, a 925 pacienţi cu NSCLC în stadiu avansat, ALK pozitiv într-o serie de șapte studii clinice, inclusiv două studii randomizate, controlate activ, de fază 3 (studiile A2301 și A2303).

Durata mediană a expunerii la ceritinib 750 mg în condiții de repaus alimentar a fost de 44,9 săptămâni (interval: 0,1 la 200,1 săptămâni).

Reacţiile adverse cu o incidenţă de ≥10% dintre pacienții tratați cu ceritinib 750 mg în condiții de repaus alimentar au fost diaree, greaţă, vărsături, fatigabilitate, valori anormale ale testelor hepatice de laborator, durere abdominală, apetit alimentar scăzut, scădere ponderală, constipaţie, valori crescute ale creatininei sanguine, erupţii cutanate tranzitorii, anemie și tulburări esofagiene.

Reacţiile adverse de grad 3-4, cu o incidenţă de ≥5% dintre pacienții tratați cu ceritinib 750 mg în condiții de repaus alimentar au fost valori anormale ale testelor hepatice de laborator, fatigabilitate, vărsături, hiperglicemie, greaţă şi diaree.

Într-un studiu de optimizare a dozei, A2112 (ASCEND-8) la pacienții atât tratați anterior, cât și netratați, cu NSCLC în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, profilul general de siguranță al ceritinib la doza recomandată de 450 mg, administrată cu alimente (N=108), a corespuns profilului ceritinib 750 mg în condiții de repaus alimentar (N=110), cu excepția atenuării reacțiilor adverse gastro-intestinale, cu obținerea unei expuneri comparabile la starea de echilibru (vezi pct. 5.1 și subsecțiunea 'Reacții adverse gastro-intestinale” de mai jos).

Tabelul 2 prezintă categoriile de frecvenţă ale reacţiilor adverse raportate pentru ceritinib la pacienţii trataţi cu o doză de 750 mg în condiții de repaus alimentar (N=925) în șapte studii clinice. Frecvența anumitor RA gastro-intestinale (diaree, greață și vărsături) se bazează pe pacienții tratați cu o doză de 450 mg zilnic, împreună cu alimente (N=108).

Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărui aparat, sistem şi organ, reacţiile adverse sunt enumerate după frecvenţă, cu cele mai frecvente reacţii prezentate mai întâi. În plus, pentru fiecare reacţie adversă este indicată categorie corespunzătoare de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 2 Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ceritinib

Aparate, sisteme şi organe Ceritinib Categoria de frecvenţă N=925 %

Anemie 15,2 Foarte frecvent

Apetit alimentar scăzut 39,2 Foarte frecvent

Hiperglicemie 9,4 Frecvent

Hipofosfatemie 5,3 Frecvent

Tulburare de vederea 7,0 Frecvent

Pericardităb 5,8 Frecvent

Bradicardiec 2,3 Frecvent

Pneumonităd 2,1 Frecvent

Diareee 59,3 Foarte frecvent

Greaţăe 42,6 Foarte frecvent

Vărsăturie 38,0 Foarte frecvent

Durere abdominalăf 46,1 Foarte frecvent

Constipaţie 24,0 Foarte frecvent

Tulburare esofagianăg 14,1 Foarte frecvent

Pancreatită 0,5 Mai puţin frecvent

Valori anormale ale testelor funcţiei 2,2 Frecvent hepaticeh

Hepatotoxicitatei 1,1 Frecvent

Erupţii cutanate tranzitoriij 19,6 Foarte frecvent

Insuficienţă renalăk 1,8 Frecvent

Disfuncție renalăl 1,0 Frecvent

Fatigabilitatem 48,4 Foarte frecvent

Valori anormale ale testelor de 60,5 Foarte frecvent laborator ale funcţiei hepaticen

Scădere ponderală 27,6 Foarte frecvent

Valoare crescută a creatininei 22,1 Foarte frecvent sanguine

Interval QT prelungit pe 9,7 Frecvent electrocardiogramă

Valori crescute ale lipazemiei 4,8 Frecvent

Valori crescute ale amilazemiei 7,0 Frecvent

Include cazurile raportate în cadrul grupelor de termeni: a Tulburare de vedere (afectare a vederii, vedere înceţoşată, fotopsie, flocoane în corpul vitros, reducere a acuităţii vizuale, tulburare de acomodare, presbiopie) b Pericardită (efuziune pericardică, pericardită) c Bradicardie (bradicardie, bradicardie sinusală) d Pneumonită (boală pulmonară interstiţială, pneumonită) e Frecvența acestor RA gastro-intestinale selectate (diaree, greață și vărsături) se bazează pe datele obținute de la pacienți tratați cu doza recomandată de ceritinib 450 mg, împreună cu alimente (N=108) în studiul A2112 (ASCEND-8) (vezi subsecțiunea 'Reacții adverse gastro-intestinale” de mai jos) f Durere abdominală (durere abdominală, durere în partea superioară a abdomenului, disconfort abdominal, disconfort epigastric) g Tulburare esofagiană (dispepsie, reflux gastroesofagian, disfagie) h Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori anormale ale funcţiei hepatice, hiperbilirubinemie) i Hepatotoxicitate (afectare hepatică indusă de medicamente, hepatită colestatică, afectare hepatocelulară, hepatotoxicitate) j Erupţii cutanate tranzitorii (erupţii cutanate tranzitorii, dermatită acneiformă, erupţii cutanate tranzitorii maculopapulare) k Insuficienţă renală (afectare renală acută, insuficienţă renală) l Disfuncție renală (azotemie, disfuncție renală) m Fatigabilitate (fatigabilitate, astenie) n Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei, valori crescute ale bilirubinemiei, valori crescute ale transaminazelor, valori crescute ale enzimelor hepatice, valori anormale ale valorilor testelor funcţiei hepatice, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, valori crescute ale fosfatazei alcaline)

În cele șapte studii clinice, 168 dintre 925 pacienţi (18,2%) trataţi cu ceritinib au fost în vârstă de 65 ani sau peste această vârstă. Profilul de siguranţă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă a fost similar cu cel al pacienţilor cu vârsta sub 65 ani (vezi pct. 4.2). Nu există date de siguranţă la pacienţii cu vârsta peste 85 ani.

Creşterile concomitente ale valorilor ALT sau AST de peste 3× LSVN şi ale bilirubinemiei totale de peste 2× LSVN, fără valori crescute ale fosfatazei alcaline, au fost observate la mai puţin de 1% dintre pacienţii din studiile clinice cu ceritinib. Au fost observate creşteri până la gradul 3 sau 4 ale ALT la 25% dintre pacienţii cărora li s-a administrat ceritinib. Episoadele de hepatotoxicitate au fost abordate terapeutic prin întreruperi ale administrării sau reduceri ale dozei la 40,6% dintre pacienţi. 1% din pacienţi au necesitat oprirea definitivă a tratamentului în studiile clinice cu ceritinib (vezi pct. 4.2. și 4.4).

Valorile testelor hepatice de laborator, inclusiv ALT, AST şi bilirubinemia totală, trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi, ulterior, cu o frecvenţă mai mare a testelor pentru creşterile de gradul 2, 3 sau 4. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se depista valori anormale ale testelor de laborator şi pentru a fi trataţi conform recomandărilor de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

Greaţa, diareea şi vărsăturile au fost între evenimentele gastro-intestinale cel mai frecvent raportate.

Într-un studiu privind optimizarea dozei A2112 (ASCEND-8), efectuat atât la pacienți tratați, cât și la pacienți netratați anterior, cu NSCLC în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, la doza recomandată de of ceritinib 450 mg, împreună cu alimente (N=108), reacțiile adverse, și anume diaree, greață și vărsături, au fost, în principal, evenimente de gradul 1 (52,8%) și gradul 2 (22,2%). Evenimente de gradul 3, şi anume diaree și vărsături, au fost raportate la doi pacienți diferiți (1,9%). Episoadele gastro-intestinale au fost abordate terapeutic prin administrarea concomitentă a altor medicamente, inclusiv antiemetice/antidiareice. Nouă pacienți (8,3%) au necesitat întreruperea medicamentului studiat din cauza diareei, greții sau vărsăturilor. Un pacient (0,9%) a necesitat ajustarea dozei. În brațele de tratament în care s-au administrat doza de 450 mg împreună cu alimente și doza de 750 mg în condiții de repaus alimentar, niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei sau întreruperea administrării medicamentului studiat. În același studiu, incidența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale au fost reduse pentru pacienții tratați cu doza de ceritinib 450 mg, administrată împreună cu alimente (diaree 59,3%, greață 42,6%, vărsături 38,0%; 1,9% au raportat un eveniment de grad 3) comparativ cu cei tratați cu doza de 750 mg în condiții de repaus alimentar (diaree 80,0%, greață 60,0%, vărsături 65,5%; 17,3% au raportat un eveniment de grad 3). Pacienţii trebuie trataţi conform recomandărilor de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

Prelungirea intervalului QTc a fost observată la pacienţii trataţi cu ceritinib. În cele șapte studii clinice 9,7% dintre pacienţii trataţi cu ceritinib au prezentat episoade de prelungire a intervalului QT (orice grad), inclusiv episoade de gradul 3 sau 4 la 2,1% dintre pacienţi. Aceste episoade au necesitat reducerea dozei sau întreruperea administrării la 2,1% dintre pacienţi şi au dus la oprirea definitivă a administrării la 0,2% dintre pacienţi.

Tratamentul cu ceritinib nu este recomandat la pacienţii cu sindrom congenital de prelungire a intervalului QT sau la cei care iau medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Trebuie avută grijă în mod special când se administrează ceritinib la pacienţii cu un risc crescut de apariţie a torsadei vârfurilor în timpul tratamentului cu un medicament care prelungeşte intervalul

QTc.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica prelungirea intervalului QT şi trebuie trataţi conform recomandărilor de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

În cele șapte studii clinice, episoadele de bradicardie şi/sau bradicardie sinusală (frecvenţă cardiacă sub 60 bpm) (toate de gradul 1) au fost raportate la 2,3% dintre pacienţi. Aceste episoade au necesitat reducerea dozei sau întreruperea temporară a administrării la 0,2% dintre pacienți. Niciunul dintre aceste episoade nu a dus la încetarea definitivă a tratamentului cu ceritinib. Administrarea concomitentă a medicamentelor asociate cu bradicardie trebuie evaluată cu atenţie. Pacienţii care dezvoltă bradicardie simptomatică trebuie trataţi conform recomandărilor de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

Boală pulmonară interstiţială/pneumonită

S-a observat boală pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită severă, care poate pune viața în pericol sau letală la pacienţii trataţi cu ceritinib. În cele șapte studii clinice, s-a raportat BPI/pneumonită, de orice grad, la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu ceritinib, şi episoade de gradul 3 sau 4 au fost raportate la 1,2% dintre pacienţi. Aceste episoade au necesitat reducerea dozei sau întreruperea temporară a administrării la 1,1% dintre pacienţi şi au dus la încetarea definitivă a tratamentului cu ceritinib la 0,9% dintre pacienţi. Trebuie monitorizaţi pacienţii cu simptome pulmonare care sugerează

BPI/pneumonită. Alte cauze posibile ale apariţiei BPI/pneumonitei trebuie excluse (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

A fost raportată hiperglicemia (toate gradele) la 9,4% dintre pacienţii trataţi cu ceritinib în cele șapte studii clinice; episoade de gradul 3 sau 4 au fost raportate la 5,4% dintre pacienţi. Aceste episoade au necesitat reducerea dozei sau întreruperea temporară a administrării la 1,4% dintre pacienţi şi au dus la încetarea definitivă a tratamentului la 0,1% dintre pacienţi. Riscul apariţiei hiperglicemiei a fost mai mare la pacienţii cu diabe zaharat şi/sau care utilizează concomitent steroizi. Monitorizarea glicemiei în condiții de repaus alimentar este necesară anterior începerii administrării tratamentului cu ceritinib şi, ulterior, periodic, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Administrarea hipoglicemiantelor trebuie iniţiată sau optimizată conform indicaţiilor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă raportată privind supradozajul la om. În toate cazurile de supradozaj, trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori ai kinazei limfomului anaplazic (ALK), codul ATC: L01ED02.

Ceritinib este un inhibitor extrem de selectiv şi potent al ALK, cu administrare orală. Ceritinib inhibă autofosforilarea ALK, fosforilarea mediată de ALK a proteinelor de semnalizare downstream şi proliferarea celulelor canceroase dependente de ALK, atât in vitro, cât şi in vivo.

Translocarea ALK determină exprimarea proteinei rezultante de fuziune şi semnalizarea aberantă ulterioară ALK în NSCLC. În majoritatea cazurilor de NSCLC, EML4 este partenerul de translocare al

ALK; acesta generează o proteină de fuziune EML4-ALK care conţine domeniul kinazei proteice al

ALK fuzionat cu partea N-terminal a EML4. S-a demonstrat că ceritinib este eficace împotriva activităţii EML4-ALK într-o linie de celule NSCLC (H2228), ducând la inhibarea proliferării celulare in vitro şi la regresia tumorilor xenogrefă derivate H2228 la şoarece şi şobolan.

NSCLC, în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, netratat anterior - Studiul A2301 (ASCEND-4), randomizat, de fază 3

Eficacitatea și siguranța ceritinib pentru tratamentul NSCLC, în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, la pacienții cărora nu li s-a administrat tratament antineoplazic sistemic anterior (inclusiv inhibitor de

ALK), cu excepția terapiei neo-adjuvante sau adjuvante, au fost demonstrate într-un studiu global, multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, Studiul A2301.

Un total de 376 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 (stratificați după status-ul performanței conform OMS, chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă anterioară și prezența/absența metastazelor cerebrale la screening) pentru a li se administra fie ceritinib (750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar), fie chimioterapie (în funcție de alegerea investigatorului - pemetrexed [500 mg/m2] și cisplatin [75 mg/m2], fie carboplatină [AUC 5-6], administrate la interval de 21 zile). Pacienților care au finalizat 4 cicluri de chimioterapie (inducție), fără progresie a bolii, li s-a administrat ulterior pemetrexed (500 mg/m2) ca terapie de întreținere cu substanță activă unică, la interval de 21 zile. O sută optzeci și nouă (189) pacienți au fost randomizați pentru a li se administra ceritinib și o sută optzeci și șapte (187) pacienți au fost randomizați pentru a li se administra chimioterapie.

Vâsta mediană a fost 54 ani (interval: 22 până la 81 ani); 78,5% dintre pacienți au avut vârsta sub 65 ani. Un total de 57,4% dintre pacienți au fost femei. 53,7% din populația studiului au fost caucazieni, 42,0% asiatici, 1,6% de rasă neagră și 2,6% alte rase. Cei mai mulți dintre pacienți au avut adenocarcinom (96,5%) și fie nu au fost niciodată fumători, fie au fost foști fumători (92,0%).

Status-ul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) privind performanța a fost 0/1/2 la 37,0%/56,4%/6,4% dintre pacienți și 32,2% au avut metastaze cerebrale la momentul inițial. La 59,5% dintre pacienții cu metastaze cerebrale la momentul inițial nu s-a efectuat anterior radioterapie la nivel cerebral. Pacienții cu metastaze simptomatice la nivelul SNC (sistemului nervos central), care au fost instabili din punct de vedere neurologic sau care au necesitat pentru controlul simptomelor SNC administrarea de doze mari de corticosteroizi în intervalul de 2 săptămâni de dinainte de screening au fost excluși din studiu.

Pacienților li s-a permis să continue administrarea tratamentului alocat din studiu, după progresia inițială, în cazul prezenței unui beneficiu clinic continuu, în funcție de opinia investigatorului.

Pacienții randomizați în brațul în care s-a administrat chimioterapie au putut trece la celălalt braț de tratament pentru a li se administra ceritinib, la progresia bolii definită conform RECIST, confirmată de un comitet independent de revizuire în regim orb (BIRC). La o sută cinci (105) pacienți din cei 145 pacienți (72,4%) care au întrerupt definitiv tratamentul din brațul în care s-a administrat chimioterapie s-a administrat ulterior un inhibitor ALK, ca terapie antineoplazică de primă intenție.

Dintre acești pacienți, la 81 s-a administrat ceritinib.

Durata mediană de urmărire a fost de 19,7 luni (de la randomizare la data centralizării datelor) la analiza primară.

Studiul și-a atins obiectivul principal și a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a supraviețuirii fără progresia bolii (SFB) de către BIRC (vezi Tabelul 3 și Figura 1).

Beneficiul SFP al ceritinib a corespuns evaluării investigatorului și în diversele subgrupe, inclusiv cele constituite în funcție vârstă, sex, rasă, fumător/nefumător, status ECOG privind performanța și impactul bolii.

La momentul analizei primare, datele privind supraviețuirea generală (SG) nu au inclus cele 107 decese, care au reprezentat aproximativ 42,3% dintre evenimentele necesare pentru analiza finală

ST.

Datele privind eficacitatea din Studiul A2301 sunt sintetizate în Tabelul 3. Curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt indicate în Figura 1, respectiv Figura 2.

Tabelul 3 ASCEND-4 (Studiul A2301) - Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu

NSCLC, în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, netratați anterior (analiză primară) Ceritinib Chemotherapy (N=189) (N=187)

Supraviețuire fără progresia bolii (pe baza

BIRC)

Număr de evenimente, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4)

Mediană, lunid (IÎ 95%) 16,6 (12,6, 27,2) 8,1 (5,8, 11,1)

RR (IÎ 95%)a 0,55 (0,42, 0,73) valoare pb <0,001

Supraviețuire generalăc

Număr de evenimente, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6)

Mediană, lunid (IÎ 95%) NE (29,3, NE) 26,2 (22,8, NE)

Rata SG la 24 lunid, % (IÎ 95%) 70,6 (62,2, 77,5) 58,2 (47,6, 67,5)

RR (IÎ 95%)a 0,73 (0,50,1,08)

Valoare pb 0,056

Răspuns tumoral (pe baza BIRC)

Rată generală de răspuns (IÎ 95%) 72,5% (65,5, 78,7) 26,7% (20,5, 33,7)

Durata răspunsului (pe baza BIRC)

Număr de respondenți 137 50

Mediană, lunid (IÎ 95%) 23,9 (16,6, NE) 11,1 (7,8, 16,4)

Rata fără evenimente la 18 lunid, % 59,0 (49,3, 67,4) 30,4 (14,1, 48,6) (IÎ 95%)

RR=risc relativ; IÎ=interval de încredere; BIRC=Comitet independent de revizuire în regim orb; NE=care nu poate fi estimat a Pe baza analizei stratificate a riscurilor proporționale Cox. b Pe baza testului stratificat log-rank. c Analiza SG nu a fost ajustată pentru efectele trecerii de la un tratament la altul. d Estimat utilizând metoda Kaplan-Meier.

Figura 1 ASCEND-4 (Studiul A2301) - Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii, conform evaluării BIRC (analiză primară) Risc relativ = 0,55 IÎ 95% (0,42, 0,73) 80 Mediane Kaplan-Meier (IÎ 95%) (luni) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6, 27,2) 60 Chimioterapie: 8,1 (5,8, 11,1) Valoare Logrank p = <0,001 20 Timpi cenzurare ceritinib 750 mg (n/N = 89/189) Chimioterapie (n/N = 113/187) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Timp (luni) Nr. de pacienți încă cu risc

Timp (luni) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 1 1

Chimioterapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 0 0

La analiza finală a SG, 113 (59,8%) pacienţi au decedat în braţul în care s-a administrat ceritinib şi 122 (65,2%) în braţul în care s-a administrat chimioterapie. SG mediană a fost de 62,9 luni (IÎ 95%:

44,2, 77,6) și de 40,7 luni (IÎ 95%: 28,5, 54,5) în brațul în care s-a administrat ceritinib, respectiv brațul în care s-a administrat chimioterapie. A existat o reducere semnificativă statistic a riscului de deces în braţul în care s-a administrat ceritinib, cu 24%, comparativ cu braţul în care s-a administrat chimioterapie (RR 0,76; IÎ 95%: 0,59, 0,99; p=0,020). A existat o rată mare de încrucişare, 61,5% dintre pacienţii din braţul în care s-a administrat chimioterapie trecând la ceritinib. În plus, pacienţilor din ambele braţe de tratament li s-au administrat terapii antineoplazice de linie următoare, inclusiv alţi inhibitori ALK, ceea ce a influenţat rezultatul SG.

Figura 2 ASCEND-4 (Studiul A2301)- Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală, după brațul de tratament (analiză finală SG)

Timpi cenzurare

Ceritinib 750 mg (n/N = 113/189)

Chimioterapie (n/N = 122/187)

Risc relativ = 0,76

IÎ 95% (0,59, 0,99)

Mediane Kaplan-Meier (IÎ 95%) (luni)

Ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2, 77,6)

Chimioterapie: 40,7 (28,5, 54,5)

Valoare Logrank p = 0.020

Nr. de pacienți încă cu risc Timp (luni)

Timp (luni)

Ceritinib 750 mg

Chimioterapie

Probabilitatea (%) SFP fără evenimente

Probabilitatea (%) fără evenimente

În Studiul A2301, 44 pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial și cu minimum o evaluare radiologică cerebrală după momentul inițial (22 pacienți din brațul în care s-a administrat ceritinib și 22 pacienți din brațul în care s-a administrat chimioterapie) au fost evaluați pentru răspunsul intracranian de către un neuroradiolog din cadrul BIRC, conform RECIST 1.1 modificat (și anume până la 5 leziuni cerebrale). Rata generală de răspuns intracranian (RGRI) a fost mai mare pentru ceritinib (72,7%, IÎ 95%: 49,8, 89,3), comparativ cu brațul în care s-a administrat chimioterapie (27,3%, IÎ 95%: 10,7, 50,2).

SFP mediană conform BIRC, utilizând RECIST 1.1, a fost mai lungă pentru brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib, comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie, în ambele subgrupe de pacienți, cu și fără metastaze cerebrale. SFP mediană la pacienții cu metastaze cerebrale a fost de 10,7 luni (IÎ 95%: 8,1, 16,4), comparativ cu 6,7 luni (IÎ 95%: 4,1, 10,6) în brațele de tratament în care s-au administrat ceritinib, respectiv chimioterapie, cu RR 0,70 (IÎ 95%: 0,44, 1,12).

SFP mediană la pacienții fără metastaze cerebrale a fost de 26,3 luni (IÎ 95%: 15,4, 27,7), comparativ cu 8,3 luni (IÎ 95%: 6,0, 13,7) în brațele de tratament în care s-au administrat ceritinib, respectiv chimioterapie, cu RR 0,48 (IÎ 95%: 0,33, 0,69).

NSCLC, în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, tratat anterior - Studiul A2303 (ASCEND-5), randomizat, de fază 3

Eficacitatea și siguranța ceritinib pentru tratamentul NSCLC, în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, la pacienții cărora li s-a administra tratament anterior cu crizotinib au fost demonstrate într-un studiu global, multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, Studiul A2303.

Un total de 231 pacienți cu NSCLC, în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK, cărora li s-a administrat tratament anterior cu crizotinib și chimioterapie (una sau două scheme care au inclus un dublet pe bază de platină) au fost incluși în analiză. O sută cincisprezece (115) pacienți au fost randomizați pentru a li se administra ceritinib și o sută șaisprezece (116) pacienți au fost randomizați pentru a li se administra chimioterapie (pemetrexed sau docetaxel). La șaptezeci și trei (73) pacienți s-a administrat docetaxel și la 40 de pacienți s-a administrat pemetrexed. În brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib, au fost tratați 115 pacienți cu 750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar. Vârsta mediană a fost 54,0 ani (interval: 28 până la 84 ani); 77,1% dintre pacienți au avut vârsta sub 65 ani. Un total de 55,8% dintre pacienți au fost femei. 64,5% din populația studiului au fost caucazieni, 29,4% asiatici, 0,4% de rasă neagră și 2,6% alte rase. Cei mai mulți dintre pacienți au avut adenocarcinom (97,0%) și fie nu au fost niciodată fumători, fie au fost foști fumători (96,1%). Status-ul performanței conform

ECOG a fost 0/1/2 la 46,3%/47,6%/6,1% dintre pacienți, iar 58,0% au avut metastaze cerebrale la momentul inițial. Toți pacienții au fost tratați anterior cu crizotinib. Toți, cu excepția unui pacient, au fost tratați anterior prin chimioterapie (inclusiv un dublet cu platină) pentru stadiul avansat al bolii; 11,3% dintre pacienți din brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib și 12,1% dintre pacienți din brațul de tratament în care s-a administrat chimiterapie au fost tratați cu două scheme anterioare de chimioterapie pentru stadiul avansat al bolii.

Pacienților li s-a permis să continue administrarea tratamentului alocat din studiu, după progresia inițială, în cazul prezenței unui beneficiu clinic continuu, în funcție de opinia investigatorului.

Pacienții randomizați în brațul în care s-a administrat chimioterapie au putut trece la celălalt braț de tratament pentru a li se administra ceritinib, la progresia bolii definită conform RECIST, confirmată de

BIRC.

Durata mediană de urmărire a fost de 16,5 luni (de la randomizare la data centralizării datelor) la analiza primară.

Studiul și-a atins obiectivul principal și a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP de către BIRC, cu o reducere estimată a riscului de 51% în brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib, comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie (vezi

Tabelul 4 și Figura 3). Beneficiul asociat SFP al ceritinib a fost similar în diversele subgrupe, inclusiv cele constituite în funcție de vârstă, sex, rasă, fumător/nefumător, status ECOG privind performanța și prezența metastazelor cerebrale sau răspunsului anterior la crizotinib. Beneficiul SFP a fost ulterior susținut de evaluarea investigatorului local și analiza ratei generale de răspuns (RGR) și ratei controlului bolii (RCB) .

La analiza primară, datele SG au fost incomplete, cu 48 (41,7%) evenimente în brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib și 50 (43,1%) evenimente în brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie, corespunzând la aproximativ 50% dintre evenimentele necesare pentru analiza ST finală. Suplimentar, 81 pacienți (69,8%) din brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie au utilizat ulterior ceritinib ca tratament antineoplazic de primă intenție, după întreruperea definitivă a tratamentului studiat.

Datele privind eficacitatea din Studiul A2303 sunt sintetizate în Tabelul 4. Curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt indicate în Figura 3, respectiv Figura 4.

Tabelul 4 ASCEND-5 (Studiul A2303) - Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu

NSCLC, în stadiu metastazat/avansat, pozitiv pentru ALK, tratați anterior (analiza primară) Ceritinib Chimioterapie (N=115) (N=116)

Durata urmăririi 16,5

Mediană (luni) (min - max) (2,8 - 30,9)

Supraviețuirea fără progresia bolii (pe baza

BIRC)

Număr de evenimente, n (%) 83 (72,2%) 89 (76,7%)

Mediană, luni (IÎ 95%) 5,4 (4,1, 6,9) 1,6 (1,4, 2,8)

RR (IÎ 95%)a 0,49 (0,36, 0,67)

Valoare pb <0,001

Supraviețuirea generalăc

Număr de evenimente, n (%) 48 (41,7%) 50 (43,1%)

Mediană, luni (IÎ 95%) 18,1 (13,4, 23,9) 20,1 (11,9, 25,1)

RR (IÎ 95%)a 1,00 (0,67,1,49)

Valoare pb 0,496

Răspunsuri tumorale (pe baza BIRC)

Rata obiectivă de răspuns (IÎ 95% CI) 39,1% (30,2, 48,7) 6,9% (3,0, 13,1)

Durata răspunsului

Număr de respondenți 45 8

Mediană, lunid (IÎ 95%) 6,9 (5,4, 8,9) 8,3 (3,5, NE)

Estimare a probabilității, fără evenimente, 31,5% (16,7%, 45,7% (6,9%, 79,5%) la 9 lunid (IÎ 95%) 47,3%)

RR=risc relativ; IÎ=interval de încredere; BIRC=Comitet independent de revizuire în regim orb; NE=care nu poate fi estimat a Pe baza analizei stratificate a riscurilor proporționale Cox. b Pe baza testului stratificat log-rank. c Analiza SG nu a fost ajustată pentru efectele trecerii de la un tratament la altul. d Estimat utilizând metoda Kaplan-Meier.

Figura 3 ASCEND-5 (Studiul A2303) - Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii, conform evaluării BIRC (analiza primară) Timpi de cenzurare

Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)

Chimioterapie (n/N = 89/116) Risc relativ = 0,49

IÎ 95% (0,36; 0,67) Mediane Kaplan-Meier (IÎ 95%) (luni) Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9) Chimioterapie: 1,6 (1,4; 2,8) Valoare p Log rank = <0,001 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Timp (luni) Nr. de pacienți încă cu risc

Timp (luni) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 38 12 9 4 3 2

Chimioterapie 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0

La analiza finală a SG, cu o durată mediană de urmărire de 110 luni, 102 (88,7%) pacienţi au decedat în braţul în care s-a administrat ceritinib şi 88 (75,9%) în braţul în care s-a administrat chimioterapie.

SG mediană a fost de 17,7 luni (IÎ 95%: 14,2, 23,7) și 20,1 luni (IÎ 95%: 11,9, 31,2) pentru brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib, respectiv brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic privind SG între cele două braţe de tratament (RR 1,29; IÎ 95%: 0,96; 1,72; p=0,955). A existat o rată ridicată de trecere precoce de la un tratament la altul, 88 (76%) dintre pacienţii din braţul în care s-a administrat chimioterapie trecând la brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib. În plus, pacienţilor din ambele braţe li s-au administrat terapii antineoplazice de linie ulterioară, inclusiv alţi inhibitori ALK. Per total, terapiile încrucișate și cele de linie ulterioară au fost un factor de confuzie major care poate să fi diluat orice diferență potențială privind SG între brațele de tratament.

Probabilitatea (%) SFP fără evenimente

Figura 4 ASCEND-5 (Studiul A2303) - Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea generală, după brațul de tratament (analiza finală SG)

Timpi de cenzurare

Ceritinib 750 mg (n/N = 102/115)

Chimioterapie (n/N = 88/116)

Risc relativ = 1,29

IÎ 95% (0,96, 1,72)

Mediane Kaplan-Meier (IÎ 95%) (luni)

Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7)

Chimioterapie: 20,1 (11,9; 31,2)

Valoare p Log rank = 0,955

Timp (luni)

Nr. de pacienți încă cu risc

Timp (luni)

Ceritinib 750 mg

Chimioterapie

În Studiul A2303, 133 pacienți cu metastaze cerebrale la momentul inițial (66 pacienți din brațul în care s-a administrat ceritinib și 67 pacienți din brațul în care s-a administrat chimioterapie) au fost evaluați pentru răspunsul intracranian de către un neuroradiolog din cadrul BIRC, conform RECIST 1.1 modificat (și anume până la 5 leziuni cerebrale). RGRI la pacienții cu boală cuantificabilă la nivel cerebral la momentul inițial și minimum o evaluare după momentul inițial a fost mai mare în brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib (35,3%, IÎ 95%: 14,2, 61,7), comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie (5,0%, IÎ 95%: 0,1, 24,9). SFP mediană conform BIRC utilizând RECIST 1.1 a fost mai lungă pentru brațul de tratament în care s-a administrat ceritinib, comparativ cu brațul de tratament în care s-a administrat chimioterapie, în ambele subgrupe de pacienți, cu sau fără metastaze cerebrale. SFP mediană la pacienții cu metastaze cerebrale a fost de 4,4 luni (IÎ 95%: 3,4, 6,2), comparativ cu 1,5 luni (IÎ 95%: 1,3, 1,8) în brațele de tratament în care s-a administrat ceritinib, respectiv chimioterapie, cu RR 0,54 (IÎ 95%: 0,36, 0,80). SFP mediană la pacienții fără metastaze cerebrale a fost de 8,3 luni (IÎ 95%: 4,1, 14,0), comparativ cu 2,8 luni (IÎ 95%:

1,4, 4,1) în brațele de tratament în care s-a administrat ceritinib, respectiv chimioterapie, cu RR 0,41 (IÎ 95%: 0,24, 0,69).

Studiul A2112 privind optimizarea dozei (ASCEND-8)

Eficacitatea ceritinib 450 mg, administrată împreună cu alimente, a fost evaluată într-un studiu multicentric, deschis, privind optimizarea dozei, A2112 (ASCEND-8). Un total de 147 pacienți netratați anterior, cu NSCLC în stadiu avansat local sau metastazat, pozitiv pentru ALK, au fost randomizați pentru a li se administra ceritinib 450 mg zilnic, împreună cu alimente (N=73), sau ceritinib 750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar (N=74). Un criteriu final cheie secundar privind eficacitatea a fost RGR conform RECIST 1.1 conform evaluării pe baza BIRC.

Caracteristicile populaționale ale pacienților netratați anterior, cu NSCLC în stadiu avansat local sau metastazat, pozitiv pentru ALK, în cele două brațe de tratament, cu administrare a dozei de 450 mg împreună cu alimente (N=73) și a dozei de 750 mg în condiții de repaus alimentar (N=74), au fost:

vârsta medie 54,3 și 51,3 ani, vârsta sub 65 ani (78,1% și 83,8%), sex feminin (56,2% și 47,3%), rasă caucaziană (49,3% și 54,1%), asiatică (39,7% și 35,1%), nefumător sau fost fumător (90,4% și 95,9%), OMS PS 0 sau 1 (91,7% și 91,9%), histologie adenocarcinom (98,6% și 93,2%) și metastaze cerebrale (32,9% și 28,4%).

Rezultatele privind eficacitatea din ASCEND-8 sunt sintetizate în Tabelul 5 de mai jos.

Probabilitate (%) SG fără evenimente

Tabelul 5 ASCEND-8 (Studiul A2112) - Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat local sau metastazat, pozitiv pentru ALK, netratați anterior, pe baza BIRC

Parametru eficacitate Ceritinib 450 mg cu alimente Ceritinib 750 mg în (N=73) condiții de repaus alimentar (N=74)

Rată generală de răspuns 57 (78,1) 56 (75,7) (RGR: CR+PR), n (%) (66,9, 86,9) (64,3, 84,9) (IÎ 95%)a

IÎ: Interval de încredere

Răspuns complet (RC), răspuns parțial (RP) confirmat de evaluări repetate efectuate la minimum 4 săptămâni de la prima data când criteriile de răspuns au fost îndeplinite

Rata generală de răspuns determinată pe baza evaluării BIRC conform RECIST 1.1 aInterval de încredere binomial exact 95%

Studiile X2101 și A2201, cu braț unic de tratament

Utilizarea ceritinib în tratamentul pacienţilor cu NSCLC, ALK pozitiv, trataţi anterior cu un inhibitor

ALK, a fost investigată în două studii globale, multicentrice, deschise, cu braţ unic de tratament, de fază 1/2 (Studiul X2101 şi Studiul A2201).

În studiul X2101 un total de 246 pacienţi cu NSCLC, ALK pozitiv, au fost trataţi cu o doză de ceritinib de 750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar: 163 cărora li se administrase tratament anterior cu un inhibitor ALK şi 83 cărora nu li se administrase niciun inhibitor ALK. Dintre cei 163 pacienţi cu NSCLC, pozitiv pentru ALK, cărora li s-a administrat tratament anterior cu un inhibitor ALK, vârsta mediană a fost de 52 ani (interval: 24-80 ani); 86,5% au avut vârste sub 65 ani și 54% au fost femei. Cei mai mulţi pacienţi au fost caucazieni (66,3%) sau asiatici (28,8%). 93,3% au avut adenocarcinom şi 96,9% fie nu au fost niciodată fumători, fie au fost foşti fumători. Toţi pacienţii au fost trataţi cu cel puţin o schemă de tratament anterior înrolării în studiu şi 84,0% cu două sau mai multe scheme de tratament.

Studiul A2201 a inclus 140 pacienţi care au fost trataţi anterior cu 1-3 linii de chimioterapie citotoxică, urmate de tratament cu crizotinib, şi la care boala evoluase în timpul tratamentului cu crizotinib.

Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 29-80 ani); 87,1% dintre pacienţi au avut vârste sub 65 ani și 50,0% au fost femei. Cei mai mulţi pacienţi au fost caucazieni (60,0%) sau asiatici (37,9%). 92,1% dintre pacienţi au avut adenocarcinom.

Principalele date privind eficacitatea pentru ambele studii sunt sintetizate în Tabelul 6. Datele finale privind supravieţuirea totală (ST) sunt prezentate pentru Studiul A2201. Pentru Studiul X2101, datele

ST nu erau complete la data analizei.

Tabelul 6 NSCLC, pozitiv pentru ALK, în stadiu avansat - prezentare generală a rezultatelor privind eficacitatea din Studiile X2101 şi A2201 Studiul X2101 Studiul A2201 ceritinib 750 mg ceritinib 750 mg N=163 N=140

Durata urmăririi 10,2 14,1

Mediană (luni) (min - max) (0,1 - 24,1) (0,1 - 35,5)

Rata totală de răspuns

Investigator (IÎ 95%) 56,4% (48,5, 64,2) 40,7% (32,5, 49,3)

BIRC (IÎ 95%) 46,0% (38,2, 54,0) 35,7% (27,8, 44,2)

Durata răspunsului*

Investigator (luni, IÎ 95%) 8,3 (6,8, 9,7) 10,6 (7,4, 14,7)

BIRC (luni, IÎ 95%) 8,8 (6,0, 13,1) 12,9 (9,3, 18,4)

Supravieţuirea fără progresia bolii

Investigator (luni, IÎ 95%) 6,9 (5,6, 8,7) 5,8 (5,4, 7,6)

BIRC (luni, IÎ 95%) 7,0 (5,7, 8,7) 7,4 (5,6, 10,9)

Supravieţuire totală(luni, IÎ 95%) 16,7 (14,8, NE) 15,6 (13,6, 24,2)

NE=care nu poate fi estimat

Studiul X2101: Răspunsuri evaluate folosind RECIST 1.0

Studiul A2201: Răspunsuri evaluate folosind RECIST 1.1

*In numai pacienţii cu RC, RP confirmate

În Studiile X2101 şi A2201, au fost observate metastaze cerebrale la 60,1%, respectiv 71,4% dintre pacienţi. La pacienţii cu metastaze cerebrale la momentul iniţial, RTR, DR şi SFP (conform evaluării

BIRC) au fost conforme cu cele raportate pentru populaţia totală a acestor studii.

Histologie non-adenocarcinom

Sunt disponibile informaţii limitate la pacienţii cu NSCLC, ALK pozitiv, cu histologie non-adenocarcinom.

La pacienţii vârstnici, sunt disponibile date limitate. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea la pacienţii cu vârsta peste 85 ani.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ceritinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul pulmonar (carcinom pulmonar cu celule mici şi non-mici) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale ceritinib sunt atinse în aproximativ 4 până la 6 ore de la administrarea orală unică la pacienţi. Absorbţia orală a fost estimată la ≥25% pe baza procentelor de metaboliţi în fecale. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a ceritinib.

Expunerea sistemică la ceritinib a crescut la administrarea împreună cu alimente. Valorile ASCinf ale ceritinib au fost cu aproximativ 58% şi 73% mai mari (Cmax cu aproximativ 43% şi 41% mai mari) la subiecți sănătoși când o doză unică de 500 mg de ceritinib a fost administrată cu alimente cu conţinut scăzut de grăsimi (conținând aproximativ 330 kilocalorii și 9 grame de lipide), respectiv cu alimente cu conţinut crescut de grăsimi (conținând aproximativ 1000 kilocalorii și 58 grame de lipide), comparativ cu repausul alimentar.

Într-un studiu privind optimizarea dozei A2112 (ASCEND-8) la pacienți, care a comparat ceritinib 450 mg sau 600 mg zilnic, administrate împreună cu alimente (aproximativ 100 la 500 kilocalorii și 1,5 la 15 grame de lipide) cu 750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar (doza și condițiile alimentare autorizate inițial), nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea sistemică la starea de echilibru a ceritinib în brațul în care s-au administrat 450 mg împreună cu alimente (N=36) comparativ cu brațul în care s-au administrat 750 mg în condiții de repaus alimentar (N=31), existând numai creșteri minore a ASC la starea de echilibru (IÎ 90%) cu 4% (-13%, 24%) și Cmax (IÎ 90%) cu 3% (-14%, 22%). În schimb, ASC la starea de echilibru (IÎ 90%) și Cmax (IÎ 90%) în brațul în care s-au administrat 600 mg împreună cu alimente (N=30) a crescut cu 24% (3%, 49%), respectiv 25% (4%, 49%), comparativ cu brațul în care s-au administrat 750 mg în condiții de repaus alimentar. Doza maximă recomandată de ceritinib este de 450 mg administrată oral, zilnic, cu alimente (vezi pct. 4.2).

După o singură administrare orală de ceritinib la pacienţi, expunerea plasmatică la ceritinib, reprezentată de Cmax şi ASClast, a crescut proporţional cu doza, peste intervalul de dozare de 50 până la 750 mg în condiții de repaus alimentar. Spre deosebire de datele privind administrarea dozei unice, concentraţia de dinaintea administrării dozei (Cmin) după dozarea zilnică repetată a părut să crească într-o măsură mai mare decât cea proporţională cu doza.

Legarea ceritinib la proteinele plasmatice umane in vitro este de aproximativ 97%, independent de concentraţie, de la 50 ng/ml până la 10000 ng/ml. De asemenea, ceritinib are o distribuţie uşor preferenţială către globulele roşii sanguine, în ceea ce priveşte plasma, cu un raport sânge-plasmă mediu in vitro de 1,35. Studiile in vitro sugerează că ceritinib este un substrat pentru glicoproteina P (P-gp), dar nu şi pentru proteina de rezistenţă a cancerului mamar (BCRP) sau proteina de multi-rezistanţă 2 (MRP2). S-a determinat că permeabilitatea aparentă, pasivă, in vitro, a ceritinib este scăzută.

La şobolan, ceritinib traversează bariera intactă hemato-encefalică, cu un raport de expunere creier-sânge (ASCinf) de aproximativ 15%. Nu există date privind raportul de expunere creier-sânge la om.

Studiile in vitro au demonstrat faptul că CYP3A a fost principala enzima implicată în clearance-ul metabolic al ceritinib.

În urma administrării unei doze unice orale de ceritinib radioactiv de 750 mg în condiții de repaus alimentar, ceritinib a fost principala componentă circulantă din plasma umană. S-a identificat un total de 11 metaboliţi în plasmă, la concentraţii scăzute, cu o contribuţie medie la ASC a radioactivităţii de ≤2,3% pentru fiecare metabolit. Căile principale de biotransformare identificate la subiecţi sănătoşi au inclus mono-oxigenarea, O-dealchilarea şi N-formilarea. Căile secundare de biotransformare care implică produse de biotransformare primară au inclus glucuronidarea şi dehidrogenarea. De asemenea, s-a observat adăugarea unui grup tiol la ceritinib O-dealchilat.

În urma administrării de doze orale unice de ceritinib în condiții de repaus alimentar, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal, aparent, medie geometrică (T½), al ceritinib a variat de la 31 la 41 ore la pacienţi cărora li s-au administrat doze între 400 şi 750 mg. Dozele orale zilnice de ceritinib au dus la atingerea stării de echilibru într-un interval de aproximativ 15 zile, care a rămas ulterior stabilă, cu un raport de acumulare medie geometrică de 6,2 după 3 săptămâni de dozare zilnică. Media geometrică aparentă a clearance-ului (Cl/F) a ceritinib a fost mai mic la starea de echilibru (33,2 litri/oră) după administrarea unei doze orale zilnice de 750 mg decât după administrarea unei doze orale unice de 750 mg (88,5 litri/oră), sugerând faptul că ceritinib demonstrează o farmacocinetică non-lineară în timp.

Calea principală de eliminare a ceritinib şi a metaboliţilor acestuia este prin fecale. Ceritinib nemodificat în fecale este recuperat într-o proporţie medie de 68% din doza orală. Numai 1,3% din doza orală administrată este identificată în urină.

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii dozei unice a ceritinib (750 mg în condiții de repaus alimentar) a fost evaluat la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A; N=8), moderată (clasa Child-Pugh B; N=7) sau severă (clasa Child-Pugh C; N=7) și la 8 subiecți sănătoși cu funcție hepatică normală. ASCinf medie geometrică (ASCinf nelegat) al ceritinib a crescut cu 18% (35%) și 2% (22%) la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, respectiv moderată, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

ASCinf medie geometrică (ASCinf nelegat) al ceritinib a crescut cu 66% (108%) la subiecții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2). Nu a fost efectuat un studiu dedicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică la starea de echilibru.

Nu a fost efectuat un studiu dedicat pacienţilor cu insuficienţă renală. Pe baza datelor disponibile, eliminarea ceritinib prin rinichi este neglijabilă (1,3% din doza orală unică administrată).

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 345 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60 la <90 ml/minut), 82 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (Clcr 30 la <60 ml/minut) şi 546 pacienţi cu funcţie renală normală (≥90 ml/minut), expunerile ceritinib au fost similare la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi funcţie renală normală, sugerând faptul că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. În studiile clinice cu ceritinib nu au fost incluşi pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/minut) (vezi pct. 4.2).

Efecte asupra vârstei, sexului şi rasei

Analizele farmacocinetice populaţionale au indicat faptul că vârsta, sexul şi rasa nu au nicio influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra expunerii la ceritinib.

Potenţialul ceritinib de prelungire a intervalului QT a fost evaluată în șapte studii clinice cu ceritinib.

EKG-urile în serie au fost efectuate după administrarea unei doze unice şi la starea de echilibru pentru a evalua efectul ceritinib asupra intervalului QT la 925 pacienți tratați cu ceritinib 750 mg zilnic, în condiții de repaus alimentar. O analiză a devierii categorice a datelor provenite de la EKG au demonstrat valori noi ale QTc >500 msec la 12 pacienți (1,3%). Au existat 58 pacienţi (6,3%) cu o creştere a QTc de la valoarea iniţială >60 msec. O analiză a tendinței principale a datelor QTc la concentrații medii la starea de echilibru din Studiul A2301 a demonstrat că valoarea superioară a IÎ 90%, în două părţi, pentru creşterea QTc faţă de valoarea iniţială a fost de 15,3 msec la administrarea ceritinib 750 mg în condiții de repaus alimentar. O analiză farmacocinetică a sugerat faptul că ceritinib determină creşteri ale QTc în funcţie de concentraţie (vezi pct. 4.4).

Studiile farmacologice de siguranţă indică faptul că este improbabil ca ceritinib să interfereze cu funcţiile vitale ale sistemului respirator şi sistemului nervos central. Datele in vitro evidenţiază faptul că IC50 pentru efectul inhibitor al ceritinib asupra canalului hERG de ptasiu a fost de 0,4 micromolar.

Un studiu de telemetrie in vivo la maimuţă a evidenţiat o prelungire modestă a QT la 1 din 4 animale, după administrarea celei mai mari doze de ceritinib. Studiile privind EKG-urile la maimuţă, după 4 sau 13 săptămâni de administrare a dozelor de ceritinib, nu au evidenţiat o prelungire a intervalului QT sau EKG-uri anormale.

Testul micronucleilor la celulele TK6 a fost pozitiv. Nu au fost observate semne de mutagenitate sau clastogenitate în alte studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo privind ceritinib. Prin urmare, nu se anticipează un risc genotoxic la om.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu ceritinib.

Studiile privind toxicitatea funcţiei de reproducere (şi anume studii privind dezvoltarea embriofetală) la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat fetotoxicitate sau teratogenitate după administrarea ceritinib în timpul organogenezei; cu toate acestea, expunerea plasmatică a mamei a fost observată mai puţin la doza recomandată la om. Nu au fost efectuate studii non-clinice formale privind posibilele efecte ale ceritinib asupra fertilităţii.

Tipul principal de toxicitate privind administrarea ceritinib la şobolan şi maimuţă a fost inflamaţia căilor biliare extrahepatice însoţită de număr crescut de neutrofile în sângele periferic. Inflamaţia mixtă/neutrofilică a căilor extrahepatice s-a extins la pancreas şi/sau duoden când s-au administrat doze mai mari. A fost observată toxicitate gastro-intestinală la ambele specii, caracterizată de pierdere în greutate, consum scăzut de alimente, emeză (maimuţă), diaree şi, la doze mari, leziuni histopatologice, inclusiv eroziune, inflamaţia mucoaselor şi macrofage spumoase în criptele şi submucoasa duodenală. Ficatul a fost, de asemenea, afectat la ambele specii, la expuneri care aproximează expunerile clinice, la doza recomandată la om, şi a inclus creşteri minimale ale transaminazelor hepatice la câteva animale şi vacuolizarea epiteliului căilor biliare intrahepatice. Au fost observate macrogage alveolare spumoase (fosfolipidoză confirmată) în plămânii de şobolan, dar nu şi la maimuţe, iar nodulii limfatici ai şobolanilor şi maimuţelor au prezentat macrofage agregate.

Organele-ţintă au evidenţiat refacere parţială până la completă.

Au fost observate efecte asupra glandei tiroide atât la şobolan (creşteri uşoare ale concentraţiilor hormonului care stimulează glanda tiroidă şi ale triiodotironinei/tiroxinei T3/T4, fără corelare microscopică) şi la maimuţă (depleţie coloidală la masculi într-un studiu cu durata de 4 săptămâni, şi la o maimuţă, la doză mare, cu hiperplazie difuză tiroidiană şi concentraţii crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană în cadrul unui studiu cu durata de 13 săptămâni). Deoarece aceste efecte non-clinice au fost uşoare, variabile şi inconstante, relaţia dintre ceritinib şi modificările de la nivelul glandei tiroide la animale nu este clară.

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Gelatină

Indigotină (E132)

Dioxid de titan (E171)

Lac Shellac 45% (albit, fără ceară)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de amoniu 28%

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PCTFE (clorură polivinilică-policlorotrifluoroetilen) /aluminiu conţinând 10 capsule.

Ambalaje conţinând 40, 90 sau150 (3 ambalaje a câte 50) capsule.

Blistere din PVC-PE-PVDC (clorură polivinilică-polietilenă-clorură de poliviniliden)/aluminiu conținând 10 capsule.

Ambalaje conţinând 90 sau 150 (3 ambalaje a câte 50) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/15/999/001-003

EU/1/15/999/005-006

Data primei autorizări: 06 mai 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 februarie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.