ZEJULA 100mg filmtabletten merkblatt medikamente

Zejula 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Niraparib (als Tosilat 1 H2O).

Jede Hartkapsel enthält 254,5 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Jede Hartkapselhülle enthält außerdem 0,0172 mg des Farbstoffs Tartrazin (E 102).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Hartkapseln mit einer Größe von etwa 22 mm × 8 mm; weißes Unterteil bedruckt mit '100 mg” inschwarzer Tinte und purpurfarbenes Oberteil bedruckt mit 'Niraparib” in weißer Tinte.

Zejula wird angewendet:

* als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenemepithelialem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mitprimärem Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein

Ansprechen (komplett oder partiell) haben.

* als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines

Platin-sensiblen, high-grade serösen epithelialen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mitprimärem Peritonealkarzinom, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in

Remission (komplett oder partiell) befinden.

Die Behandlung mit Zejula sollte von einem mit der Anwendung antineoplastischer Arzneimittelvertrauten Arzt begonnen und überwacht werden.

Erstlinien-Erhaltungstherapie zur Behandlung des Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Anfangsdosis von Zejula ist 200 mg (zwei 100-mg-Kapseln), einmal täglich. Für

Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥ 77 kg und Thrombozytenausgangswerten ≥ 150.000/µl,beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Zejula jedoch 300 mg (drei 100-mg-Kapseln), einmaltäglich (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Erhaltungstherapie zur Behandlung des rezidivierenden Ovarialkarzinoms

Die Dosierung beträgt drei 100-mg-Hartkapseln einmal pro Tag, entsprechend einer Gesamttagesdosisvon 300 mg.

Patientinnen sollten aufgefordert werden, ihre Dosis jeden Tag zur etwa gleichen Tageszeiteinzunehmen. Die Einnahme unmittelbar vor dem Schlafengehen kann helfen, Übelkeit zu vermeiden.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder dem

Auftreten von Toxizitäten fortzuführen.

Wenn Patientinnen die Einnahme einer Dosis versäumt haben, sollten sie ihre nächste Dosis zumgewohnten, vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.

Die empfohlenen Dosismodifizierungen zum Umgang mit Nebenwirkungen finden sich in Tabellen 1,2 und 3.

Im Allgemeinen wird zunächst eine Unterbrechung der Einnahme empfohlen (jedoch nicht länger alsüber 28 aufeinanderfolgende Tage), um der Patientin zu erlauben, sich von der Nebenwirkung zuerholen. Danach kann die Behandlung in der gleichen Dosierung wiederaufgenommen werden. Beierneutem Auftreten der Nebenwirkung wird eine Unterbrechung der Einnahme und anschließend eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit der niedrigeren Dosis empfohlen. Bestehen trotz

Therapieunterbrechung von 28 Tagen weiterhin Nebenwirkungen, wird das Absetzen von Zejulaempfohlen. Sind Nebenwirkungen mit diesen Maßnahmen einer Therapieunterbrechung und

Dosisreduktion nicht beherrschbar, wird das Absetzen von Zejula empfohlen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosismodifizierungen zum Umgang mit Nebenwirkungen

Höhe der Anfangsdosis 200 mg 300 mg

Erste Dosisreduktion 100 mg/Tag 200 mg/Tag (zwei 100-mg-

Kapseln)

Zweite Dosisreduktion Absetzen von Zejula. 100 mg/Tag* (eine 100-mg-

Kapsel)

* Falls eine weitere Dosisreduktion unter 100 mg/Tag erforderlich ist, setzen Sie Zejula ab.

Tabelle 2: Dosismodifizierungen bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen

Nicht-hämatologische behandlungsassoziierte Erstmaliges Auftreten:

Nebenwirkung mit einem Schweregrad ≥ 3 nach * Unterbrechung der Therapie mit Zejula

CTCAE*, wenn eine Prophylaxe als nicht für maximal 28 Tage oder bis zumdurchführbar angesehen wird oder die Verschwinden der Nebenwirkung.

Nebenwirkung unter einer Behandlung bestehen * Wiederaufnahme der Behandlung mitbleibt. Zejula in reduzierter Dosis gemäß

Tabelle 1.

Zweites Auftreten:

* Unterbrechung der Therapie mit Zejulafür maximal 28 Tage oder bis zum

Verschwinden der Nebenwirkung.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit

Zejula in reduzierter Dosis oder

Absetzen von Zejula gemäß Tabelle 1.

Behandlungsassoziierte Nebenwirkung mit einem Abbrechen der Therapie.

Schweregrad ≥ Grad 3 nach CTCAE, die nach

Therapieunterbrechung mehr als 28 Tage anhält,nachdem die Dosierung bereits auf 100 mg/Tagreduziert wurde.

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

Tabelle 3: Dosismodifizierungen bei hämatologischen Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Zejula vor allem in der

Anfangsphase der Therapie beobachtet. Es wird daher empfohlen, im ersten Monat der Behandlungwöchentlich ein vollständiges Blutbild anzufertigen und die Dosis nach Bedarf anzupassen. Nachdem ersten Monat wird eine einmal monatliche Überwachung des vollständigen Blutbilds unddanach in regelmäßigen Abständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Auf Grundlage individueller

Laborwerte kann auch im zweiten Monat der Behandlung eine wöchentliche Kontrolle notwendigwerden.

* Bei Patientinnen mit Thrombozytenzahlen ≤ 10.000/μlsollte eine Thrombozytentransfusion in Erwägunggezogen werden. Wenn weitere Risikofaktoren für

Hämatologische Nebenwirkungen, Blutungen bestehen, z. B. die gleichzeitige Behandlungdie eine Transfusion oder die Gabe mit Antikoagulanzien oderhämatopoetischer Thrombozytenfunktionshemmern, sollten die

Wachstumsfaktoren erforderlich Unterbrechung dieser Behandlungen und/odermachen Thrombozytentransfusionen auch schon bei höheren

Thrombozytenzahlen erwogen werden.

* Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Zejula sollteeine Dosisreduktion erfolgen.

Erstmaliges Auftreten:

* Unterbrechung der Therapie mit Zejula für maximal28 Tage und wöchentliche Kontrolle des Blutbilds biszum Ansteigen der Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit Zejula inunveränderter oder reduzierter Dosis gemäß Tabelle 1nach klinischem Ermessen.

* Wenn die Thrombozytenzahlen zu irgendeinem

Zeitpunkt < 75.000/μl liegen, sollte die

Wiederaufnahme in reduzierter Dosis gemäß Tabelle 1

T hrombozytenzahl < 100.000/μl erfolgen.

Zweites Auftreten:

* Unterbrechung der Therapie mit Zejula für maximal28 Tage und wöchentliche Kontrolle des Blutbilds biszum Ansteigen der Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit Zejula inreduzierter Dosierung gemäß Tabelle 1.

* Wenn die Thrombozytenzahlen nicht innerhalb von28 Tagen nach Unterbrechung der Therapie wieder aufakzeptable Werte ansteigen oder wenn bereits eine

Dosisreduktion auf 100 mg einmal pro Tag erfolgt ist,sollte die Therapie mit Zejula abgebrochen werden.

* Unterbrechung der Therapie mit Zejula für maximal28 Tage und wöchentliche Kontrolle des Blutbilds biszum Ansteigen der Neutrophilenzahl auf ≥ 1.500/µloder der Hämoglobinkonzentration auf ≥ 9 g/dl.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit Zejula in

Neutrophilenzahl < 1.000/µl oder reduzierter Dosierung gemäß Tabelle 1.

Hämoglobinkonzentration < 8 g/dl * Wenn die Neutrophilenzahl und/oder die

Hämoglobinkonzentration nicht innerhalb von28 Tagen nach Unterbrechung der Therapie wieder aufakzeptable Werte ansteigen oder wenn bereits eine

Dosisreduktion auf 100 mg einmal pro Tag erfolgt ist,sollte die Therapie mit Zejula abgebrochen werden.

Gesicherte Diagnose einesmyelodysplastischen Syndroms * Dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Zejula.(MDS) oder einer akuten

Tabelle 3: Dosismodifizierungen bei hämatologischen Nebenwirkungenmyeloischen Leukämie (AML)

Patientinnen mit niedrigem Körpergewicht unter einer Erhaltungstherapie zur Behandlung desrezidivierenden Ovarialkarzinoms

Etwa 25 % der Patientinnen in der NOVA-Studie wiesen ein Körpergewicht von weniger als 58 kg aufund etwa 25 % der Patientinnen wogen mehr als 77 kg. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4traten bei Patientinnen mit niedrigem Körpergewicht häufiger auf (78 %), als bei Patientinnen mithohem Körpergewicht (53 %). Nur 13 % der Patientinnen mit niedrigem Körpergewicht erhielten

Zejula in einer Dosis von 300 mg über Zyklus 3 hinaus. Bei Patientinnen mit einem Körpergewichtvon weniger als 58 kg kann eine Anfangsdosis von 200 mg erwogen werden.

Ältere Patientinnen

Bei älteren Patientinnen (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zum Einsatz bei

Patientinnen ab 75 Jahren stehen nur wenige klinische Daten zur Verfügung.

Bei Patientinnen mit geringfügiger oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Daten für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse; bei diesen Patientinnen sollte

Zejula mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patientinnen mit geringfügiger Einschränkung der Leberfunktion (entweder Aspartat-

Aminotransferase (AST) > Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und

Gesamtbilirubin (TB) ≤ ULN oder beliebiger AST-Wert und TB > 1,0 x - 1,5 x ULN) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion(beliebiger AST-Wert und TB > 1,5 x - 3 x ULN) ist die empfohlene Anfangsdosis von Zejula 200 mgeinmal täglich. Es gibt keine Daten für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion(beliebiger AST-Wert und TB > 3 x ULN); bei diesen Patientinnen sollte Zejula mit Vorsichteingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patientinnen mit einem Leistungsstatus 2 bis 4 nach der ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group)-Klassifikation

Für Patientinnen mit einem Leistungsstatus 2 bis 4 nach der ECOG-Klassifikation sind keineklinischen Daten verfügbar.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahrenist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zejula ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die Kapseln sollten im Ganzen mit Wasser geschlucktwerden. Die Kapseln sollten nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Zejula Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei mit Zejula behandelten Patientinnen wurden hämatologische Nebenwirkungen(Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Für Patientinnen mitgeringerem Körpergewicht oder niedrigeren Thrombozytenausgangswerten kann ein erhöhtes Risikofür Thrombozytopenien vom Schweregrad 3+ bestehen (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Überwachung klinisch relevanter Veränderungen der hämatologischen Parameter unter der

Behandlung wird während des ersten Monats der Behandlung die einmal wöchentliche Anfertigungeines vollständigen Blutbilds empfohlen, gefolgt von monatlichen Kontrollen über die folgenden10 Monate der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn schwere und anhaltende hämatologische Toxizitäten, einschließlich Panzytopenie, auftreten, diesich nicht innerhalb von 28 Tagen nach einer Therapieunterbrechung zurückbilden, sollte die

Behandlung mit Zejula beendet werden.

Wegen des Risikos einer Thrombozytopenie sollten Antikoagulanzien und Arzneimittel, die die

Thrombozytenzahl vermindern, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie

Fälle eines myelodysplastischen Syndroms bzw. einer akuten myeloischen Leukämie (MDS/AML)einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang wurden bei Patientinnen, die mit Zejula Mono- oder

Kombinationstherapie in klinischen Studien und nach Markteinführung behandelt wurden, beobachtet(siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula bei Patientinnen, die in der Folgeein MDS oder eine AML entwickelten, zwischen 0,5 Monaten und mehr als 4,9 Jahren. Die Fällewaren typisch für ein(e) sekundäre(s) MDS/AML in Assoziation mit einer antineoplastischen

Therapie. Alle Patientinnen hatten Platin-haltige Chemotherapieregime erhalten, und viele von ihnenwaren auch mit weiteren DNA-schädigenden Substanzen und Bestrahlungen behandelt worden.

Manche Patientinnen wiesen eine anamnestisch bekannte Knochenmarksuppression auf. In der

NOVA-Studie war die Häufigkeit von MDS/AML in der gBRCAmut-Kohorte (7,4 %) höher als in der

Non-gBRCAmut-Kohorte (1,7 %).

Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten sollte die Patientin zurweiteren Beurteilung an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn ein(e) MDS/AML bestätigtwird, sollte die Therapie mit Zejula abgebrochen und die Patientin adäquat behandelt werden.

Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krisen

Unter Behandlung mit Zejula wurden Hypertonien, einschließlich hypertensiver Krisen, beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Eine vorbestehende Hypertonie sollte adäquat beherrscht sein, bevor eine

Behandlung mit Zejula begonnen wird. Der Blutdruck sollte unter der Behandlung mit Zejula in denersten beiden Monaten mindestens wöchentlich, danach im ersten Jahr monatlich und dann regelmäßigkontrolliert werden. Die Kontrolle des Blutdrucks zu Hause kann für geeignete Patientinnen in

Betracht gezogen werden und die Patientinnen sollen angewiesen werden, bei einem Anstieg des

Blutdrucks ihren Arzt zu kontaktieren.

Eine Hypertonie sollte, wenn nötig, medikamentös mit antihypertensiv wirkenden Arzneimitteln alsauch durch eine Anpassung der Dosis von Zejula behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Imklinischen Programm erfolgten bei den Patientinnen unter Behandlung mit Zejula

Blutdruckmessungen an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus. In den meisten Fällen war eine Hypertonie mit

Standard-Antihypertensiva mit oder ohne Dosisanpassungen von Zejula ausreichend beherrschbar(siehe Abschnitt 4.2). Bei hypertensiven Krisen oder wenn eine klinisch relevante Hypertonie miteiner antihypertensiven Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann, sollte die Behandlungmit Zejula beendet werden.

Posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES)

Es gibt Berichte über das PRES bei Patientinnen, die Zejula erhalten (siehe Abschnitt 4.8). PRES isteine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit sich schnell entwickelnden Symptomen wie

Krampfanfällen, Kopfschmerzen, verändertem Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikaler Blindheitmit oder ohne damit verbundener Hypertonie einhergehen kann. Die Diagnose eines PRES erforderteine Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT).

Im Fall eines PRES wird empfohlen, Zejula abzusetzen und spezifische Symptome wie Bluthochdruckzu behandeln. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Zejula-Therapie bei Patientinnen, bei denenzuvor PRES aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Schwangerschaft/Kontrazeption

Zejula sollte während einer Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Das gilt auch für Frauen imgebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und für 6 Monate nach Einnahme derletzten Dosis keine hoch wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden möchten (siehe

Abschnitt 4.6). Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Basierend auf Daten bei Patientinnen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion, kann es bei

Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu erhöhter Exposition von Niraparibkommen und die Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Zejula Hartkapseln enthalten Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption solltendieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Tartrazin (E 102)

Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E 102), das allergische Reaktionen auslösen kann.

Die Kombination von Niraparib mit Impfstoffen oder immunsuppressiv wirkenden Substanzen wurdenicht untersucht.

Die Daten zu Niraparib in Kombination mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln sindbegrenzt. Daher ist bei Verwendung von Niraparib in Kombination mit Impfstoffen,

Immunsuppressiva oder mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln Vorsicht angezeigt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Niraparib

Niraparib als Substrat von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)

Niraparib ist in vivo ein Substrat von Carboxylesterasen (CEs) und UDP-Glucuronosyl-Transferasen(UGTs). Der oxidative Stoffwechsel von Niraparib ist in vivo minimal. Dosisanpassungen von Zejulasind nicht erforderlich, wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, für die eine Hemmung(z. B. Itraconazol, Ritonavir und Clarithromycin) oder Induktion von CYP-Enzymen (z. B.

Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) bekannt ist.

Niraparib als Substrat von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)

Niraparib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins(BCRP). Wegen seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko für klinisch relevante

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Transportproteine hemmen, jedoch unwahrscheinlich.

Daher ist keine Dosisanpassung von Zejula erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimittelngegeben wird, für die eine Hemmung von P-gp (z. B. Amiodaron, Verapamil) oder BCRP (z. B.

Osimertinib, Velpatasvir und Eltrombopag) bekannt ist.

Niraparib ist kein Substrat der Gallensalzexportpumpe (BSEP) oder des Multidrug-Resistance-

Associated-Proteins 2 (MRP2). Der wesentliche primäre Metabolit M1 ist kein Substrat von P-gp,

BCRP, BSEP oder MRP2. Niraparib ist kein Substrat von Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)-1oder 2, wohingegen M1 ein Substrat beider Enzyme ist.

Niraparib als Substrat der hepatischen Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)

Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) und 1B3(OATP1B3) oder des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1). Dosisanpassungen von Zejula sind nichterforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von

OATP1B1 oder -1B3 (z. B. Gemfibrozil, Ritonavir) oder OCT1 (z. B. Dolutegravir) bekannt ist.

Niraparib als Substrat der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)

Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) und 3 (OAT3)oder des Organo-Kation-Transporters 2 (OCT2). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich,wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OAT1 (z. B.

Probenecid) oder OAT3 (z. B. Probenecid, Diclofenac) oder OCT2 (z. B. Cimetidin, Chinidin)bekannt ist.

Wirkung von Niraparib auf andere Arzneimittel

Hemmung von CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4)

Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren eines aktiven, Substrate metabolisierenden CYP-Enzyms,insbesondere gilt das für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und

CYP3A4/5.

Obwohl keine Hemmung von CYP3A4 in der Leber zu erwarten ist, wurde die Möglichkeit einer

Hemmung von CYP3A4 im Darm bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen.

Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel

CYP3A4-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z. B.

Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin).

Hemmung von UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs)

Niraparib übte keine inhibitorische Wirkung auf die UGT-Isoformen (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9,und UGT2B7) bis 200 µM in vitro aus. Daher ist das Potenzial für eine klinisch relevante Inhibierungvon UGTs durch Niraparib minimal.

Induktion von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)

Weder Niraparib noch M1 sind in vitro Induktoren von CYP3A4. In vitro führt Niraparib in hohen

Konzentrationen zu einer geringfügigen Induktion von CYP1A2; eine klinische Relevanz dieser

Wirkung konnte nicht vollständig ausgeschlossen werden. M1 ist kein Induktor von CYP1A2. Daherist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel

CYP1A2-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z. B.

Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).

Hemmung von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)

Niraparib ist kein Inhibitor von BSEP oder MRP2. Niraparib führt in vitro zu einer sehr schwachen

Hemmung von P-gp-bzw. BCRP, mit einer IC50 von 161 µM bzw. 5,8 µM. Daher ist eine klinischrelevante Interaktion über eine Hemmung dieser Efflux-Transporter zwar unwahrscheinlich, kann abernicht ausgeschlossen werden. Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Substraten von

BCRP (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) kombiniert wird.

Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1 und -2, mit einer IC50 von 0,18 µM bzw. ≤ 0,14 µM. Erhöhte

Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transportersind (z. B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden.

Der wesentliche primäre Metabolit M1 scheint kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 oder

MATE1/2 zu sein.

Hemmung hepatischer Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)

Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) oder 1B3(OATP1B3).

In vitro ist Niraparib ein schwacher Inhibitor des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1), mit einer

IC50 von 34,4 µM. Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird,deren Aufnahme über OCT1 vermittelt wird, z. B. Metformin.

Hemmung der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)

Weder Niraparib noch M1 hemmen den Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oderden Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2).

Alle klinischen Studien wurden ausschließlich bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der Behandlung mit Niraparib nicht schwanger werden undzu Behandlungsbeginn nicht schwanger sein. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor

Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Während der Therapie mit Zejulaund für 6 Monate nach Einnahme der letzten Dosis müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zum Einsatz von Niraparib bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Auf Grundlage seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib jedoch Schädigungen des Embryosoder des Fetus hervorrufen, einschließlich letaler Wirkungen und teratogener Effekte, wenn es

Schwangeren gegeben wird. Zejula sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Stillen ist während der Behandlung mit Zejula und für 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosiskontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt keine klinischen Daten zur Fertilität. Bei Ratten und Hunden wurde eine reversible

Beeinträchtigung der Spermatogenese beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Zejula hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei Patientinnen, die Zejula einnehmen, kann es zu Asthenie, Ermüdung, Schwindelgefühloder Konzentrationsschwierigkeiten kommen. Patientinnen, bei denen diese Symptome auftreten,sollten bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht waltenlassen.

Nebenwirkungen aller Schweregrade mit einem Auftreten bei ≥ 10 % der 851 Patientinnen unter

Zejula-Monotherapie in den zusammengefassten Daten der PRIMA- (entweder 200 mg oder 300 mg

Anfangsdosis) und NOVA-Studie umfassten Übelkeit, Anämie, Thrombozytopenie, Ermüdung,

Obstipation, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, verminderte Thrombozytenzahl,

Neutropenie, Abdominalschmerzen, verminderten Appetit, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Asthenie,

Schwindelgefühl, verminderte Neutrophilenzahl, Husten, Arthralgie, Rückenschmerzen, verminderte

Anzahl von weißen Blutkörperchen und Hitzewallung.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen mit einem Auftreten bei > 1 % der Patientinnen (unter der

Behandlung beobachtete Häufigkeiten) umfassten Thrombozytopenie und Anämie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden auf Grundlage klinischer Studien und der Überwachung nachdem Inverkehrbringen bei Patientinnen unter Zejula-Monotherapie beobachtet (siehe Tabelle 4).

Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen wurden auf Grundlage der zusammengefassten Daten überunerwünschte Ereignisse der PRIMA- und NOVA-Studien (feste Anfangsdosis von 300 mg/Tag) beibekannter Patientenexposition ermittelt und wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), und sehr selten(< 1/10.000). Innerhalb jeder dieser Gruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwereaufgeführt.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit aller CTCAE*- Häufigkeit vom Schweregrad

Schweregrade 3 oder 4 nach CTCAE*

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Gelegentlich

Erkrankungen Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion, Bronchitis

Häufig

Bronchitis, Konjunktivitis

Gutartige, bösartige und nicht Häufig Häufigspezifizierte Neubildungen Myelodysplastisches Myelodysplastisches(einschl. Zysten und Polypen) Syndrom/akute myeloische Syndrom/akute myeloische

Leukämie** Leukämie**

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Sehr häufigdes Lymphsystems Thrombozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Anämie,

Neutropenie, Leukopenie Neutropenie

Gelegentlich Häufig

Panzytopenie, febrile Leukopenie

Neutropenie Gelegentlich

Panzytopenie, febrile

Erkrankungen des Häufig Gelegentlich

Immunsystems Überempfindlichkeit† Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Sehr häufig Häufig

Systemorganklasse Häufigkeit aller CTCAE*- Häufigkeit vom Schweregrad

Schweregrade 3 oder 4 nach CTCAE*

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Hypokaliämie

Häufig Gelegentlich

Hypokaliämie Verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Gelegentlich

Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit, Angst,

Häufig Depression,

Angst, Depression, kognitive Verwirrtheitszustand

Beeinträchtigung††

Gelegentlich

Verwirrtheitszustand

Erkrankungen des Sehr häufig Gelegentlich

Nervensystems Kopfschmerzen, Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Häufig

Geschmacksstörung

Selten

Posteriores Reversibles

Encephalopathie-Syndrom(PRES)**

Herzerkrankungen Sehr häufig

Häufig

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Häufig

Hypertonie Hypertonie

Selten

Hypertensive Krisen

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Gelegentlichdes Brustraums und Dyspnoe, Husten, Dyspnoe, Epistaxis,

Mediastinums Nasopharyngitis Pneumonitis

Häufig

Epistaxis

Gelegentlich

Pneumonitis

Erkrankungen des Sehr häufig Häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen,

Erbrechen, Abdominalschmerzen

Abdominalschmerzen, Gelegentlich

Diarrhoe, Dyspepsie Diarrhoe, Obstipation,

Häufig Schleimhautentzündung,

Mundtrockenheit, Aufblähung Stomatitis, Mundtrockenheitdes Abdomens,

Schleimhautentzündung,

Stomatitis

Erkrankungen der Haut und des Häufig Gelegentlich

Unterhautgewebes Photosensitivität, Ausschlag Photosensitivität, Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Gelegentlich

Bindegewebs- und Rückenschmerzen, Arthralgie Rückenschmerzen, Arthralgie,

Knochenerkrankungen Häufig Myalgie

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Häufig

Beschwerden am Ermüdung, Asthenie Ermüdung, Asthenie

Verabreichungsort Häufig

Untersuchungen Häufig Häufig

Systemorganklasse Häufigkeit aller CTCAE*- Häufigkeit vom Schweregrad

Schweregrade 3 oder 4 nach CTCAE*

Gamma-Glutamyl-Transferase Gamma-Glutamyl-Transferaseerhöht, AST erhöht, Kreatinin erhöht, ALT erhöhtim Blut erhöht, ALT erhöht, Gelegentlichalkalische Phosphatase im Blut AST erhöht, alkalischeerhöht, Gewicht erniedrigt Phosphatase im Blut erhöht

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02

** Basierend auf Daten aus klinischen Studien mit Niraparib. Dies ist nicht beschränkt auf die pivotale

Monotherapie-Studie ENGOT-OV16.† Umfasst Überempfindlichkeit, Arzneimittel-Überempfindlichkeit, anaphylaktoide Reaktion,

Arzneimittelexanthem, Angioödem und Urtikaria.†† Umfasst Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung, Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit.

Die Nebenwirkungen, die in der Gruppe der Patientinnen beobachtet wurden, die eine 200 mg

Anfangsdosis Zejula erhielten (abhängig vom Ausgangswert bei Körpergewicht oder

Thrombozytenzahl), waren von gleicher oder geringerer Häufigkeit im Vergleich zu der Gruppe, dieeine feste Anfangsdosis von 300 mg erhielten (Tabelle 4).

Für spezifische Informationen betreffend die Häufigkeit von Thrombozytopenien, Anämien und

Neutropenien, siehe unten.

Hämatologische Nebenwirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie), einschließlichklinischer Diagnosen und/oder Laborbefunde, traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung mit

Niraparib auf; die Häufigkeit nahm im Verlauf ab.

In der NOVA- und PRIMA-Studie wiesen Patientinnen, die für eine Behandlung mit Zejula infragekamen, folgende hämatologische Ausgangswerte vor der Therapie auf: absolute Neutrophilenzahl(ANC) ≥ 1.500 Zellen/µl; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/µl, Hämoglobinkonzentration ≥ 9 g/dl(NOVA) oder ≥ 10 g/dl (PRIMA). Im klinischen Programm erfolgten bei hämatologischen

Nebenwirkungen Laborwertkontrollen und Dosismodifizierungen (siehe Abschnitt 4.2).

In der PRIMA-Studie reduzierten sich Thrombozytopenien vom Grad ≥ 3, Anämien und Neutropenienjeweils von 48 % auf 21 %, von 36 % auf 23 % und von 24 % auf 15 %, bei Patientinnen, die eine

Anfangsdosis von Zejula abhängig vom Ausgangswert bei Körpergewicht oder Thrombozytenzahlerhielten, im Vergleich zu der Gruppe mit einer festen Anfangsdosis von 300 mg. Eine Beendigungder Therapie wegen einer Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, war entsprechend bei 3 %,3 % und 2 % der Patientinnen notwendig.

In der PRIMA-Studie traten bei 39 % der mit Zejula behandelten Patientinnen Thrombozytopenienvom Grad 3 oder 4 auf, im Vergleich zu 0,4 % bei den mit Placebo behandelten Patientinnen. Diemediane Zeitdauer von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 15 bis335 Tage) und die mediane Dauer 6 Tage (Bereich: 1 Tag bis 374 Tage). Eine Beendigung der

Therapie wegen einer Thrombozytopenie war bei 4 % der Patientinnen, die Niraparib erhielten,notwendig.

In der NOVA-Studie kam es bei etwa 60 % der Patientinnen unter Zejula zu einer Thrombozytopeniealler Schweregrade, und bei 34 % der Patientinnen traten Thrombozytopenien vom Schweregrad 3oder 4 auf. Bei Patientinnen mit Ausgangswerten der Thrombozytenzahl von weniger als 180 × 109/ltraten Thrombozytopenien aller Schweregrade bei 76 % bzw. vom Schweregrad 3 oder 4 bei 45 % auf.

Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Thrombozytopenien aller Schweregrade bzw. vom

Schweregrad 3 oder 4 betrug 22 Tage bzw. 23 Tage. Die Rate neu auftretender Thrombozytopeniennach intensiven Dosismodifikationen während der ersten beiden Monate der Behandlung in Zyklus 4betrug 1,2 %. Die mediane Dauer von Thrombozytopenien aller Schweregrade betrug 23 Tage, bei

Thrombozytopenien vom Schweregrad 3 oder 4 waren es im Median 10 Tage. Patientinnen, die unterder Behandlung mit Zejula Thrombozytopenien entwickeln, können ein erhöhtes Blutungsrisikoaufweisen. In den klinischen Programmen erfolgten bei Thrombozytopenien Laborwertkontrollen,

Dosismodifizierungen und bei Bedarf Thrombozytentransfusionen (siehe Abschnitt 4.2). Eine

Beendigung der Therapie wegen thrombozytopenischer Ereignisse (Thrombozytopenien und Abnahmeder Thrombozytenzahlen) war bei etwa 3 % der Patientinnen notwendig.

In der NOVA-Studie kam es bei 48 von 367 Patientinnen (13 %) zu Blutungen bei gleichzeitiger

Thrombozytopenie. Alle Blutungen, die zusammen mit einer Thrombozytopenie auftraten, waren vom

Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines Ereignisses vom Schweregrad 3 mit Petechien und

Hämatomen, das gleichzeitig mit einer schweren unerwünschten Nebenwirkung einer Panzytopeniebeobachtet wurde. Thrombozytopenien traten häufiger bei Patientinnen auf, deren

Thrombozytenausgangswerte unter 180 × 109/l lagen. Bei etwa 76 % der Patientinnen mit geringeren

Thrombozytenzahlen zu Beginn der Zejula-Behandlung (< 180 × 109/l), kam es zu

Thrombozytopenien (aller Schweregrade) und 45 % der Patientinnen entwickelten eine

Thrombozytopenie vom Schweregrad 3 oder 4. Eine Panzytopenie wurde bei weniger als 1 % der

Patientinnen, die Niraparib erhielten, beobachtet.

In der PRIMA-Studie kam es bei 31 % der Patientinnen unter Zejula zu Anämien der Schweregrade 3oder 4, im Vergleich zu 2 % bei den mit Placebo behandelten Patientinnen. Die mediane Zeitdauer vonder ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 80 Tage (Bereich: 15 bis 533 Tage) und die mediane

Dauer betrug 7 Tage (Bereich: 1 Tag bis 119 Tage). Eine Beendigung der Therapie wegen Anämiewar bei 2 % der Patientinnen, die Niraparib erhielten, notwendig.

In der NOVA-Studie kam es bei etwa 50 % der Patientinnen unter Zejula zu Anämien aller

Schweregrade, und bei 25 % der Patientinnen traten Anämien vom Schweregrad 3 oder 4 auf. Diemediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Anämien aller Schweregrade betrug 42 Tage, bis zum

Auftreten von Anämien vom Schweregrad 3 oder 4 im Median 85 Tage. Die mediane Dauer der

Anämien aller Schweregrade betrug 63 Tage, bei Anämien vom Schweregrad 3 oder 4 waren es im

Median 8 Tage. Unter der Behandlung mit Zejula kann eine Anämie jeden Schweregrades persistieren.

Im klinischen Programm erfolgten bei Anämien Laborwertkontrollen, Dosismodifizierungen (siehe

Abschnitt 4.2), und bei Bedarf Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten. Eine Beendigung der

Therapie wegen einer Anämie war bei 1 % der Patientinnen notwendig.

In der PRIMA-Studie kam es bei 21 % der Patientinnen unter Zejula zu Neutropenien der

Schweregrade 3 oder 4, im Vergleich zu 1 % bei den mit Placebo behandelten Patientinnen. Diemediane Zeitdauer von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 15 bis421 Tage) und die mediane Dauer betrug 8 Tage (Bereich: 1 Tag bis 42 Tage). Eine Beendigung der

Therapie wegen Neutropenie war bei 2 % der Patientinnen, die Niraparib erhielten, notwendig.

In der NOVA-Studie kam es bei etwa 30 % der Patientinnen unter Zejula zu Neutropenien aller

Schweregrade, und bei 20 % der Patientinnen traten Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4 auf. Diemediane Dauer bis zum Auftreten der Neutropenien aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tagebis zum Auftreten von Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4. Die mediane Dauer der Neutropenienaller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage bei Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4. Darüberhinaus erhielten etwa 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen G-CSF (Granulocyte-Colony

Stimulating Factor) als Begleittherapie der Neutropenie. Eine Beendigung der Therapie wegen einer

Neutropenie war bei 2 % der Patientinnen notwendig.

Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie

In klinischen Studien trat MDS/AML bei 1 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf, von denen41 % einen tödlichen Ausgang hatten. Die Häufigkeit war höher bei Patientinnen mit einem Rezidiveines Ovarialkarzinoms, die vorher 2 oder mehr Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhaltenund eine gBRCA-Mutation vorliegen hatten bei einer Überlebensnachverfolgung von 75 Monaten. Alle

Patientinnen hatten mögliche begünstigende Faktoren für die Entwicklung von MDS/AML und hattenvorher eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten. Viele von ihnen waren auch mit anderen DNA-schädigenden Substanzen und Bestrahlungen behandelt worden. Die Mehrzahl der Berichte gab es bei

Trägern einer gBRCA-Mutation. Einige der Patientinnen hatten eine Vorgeschichte einer

Krebserkrankung oder einer Knochenmarksuppression.

In der PRIMA-Studie betrug die Häufigkeit von MDS/AML 0,8 % bei Patientinnen, die Zejulaerhalten hatten, und 0,4 % bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten.

In der NOVA-Studie betrug die Gesamt-Häufigkeit von MDS/AML bei Patientinnen mit einemrezidivierenden Ovarialkarzinom, die vorher mindestens zwei Linien einer Platin-haltigen

Chemotherapie erhalten hatten, 3,8 % bei mit Zejula behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit

Placebo behandelten Patientinnen bei einer Nachbeobachtung von 75 Monaten. In der gBRCAmut-und Non-gBRCAmut-Kohorte betrug die Häufigkeit von MDS/AML 7,4 % bzw. 1,7 % bei mit Zejulabehandelten Patientinnen und 3,1 % bzw. 0,9 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen.

In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der Patientinnen unter Zejula zu Hypertonien der Schweregrade3 oder 4, im Vergleich zu 1 % bei den mit Placebo behandelten Patientinnen. Die mediane Zeitdauervon der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 50 Tage (Bereich: 1 Tag bis 589 Tage) und diemediane Dauer betrug 12 Tage (Bereich: 1 Tag bis 61 Tage). Eine Beendigung der Therapie wegen

Hypertonie war bei 0 % der Patientinnen notwendig.

In der NOVA-Studie trat eine Hypertonie, unabhängig vom Schweregrad, bei insgesamt 19,3 % der

Patientinnen unter Behandlung mit Zejula auf. Zu einer Hypertonie vom Schweregrad 3 oder 4 kam esbei 8,2 % der Patientinnen. Die Hypertonien waren mit antihypertensiv wirkenden Arzneimitteln gutbeherrschbar. Eine Beendigung der Therapie wegen einer Hypertonie war bei < 1 % der Patientinnenerforderlich.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien durchgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptomeeiner Überdosis wurden nicht bestimmt. Beim Auftreten einer Überdosierung sollten Ärzte allgemeinunterstützende Maßnahmen ergreifen und symptomatisch behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel; ATC-

Code: L01XK02.

Niraparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme 1 und 2 (PARP: Poly[ADP-Ribose]Polymerase), die beider DNA-Reparatur von Bedeutung sind. In in-vitro-Studien scheint die Zytotoxizität von Niraparibauf eine Hemmung der enzymatischen Aktivität der PARP und eine vermehrte Bildung von PARP-

DNA-Komplexen zurückzugehen, die letztlich in einer DNA-Schädigung, Apoptose und Zelltodresultieren. Eine erhöhte Zytotoxizität von Niraparib wurde dabei in Tumorzelllinien sowohl mit alsauch ohne Defizienz der BRCA-1- und -2-Tumorsuppressorgene (BRCA: BReast CAncer) beobachtet.

Bei orthotopen Xenograft-Tumoren, die von Patientinnen mit gering differenziertem serösem

Ovarialkarzinom abgeleitet waren, hat Niraparib bei der Anzucht in Mäusen das Tumorwachstumvermindert. Das galt sowohl bei Tumoren mit BRCA-1- und -2-Mutation, Tumoren mit BRCA-

Wildtyp, aber gleichzeitiger Defizienz von Genen der homologen Rekombination (HR), als auch bei

Tumoren mit BRCA-Wildtyp und ohne feststellbare HR-Defizienz.

Erstlinien-Erhaltungstherapie zur Behandlung des Ovarialkarzinoms

Die PRIMA-Studie war eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in die Patientinnen(n = 733), die sich nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in kompletter oder partieller

Remission befanden, im Verhältnis 2:1 auf Niraparib oder Placebo randomisiert wurden. Die PRIMA-

Studie wurde mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich in 28-Tage-Zyklen bei475 Patientinnen durchgeführt (317 randomisiert auf Niraparib und 158 auf Placebo). Die

Anfangsdosis der PRIMA-Studie wurde mit Amendment 2 des Prüfplans geändert. Ab diesem

Zeitpunkt erhielten Patientinnen, deren Körpergewicht ≥ 77 kg und deren

Thrombozytenausgangswerte ≥ 150.000/µl vor Therapiebeginn betrugen, täglich Niraparib 300 mg(n = 34) oder Placebo (n = 21), während Patientinnen, deren Körpergewicht < 77 kg oder deren

Thrombozytenausgangswerte < 150.000/µl vor Therapiebeginn betrugen, täglich Niraparib 200 mg(n = 122) oder Placebo (n = 61) erhielten.

Die Patientinnen wurden nach Abschluss der Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie, mit oder ohnevorangegangenen operativen Eingriff, randomisiert. Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 12

Wochen nach dem ersten Tag ihres letzten Chemotherapiezyklus. Die Patientinnen erhielten ≥ 6 und≤ 9 Zyklen Platin-basierte Chemotherapie. Nach einer Debulking-Operation hatten die Patientinnen≥ 2 post-operative Zyklen Platin-basierte Therapie. Patientinnen, die Bevacizumab begleitend zur

Chemotherapie erhalten hatten, aber Bevacizumab nicht als Erhaltungstherapie bekommen konnten,waren nicht aus der Studie ausgeschlossen. Die Patientinnen durften vorher jedoch keine PARP-

Inhibitor (PARPi)-Therapie erhalten haben, einschließlich Niraparib. Patientinnen mit einerneoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer Debulking-Operation, konnten sowohl mitsichtbarem als auch ohne sichtbaren Tumorrest eingeschlossen werden. Patientinnen mit

Erkrankungsstadium III und einer vollständigen Zytoreduktion (d.h. kein sichtbarer Tumorrest) nacheiner primären Debulking-Operation waren ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde stratifiziertnach bestem Ansprechen unter der Platin-basierten Erstlinientherapie (komplette oder partielle

Remission), nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) (Ja oder Nein); und nach dem Homologen

Rekombinations-Defizienz (HRD)-Status [positiv (HR defizient) oder negativ (HR profizient) odernicht bestimmt]. Die HRD-Testung wurde mit Tumorgewebe durchgeführt, welches zum Zeitpunktder Erstdiagnose entnommen wurde. Die CA-125 Werte sollten während der Erstlinientherapie der

Patientinnen innerhalb des Normbereichs liegen (oder eine CA-125 Abnahme von > 90 %) und fürmindestens 7 Tage stabil sein.

Die Patientinnen starteten die Behandlung an Zyklus 1/Tag 1 (C1/D1) mit Niraparib 200 mg oder300 mg oder Placebo, verabreicht einmal täglich in regelmäßigen 28-Tage-Zyklen. Klinikbesuchefanden jeden Zyklus statt (4 Wochen ± 3 Tage).

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches durch eine verblindete,unabhängige Überprüfung (blinded independent central review, BICR) mittels RECIST, Version 1.1ermittelt wurde. Das Gesamtüberleben (OS) war ein zentraler sekundärer Endpunkt. Die Testung des

PFS wurde hierarchisch durchgeführt: zunächst in der HR-defizienten Population, dann in der

Gesamtpopulation. Das mediane Alter von 62 Jahren lag in einem Bereich von 32 bis 85 Jahren bei

Patientinnen, die auf Niraparib randomisiert wurden und in einem Bereich von 33 bis 88 Jahren bei

Patientinnen, die auf Placebo randomisiert wurden. 89 % aller Patientinnen waren weiß. 69 % der

Patientinnen, die auf Niraparib randomisiert wurden und 71 % der Patientinnen, die auf Placeborandomisiert wurden, hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Status von 0. In der Gesamtpopulationwiesen 65 % der Patientinnen Erkrankungsstadium III auf und 35 % Erkrankungsstadium IV. In der

Gesamtpopulation war bei den meisten Patientinnen der Primärtumor in den Ovarien lokalisiert(≥ 80 %); die meisten Patientinnen wiesen Tumore mit einer serösen Histologie auf (> 90 %). 67 %der Patientinnen erhielten NACT. 69 % der Patientinnen zeigten eine komplette Remission auf die

Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie. Insgesamt sechs Niraparib-Patientinnen hatten als vorherige

Behandlung ihres Ovarialkarzinoms Bevacizumab erhalten.

Die PRIMA-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im progressionsfreien Überleben(PFS) für Patientinnen, die auf Niraparib randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo, in der HR-defizienten- und der Gesamtpopulation (Tabelle 5 und Abbildungen 1 und 2).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS nach der ersten Folgebehandlung (PFS2) und

Gesamtüberleben (OS) (Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse - PRIMA (ermittelt mittels blinded independent centralreview [BICR])

HR-defiziente Population Gesamtpopulation

Niraparib Placebo Niraparib Placebo(n = 247) (n = 126) (n = 487) (n = 246)

Medianes PFS (95 %-KI) 21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1) 13,8 (11,5; 14,9) 8,2 (7,3; 8,5)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,43 (0,31; 0,59) 0,62 (0,50; 0,76)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

PFS2 0,84 (0,485; 1,453) 0,81 (0,577; 1,139)

Hazard Ratio (95 %-KI)

OS* 0,61 (0,265; 1,388) 0,70 (0,44; 1,11)

Hazard Ratio (95 %-KI)

PFS = Progressionsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall; NE = Nicht auswertbar; OS =

Gesamtüberleben; PFS2 = PFS nach der ersten Folgetherapie.

* Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse ergab sich eine geschätzte Überlebensrate zum Zeitpunktvon zwei Jahren nach Randomisierung von 84 % für Patientinnen unter Zejula, im Vergleich zu 77 %für Patientinnen unter Placebo, in der Gesamtpopulation.

Die Daten zum PFS2 und OS sind derzeit noch nicht reif.

Abbildung 1: Progressionsfreies Überleben bei Patientinnen mit HR-defizienten Tumoren -

PRIMA (Intent-to-treat-Population [ITT], n = 373)

Zensierte Beobachtungen

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben in der Gesamtpopulation - PRIMA (ITT, n = 733)

Zensierte Beobachtungen

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Subgruppenanalysen

Innerhalb der HR-defizienten Population wurde ein Hazard Ratio von 0,40 (95 %-KI: 0,27; 0,62) inder Subgruppe der Patientinnen mit BRCAmut Ovarialkarzinom beobachtet (n = 223). In der

Subgruppe der HR-defizienten Patientinnen ohne eine BRCA-Mutation (n = 150), wurde ein Hazard

Ratio von 0,50 (95 %-KI: 0,31; 0,83) beobachtet. Innerhalb der HR-profizienten Population (n = 249)

Geschätzte Überlebensrate (in %) Geschätzte Überlebensrate (in %)wurde ein Hazard Ratio von 0,68 (95 %-KI: 0,49; 0,94) beobachtet.

In explorativen Subgruppenanalysen bei Patientinnen, die eine 200 oder 300 mg Dosis Zejulaabhängig vom Ausgangswert bei Körpergewicht oder Thrombozytenzahl erhielten, wurde einevergleichbare Wirksamkeit beobachtet (PFS, bewertet durch den Prüfarzt). Das Hazard Ratio betrug0,54 (95 %-KI: 0,33; 0,91) in der HR-defizienten Population und 0,68 (95 %-KI: 0,49; 0,94) in der

Gesamtpopulation. In der HR-profizienten Subgruppe schien die 200 mg Dosis einen geringeren

Behandlungseffekt zu haben, als die 300 mg Dosis.

Erhaltungstherapie zur Behandlung des Platin-sensiblen rezidivierenden Ovarialkarzinoms

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalenrandomisierten Placebo-kontrollierten Phase-III-Doppelblindstudie (NOVA) untersucht.

Eingeschlossen waren Patientinnen mit Rezidiv eines überwiegend high-grade serösen epithelialen

Karzinoms der Ovarien oder Tuben oder eines primären Peritonealkarzinoms, die auf Platinangesprochen hatten; Ansprechen auf Platin war hier definiert als komplette Remission (CR) oderpartielle Remission (PR) über mehr als 6 Monate unter der vorletzten Platin-basierten Therapie. Umfür die Behandlung mit Niraparib infrage zu kommen, sollte sich die Patientin nach Abschluss derletzten Platin-basierten Chemotherapie in Remission (CR oder PR) befinden. Die CA-125-

Konzentrationen sollten nach der letzten Platin-basierten Therapie im Normbereich liegen (oder um> 90 % gegenüber dem Ausgangswert abgenommen haben) und über mindestens 7 Tage stabil sein.

Patientinnen mit früherer Therapie mit einem PARP-Inhibitor, einschließlich Zejula, warenausgeschlossen. Infrage kommende Patientinnen wurden abhängig vom Fehlen oder Vorhandenseineiner BRCA-Keimbahnmutation (gBRCA) in zwei Kohorten eingeteilt. Innerhalb dieser beiden

Kohorten wurden die Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit Nirapariboder Placebo zugewiesen. Patientinnen wurden der gBRCAmut-Kohorte auf Grundlage der Ergebnisseaus den Blutproben zugewiesen, die vor der Randomisierung entnommen worden waren. Die

Untersuchung auf die Tumor-BRCA (tBRCA)-Mutation und HR-Defizienz erfolgte mit dem HRD-Testan Tumorgewebe, das zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose oder der Rezidivdiagnosegewonnen worden war.

Die Randomisierung innerhalb der beiden Gruppen erfolgte stratifiziert nach der Zeitdauer bis zum

Auftreten einer Progression nach der vorletzten Platin-haltigen Therapie vor Studienbeginn(6 bis < 12 Monate und ≥ 12 Monate), Einsatz von Bevacizumab in Kombination mit dem vorletztenoder letzten Platin-haltigen Regime und bestem Ansprechen unter dem jüngsten Platin-haltigen

Regime (komplette Remission oder partielle Remission).

Die Behandlung begann an Tag 1 von Zyklus 1 (C1/D1) mit Niraparib 300 mg oder entsprechendem

Placebo einmal pro Tag und wurde dann kontinuierlich in 28-tägigen Zyklen fortgesetzt. In jedem

Zyklus (alle 4 Wochen ± 3 Tage) fand eine klinische Visite statt.

In der NOVA-Studie erfolgte bei 48 % der Patientinnen in Zyklus 1 eine Therapieunterbrechung. Etwa47 % der Patientinnen begannen Zyklus 2 in einer reduzierten Dosis.

Die am häufigsten angewendete Niraparib-Dosis in der NOVA-Studie waren 200 mg.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde anhand von RECIST (Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors, Version 1.1) oder klinischen Symptomen plus einer erhöhten Konzentration von CA-125 bestimmt. Das PFS wurde ab dem Zeitpunkt der Randomisierung (die innerhalb von 8 Wochennach Abschluss der letzten Chemotherapie stattfand) gemessen und endete mit der Progression der

Erkrankung oder dem Tod.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das PFS erfolgte durch eine verblindete, zentrale undunabhängige Begutachtung und war prospektiv definiert und erfolgte separat für die beiden Kohortenmit BRCA-Mutation (gBRCAmut-Kohorte) bzw. ohne BRCA-Mutation (Non-gBRCAmut-Kohorte).

Die Analysen zum Gesamtüberleben (OS) waren sekundäre Endpunkte.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten das Chemotherapie-freie Intervall (CFI), die Zeit biszur ersten Folgetherapie (TFST), das PFS nach der ersten Folgetherapie (PFS2) und das

Gesamtüberleben (OS).

Demographische Parameter, Ausgangscharakteristika der Erkrankung und frühere Therapien waren im

Allgemeinen in den beiden Kohorten zwischen den Gruppen mit Niraparib bzw. Placebo vergleichbar;in die gBRCAmut-Kohorte waren insgesamt 203 Patientinnen aufgenommen worden, in der Non-gBRCAmut-Kohorte waren es 350. Das mediane Alter lag über beide Behandlungsarme und Kohortenzwischen 57 und 63 Jahren. Der Primärtumor war bei den meisten Patientinnen (> 80 %) in beiden

Kohorten in den Ovarien lokalisiert, die meisten Tumore (> 84 %) wiesen eine seröse Histologie auf.

In beiden Behandlungsarmen in beiden Kohorten hatte ein erheblicher Anteil der Patientinnen 3 odermehr vorangegangene Chemotherapie-Regime erhalten, mit 49 % bzw. 34 % der Niraparib-

Patientinnen in der gBRCAmut- bzw. der Non-gBRCAmut-Kohorte. Die meisten Patientinnen warenim Alter zwischen 18 und 64 Jahren (78 %), Weiße (86 %), und wiesen einen Leistungsstatus von 0gemäß der ECOG-Klassifikation auf (68 %).

In der gBRCAmut-Kohorte lag die mediane Anzahl der Behandlungszyklen im Niraparib-Arm höherals im Placebo-Arm (14 bzw. 7 Zyklen). Ein höherer Anteil der mit Niraparib behandelten

Patientinnen setzte die Behandlung über mehr als 12 Monate fort (54,4 % gegenüber 16,9 % der mit

Placebo behandelten Patientinnen).

In der Non-gBRCAmut-Gesamtkohorte lag die mediane Anzahl der Behandlungszyklen im Niraparib-

Arm ebenfalls höher als im Placebo-Arm (8 bzw. 5 Zyklen). Ebenso setzte ein höherer Anteil der mit

Niraparib behandelten Patientinnen die Behandlung über mehr als 12 Monate fort (34,2 % gegenüber21,1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen).

Die Studie erreichte den primären Endpunkt eines statistisch signifikant verbesserten PFS unter der

Erhaltungstherapie mit Niraparib im Vergleich zu Placebo, sowohl in der gBRCAmut-Kohorte als auchin der Gesamtkohorte mit Non-gBRCAmut-Status. Tabelle 6 und Abbildungen 3 und 4 zeigen die

Ergebnisse für den primären Endpunkt des PFS in der primären Wirksamkeitspopulation (gBRCAmut-

Kohorte und Gesamtgruppe der Non-gBRCAmut-Kohorte).

T abelle 6: Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt in der NOVA-StudiegBRCAmut-Kohorte Non-gBRCAmut-Kohorte

Niraparib Placebo Niraparib Placebo(n = 138) (n = 65) (n = 234) (n = 116)

Medianes PFS (95 %-KI) 21,0 5,5 9,3 3,9(12,9; NE) (3,8; 7,2) (7,2; 11,2) (3,7; 5,5)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio 0,27 0,45(Niraparib vs. Placebo) (95 %-KI) (0,173; 0,410) (0,338; 0,607)

PFS = Progressionsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall; NE = Nicht auswertbar.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die progressionsfreie Überlebenszeit in dergBRCAmut-Kohorte nach IRC Beurteilung - NOVA (ITT, n = 203)

A: Niraparib B: Placebo

HR (95 %-KI) 0,27 (0,173; 0,410)

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für die progressionsfreie Überlebenszeit in der Non-gBRCAmut-Gesamtkohorte nach IRC Beurteilung - NOVA (ITT, n = 350)

A: Niraparib B: Placebo

HR (95 %-KI) 0,45 (0,338; 0,607)

Zeit seit der Randomisierung (Monate)

Sekundäre Wirksamkeits-Endpunkte in der NOVA-Studie

Bei der finalen Analyse betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2 (PFS2) in dergBRCAmut-Kohorte 29,9 Monate für mit Niraparib behandelte Patientinnen verglichen mit 22,7

Monate für mit Placebo behandelte Patientinnen (HR = 0,70; 95 %-KI: 0,50; 0,97). Die mediane PFS2in der Non-gBRCAmut-Kohorte war 19,5 Monate für mit Niraparib behandelte Patientinnen und 16,1

Monate für mit Placebo behandelte Patientinnen (HR = 0,80; 95 %-KI: 0,63; 1,02).

Geschätzte Überlebensrate

Geschätzte Überlebensrate

Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) betrug das mediane OS in der gBRCAmut-

Kohorte (n = 203) 40,9 Monate für mit Niraparib behandelte Patientinnen verglichen mit 38,1 Monatefür mit Placebo behandelte Patientinnen (HR = 0,85; 95 %-KI: 0,61; 1,20). Die Datenreife der Kohortebetrug 76 % für die gBRCAmut-Kohorte. Das mediane OS in der Non-gBRCAmut-Kohorte (n = 350)war 31,0 Monate für mit Niraparib behandelte Patientinnen und 34,8 Monate für mit Placebobehandelte Patientinnen (HR = 1,06; 95 %-KI: 0,81; 1,37). Die Datenreife der Kohorte betrug 79 %für die Non-gBRCAmut-Kohorte.

Von den Patientinnen berichtete Ergebnisse (PROs) mit validierten Befragungsinstrumenten (FOSIund EQ-5D) weisen darauf hin, dass die Lebensqualität (QoL) unter der Behandlung mit Niraparib mitder unter Placebo vergleichbar ist.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zejula eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Ovarialkarzinom (unter

Ausschluss von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren) gewährt.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib in nüchternem Zustand war Niraparib im Plasmainnerhalb von 30 Minuten messbar; die mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) war nach etwa3 Stunden erreicht. [804 ng/ml (% CV: 50,2 %)]. Nach mehrfacher oraler Gabe in Dosierungen von30 mg bis 400 mg einmal pro Tag kam es zu einer Akkumulation von Niraparib auf etwa das Zwei-bis Dreifache.

Die systemische Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Niraparib nahm bei Zunahme der Niraparib-

Dosierung von 30 mg auf 400 mg proportional zur angewendeten Dosis zu. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %, was auf einen minimalen First-Pass-Effekthinweist. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Niraparib wurde die interindividuelle

Variabilität der Bioverfügbarkeit mit einem Variationskoeffizient (CV) von 31 % geschätzt.

Eine begleitende fettreiche Mahlzeit beeinflusste nach Gabe von 300 mg Niraparib als Kapseln die

Pharmakokinetik von Niraparib nicht wesentlich.

Es wurde nachgewiesen, dass die Tabletten- und die Kapselformulierung bioäquivalent sind. Nach

Verabreichung von entweder einer 300-mg-Tablette oder drei 100-mg-Kapseln Niraparib an108 Patientinnen mit soliden Tumoren unter Nüchternbedingungen, lagen die 90 %-

Konfidenzintervalle der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUClast und AUC∞ fürdie Tablette im Vergleich zu den Kapseln innerhalb der Grenzen der Bioäquivalenz (0,80 und 1,25).

Niraparib wies im menschlichen Plasma eine moderate Proteinbindung auf (83 %), vor allem an

Serumalbumin. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Niraparib betrug das scheinbare

Verteilungsvolumen (Vd/F) bei Karzinompatienten 1.311 l (basierend auf einem 70 kg Patienten, CV116 %), das spricht für eine ausgedehnte Gewebeverteilung von Niraparib.

Niraparib wird primär durch Carboxylesterasen (CEs) metabolisiert, dabei wird ein inaktiver

Hauptmetabolit (M1) gebildet. In einer Studie zur Massenbilanz waren M1 und M10 (die in der Folgegebildeten M1-Glucuronide) die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag die mittlere terminale Halbwertszeit(t½) zwischen 48 und 51 Stunden (etwa 2 Tage). In einer pharmakokinetischen Populationsanalysebetrug die apparente Gesamt-Clearance (CL/F) von Niraparib bei Karzinompatienten 16,5 l/Stunde(CV 23,4 %).

Niraparib wird vor allem hepatobiliär und renal ausgeschieden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosisvon 300 mg 14C-markiertem Niraparib waren über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis91 %) der Dosis in Urin und Fäzes nachweisbar. Dabei waren im Urin 47,5 % (Bereich 33,4 % bis60,2 %) und in den Fäzes 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47 %) der Radioaktivität nachweisbar. Ingepoolten Proben, die über 6 Tage gesammelt worden waren, fanden sich 40 % der Dosis im Urin, vorallem in Form von Metaboliten, und 31,6 % der Dosis in den Fäzes, vor allem in Form vonunverändertem Niraparib.

Pharmakokinetik in speziellen Bevölkerungsgruppen

In pharmakokinetischen Populationsanalysen zeigten Patientinnen mit geringfügiger (Kreatinin-

Clearance 60-90 ml/min) und moderater (30-60 ml/min) Nierenfunktionseinschränkung einegeringfügig reduzierte Ausscheidung von Niraparib, im Vergleich zu Personen mit regulärer

Nierenfunktion (7-17 % höhere Exposition bei geringfügiger und 17-38 % höhere Exposition beimoderater Nierenfunktionseinschränkung). Eine Dosisanpassung auf Grund des Unterschieds in der

Exposition wird als nicht erforderlich erachtet. Patientinnen mit vorbestehender schwerer

Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurden in denklinischen Studien nicht identifiziert (siehe Abschnitt 4.2)

In pharmakokinetischen Populationsanalysen der Daten aus klinischen Studien an Patientinnenbeeinträchtigte eine vorbestehende geringfügige Leberfunktionseinschränkung (n = 155) nicht die

Ausscheidung von Niraparib. In einer klinischen Studie bei Krebspatientinnen, in der die NCI-ODWG

Kriterien verwendet wurden, um das Ausmaß der Einschränkung der Leberfunktion zu klassifizieren,betrug die AUCinf von Niraparib bei Patientinnen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion(n = 8) nach Gabe einer einzelnen Dosis von 300 mg das 1,56-Fache (90 %-KI: 1,06; 2,30) der AUCinfvon Niraparib bei Patientinnen mit normaler Leberfunktion (n = 9). Bei Patientinnen mit moderater

Einschränkung der Leberfunktion wird eine Dosisanpassung von Niraparib empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Eine moderate Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die

Niraparib Cmax oder die Niraparib-Proteinbindung. Bei Patientinnen mit schwerer

Leberfunktionseinschränkung wurde die Pharmakokinetik von Niraparib nicht untersucht (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gewicht, Alter und ethnische Herkunft

In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde festgestellt, dass zunehmendes Gewicht das

Verteilungsvolumen erhöht. Es wurde kein Einfluss des Gewichts auf Ausscheidung oder

Gesamtexposition festgestellt. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Körpergewicht ist auspharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich.

In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde festgestellt, dass zunehmendes Alter die Niraparib

Ausscheidung reduziert. Die durchschnittliche Exposition bei einer 91 Jahre alten Patientin wurde23 % höher geschätzt als bei einer 30 Jahre alten Patientin. Eine Dosisanpassung auf Grund des

Einflusses des Alters wird als nicht erforderlich erachtet.

Es liegen unzureichende Daten vor, um Rückschlüsse über den Einfluss der ethnischen Herkunft aufdie Pharmakokinetik von Niraparib zu ziehen.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Niraparibdurchgeführt.

In vitro hemmte Niraparib den Dopamin-Transporter (DAT) in Konzentrationen, die unterhalb derhumantherapeutischen Exposition liegen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib dieintrazellulären Konzentrationen von Dopamin und Metaboliten im Kortex. In einer von zwei

Einzeldosisstudien bei Mäusen wurde eine verminderte Bewegungsaktivität beobachtet. Die klinische

Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Rattenund Hunde wurden bei geschätzten ZNS-Expositionen, die ähnlich wie oder niedriger waren als dieerwartete humantherapeutische Exposition, keine Wirkungen auf Verhalten und/oder neurologische

Parameter beobachtet.

Eine verminderte Spermatogenese wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen unterhalb derhumantherapeutischen Werte beobachtet und diese war innerhalb von 4 Wochen nach Beendigung der

Gabe weitgehend reversibel.

Niraparib erwies sich in einem bakteriellen Reverse Mutation Assay (Ames-Test) als nicht mutagen,war aber in vitro in einem Säugermodell zur Beurteilung von Chromosomenaberrationen und in vivoim Mikrokerntest am Knochenmark von Ratten klastogen. Diese klastogene Wirkung steht in Einklangmit der genomischen Instabilität, die aus dem primären pharmakologischen Wirkmechanismus von

Niraparib resultiert und ist ein Hinweis auf eine potenzielle Genotoxizität beim Menschen.

Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität von Niraparib wurden nichtdurchgeführt.

Studien zum kanzerogenen Potenzial von Niraparib wurden nicht durchgeführt.

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Brillantblau FCF (E 133)

Erythrosin (E 127)

Tartrazin (E 102)

Schellack (E 904)

Propylenglycol (E 1520)

Kaliumhydroxid (E 525)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Natriumhydroxid (E 524)

Povidon (E 1201)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aclar/PVC/Aluminium-Folie in Umkartons mit 84 × 1,56 × 1 und 28 × 1 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/17/1235/001

EU/1/17/1235/002

EU/1/17/1235/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.