XENPOZYME 20mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Xenpozyme 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Xenpozyme 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Xenpozyme 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 4 mg Olipudase alfa*.

Jede Durchstechflasche enthält 0,60 mg Natrium.

Xenpozyme 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Olipudase alfa*.

Jede Durchstechflasche enthält 3,02 mg Natrium.

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 4 mg Olipudase alfa pro ml. Jede

Durchstechflasche muss vor der Anwendung weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

*Olipudase alfa ist eine rekombinante humane, saure Sphingomyelinase, die mittels rekombinanter

DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.

Xenpozyme ist als Enzymersatztherapie zur Behandlung von Manifestationen eines Mangels an saurer

Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Kindern, Jugendlichenund Erwachsenen mit Typ A/B oder Typ B indiziert.

Die Behandlung mit Xenpozyme sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung in der

Behandlung von ASMD oder anderen angeborenen Stoffwechselstörungen verfügt. Die Infusion von

Xenpozyme ist von medizinischem Fachpersonal zu verabreichen, das Zugriff auf geeignetemedizinische Notfallmaßnahmen hat, mit denen mögliche schwere Reaktionen wie schwerwiegendesystemische Überempfindlichkeitsreaktionen behandelt werden können.

Der rasche Abbau von angereichertem Sphingomyelin (SM) durch Olipudase alfa führt zur Bildungvon proinflammatorischen Abbauprodukten, die infusionsbedingte Reaktionen und/odervorübergehend erhöhte Leberwerte verursachen können.

Die Behandlung mit Xenpozyme muss immer mit einer Dosissteigerung gemäß den Schemata unten(siehe Tabellen 1 und 2) eingeleitet werden, um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen,einschließlich Akute-Phase-Reaktionen und Erhöhungen der Lebertransaminasen zu minimieren. Alle

Anweisungen zur Dosierung und Verabreichung (siehe unten) sowie zur Zubereitung und Handhabung(siehe Abschnitt 6.6) sind zu befolgen, um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.9). Bitte beachten Sie, dass die Dosissteigerung für Kinder und Jugendliche von der für

Erwachsene abweicht. Zusätzlich zum Schema zur Dosissteigerung muss die Infusionsrate bei jeder

Dosis schrittweise erhöht werden (siehe Tabellen 3 und 4).

Zum Vorgehen nach versäumten Dosen siehe Informationen ebenfalls unten. Eine Heiminfusion sollteerst nach Abschluss der Dosissteigerungsphase in Betracht gezogen werden.

Die Xenpozyme-Dosis hängt bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≤ 30 vom tatsächlichen

Körpergewicht und bei Patienten mit einem BMI > 30 vom optimalen Körpergewicht ab (siehe

Abschnitt zu Patienten mit einem BMI > 30).

Dosissteigerungsphase

Die empfohlene Anfangsdosis von Xenpozyme bei Erwachsenen beträgt 0,1 mg/kg* (für zusätzliche

Hinweise siehe auch den Unterabschnitt zu versäumten Dosen), daran anschließend sollte die Dosisgemäß des in Tabelle 1 aufgeführten Schemas zur Dosissteigerung erhöht werden:

Tabelle 1: Dosissteigerung bei Erwachsenen

Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre)

Erste Dosis (Tag 1/Woche 0) 0,1 mg/kg*

Zweite Dosis (Woche 2) 0,3 mg/kg*

Dritte Dosis (Woche 4) 0,3 mg/kg*

Vierte Dosis (Woche 6) 0,6 mg/kg*

Fünfte Dosis (Woche 8) 0,6 mg/kg*

Sechste Dosis (Woche 10) 1 mg/kg*

Siebte Dosis (Woche 12) 2 mg/kg*

Achte Dosis (Woche 14) 3 mg/kg* (empfohlene

Erhaltungsdosis)

*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei

Patienten mit einem BMI > 30 wird wie weiter unten beschrieben ein optimales Körpergewichtzugrunde gelegt.

Erhaltungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Xenpozyme beträgt 3 mg/kg* alle 2 Wochen.

*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei

Patienten mit einem BMI > 30 wird wie weiter unten beschrieben ein optimales Körpergewichtzugrunde gelegt.

Dosissteigerungsphase

Die empfohlene Anfangsdosis von Xenpozyme bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0,03 mg/kg*,daran anschließend sollte die Dosis gemäß dem in Tabelle 2A aufgeführten Schema zur

Dosissteigerung erhöht werden:

Tabelle 2A: Dosissteigerung bei Kindern und Jugendlichen

Kinder und Jugendliche (0 bis < 18 Jahre)

Erste Dosis 0,03 mg/kg*(Tag 1/Woche 0)

Zweite Dosis (Woche 2) 0,1 mg/kg*

Dritte Dosis (Woche 4) 0,3 mg/kg*

Vierte Dosis (Woche 6) 0,3 mg/kg*

Fünfte Dosis (Woche 8) 0,6 mg/kg*

Sechste Dosis (Woche 10) 0,6 mg/kg*

Siebte Dosis (Woche 12) 1 mg/kg*

Achte Dosis (Woche 14) 2 mg/kg*

Neunte Dosis (Woche 16) 3 mg/kg* (empfohlene

Erhaltungsdosis)

*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei

Patienten mit einem BMI > 30 wird wie weiter unten beschrieben ein optimales Körpergewichtzugrunde gelegt.

Erhaltungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Xenpozyme beträgt 3 mg/kg* alle 2 Wochen.

*Bei Patienten mit einem BMI ≤ 30 wird das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt. Bei

Patienten mit einem BMI > 30 wird wie weiter unten beschrieben ein optimales Körpergewichtzugrunde gelegt.

Patienten mit BMI > 30

Bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 wird das

Körpergewicht zur Berechnung der Xenpozyme-Dosis mithilfe der folgenden Methode (für

Dosissteigerungs- und Erhaltungsphase) geschätzt:

Körpergewicht (kg) für die Dosisberechnung = 30 × (tatsächliche Körpergröße in m)2

Beispiel:

Für einen Patienten mit:

einem BMI von 38,einem Körpergewicht von 110 kg,einer Größe von 1,70 m.

Zur Berechnung der zu verabreichenden Dosis wird ein Körpergewicht von 30 × 1,702 = 86,7 kgverwendet.

Eine Dosis wird als versäumt betrachtet, wenn sie nicht innerhalb von 3 Tagen nach demvorgesehenen Datum verabreicht wird. Wenn eine Dosis von Xenpozyme versäumt wird, sollte dienächste Dosis wie unten beschrieben so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollten die

Gaben alle 2 Wochen ab dem Datum der letzten Verabreichung erfolgen. Das Schema zur

Dosissteigerung für die Verabreichung von Xenpozyme verhindert eine schnelle Freisetzung von

Kataboliten, die zu schwerwiegender Toxizität wie Leberentzündung/Transaminasenerhöhungen,schweren und lebensbedrohlichen infusionsassoziierten Reaktionen oder sogar zum Tod führenkönnen (siehe Abschnitt 4.4, pct. 4.8 und 4.9). Ein Patient, bei dem keine weitgehende Entlastung erfolgtist oder bei dem aufgrund versäumter Dosen eine erneute Ansammlung vermutet wird, sollte die

Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.

Tabelle 2B: Xenpozyme-Dosierungsempfehlungen für Erwachsene sowie Kinder und

Jugendliche nach einer oder mehreren versäumten Dosis(en)

Aufeinanderfolgende Dosissteigerungsphase Erhaltungsphaseversäumte Dosen

Bei Versäumnis einer Die zuletzt vertragene Dosis sollte Die Erhaltungsdosis sollte verabreicht

Infusion* verabreicht werden, bevor die und der Behandlungsplan

Dosissteigerung gemäß dem Schema für entsprechend angepasst werden.

Erwachsene (Tabelle 1) oder für Kinderund Jugendliche (Tabelle 2A) fortgesetztwird.

Bei Versäumnis von 2 Eine um eine Dosisstufe niedrigere Dosis Eine Dosis unterhalb deraufeinanderfolgenden als die zuletzt vertragene Dosis (mit einer Erhaltungsdosis (d.h. 2 mg/kg) sollte

Infusionen* Mindestdosis von 0,3 mg/kg) sollte verabreicht werden. Anschließendverabreicht werden, bevor die sollte für die folgenden Infusionen die

Dosissteigerung gemäß Tabelle 1 oder Erhaltungsdosis (3 mg/kg) alle 2

Tabelle 2A fortgesetzt wird. Wochen verabreicht werden.

Bei Versäumnis von 3 Für Erwachsene, die das Schema zur Für Erwachsene, die 3 oder mehroder mehr Dosissteigerung nicht abgeschlossen aufeinanderfolgende Erhaltungsdosenaufeinanderfolgenden haben, ist das Schema zur Dosissteigerung versäumt haben, während derer sich

Infusionen erneut mit der ersten Steigerungsdosis, Sphingomyelin möglicherweise wiederwie in Tabelle 1 beschrieben, zu beginnen. angesammelt hat, wird dembehandelnden Arzt empfohlen, das

Für Kinder und Jugendliche, die das Schema zur Dosissteigerung mit der

Schema zur Dosissteigerung nicht ersten Steigerungsdosis entsprechendabgeschlossen haben, ist das Schema zur Tabelle 1 erneut zu beginnen.

Dosissteigerung erneut mit der ersten

Steigerungsdosis, wie in Tabelle 2A Für Kinder und Jugendliche, die 3beschrieben, zu beginnen. oder mehr aufeinanderfolgende

Erhaltungsdosen versäumt haben,während derer sich Sphingomyelinmöglicherweise wieder angesammelthat, wird dem behandelnden Arztempfohlen, das Schema zur

Dosissteigerung mit der ersten

Steigerungsdosis entsprechend Tabelle2A erneut zu beginnen.

* Falls die nächste geplante Infusion nach einer versäumten Dosis eine Dosis von 0,3 oder 0,6 mg/kgist, sollte diese Dosis gemäß Tabelle 1 und Tabelle 2A bei 2 aufeinanderfolgenden Infusionenverabreicht werden.

Überwachung der Transaminasewerte

Transaminasewerte (Alaninaminotransferase [ALT] und Aspartataminotransferase [AST]) sollten vor

Einleitung der Therapie bestimmt und während jeder Dosissteigerungsphase überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn die Transaminasewerte vor Infusionsbeginn über den Ausgangswert hinauserhöht sind und mehr als das 2-Fache der ULN (Upper Limit of Normal, oberer Grenzwert einer

Standardnormalverteilung) betragen, kann die Xenpozyme-Dosis in Abhängigkeit vom Ausmaß der

Transaminaseerhöhung angepasst (Wiederholen oder Reduzieren der vorherigen Dosis) oder die

Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden. Benötigt ein Patient eine Dosisanpassung oder ein

Aussetzen der Behandlung, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung bei Erwachsenen entsprechenddem in Tabelle 1 und bei Kindern und Jugendlichen entsprechend dem in Tabelle 2A aufgeführten

Schema zur Dosissteigerung und den Empfehlungen im Falle versäumter Dosen (siehe Abschnitt zuversäumten Dosen) erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Xenpozyme ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusionen sind schrittweisedurchzuführen, vorzugsweise mit einer Infusionspumpe.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Nach Rekonstitution und Verdünnung wird die Lösung als intravenöse Infusion verabreicht. Nur in

Abwesenheit von infusionsbedingten Reaktionen darf die Infusionsgeschwindigkeit während der

Infusion schrittweise erhöht werden (bei infusionsbedingten Reaktionen siehe Abschnitt 4.4). Die

Infusionsgeschwindigkeit und die Infusionsdauer (+/- 5 min) eines jeden Schrittes der Infusion sind in

Tabelle 3 und Tabelle 4 aufgeführt.

Bei der Bestimmung der Infusionsgeschwindigkeit in den Tabellen 3 und 4 ist die Dosis aus dem

Schema zur Dosissteigerung zu verwenden, die entweder in Tabelle 1 (Erwachsene) oder in Tabelle2A (Kinder und Jugendliche) aufgeführt ist.

Tabelle 3: Geschwindigkeit und Dauer der Infusionen bei erwachsenen Patienten

Dosis* Infusionsgeschwindigkeit Ungefähre(mg/kg) Infusionsdauer Infusionsdauer

Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 420 ml/h 60 ml/h0,1 n. z. n. z. 35 minüber 20 min über 15 min3,33 ml/h 10 ml/h 20 ml/h 33,33 ml/h0,3 bis 3 220 minüber 20 min über 20 min über 20 min über 160 minh: Stunde; min: Minute; n. z.: nicht zutreffend

* Dosierung aus dem Schema zur Dosiserhöhung in Tabelle 1

Tabelle 4: Geschwindigkeit und Dauer der Infusionen bei Kindern und Jugendlichen

Infusionsgeschwindigkeit Ungefähre

Dosis* Infusionsdauer Infusionsdauer(mg/kg)

Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 40,1 mg/kg/h fürdie gesamte0,03 n.z. n.z. n.z. 18 min

Dauer der

Infusion0,1 mg/kg/h ab0,1 n.z. n.z. 35 minüber 20 min 0,3 mg/kg/h0,1 mg/kg/h 0,3 mg/kg/h ab0,3 n.z. 60 minüber 20 min über 20 min 0,6 mg/kg/h0,6 80 min1 0,1 mg/kg/h 0,3 mg/kg/h 0,6 mg/kg/h ab 100 min2 über 20 min über 20 min über 20 min 1 mg/kg/h 160 min3 220 minh: Stunde; min: Minute; n.z.: nicht zutreffend

* Dosierung aus dem Schema zur Dosiserhöhung in Tabelle 2A

Während der Infusion sollte auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen (IAR;infusion-associated reactions) wie Kopfschmerzen, Urtikaria, Fieber, Übelkeit und Erbrechen sowieandere Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit geachtet werden. Je nach Schweregradder Symptome kann die Infusion bei Bedarf verlangsamt, unterbrochen oder abgebrochen undgeeignete medizinische Maßnahmen können eingeleitet werden.

Bei schwerer Überempfindlichkeitsreaktion und/oder anaphylaktischer Reaktion sollte die Behandlungmit Xenpozyme unverzüglich abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Am Ende der Infusion (wenn die Spritze oder der Infusionsbeutel leer ist) sollte die Infusionsleitungmit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung mit der gleichen Infusionsgeschwindigkeit wieim letzten Teil der Infusion gespült werden.

Heiminfusion während der Erhaltungsphase

Für Patienten, die mit der Erhaltungsdosis behandelt werden und ihre Infusionen gut vertragen, kanneine Heiminfusion unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal in Erwägung gezogen werden. Die

Entscheidung für einen Wechsel der Patienten auf eine Heiminfusion sollte nach Beurteilung und auf

Empfehlung des verschreibenden Arztes erfolgen.

Bei der Verabreichung von Xenpozyme muss eine geeignete medizinische Betreuung, einschließlichin Notfallmaßnahmen geschultes Personal, vorhanden sein. Bei anaphylaktischen oder anderen

Akutreaktionen sind die Infusion von Xenpozyme unverzüglich abzubrechen, geeignete medizinische

Maßnahmen einzuleiten und ein Arzt zu konsultieren. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionensollten nachfolgende Infusionen nur in einer Umgebung erfolgen, in der eine Ausrüstung für

Wiederbelebungsmaßnahmen verfügbar ist. Bei der Heiminfusion sollten die Dosis und

Infusionsgeschwindigkeit identisch mit denen sein, die im klinischen Umfeld angewendet wurden unddürfen nicht ohne Anordnung durch den verschreibenden Arzt geändert werden. Bei versäumten

Dosen oder verspäteter Infusion sollte der verschreibende Arzt kontaktiert werden, da nachfolgende

Infusionen möglicherweise in einem überwachten klinischen Umfeld erfolgen müssen.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen Olipudase alfa oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Keine Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Es ist nicht zu erwarten, dass Xenpozyme die Blut-Hirn-Schranke überwindet oder zentralnervöse

Manifestationen der Erkrankung beeinflusst.

Infusionsbedingte Reaktionen (IAR; infusion-associated reactions)

In klinischen Studien traten bei ca. 58 % der mit Xenpozyme behandelten Patienten IAR auf. Zudiesen IAR zählten Überempfindlichkeitsreaktionen und Akute-Phase-Reaktionen (siehe

Abschnitt 4.8). Die häufigsten IAR waren Kopfschmerzen, Urtikaria, Fieber, Übelkeit und Erbrechen(siehe Abschnitt 4.8). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis zu 24 Stundennach Abschluss der Infusion auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Todesfälle, sind nach Überdosierung während der

Dosissteigerungsphase aufgetreten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Überempfindlichkeit/Anaphylaxie

Von Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, sind Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Anaphylaxie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten

Überempfindlichkeitsreaktionen bei 7 (17,5 %) Erwachsenen und 9 (45 %) Kindern und Jugendlichenauf, darunter ein pädiatrischer Patient mit Anaphylaxie.

Die Patienten sollten während und für einen gemäß klinischer Beurteilung angemessenen Zeitraumnach der Infusion engmaschig überwacht werden. Die Patienten sind über die möglichen Symptomeeiner Überempfindlichkeit/Anaphylaxie aufzuklären und anzuweisen, bei Auftreten von Symptomenunverzüglich medizinische Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung der IAR richtet sich nach dem

Schweregrad der Anzeichen und Symptome und kann eine vorübergehende Unterbrechung der

Infusion von Xenpozyme, Senkung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder eine geeignetemedizinische Behandlung umfassen.

Bei schwerer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie ist Xenpozyme unverzüglich abzusetzen undeine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Der Patient, bei dem es in der klinischen Studiezu Anaphylaxie kam, unterzog sich einer individuell angepassten Desensibilisierungstherapie, die esdem Patienten ermöglichte, die langfristige Behandlung mit Xenpozyme in der empfohlenen

Erhaltungsdosis wieder aufzunehmen. Der verschreibende Arzt muss die Risiken und den Nutzen dererneuten Gabe von Xenpozyme nach einer Anaphylaxie oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionabwägen. Wird eine erneute Verabreichung von Xenpozyme nach einer Anaphylaxie in Erwägunggezogen, sollte sich der verschreibende Arzt hinsichtlich der erneuten Verabreichung mit dem lokalen

Vertreter von Sanofi beraten. Bei solchen Patienten ist bei der erneuten Verabreichung von

Xenpozyme äußerste Vorsicht geboten und es muss eine geeignete Ausrüstung für

Wiederbelebungsmaßnahmen verfügbar sein.

Bei leichten oder mittelschweren IAR kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die

Infusion vorübergehend unterbrochen, die Dauer der einzelnen Schritte bei einer Einzelinfusionverlängert und/oder die Dosis von Xenpozyme verringert werden. Wenn bei einem Patienten eine

Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die erneute Dosissteigerung gemäß dem in Tabelle 1 für

Erwachsene und in Tabelle 2A für Kinder und Jugendliche beschriebenen Schema erfolgen (siehe

Abschnitt 4.2).

Patienten können zur Vermeidung oder Verringerung allergischer Reaktionen mit Antihistaminika,

Antipyretika und/oder Glucocorticoiden vorbehandelt werden.

Bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen wurden während der klinischen Studienbehandlungsbedingte Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA; anti-drug antibody) berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). IAR und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von sich entwickelnden

ADA auftreten. Die Mehrheit der IAR und Überempfindlichkeitsreaktionen war von leichter odermittelschwerer Ausprägung und mit klinischen Standardverfahren zu behandeln.

Bei Patienten, bei denen eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Olipudase alfa auftrat, kannein Test auf IgE-ADA in Erwägung gezogen werden.

Auch wenn in den klinischen Studien kein Verlust der Wirksamkeit berichtet wurde, kann ein Test auf

IgG-ADA in Erwägung gezogen werden für den Fall, dass das Ansprechen auf die Therapie nachlässt.

Vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte

In klinischen Studien wurden vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte (ALT oder AST)innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Infusion während der Dosissteigerungsphase von

Xenpozyme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Infusion warendiese erhöhten Transaminasewerte im Allgemeinen auf die Werte vor der Infusion von Xenpozymezurückgegangen.

Die Transaminasewerte (ALT und AST) sollten einen Monat vor Einleitung der Xenpozyme-Therapiebestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2). Während der Dosissteigerung oder bei Wiederaufnahme der

Behandlung nach versäumten Dosen sollten die Transaminasewerte innerhalb von 72 Stunden vor dernächsten vorgesehenen Xenpozyme-Infusion bestimmt werden. Wenn die Transaminasewerte zu

Beginn bzw. vor einer Infusion während der Dosissteigerung mehr als das 2-Fache der ULN (Upper

Limit of Normal, oberer Grenzwert einer Standardnormalverteilung) betragen, sollten die

Transaminasewerte zusätzlich innerhalb von 72 Stunden nach dem Ende der Infusion bestimmtwerden. Wenn die Transaminasewerte vor Infusionsbeginn über den Ausgangswert hinaus erhöht sindund mehr als das 2-Fache der ULN betragen, kann die Xenpozyme-Dosis in Abhängigkeit vom

Ausmaß der Transaminaseerhöhung angepasst (Wiederholen oder Reduzieren der vorherigen Dosis)oder die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Erreichen der empfohlenen Erhaltungsdosis kann die Untersuchung der Transaminasewerte im

Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung der ASMD erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,60 mg Natrium pro 4-mg-Durchstechflasche oder 3,02 mg Natrium pro20-mg-Durchstechflasche, entsprechend 0,03 % beziehungsweise 0,15 % der von der WHO für einen

Erwachsenen oder Jugendlichen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g und ≤ 0,08 % beziehungsweise ≤ 0,38 % der für ein Kind unter 16 Jahren maximalvertretbaren täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da es sich bei

Olipudase alfa um ein rekombinantes humanes Protein handelt, sind keine Cytochrom-P450-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, während der Behandlung sowie bei Absetzen von

Xenpozyme bis 14 Tage nach der letzten Dosisgabe, eine wirksame Empfängnisverhütungsmethodeanzuwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Olipudase alfa bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Xenpozyme während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht wirksam verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutterüberwiegt die möglichen Risiken, einschließlich derer für das ungeborene Kind.

Es ist nicht bekannt, ob Olipudase alfa in die Muttermilch übergeht. Olipudase alfa wurde in der Milchsäugender Mäuse nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Säuglinge kann nichtausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die

Behandlung mit Xenpozyme zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau zur berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Olipudase alfa auf die männliche und weibliche Fertilitätbeim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekteschädliche Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Da in klinischen Studien von Hypotonie berichtet wurde, kann Xenpozyme geringen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei mit Xenpozyme behandelten Patienten berichtet undkamen in Form von Extrasystolen im Kontext einer anamnestisch bekannten Kardiomyopathie beieinem (2,5 %) erwachsenen Patienten und in Form von anaphylaktischer Reaktion, Urtikaria,

Ausschlag, Überempfindlichkeit und erhöhtem Alaninaminotransferasewert bei jeweils einem (5 %)pädiatrischen Patienten vor. Die Inzidenz schwerwiegender IAR aufgrund von Überempfindlichkeitwar bei Kindern und Jugendlichen höher als bei Erwachsenen.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Kopfschmerzen(31,7 %), Fieber (25 %), Urtikaria (21,7 %), Übelkeit (20 %), Erbrechen (16,7 %),

Abdominalschmerzen (15 %), Myalgie (11,7 %), Pruritus (10 %) und Erhöhung des C-reaktiven

Protein-Werts (10 %).

Die aus 4 klinischen Studien (eine Verträglichkeitsstudie mit erwachsenen Patienten, ASCEND,

ASCEND-Peds und eine Verlängerungsstudie mit Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen)gepoolte Sicherheitsanalyse umfasste insgesamt 60 Patienten (40 Erwachsene sowie 20 Kinder und

Jugendliche), die Xenpozyme in einer Dosis von bis zu 3 mg/kg alle 2 Wochen erhielten.

Nebenwirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der klinischen Studien berichtet wurden,sind in Tabelle 5 nach Systemorganklasse angegeben, wobei folgende Häufigkeitskategorienverwendet wurden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei mit Xenpozyme behandelten Patienten inder gepoolten Analyse der klinischen Studien

Systemorganklasse Häufigkeit

Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Anaphylaxie und

Immunsystems Überempfindlichkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

Okuläre Hyperämie,

Augenbeschwerden, Augenjucken

Herzerkrankungen Palpitationen, Tachykardie

Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hitzewallung, Flush

Pharynxödem, pharyngeale

Erkrankungen der

Schwellung, Engegefühl im Hals,

Atemwege, des Brustraums

Giemen, Kehlkopfirritation,und Mediastinums

Dyspnoe, Rachenreizung

Übelkeit, Diarrhö, Schmerzen im Oberbauch,

Erkrankungen des

Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden,

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen gastrointestinale Schmerzen

Leber- und

Leberschmerzen

Gallenerkrankungen

Angioödem, fixes Exanthem,

Ausschlag, papulöser Ausschlag,makulöser Ausschlag,

Erkrankungen der Haut und makulopapulöser Ausschlag,

Urtikaria, Pruritusdes Unterhautzellgewebes erythematöser Hautausschlag,juckender Ausschlag,morbilliformer Ausschlag,

Knötchen, Makula, Erythem

Skelettmuskulatur-,

Knochenschmerzen, Arthralgie,

Bindegewebs- und Myalgie

Rückenschmerzen

Knochenerkrankungen

Schmerz, Schüttelfrost, Schmerzenan der Katheterstelle,

Allgemeine Erkrankungenkatheterstellenbedingte Reaktion,und Beschwerden am Fieber

Pruritus an der Katheterstelle,

Verabreichungsort

Schwellung an der Katheterstelle,

Ermüdung, Asthenie

Systemorganklasse Häufigkeit

Sehr häufig Häufig

Erhöhung der

Alaninaminotransferase, Erhöhungder Aspartataminotransferase,

Untersuchungen C-reaktives Protein erhöht Erhöhung des Serum-Ferritin-

Werts, C-reaktives Proteinanormal, Erhöhung der

Körpertemperatur

Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) einschließlich Überempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktionen

IAR wurden bei 55 % der Erwachsenen und bei 65 % der Kinder und Jugendlichen berichtet.

Symptome einer IAR, die am häufigsten bei erwachsenen Patienten berichtet wurden, waren

Kopfschmerzen (22,5 %), Übelkeit (15 %), Urtikaria (12,5 %), Arthralgie (10 %), Myalgie (10 %),

Fieber (10 %), Pruritus (7,5 %), Erbrechen (7,5 %) und Abdominalschmerzen (7,5 %). Symptomeeiner IAR, die am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen berichtet wurden, waren Fieber (40 %),

Urtikaria (35 %), Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (20 %), Übelkeit (20 %) und Ausschlag (15 %).

IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis 24 Stunden nach Abschluss der Infusionauf.

IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit, einschließlich Anaphylaxie, traten inklinischen Studien bei 26,7 % der Patienten auf, darunter 17,5 % Erwachsene und 45 % Kinder und

Jugendliche. Die am häufigsten berichteten Symptome einer IAR in Zusammenhang mit einer

Überempfindlichkeit waren Urtikaria (20 %), Pruritus (6,7 %), Erythem (6,7 %) und Ausschlag (5 %).

Ein pädiatrischer Patient in den klinischen Studien erlitt eine schwere anaphylaktische Reaktion.

Darüber hinaus kam es außerhalb eines klinischen Studienprogramms bei einem 16 Monate alten undmit Xenpozyme behandelten Patienten mit ASMD Typ A zu 2 anaphylaktischen Reaktionen. Beibeiden Patienten wurden IgE-Antikörper gegen Olipudase alfa nachgewiesen.

Bei 2 Erwachsenen und 3 Kindern und Jugendlichen waren die Symptome der IAR mit

Veränderungen der Laborwerte (z. B. C-reaktives Protein, Ferritin) verbunden, was auf eine Akute-

Phase-Reaktion hinweist.

Erhöhte Transaminasewerte

In den klinischen Studien wurden bei manchen der mit Xenpozyme behandelten Patienten währendder Dosiseskalationsphase vorübergehende Erhöhungen der Transaminasewerte (ALT oder AST)innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach einer Infusion berichtet. Diese erhöhten Werte gingen im

Allgemeinen bis zur nächsten vorgesehenen Infusion auf die Transaminasewerte vor der vorherigen

Infusion zurück.

Insgesamt gingen die mittleren ALT-Werte nach 52-wöchiger Behandlung mit Xenpozyme um 45,9 %und die AST-Werte um 40,2 % im Vergleich zu den Ausgangswerten zurück. Bei erwachsenen

Patienten wiesen alle 16 Patienten mit erhöhten ALT-Werten zu Studienbeginn und 10 von12 Patienten mit erhöhten AST-Werten zu Studienbeginn Werte im Normbereich auf.

Insgesamt bildeten 16 von 40 (40 %) erwachsene Patienten und 13 von 20 (65 %) Kindern und

Jugendlichen, die mit Xenpozyme behandelt wurden, während der Behandlung Antikörper gegen das

Arzneimittel (ADA). Die mediane Zeit zur Serokonversion nach der ersten Infusion von Xenpozymebetrug bei Erwachsenen ungefähr 33 Wochen und bei Kindern und Jugendlichen 10 Wochen. Die

Mehrheit der ADA-positiven Patienten (11 von 16 Erwachsenen und 8 von 13 Kindern und

Jugendlichen) zeigten ein geringfügiges ADA-Ansprechen (≤ 400) oder wurden wieder ADA-negativ.

Vier der 16 erwachsenen ADA-positiven Patienten und 5 der 13 ADA-positiven Kinder und

Jugendlichen hatten neutralisierende Antikörper, welche die Aktivität von Olipudase alfa hemmten.

Sechs Patienten bildeten einmalig neutralisierende Antikörper und 3 Patienten zeigten einunregelmäßiges Ansprechen. Ein pädiatrischer Patient zeigte ein durch die Behandlung verstärktes

ADA-Ansprechen. Bei einem pädiatrischen Patienten kam es zu einer anaphylaktischen Reaktion undder Bildung von IgE-ADA sowie IgG-ADA mit einem Spitzentiter von 1.600.

Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Xenpozymebei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen beobachtet. Bei Patienten, die behandlungsbedingte

ADA bildeten, traten bei einem größeren Anteil behandlungsbedingte IAR (einschließlich

Überempfindlichkeitsreaktionen) auf als bei Patienten ohne behandlungsbedingte ADA (75,9 % vs.

41,9 %).

Abgesehen von einer höheren Inzidenz von IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit bei

Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen war das Sicherheitsprofil von Xenpozymebei Kindern und Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich.

Langzeitanwendung

Insgesamt war das Muster der Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen sowie Kindern und

Jugendlichen bei der Langzeitanwendung beobachtet wurden, ähnlich dem im ersten Jahr der

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle einer Xenpozyme-Überdosierung wurden bei Kindern und Jugendlichen während der

Dosissteigerung berichtet. Bei einigen dieser Patienten traten innerhalb von 24 Stunden nach

Behandlungsbeginn schwerwiegende Nebenwirkungen auf, darunter auch Todesfälle. Zu denwichtigsten klinischen Befunden gehörten Atemstillstand, Hypotonie, deutlich erhöhte Werte bei

Leberfunktionstests und gastrointestinale Blutungen.

Es ist kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Xenpozyme bekannt. Im Falle einer

Überdosierung muss die Infusion sofort gestoppt und der Patient in einem Krankenhaus engmaschigauf die Entwicklung von IARs, einschließlich Akute-Phase-Reaktionen, überwacht werden. Zur

Behandlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme. ATC-Code: A16AB25

Olipudase alfa ist eine rekombinante, humane, saure Sphingomyelinase, die die Anreicherung von

Sphingomyelin (SM) in den Organen von Patienten mit einem Mangel an saurer Sphingomyelinase(ASMD) reduziert.

Die Wirksamkeit von Xenpozyme wurde in 3 klinischen Studien (ASCEND bei erwachsenen

Patienten, ASCEND-Peds bei pädiatrischen Patienten und eine Verlängerungsstudie bei erwachsenenund pädiatrischen Patienten) an insgesamt 61 Patienten mit ASMD untersucht.

Klinische Studie bei erwachsenen Patienten

Die Studie ASCEND ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studieder Phase II/III mit wiederholter Dosisgabe bei erwachsenen Patienten mit ASMD Typ A/B und B.

Insgesamt 36 Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Xenpozyme oder

Placebo zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Gruppen als intravenöse Infusion einmal alle2 Wochen verabreicht. Bei Patienten, die Xenpozyme erhielten, wurde die Dosis von 0,1 mg/kg aufeine Zieldosis von 3 mg/kg erhöht. Die Studie wurde in 2 aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: einerandomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase zur Primäranalyse bis Woche 52, an die eineverlängerte Behandlungsphase von bis zu 4 Jahren anschloss.

Patienten, die in der Phase zur Primäranalyse in den Placeboarm randomisiert wurden, wechselten inder Verlängerungsphase auf die aktive Behandlung und wurden auf die Zieldosis von 3 mg/kgauftitriert, während die Patienten im ursprünglichen Xenpozyme-Arm die Behandlung fortsetzten.

Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten eine Diffusionskapazität der Lunge für

Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 70 % des Sollwerts, ein Milzvolumen von ≥ 6-Fachen der Norm gemäß

Magnetresonanztomografie (MRT) und Werte von ≥ 5 auf der Splenomegalie-bezogenen Skala (SRS).

Insgesamt waren die demografischen und krankheitsspezifischen Merkmale zu Studienbeginn bei denbeiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 30 Jahre (Spanne:

18-66 Jahre). Das mittlere (Standardabweichung, SD) Alter zum Zeitpunkt der ASMD-Diagnosebetrug 18 (18,4) Jahre. Zu Studienbeginn waren bei 9 von 36 erwachsenen Patienten (25 %)neurologische Manifestationen zu erkennen, die mit der klinischen Diagnose ASMD Typ A/Bübereinstimmten. Die anderen 27 Patienten wiesen eine klinische Diagnose auf, die mit ASMD Typ Bübereinstimmte.

Diese Studie beinhaltete zwei voneinander getrennte primäre Wirksamkeitsendpunkte: die prozentuale

Veränderung der DLCO des Sollwerts und des Milzvolumens (MN; multiples of normal) gemäß MRTzwischen Studienbeginn und Woche 52.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die prozentuale Veränderung des Lebervolumens (MN) undder Thrombozytenzahl zwischen Studienbeginn und Woche 52. Pharmakodynamische Parameter(Ceramid-Wert und Lyso-Sphingomyelin [eine deacetylierte Form von SM]-Wert) wurden ebenfallsbeurteilt.

In der Xenpozyme-Gruppe wurden in der 52-wöchigen Phase zur Primäranalyse im Vergleich zur

Placebogruppe Verbesserungen bei der mittleren prozentualen Veränderung der DLCO (% des

Sollwerts) (p = 0,0004) und dem Milzvolumen (p < 0,0001) sowie dem mittleren Lebervolumen(p < 0,0001) und der Thrombozytenzahl (p = 0,0185) beobachtet. In Woche 26 der Behandlung, demersten Zeitpunkt der Endpunktbeurteilung nach Dosisgabe, wurde eine signifikante Verbesserung dermittleren prozentualen Veränderung der DLCO (% des Sollwerts), des Milzvolumens, des

Lebervolumens und der Thrombozytenzahl festgestellt.

Die Ergebnisse der Phase zur Primäranalyse bis Woche 52 sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Mittelwerte (SD) der Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und adjustierte

Mittelwerte (SE) der prozentualen Veränderung vom Studienbeginn bis Woche 52

Placebo Xenpozyme Differenz p-Wert*(N = 18) (N = 18) [95%-KI]

Primäre Endpunkte

Mittlere DLCO bei Studienbeginn 48,5 (10,8) 49,4 (11,0) n. z. n. z.

(in % des Sollwerts)

Veränderung der DL

CO des

Sollwerts vom Studienbeginn bis 3 (3,4) 22 (3,3) 19 (4,8) 0,0004

Woche 52 (%) [9,3; 28,7]

Mittleres Milzvolumen zu 11,2 (3,8) 11,7 (4,9) n. z. n. z.

Studienbeginn (MN)

Veränderung des Milzvolumens 0,5 (2,5) -39,4 (2,4) -39,9 (3,5) < 0,0001vom Studienbeginn bis Woche 52 [-47,1; -32,8](%)

Sekundäre Endpunkte

Mittleres Lebervolumen zu 1,6 (0,5) 1,4 (0,3) n. z. n. z.

Studienbeginn (MN)

Veränderung des Lebervolumens -1,5 (2,5) -28,1 (2,5) -26,6 (3,6) < 0,0001vom Studienbeginn bis Woche 52 [-33,9; -19,3](%)

Mittlere Thrombozytenzahl zu 115,6 (36,3) 107,2 (26,9) n. z. n. z.

Studienbeginn (109/l)

Veränderung der

Thrombozytenzahl vom 2,5 (4,2) 16,8 (4,0) +14,3 (5,8) 0,0185

Studienbeginn bis Woche 52 (%) [2,6; 26,1]

* Statistisch signifikant nach Korrektur für multiples Testenn. z.: nicht zutreffend

Zusätzlich ging Lyso-Sphingomyelin, das im Plasma von ASMD-Patienten erheblich erhöht vorliegt,signifikant zurück, was eine Abnahme des Sphingomyelingehalts in den Geweben widerspiegelt. Dieadjustierten Mittelwerte der prozentualen Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 52(Standardfehler, SE) betrugen beim Lyso-Sphingomyelin-Plasmaspiegel vor der Infusion in der

Behandlungsgruppe unter Xenpozyme -77,7 % (3,9) und in der Placebogruppe -5,0 % (4,2). Derhistopathologisch beurteilte Sphingomyelingehalt in der Leber nahm zwischen Studienbeginn und

Woche 52 in der Behandlungsgruppe unter Xenpozyme um 92,0 % (SE: 8,1) (verglichen mit +10,3 %[SE: 7,8] in der Placebogruppe) ab.

Siebzehn von 18 Patienten, die zuvor Placebo erhielten, und 18 von 18 Patienten, die zuvor in der

Phase zur Primäranalyse 52 Wochen lang mit Xenpozyme behandelt wurden, begannen eine bis zu 4-jährige Behandlung mit Xenpozyme bzw. setzten diese bis zu 4 Jahre lang fort. Die anhaltenden

Auswirkungen von Xenpozyme auf die Wirksamkeitsendpunkte bis Woche 104 sind in den

Abbildungen 1 und 2 sowie Tabelle 7 aufgeführt.

Abbildung 1: Darstellung der adjustierten Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle derprozentualen Veränderung der DLCO des Sollwerts vom Studienbeginn bis Woche 104- mITT-Population

Die senkrechten Balken stellen die 95%-KI der adjustierten Mittelwerte dar.

Adjustierte Mittelwerte und 95%-KI gemäß einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen(MMRM; mixed model repeated measures) für die Daten bis zu Woche 104.

Die Patienten der ursprünglichen Placebogruppe erhielten bis Woche 52 Placebo und wechseltendanach zu Xenpozyme.

Abbildung 2: Darstellung der adjustierten Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle der

Veränderung des Milzvolumens (in MN) vom Studienbeginn bis Woche 104 - mITT-

Population

Die senkrechten Balken stellen die 95%-KI der adjustierten Mittelwerte dar.

Adjustierte Mittelwerte und 95%-KI gemäß einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen(MMRM) für die Daten bis zu Woche 104.

Die Patienten der ursprünglichen Placebogruppe erhielten bis Woche 52 Placebo und wechseltendanach zu Xenpozyme.

Tabelle 7: Adjustierte Mittelwerte der prozentualen Veränderung (SE) zwischen Studienbeginnund Woche 104 des Lebervolumens (in MN) und der Thrombozytenzahl (109/l) bei mit

Xenpozyme behandelten Patienten nach 104 Wochen

Vorherige Olipudase-alfa-Gruppe

Woche 52 (Beginn Woche 104verlängerte

Behandlungsphase)

N 17 14

Prozentuale Veränderung des -27,8 (2,5) -33,4 (2,2)

Lebervolumens (SD)

N 18 13

Prozentuale Veränderung der 16,6 (4,0) 24,9 (6,9)

Thrombozytenzahl (SD)

N: Anzahl Patienten

Verlängerungsstudie bei erwachsenen Patienten

Fünf erwachsene Patienten, die an einer unverblindeten Dosissteigerungsstudie mit ASMD-Patiententeilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten

Xenpozyme für eine Dauer von bis zu > 7 Jahren.

Im Studienverlauf wurden bei Erwachsenen anhaltende Verbesserungen der DLCO (% des Sollwerts),des Milz- und Lebervolumens sowie der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswertfestgestellt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Mittlere prozentuale Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter zwischen

Studienbeginn und Monat 78

Monat 78(N=5)

Prozentuale Veränderung der DLCO (% des Sollwerts) (SD) 55,3 % (48,1)

Prozentuale Veränderung des Milzvolumens (SD) -59,5 % (4,7)

Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (SD) -43,7 % (16,7)

Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (SD) 38,5 % (14,7)

N: Anzahl Patienten

Die Studie ASCEND-Peds (klinische Studie der Phase I/II) ist eine multizentrische, unverblindete

Studie mit wiederholter Verabreichung zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der Gabevon Xenpozyme über 64 Wochen bei pädiatrischen Patienten < 18 Jahren mit ASMD (Typ A/B und

B). Darüber hinaus wurden in Woche 52 exploratorische Wirksamkeitsendpunkte in Bezug auf

Organomegalie, Lungen- und Leberfunktion sowie Längenwachstum beurteilt.

Bei insgesamt 20 Patienten (4 Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 9 Kinder im Alter von 6bis < 12 Jahren und 7 Kleinkinder/Kinder im Alter von < 6 Jahren) wurde die Xenpozyme-Dosis im

Rahmen eines Dosissteigerungsregimes von 0,03 mg/kg auf eine Zieldosis von 3 mg/kg erhöht. Die

Behandlung wurde bis zu 64 Wochen lang als intravenöse Infusion einmal alle 2 Wochen verabreicht.

Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten ein Milzvolumen von ≥ 5-Fachen der Norm gemäß

MRT. Die Patienten waren über alle Altersgruppen von 1,5 bis 17,5 Jahren verteilt und beide

Geschlechter waren gleichermaßen vertreten. Das mittlere (SD) Alter zum Zeitpunkt der ASMD-

Diagnose betrug 2,5 (2,5) Jahre. Zu Studienbeginn waren bei 8 von 20 pädiatrischen Patienten (40 %)neurologische Manifestationen zu erkennen, die mit der klinischen Diagnose ASMD Typ A/Bübereinstimmten. Die anderen 12 Patienten wiesen eine klinische Diagnose auf, die mit ASMD Typ Bübereinstimmte.

Die Behandlung mit Xenpozyme führte in Woche 52 zu Verbesserungen bei der mittlerenprozentualen Veränderung der DLCO des Sollwerts (in %), des Milz- und Lebervolumens, der

Thrombozytenzahl und der Entwicklung des Längenwachstums (laut Z-Scores für Körpergröße) im

Vergleich zum Studienbeginn (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Mittelwerte (SD) der Wirksamkeitsparameter und adjustierte Mittelwerte (SE) derprozentualen Veränderung vom Studienbeginn bis Woche 52 (alle Alterskohorten)

Ausgangswert Woche 52(N = 20) (N = 20)

Mittlere DLCO in % des Sollwerts (SD) 54,8 (14,2) 71,7 (14,8)

Veränderung der DLCO* des Sollwerts (%) 32,9 (8,3)95%-KI 13,4; 52,5

Mittleres Milzvolumen (in MN) (SD) 19,0 (8,8) 9,3 (3,9)

Veränderung des Milzvolumens (in MN) (%) -49,2 (2,0)95%-KI -53,4; -45,0

Mittleres Lebervolumen (in MN) (SD) 2,7 (0,7) 1,5 (0,3)

Veränderung des Lebervolumens (in MN) (%) -40,6 (1,7)95%-KI -44,1; -37,1

Mittlere Thrombozytenzahl [109/l] (SD) 137,7 (62,3) 173,6 (60,5)

Veränderung der Thrombozytenzahl (%) 34,0 (7,6)95%-KI 17,9; 50,1

Mittlere Körpergröße als Z-Scores (SD) -2,1 (0,8) -1,6 (0,8)

Veränderung der Z-Scores der Körpergröße (SD)* 0,6 (0,4)95%-KI 0,38; 0,73

*Die DLCO wurde bei 9 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 5 Jahren untersucht, bei denen der Testdurchgeführt werden konnte. Die Veränderung der Körpergröße (Z-Score) wurde bei 19 pädiatrischen

Patienten untersucht.

Zusätzlich waren die adjustierten Mittelwerte der Plasmaspiegel von Ceramid bzw. Lyso-

Sphingomyelin vor der Infusion nach 52 Wochen Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert um57 % (SE: 5,1) bzw. 87,2 % (SE: 1,3) vermindert.

Die Wirkungen von Xenpozyme auf Milz- und Lebervolumina sowie Thrombozytenzahl und die

Körpergröße (Z-Scores) wurden bei allen in die Studie eingeschlossenen pädiatrischen Alterskohortenbeobachtet.

Verlängerungsstudie bei pädiatrischen Patienten

Zwanzig pädiatrische Patienten, die an der ASCEND-Peds-Studie teilnahmen, setzten die Behandlungin einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme bis zu > 5 Jahre.

Im Studienverlauf wurden bei pädiatrischen Patienten anhaltende Verbesserungen der

Wirksamkeitsparameter (DLCO (% des Sollwerts), Milz- und Lebervolumen, Thrombozytenzahlen,

Körpergröße (Z-Scores) und Knochenalter) bis Monat 48 beobachtet (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere prozentuale Veränderung oder Veränderung (SD) zwischen Studienbeginnund Monat 48 (alle Alterskohorten) der Wirksamkeitsparameter

Monat 48n 5

Prozentuale Veränderung der DLCO (% des Sollwerts) (SD) 60,3 (58,5)n 7

Prozentuale Veränderung des Milzvolumens (SD) -69,1 (4,1)n 7

Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (SD) -55,4 (11,0)n 5

Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (SD) 35,8 (42,4)n 5

Veränderung der Körpergröße (Z-Scores) (SD) 2,3 (0,8)n 7

Veränderung des Knochenalters (Monate) (SD) 18,5 (19,0)n: Anzahl Patienten

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xenpozyme eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung des Mangels an saurer Sphingomyelinase gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa wurde bei 49 erwachsenen Patienten mit ASMD aus allenklinischen Studien untersucht, die eine oder mehrere Dosen erhalten hatten. Bei der Dosis von3 mg/kg einmal alle 2 Wochen betrugen die mittlere (prozentualer Variationskoeffizient, % VK)

Spitzenkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein

Dosierungsintervall (AUC0-τ) im Steady State 30,2 µg/ml (17 %) bzw. 607 µg·h/ml (20 %).

Es erfolgt keine Resorption, da Xenpozyme intravenös angewendet wird.

Das geschätzte mittlere (% VK) Verteilungsvolumen von Olipudase alfa beträgt 13,1 l (18 %).

Olipudase alfa ist ein rekombinantes humanes Enzym und wird vermutlich proteolytisch zu kleinen

Peptiden und Aminosäuren abgebaut.

Die mittlere (% VK) Clearance von Olipudase alfa beträgt 0,331 l/h (22 %). Die mittlere terminale

Halbwertszeit (t1/2) reichte von 31,9 bis 37,6 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Olipudase alfa zeigte über den Dosisbereich von 0,03 bis 3 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Nacheinem Schema der Dosiserhöhung von 0,1 mg/kg bis zur Erhaltungsdosis von 3 mg/kg einmal alle2 Wochen war die Akkumulation von Olipudase alfa im Plasma minimal.

Es gab keine klinisch bedeutsamen geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von

Olipudase alfa.

Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass die Exposition bei asiatischen(n = 2) Patienten und Patienten anderer Ethnien (n = 2) innerhalb des Expositionsbereichs lagen, derbei kaukasischen Patienten beobachtet wurde.

Populationspharmakokinetische Analysen wiesen auf keinen Unterschied bei der Exposition vonälteren Patienten hin (in den klinischen Studien zu Xenpozyme waren nur 2 Patienten im Alterzwischen 65 und 75 Jahren eingeschlossen).

Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa wurde bei 20 pädiatrischen Patienten, darunter 4 Jugendliche,9 Kinder und 7 Kinder/Kleinkinder, beurteilt (Tabelle 11). Die Exposition gegenüber Olipudase alfawar bei pädiatrischen Patienten geringer als bei erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede wurdenjedoch nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Tabelle 11: Mittelwerte (%VK) pharmakokinetischer Parameter von Olipudase alfa nach Gabevon 3 mg/kg alle 2 Wochen bei Jugendlichen, Kindern und Kindern/Kleinkindern mit ASMD

Altersgruppe Alter (Jahre) Cmax (µg/ml) AUC0-τ (µg·h/ml)

Jugendliche (n = 4) 12 < 18 27,5 (8) 529 (7)

Kinder (n = 9) 6 < 12 24,0 (10) 450 (15)

Kinder/Kleinkinder < 6 22,8 (8) 403 (11)(n = 7)

Beschreibende Statistik der Post-hoc-Schätzer der Exposition im Steady State mithilfe derpopulationspharmakokinetischen Analyse.

AUC0-τ: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall; Cmax:

maximale Plasmakonzentration; n: Anzahl der Patienten.

Olipudase alfa ist ein rekombinantes Protein und wird vermutlich proteolytisch abgebaut. Daher istnicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Olipudase alfabeeinflusst.

Vier Patienten (11,1 %) mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (60 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance< 90 ml/min) wurden in die ASCEND-Studie aufgenommen. Die Pharmakokinetik von Olipudase alfazeigte bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede. Die

Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetikvon Olipudase alfa sind nicht bekannt. Es ist nicht zu erwarten, dass Olipudase alfa über die Nierenausgeschieden wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Olipudase alfa beeinflusst.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger

Gabe und Toxizität bei wiederholter Gabe, die an Wildtyp-Tieren (Mäusen, Ratten, Kaninchen,

Hunden und Affen) durchgeführt wurden, lassen die präklinischen Daten bei Dosen, welche die fürden Menschen empfohlene maximale Dosis (MRHD) um das 10-Fache überschreiten, keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Beurteilung der Mutagenität und deskanzerogenen Potenzials von Olipudase alfa wurden nicht durchgeführt.

Bei Knockout-Mäusen für die saure Sphingomyelinase (ASMKO-Mäuse, ein Tiermodell für die

ASMD) trat nach Verabreichung von Einzeldosen von Olipudase alfa in Form von intravenöser

Bolusinjektion, die ≥ 3,3-mal höher waren als die MRHD, Mortalität auf. Allerdings zeigen Studienzur Toxizität bei wiederholter Gabe, dass die Verabreichung von Olipudase alfa über ein Schema zur

Dosissteigerung zu keiner substanzbezogenen Mortalität führte und den Schweregrad anderer

Toxizitätsbefunde reduzierte, und zwar bis zur höchsten getesteten Dosis, die 10-mal höher war als die

MRHD.

Bei trächtigen Mäusen, die täglich mit Olipudase alfa in einer Dosierung behandelt wurden, die geringerwar als die Exposition beim Menschen unter der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und

Anwendungshäufigkeit, wurde eine erhöhte Anzahl von Exenzephalie beobachtet. Diese Inzidenz wargeringfügig höher als die aus früheren Kontrolldaten. Die Relevanz dieser Beobachtung für den

Menschen ist nicht bekannt. Die tägliche intravenöse Anwendung von Olipudase alfa bei trächtigen

Kaninchen führte in Dosierungen, die die Exposition beim Menschen in der empfohlenentherapeutischen Dosierung und Häufigkeit signifikant überstiegen, nicht zu fötalen Fehlbildungen oder

Abweichungen.

Bei Mäusen, denen am 7. postpartalen Tag 3 mg/kg Olipudase alfa verabreicht wurde, wurde Olipudasealfa 2 Tage nach der Verabreichung in der Milch nachgewiesen.

Methionin

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen60 Monate.

Rekonstituiertes Arzneimittel

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Haltbarkeit nach Anbruch und Rekonstitution mitsterilem Wasser für Injektionszwecke wurde für bis zu 24 Stunden bei 2°C - 8°C oder 6 Stunden bei

Raumtemperatur (bis zu 25°C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls die

Verdünnung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und -bedingungen nach

Anbruch verantwortlich, welche normalerweise 24 Stunden bei 2°C - 8°C nicht überschreiten sollten.

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Haltbarkeit nach Verdünnung mit 0,9% (9 mg/ml)

Natriumchlorid-Injektionslösung auf 0,1 mg/ml bis 3,5 mg/ml wurde für 24 Stunden bei 2°C - 8°C

und bis zu 12 Stunden (einschließlich Infusionsdauer) bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur (bis zu25°C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nachder Verdünnung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch verantwortlich, welche normalerweise 24 Stunden bei 2°C - 8°C, gefolgtvon 12 Stunden (einschließlich Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) nicht überschreitensollten.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Xenpozyme 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 5-ml-Durchstechflasche(Typ-I-Glas) mit silikonisiertem Lyophilisierungsstopfen aus Chlorbutylelastomer und

Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Schutzkappe aus Kunststoff.

Jede Packung enthält 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Xenpozyme 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer20-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit silikonisiertem Lyophilisierungsstopfen aus

Chlorbutylelastomer und Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Schutzkappe aus Kunststoff.

Jede Packung enthält 1, 5, 10 oder 25 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Infusionen sind schrittweise und vorzugsweise mit einer Infusionspumpe durchzuführen.

Zubereitung der Infusionslösung gemäß Dosierung

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit sterilem Wasser für

Injektionszwecke rekonstituiert, mit 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt unddann mittels intravenöser Infusion verabreicht werden.

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Bei der Zubereitungder Infusionslösung dürfen zu keiner Zeit Filtervorrichtungen verwendet werden. Bei der

Rekonstitution und Verdünnung ist Schaumbildung zu vermeiden.

1) Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen auf Grundlage des individuellen

Patientengewichts und der verschriebenen Dosis bestimmen.

Patientengewicht (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg). Zum Beispiel bei der

Verwendung von 20-mg-Durchstechflaschen: Patientendosis (in mg) geteilt durch20 mg/Durchstechflasche = Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen. Wenn die

Anzahl an Durchstechflaschen einen Bruchteil enthält, zur nächsten ganzen Zahl aufrunden.

2) Erforderliche Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmen und ungefähr 20 bis30 Minuten beiseitestellen, damit sie Raumtemperatur annehmen können.

3) Jede Durchstechflasche rekonstituieren, indem1,1 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine 4-mg-Durchstechflasche5,1 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine 20-mg-Durchstechflaschemit langsamer, tropfenweiser Zuführung an der Innenseite der Durchstechflasche gegeben wird.

4) Jede Durchstechflasche schräg halten und vorsichtig hin- und herrollen. Jede Durchstechflascheergibt eine klare, farblose Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml.

5) Rekonstituierte Lösung in den Durchstechflaschen visuell auf Partikel und Verfärbung prüfen.

Die Xenpozyme-Lösung muss klar und farblos sein. Durchstechflaschen mitlichtundurchlässigen Partikeln oder Verfärbungen dürfen nicht verwendet werden.

6) Das der verschriebenen Dosis entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung aus dergeeigneten Anzahl an Durchstechflaschen entnehmen und mit 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Injektionslösung je nach Infusionsvolumen in einer Spritze oder einem Infusionsbeutelverdünnen (siehe Tabelle 12 für empfohlenes Gesamtvolumen der Infusion abhängig vom Alterund/oder Gewicht des Patienten).

Tabelle 12: Empfohlene Volumina für die Infusion

Körpergewicht Körpergewicht Körpergewicht Erwachsene≥ 3 kg bis < 10 kg ≥ 10 kg bis < 20 kg ≥ 20 kg (Kinder und Patienten

Jugendliche (≥ 18 Jahre)< 18 Jahre)

Dosis Gesamtvolumen der Gesamtvolumen der Gesamtvolumen der Gesamtvolumen der(mg/kg) Infusion (ml) Infusion (ml) Infusion (ml) Infusion (ml)0,03 Variables Volumen Variables Volumen 5 n. z.

abhängig vom abhängig vom

Körpergewicht Körpergewicht0,1 Variables Volumen 5 10 20abhängig vom

Körpergewicht0,3 5 10 20 1000,6 10 20 50 1001 20 50 100 1002 50 75 200 1003 50 100 250 100

* Variable Infusionsendvolumina nach Körpergewicht bei Kindern und Jugendlichen (siehe

Tabelle 12):

- Infusionslösung mit 0,1 mg/ml zubereiten, indem 0,25 ml (1 mg) der in Schritt 3)rekonstituierten Lösung und 9,75 ml 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung ineiner leeren 10-ml-Spritze gemischt werden.

- Erforderliches Volumen (ml) für die Patientendosis (mg) berechnen.

Beispiel: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

* Anweisungen zur Verdünnung für ein Gesamtvolumen zwischen 5 und 20 ml mit einer

Spritze:

- Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung langsam an der Innenseite derleeren Spritze abgeben.

- Langsam eine ausreichende Menge an 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösungzugeben, um das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen zu erhalten (Schaumbildung inder Spritze vermeiden).

* Anweisungen zur Verdünnung für ein Gesamtvolumen ab 50 ml mit einem

Infusionsbeutel:

- Leerer Infusionsbeutel:

o Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus Schritt 3) langsam inden sterilen Infusionsbeutel geeigneter Größe geben.

o Langsam eine ausreichende Menge an 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Injektionslösung zugeben, um das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen zuerhalten (Schaumbildung im Beutel vermeiden).

- Vorgefüllter Infusionsbeutel:

o Aus dem mit 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung vorgefüllten

Infusionsbeutel ein entsprechendes Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösungentnehmen, um ein Endvolumen wie in Tabelle 12 angegeben zu erhalten.

o Langsam das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus Schritt 3) inden Infusionsbeutel geben (Schaumbildung im Beutel vermeiden).

7) Spritze oder Infusionsbeutel zum Mischen vorsichtig umdrehen. Nicht schütteln. Da es sichhierbei um eine Proteinlösung handelt, tritt nach dem Verdünnen gelegentlich eine leichte

Ausflockung (beschrieben als dünne, transparente Fäden) auf.

8) Die verdünnte Lösung muss bei der Verabreichung durch einen 0,2-µm-Inline-Leitungsfilter mitgeringer Proteinbindung gefiltert werden.

9) Nach Abschluss der Infusion sollte die Infusionsleitung mit 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Injektionslösung mit der gleichen Infusionsgeschwindigkeit wie im letzten Teil der Infusiongespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

EU/1/22/1659/001

EU/1/22/1659/002

EU/1/22/1659/003

EU/1/22/1659/004

EU/1/22/1659/005

EU/1/22/1659/006

EU/1/22/1659/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juni 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.