WAKIX 18mg tablets merkblatt medikamente

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Wakix 18 mg Filmtabletten

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Pitolisanthydrochlorid, entsprechend 4,45 mg Pitolisant.

Wakix 18 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Pitolisanthydrochlorid, entsprechend 17,8 mg Pitolisant.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 3,7 mm und der Kennzeichnung'5“ auf einer Seite.

Wakix 18 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,5 mm und der Kennzeichnung'20“ auf einer Seite.

Wakix wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren zur

Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von

Schlafstörungen hat.

Wakix sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen

Verträglichkeit in der niedrigsten wirksamen Dosis, gemäß nachstehendem Dosissteigerungsschemaangewendet werden. Eine Dosis von 36 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:

- Woche 1: Anfangsdosis von 9 mg (zwei 4,5 mg Tabletten) pro Tag.

- Woche 2: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18 mg Tablette) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine4,5 mg Tablette) pro Tag verringert werden.

- Woche 3: Die Dosis kann auf 36 mg (zwei 18 mg Tabletten) pro Tag erhöht werden.

Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patientenverringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommenwerden.

Aufrechterhaltung der Wirksamkeit

Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Arztregelmäßig überprüfen, ob die Behandlung weiterhin wirksam ist.

Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosisentsprechend der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosiszwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nichtüberschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wakix sollte je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit gemäßeinem Dosissteigerungsschema in der optimalen Dosis angewendet werden, ohne eine Dosis von36 mg/Tag (18 mg/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 40 kg) zu überschreiten.

- Woche 1: Anfangsdosis von 4,5 mg (eine 4,5-mg-Tablette) pro Tag.

- Woche 2: Die Dosis kann auf 9 mg (zwei 4,5-mg-Tabletten) pro Tag erhöht werden.

- Woche 3: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18-mg-Tablette) pro Tag erhöht werden.

- Woche 4: Bei Kindern ab einem Gewicht von 40 kg kann die Dosis auf 36 mg (zwei 18-mg-

Tabletten) pro Tag erhöht werden.

Die Dosis kann jederzeit im Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patientenverringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (bis zu 36 mg pro Tag bei Kindern ab einem Gewichtvon 40 kg oder 18 mg pro Tag bei Kindern unter einem Gewicht von 40 kg) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks verabreicht werden.

Schlechte Metabolisierer

Im Vergleich zu extensiven CYP2D6-Metabolisierern ist bei schlechten CYP2D6-Metabolisiererneine höhere systemische Exposition (um bis zu dem 3-Fachen) zu beobachten. Im Rahmen der

Auftitration sollte diese höhere Exposition bei Dosiserhöhungen berücksichtigt werden.

Zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Pitolisant sollte bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, wie z. B. schweren Angststörungenoder schweren Depressionen mit Suizidneigung, mit Vorsicht angewendet werden. Bei mit Pitolisantbehandelten Patienten mit einer psychiatrischen Vorgeschichte wurden Suizidgedanken gemeldet.

Pitolisant sollte bei Patienten, die entweder an einer Nierenfunktionsstörung oder an einermittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) leiden, mit Vorsicht angewendetwerden. Das Dosisschema sollte gemäß Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet;daher sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe

Abschnitt 4.8) oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimitteln wie

Kortikosteroiden oder NSAR mit Vorsichtangewendet werden.

Ernährungsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer Anorexie mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer signifikanten Veränderung des

Körpergewichts sollte die Behandlung durch den Arzt erneut beurteilt werden.

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosenüber der therapeutischen Dosierung (das 3- bis 6-Fache der therapeutischen Dosierung, d. h. 108 mgbis 216 mg) zu einer leichten bis mäßigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). In klinischen

Studien konnte bei therapeutischen Dosierungen von Pitolisant kein spezifisches Signal zur kardialen

Sicherheit ermittelt werden. Trotzdem sollten Patienten mit Erkrankungen des Herzens, diegleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder diebekanntermaßen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit

Arzneimitteln behandelt werden, welche die Cmax und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen(siehe Abschnitt 4.5), sowie Patienten mit schweren Nieren- bzw. mittelschweren

Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4) sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Inklinischen Studien wurde bei einem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsieberichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant unddessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren.

Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle

Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen

Breite sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Rebound-Effekt

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzender Behandlung eine Überwachung erfolgen.

Drogenmissbrauch

Pitolisant zeigte laut klinischen Daten kein oder ein geringes Missbrauchspotential (spezifische Studiezum Missbrauchspotenzial beim Menschen in Dosen von 36 mg bis 216 mg bei Erwachsenen undbeobachtete missbrauchsbedingte Nebenwirkungen in Phase-3-Studien).

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Clomipramin, Mirtazapin) können die

Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie eine Histamin-H1-rezeptzorantagonistische

Wirkung aufweisen und möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der

Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B.

Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin, doxylamin), könnendie Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.

Die QT-Zeit verlängernde Stoffe oder Stoffe, die bekanntermaßen das Risiko für

Repolarisationsstörungen erhöhen

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe

Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinträchtigen

- Enzyminduktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifampicin in mehrfachen Dosierungen führt zueiner signifikanten Verringerung der mittleren Cmax und der AUC von Pitolisant von ca. 39 % bzw.50 %. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren(z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendungvon Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender

Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten. Wenn beide Wirkstoffekombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schließlich während derkombinierten Anwendung und eine Woche nach der Behandlung mit dem Induktor eine

Dosisanpassung vorgenommen werden.

In einer klinischen Studie mit Mehrfachdosierung wurde bei Anwendung einer Kombination aus

Pitolisant und Probenecid die AUC von Pitolisant um ca. 34 % reduziert.

- CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Paroxetin führt zu einer signifikanten Erhöhung dermittleren Cmax und der AUC0—72h von Pitolisant von ca. 47 % bzw. 105 %. Angesichts der 2-fachen

Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6-

Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Chinidin, Terbinafin,

Cinacalcet) Vorsicht geboten. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine

Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.

Arzneimittel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird

- Substrate von CYP3A4 und CYP2B6

In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen

Konzentrationen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten,

CYP2C, UGTs und P-gp induziert. Zum Ausmaß dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Datenvorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringentherapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid,

Halofantrin) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6(z. B. Efavirenz, Bupropion), CYP2C (z. B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), P-gp (z. B. Dabigatran,

Digoxin) und UGT (z. B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht und eine klinische

Überwachung der jeweiligen Wirksamkeit geboten.

Bei oralen Kontrazeptiva sollte die Kombination mit Pitolisant vermieden und eine zusätzlichezuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

- Substrate von OCT1

Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen

Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts noch nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen

Anwendung von Pitolisant und einem Substrat von OCT1 (z. B. Metformin [Biguanide]) Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kombination von Pitolisant mit Modafinil oder Natriumoxybat, welche Standardbehandlungengegen Narkolepsie sind, wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen untersucht. Wedermit Modafinil noch mit Natriumoxybat wurden klinisch relevante pharmakokinetische

Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant unddessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metabolite können die Wirksamkeit von hormonellen

Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenndie Frau hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitt 4.5).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich einer

Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metabolite plazentagängigsind (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass dermögliche Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus überwiegt.

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant/seine Metabolite in die Muttermilchausgeschieden werden. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Samenparameter gezeigt, ohnesignifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere. Bei behandeltenweiblichen Tieren zeigten die Studien eine Reduzierung des prozentualen Anteils lebender Föten(siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Patienten mit einem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten daraufhingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder normalisiert. Bei

Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollteder Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geratenwerden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden.

Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant bei Erwachsenen gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit(4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor(1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie(1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten

UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studiengemeldet, in Narkolepsie und mit anderen Indikationen aufgenommen wurden, und sind nachstehendals bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die

Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000); innerhalb dereinzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben:

MedDRA System Organ Häufig Gelegentlich Selten

Klasse

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Anorexie

Ernährungsstörungen Gesteigerter Appetit Hyperphagie

Flüssigkeitsretention Appetitstörung

Psychiatrische Schlaflosigkeit Agitiertheit Anormales Verhalten

Erkrankungen Angst optische/ akustische Verwirrtheitszustand

Reizbarkeit Halluzination, Depressive

Depression Affektlabilität Verstimmung

Schlafstörung Abnorme Träume Erregbarkeit

Dyssomnie Zwangsgedanken

Durchschlafstörung Dysphorie

Einschlafstörung Hypnopompe

Vorzeitiges Erwachen Halluzination

Nervosität Depressivsymptom

Anspannung Hypnagoge

Apathie Halluzination

Albträume Geistige

Ruhelosigkeit Beeinträchtigung

Panikattackeverminderte Libidogesteigerte Libido

Erkrankungen des Kopfschmerzen Dyskinesie Verlust des

Nervensystems Schwindelgefühl Gleichgewichtsstörung Bewusstseins

Tremor Kataplexie Spannungskopfschmerz

Aufmerksamkeitsstörungen eingeschränktes

Dystonie Erinnerungsvermögen

On-Off-Phänomen Schlechte Schlafqualität

Hypersomnie

Migräne

Psychomotorische

Hyperaktivität

Syndrom der ruhelosen

Beine

Somnolenz

Bradykinesie

Parästhesie

Augenerkrankungen verminderte Sehschärfe

Blepharospasmus

Erkrankungen des Ohrs Vertigo Tinnitusund des Labyrinths

Herzerkrankungen Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Hitzewallung

Erkrankungen der Gähnen

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Mundtrockenheit aufgeblähter Bauch

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Abdominalschmerz Dysphagie

Dyspepsie Diarrhö Flatulenz

Abdominale Beschwerden Schmerzhaftes

Oberbauchschmerzen Schlucken

Obstipation Enterokolitis

Gastroösophageale

Refluxerkrankung

Gastritis

Gastrointestinale

Hyperaziditätorale Parästhesie

Magenbeschwerden

Erkrankungen der Haut Erythem Toxischerund des Pruritus Hautausschlag

Unterhautzellgewebes Ausschlag Photosensitivität

Hyperhidrose

Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Nackenschmerzen

Bindegewebs- und Rückenschmerzen Muskel- und

Knochenerkrankungen Muskelrigidität Skelettsystem

Muskelschwäche bedingter Brustschmerz

Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems

Myalgie

Schmerz in einer

Extremität

Erkrankungen der Nieren Pollakisurieund Harnwege

Schwangerschaft, Spontanabort

Wochenbett und perinatale

Erkrankungen

Erkrankungen der Metrorrhagie

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Ermüdung Asthenie Schmerzenund Beschwerden am Brustschmerz Nächtliche

Verabreichungsort sich anormal fühlen Schweißausbrüche

Unwohlsein Beklemmungsgefühl

Ödem

Untersuchungen Gewichtszunahme Kreatinphosphokinase

Gewichtsabnahme erhöht

Leberenzyme erhöht anormaler

EKG: verlängertes QT Allgemeinzustand

Intervall EKG:erhöhte Herzfrequenz Unregelmäßigkeitenerhöhte Gamma- bei der Repolarisation

Glutamyltransferase Werte EKG: Umkehrung der

T-Welle

Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit

In klinischen Studien wurden Episoden von Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit berichtet (7,7 % bis8,4 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig. Wenn die Symptome anhalten,sollte die Gabe einer reduzierten täglichen Dosis oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägunggezogen werden.

Magenerkrankungen

Durch eine Übersäuerung verursachte Magenerkrankungenwurden in klinischen Studien bei 3,5 % dermit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bismäßiger Natur. Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Behandlung mit

Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche (Alter 6 bis 17 Jahre)

Kinder und Jugendliche wurden in einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten,placebokontrollierten Studie untersucht; insgesamt wurden 73 Kinder und Jugendliche mit

Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie 8 Wochen lang mit Pitolisant behandelt.

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren den bei

Erwachsenen beobachteten ähnlich. Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Kopfschmerzen (11 %), Schlaflosigkeit (5,5 %) und Hypertonie(2,7 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den Symptomen einer Überdosierung von Wakix gehören unter anderem Kopfschmerzen,

Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Im Falle einer Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der

Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX11.

Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des

Histamin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität vonhistaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionenin das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene

Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und

Dopamin im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Dopamin im Striatum, einschließlich des

Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hingegen nicht nachgewiesen.

Bei Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie verbessert Pitolisant den Grad und die Dauerder Wachheit und die Aufmerksamkeit tagsüber, bewertet anhand objektiver Messgrößen hinsichtlichder Fähigkeit, Wachheit (z. B. Multipler Wachbleibetest, MWT) und Aufmerksamkeit (Sustained

Attention to Response Task, SART) aufrecht zu erhalten.

Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die

Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von

Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in denmultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien

Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen

Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt.

Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie

HARMONY III verfügbar.

Die doppelblinde, randomisierte Parallelgruppen-Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler

Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde,umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit

Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit,dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmaltäglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Umdie Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score(Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) alsprimäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant warenjenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis -0,83]; p < 0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil-

Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen

Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).

Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit(Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der

Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony I

Woche 2 Woche 3 Woche 7 Woche 8

ESS-Punktwert

Die Auswirkungen auf die Ergebnisse im Epworth-Test wurden durch zwei Laboruntersuchungen zur

Wachsamkeit und Aufmerksamkeit (Multipler Wachbleibetest, MWT) (p=0,044) und Sustained

Attention to Response Task (SART) (p=0,053; fast, jedoch nicht vollständig signifikant) gestützt.

Die Häufigkeit der Kataplexie-Attacken bei Patienten mit diesem Symptom wurde im Vergleich zu

Placebo (-10 %) bei Anwendung von Pitolisant (-65 %) signifikant (p=0,034) reduziert. Die tägliche

Inzidenz von Kataplexien (geometrische Mittel) betrug bei Pitolisant zur Baseline 0,52 und zurabschließenden Studienvisite 0,18 bzw. bei Placebo zur Baseline 0,43 und zur abschließenden

Studienvisite 0,39; die relative Rate (rR) betrug 0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit

Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der

Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der

Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie

Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oderohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im

Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94;p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglichstanden nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).

Bei den beiden objektiven Tests zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit, MWT und SART, wurdeunter Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung (p=0,009 bzw. p=0,002) undim Vergleich zu Modafinil eine nicht signifikante Verbesserung (p=0,713 bzw. p=0,294) festgestellt.

Das Design von Harmony CTP, einer stützenden, doppelblinden, randomisierten

Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Pitolisant mit Placebo, war darauf ausgelegt, die

Wirksamkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexienachzuweisen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen

Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der 2-wöchigen Baseline und dem 4-wöchigen

Zeitraum mit stabiler Behandlung zum Ende der Studie. In die Studie wurden 105 Narkolepsie-

Patienten mit häufigen wöchentlichen Kataplexie-Attacken zum Baselinezeitpunkt aufgenommen (54

Patienten wurden mit Pitolisant behandelt und 51 mit Placebo). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mgeinmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in

Abständen von einer Woche auf 9 mg, 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten(65 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich.

Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie-

Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der

Placebogruppe signifikant überlegen (p < 0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der

Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug dasgeometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5;12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe(bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie-

Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant-

Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der

Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; die Effektgröße von

Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI[0,435 bis 0,603]; p < 0,0001) zusammengefasst. Die Effektgröße von Pitolisant im Vergleich zu

Placebo basierend auf einem Modell für die WRC auf Grundlage der BOCF mit dem Mittelwert alsfixer Effekt betrug 0,581, 95%-KI [0,493 bis 0,686]; p < 0,0001.

Abbildung 2: Veränderung der wöchentlichen Kataplexie-Episoden (geometrisches Mittel) von

Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7

*p < 0,0001 vs. Placebo

Die Wirkung von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde in diesem Kollektiv außerdemanhand des ESS-Punktwerts beurteilt. In der Pitolisant-Gruppe verringerte sich der ESS-Punktwert im

Vergleich zu Placebo signifikant zwischen Baseline und dem Behandlungsende, mit einerbeobachteten mittleren Veränderung von -1,9 ± 4,3 und -5,4 ± 4,3 (Mittelwert ± Standardabweichung)bei Placebo bzw. Pitolisant (p < 0,0001) (Abbildung 3). Die Wirkung auf die exzessive

Tagesschläfrigkeit wurde durch die Ergebnisse im Multiplen Wachbleibetest (MWT) bestätigt. Dasgeometrische Mittel der Verhältnisse (MWTStudienende/MWTBaseline) betrug 1,8 (95%-KI 1,19; 2,71,p=0,005). Der MWT-Wert in der Pitolisant-Gruppe war um 80 % höher als in der Placebo-Gruppe.

Abbildung 3: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit(Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der

Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

Woche 2 Woche 3 Woche 6 Woche 7

In der offenen Phase-III-Langzeitstudie (HARMONY III) wurde die Langzeitsicherheit von Pitolisantbei Patienten mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) über 12 Monate und mit einer Verlängerungvon bis zu 5 Jahren untersucht. 102 narkoleptische Patienten mit oder ohne Kataplexie wurden in die12-monatige Nachbeobachtungszeit eingeschlossen. 68 Patienten führten die ersten 12 Monate zu

Ende. 45, 38, 34 und 14 Patienten führten die Nachbeobachtungszeiträume von 2, 3, 4 bzw. 5 Jahrenzu Ende.

Die Höchstdosis, die während der Studie verabreicht wurde, betrug bei 85 % der Patienten 36 mg/Tag.

Nach 12-monatiger Behandlung sind die Verbesserungen bei der exzessiven Tagesschläfrigkeit, die

ESS-Punktwert Wöchentliche Inzidenz von Kataplexienanhand des ESS-Punktwerts der verbleibenden Patienten ermittelt wurden, gleich hoch wie in denanderen Studien, die bei narkoleptischen Patienten durchgeführt wurden. Die Abnahme des mittleren

ESS-Punktwerts (Standardabweichung) belief sich nach 1 Jahr auf -3,62 (4,63).

Nach 12-monatiger Behandlung mit Pitolisant hat sich die Häufigkeit von Symptomen wie

Schlafattacken, Schlaflähmung, Kataplexie und Halluzinationen verbessert.

Es wurden keine größeren Sicherheitsbedenken festgestellt. Die beobachteten Sicherheitsergebnissewaren ähnlich wie in früheren Studien, in denen Pitolisant mit 36 mg einmal täglich nur bis zu3 Monate lang verabreicht wurde.

Die Wirksamkeit von Pitolisant bis zu einer Dosis von 36 mg einmal täglich wurde für die Behandlungvon Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmeneiner 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-

Gruppe, 38 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich undwurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht vonweniger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %)erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre altund 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirksamkeit von Pitolisant beiübermäßiger Schläfrigkeit während des Tages (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) und Kataplexie(Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale(UNS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginnbis zum Ende des doppelblinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-

Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den

Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073.

Sekundäre Endpunkte waren die Paediatric Daytime Sleepiness Scale (Skala zur Tagesschläfrigkeitbei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNS-cataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche

Kataplexierate (Weekly Rate of Cataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-

Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den

Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der

Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein

Mindestmaß an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Gruppe; n = 29 in der Placebo-

Gruppe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler)[95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-

Gruppe und der WRC in der Placebo-Gruppe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von

Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).

Tabelle 1: Übersicht über die Ergebnisse der Wirksamkeit nach 8 Wochen in der pädiatrischen

Phase-3-Studie

Placebo (n= 38) Pitolisant (n= 72)

Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS)

Gesamtergebnis

Mittelwert bei Studienbeginn (SD) 23,68 (9,08) 24,63 (7,80)

Mittelwert am Ende der Behandlung (SD) 21,77 (9,25) 18,23 (8,14)

Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) - Veränderunggegenüber dem Ausgangswert -2,60 (1,35) -6,29 (1,14)

Schätzung, 95% KI -3,69 (-6,38; -0,99)p-Wert 0,0073

Paediatric Daytime Sleepiness Scale (PDSS)

Mittelwert bei Studienbeginn (SD) 20,00 (3,49) 20,16 (3,64)

Mittelwert am Ende der Behandlung (SD) 17,96 (5,60) 14,57 (5,37)

Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) - Veränderunggegenüber dem Ausgangswert -2,11 (0,89) -5,53 (0,66)

Schätzung, 95% KI -3,41 (-5,52; -1,31)p-Wert 0,0015

Placebo (n= 29) Pitolisant (n= 61)

UNS-Cataplexy-Subscore*

Mittelwert bei Studienbeginn (SD) 9,03 (4,33) 8,93 (3,96)

Mittelwert (SDE) am Ende der Behandlung 8,07 (4,62) 6,02 (4,00)

Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) - Veränderunggegenüber dem Ausgangswert -1,12 (0,64) -2,88 (0,44)

Schätzung, 95% KI -1,77 (-3,29; -0,24)p-Wert 0,0229

Weekly Rate of Cataplexy, WRC *

Mittelwert bei Studienbeginn (SD) 13,44 (26,92) 8,63 (17,73)

Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) 5,05 (0,37) 2,14 (0,27)

Schätzung, 95% KI 0,42 (0,18; 1,01)p-Wert 0,0540

*nur bei Patienten mit Narkolepsie Typ I bestimmt

SD: Standardabweichung (standard deviation); SE: Standardfehler (standard error); KI:

Konfidenzintervall

Abbildung 4: Veränderung des mittleren Gesamt-Punktwerts auf der Ullanlinna Narcolepsy

Scale (Mittelwert ± SEM) vom Studienbeginn bis zum Ende der Behandlung (vollständiges

Analyseset)

Placebo

Pitolisant24 24.6323.6821.7718.23

StuBdaiesnebliengeinn EnEdned d oefr TBreehaatnmdelunntg

Studienbeginn = [V1-Punktwert (T -14) + V2-Punktwert (T 0)]/2

Ende der Behandlung = [V6-Punktwert (T 49) + V7-Punktwert (T 56)]/2

SEM = Standardfehler des Mittelwerts

GesaTmott-aPlu snckotwree r[tM (Meaitnte ±lw SeErtM ± ]SEM]

Die Exposition von gesunden Probanden gegenüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehrals 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und übereine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.

Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. drei Stundennach der Gabe erreicht.

Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (> 90 %) und eine nahezu identische Verteilungzwischen roten Blutkörperchen und Plasma auf.

Die Metabolisierung von Pitolisant beim Menschen ist vollständig beschrieben. Die wichtigsten nichtkonjugierten Metaboliten sind hydroxylierte Derivate an verschiedenen Positionen und aufgespaltene

Formen von Pitolisant, aus denen der inaktive Hauptmetabolit Carbonsäure entsteht, der im Urin undim Serum zu finden ist. Sie werden unter der Wirkung von CYP3A4 und CYP2D6 gebildet. Eswurden mehrere konjugierte Metabolite identifiziert; die wichtigsten davon (inaktiv) sind zwei

Glycinkonjugate des Säuremetaboliten von Pitolisant und ein Glukuronid eines Keton-Metabolitenvon entsättigtem Monohydroxy-Pitolisant.

Auf Lebermikrosomen bewirkt Pitolisant und seine wichtigsten Metaboliten bis zu einer

Konzentration von 13,3 µM, einer Konzentration, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei einertherapeutischen Dosis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der

Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferasen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Pitolisant ist ein mittelstarker Inhibitor (IC50 = 2,6 µM) von CYP2D6.

Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante

Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten

Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und P-gp zu erwarten (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanem

P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Konzentration kein signifikanter Inhibitor von OAT1,

OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei einer

Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1)von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe Abschnitt 4.5).

Pitolisant hat eine Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden. Bei wiederholter Gabe wird das

Fließgleichgewicht 5-6 Tage nach der Verabreichung erreicht, was zu einem um ca. 100 % erhöhten

Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismäßig hoch; einige Probandenzeigten ein Profil mit hohen Ausreißerwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin (zu ca. 63 %) mittels eines inaktiven, nichtkonjugierten Metaboliten (BP2.951) und eines mit Glycin konjugierten Metaboliten. 25 % der Dosiswird über die Ausatemluft ausgeschieden und ein kleiner Bruchteil (< 3 %) wird in den Fäzeswiedergefunden, wo die Menge an Pitolisant bzw. BP2.951 vernachlässigbar war.

Bei einer Verdopplung der Pitolisant-Dosis von 27 mg auf 54 mg ist die AUC0-∞ um das ca. 2,3-Facheerhöht.

Die Pharmakokinetik von Pitolisant unterscheidet sich bei Patienten im Alter von 68 bis 80 Jahrennicht von jener bei jüngeren Patienten (im Alter von 18 bis 45 Jahren). Über einem Alter von 80

Jahren zeigt die Kinetik eine leichte Abweichung, die jedoch keine klinische Relevanz hat. Zur

Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis gemäß der

Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäß der internationalen

Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Kreatinin-Clearance zwischen 15 ml/min und89 ml/min) waren Cmax und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die

Halbwertszeit (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) waren im Vergleich zugesunden Probanden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festzustellen. Bei

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) erhöhte sich die AUC umden Faktor 2,4, und die Halbwertszeit verdoppelte sich (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetikvon Pitolisant nach wiederholter Gabe bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde noch nichtuntersucht.

Schlechte CYP2D6-Metabolisierer

Die Exposition gegenüber Pitolisant war bei den schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach einer

Einzeldosis und im Fließgleichgewicht höher: Cmax und AUC(0-tau) waren an Tag 1 ca. 2,7- bzw. 3,2-fach und an Tag 7 ca. 2,1- bzw. 2,4-fach erhöht. Die Serumhalbwertszeit von Pitolisant war beischlechten CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.

Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verstoffwechselung von Pitolisant wurdennicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Pitolisant in einer Dosierung von 18 mg bei Kindern im Alter von 6 bisunter 18 Jahren mit Narkolepsie wurde in einer multizentrischen Studie mit Gabe einer Einzeldosisuntersucht. In einer populationspharmakokinetischen (PK)-Analyse mit einemkörpergewichtsabhängigen Modell ist die systemische Exposition gegenüber Pitolisant bei einer Dosisvon 18 mg, geschätzt durch Cmax und AUC0-10h , bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als40 kg etwa 3-mal höher und bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht über 40 kg im Vergleich zuerwachsenen Patienten 2-mal höher. Daher sollte die Dosistitration mit der niedrigsten Dosis von 4,5mg beginnen und bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg auf 18 mg begrenztwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach 1 Monat bei Mäusen, 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen betrug der NOAEL (noobserved adverse effect level; höchste Dosis eines Stoffs, die auch bei andauernder Aufnahme keineerkennbaren und messbaren Schädigungen hinterlässt) 75 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag bzw.12 mg/kg/Tag per os, womit sich im Vergleich zu der Arzneimittelexposition bei therapeutischen

Dosen beim Menschen eine Sicherheitsspanne von 9, 1 bzw. 0,4 ergibt. Bei Ratten tratenvorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion bei Tmax auf, die möglicherweise auf einen

Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art in hohen Konzentrationen vorkommt, nichtjedoch beim Menschen. Beim Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem

ZNS in Zusammenhang stehende klinische Anzeichen gemeldet, einschließlich Erbrechen, Tremorund Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wurden bei Affen keine histopathologischen

Veränderungen beobachtet, und Ratten wiesen in einigen Organen (Leber, Duodenum, Thymus,

Nebenniere und Lunge) im begrenzten Ausmaß gewisse histopathologische Veränderungen auf.

Pitolisant war weder genotoxisch noch kanzerogen.

Bei einer Exposition des Muttertiers gegenüber toxischen Dosen wurde eine teratogene Wirkungbeobachtet (Sicherheitsspannen für die Teratogenität < 1 bei Ratten und Kaninchen). Bei hohen

Dosierungen führte Pitolisant zu morphologischen Anomalien der Spermien und verringerte deren

Motilität, jedoch ohne signifikante Auswirkungen auf die Fertilitätsindizes männlicher Ratten;außerdem führte es zu einer Reduzierung des prozentualen Anteils an Empfängnissen lebender

Embryonen und zu einer Erhöhung der Anzahl der Abgänge nach der Einnistung bei weiblichen

Ratten (Sicherheitsspanne von 1). Pitolisant führte zu einer Verzögerung der postnatalen Entwicklung(Sicherheitsspanne von 1).

Es wurde gezeigt, dass Pitolisant/seine Metabolite bei Tieren plazentagängig sind.

Toxizitätsstudien an Jungtieren bei Ratten haben gezeigt, dass die Verabreichung von Pitolisant inhohen Dosierungen zu einer dosisabhängigen Mortalität und zu Episoden von Konvulsionen führte,die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei Ratten in hohen

Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen.

Pitolisant blockierte den hERG-Kanal mit einer IC50 über den therapeutischen Konzentrationen undführte zu einer leichten Verlängerung der QTc-Zeit bei Hunden.

In präklinischen Studien wurden die Arzneimittelabhängigkeit und das Suchtpotenzial an Mäusen,

Affen und Ratten untersucht. Hier war jedoch basierend auf den Studien zur Verträglichkeit,

Abhängigkeit und Eigenverabreichung keine endgültige Schlussfolgerung möglich.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Nicht zutreffend.

Wakix 4,5 mg Filmtabletten3 Jahre

Wakix 18 mg Filmtabletten3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem manipulations- und kindergesicherten

Schraubdeckel aus Polypropylen und mit einem Trockenmittel (Silicagel).

Flasche mit 30 oder 90 Filmtabletten.

Wakix 4,5 mg

Erhältlich in Packungen mit 1 Flasche à 30 Filmtabletten.

Wakix 18 mg

Erhältlich in Packungen mit 1 Flasche à 30 Filmtabletten oder Packungen mit 1 Flasche à 90

Filmtabletten oder Bündelpackungen mit 90 (3 Flaschen à 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Bioprojet Pharma9, rue Rameau75002 Paris

Frankreich

Tel.: +33 (0) 1 47 03 66 33

Fax: +33 (0) 1 47 03 66 30

E-Mail: contact@bioprojet.com

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

EU/1/15/1068/003

EU/1/15/1068/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31/03/2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17/12/2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.