WAKIX 18mg comprimate filmate prospect medicament

Wakix 4,5 mg comprimate filmate

Wakix 18 mg comprimate filmate

Wakix 4,5 mg comprimat filmat

Fiecare comprimat conține clorhidrat de pitolisant echivalent cu pitolisant 4,45 mg.

Wakix 18 mg comprimat filmat

Fiecare comprimat conține clorhidrat de pitolisant echivalent cu pitolisant 17,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Wakix 4,5 mg comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare albă, rotund, biconvex, cu diametrul de 3,7 mm, inscripționat cu '5” pe una dintre fețe.

Wakix 18 mg comprimat filmat

Comprimat filmat de culoare albă, rotund, biconvex, cu diametrul de 7,5 mm, inscripționat cu '20” pe una dintre fețe.

Wakix este indicat la adulți, adolescenți și copii începând de la vârsta de 6 ani pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie (vezi de asemenea pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de somn.

Wakix trebuie administrat în cea mai mică doză eficace, în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, conform unei scheme de creștere a dozei, fără a depăși doza de 36 mg/zi:

- Săptămâna 1: doza inițială este de 9 mg (două comprimate de 4,5 mg) pe zi.

- Săptămâna 2: doza poate fi crescută la 18 mg (un comprimat de 18 mg) pe zi sau redusă la 4,5 mg (un comprimat de 4,5 mg) pe zi.

- Săptămâna 3: doza poate fi crescută la 36 mg (două comprimate de 18 mg) pe zi.

Doza poate fi redusă (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi) în orice moment în funcție de evaluarea de către medic și răspunsul pacientului.

Doza totală zilnică trebuie administrată în doză unică dimineața, la micul dejun.

Deoarece datele privind eficacitatea pe termen lung sunt limitate (vezi pct. 5.1), eficacitatea continuă a tratamentului trebuie evaluată în mod regulat de către medic.

La vârstnici sunt disponibile date limitate. Prin urmare, doza trebuie ajustată conform stării funcției renale și hepatice.

La pacienții cu insuficiență renală, doza maximă zilnică trebuie să fie de 18 mg.

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), după două săptămâni de la începerea tratamentului, doza zilnică poate fi crescută fără a depăși doza maximă de 18 mg (vezi pct. 5.2).

Pitolisantul este contraindicat pacienților cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei.

Wakix trebuie utilizat la doza optimă, în funcție de răspunsul individual al pacientului și de toleranță, conform unei scheme de titrare în creștere, fără a depăși doza de 36 mg/zi (18 mg/zi la copiii cu greutatea mai mică de 40 kg).

- Săptămâna 1: doza inițială este de 4,5 mg (un comprimat de 4,5 mg) pe zi.

- Săptămâna 2: doza poate fi crescută la 9 mg (două comprimate de 4,5 mg) pe zi.

- Săptămâna 3: doza poate fi crescută la 18 mg (un comprimat de 18 mg) pe zi.

- Săptămâna 4: la copiii cu greutatea de 40 kg și peste, doza poate fi crescută la 36 mg (două comprimate de 18 mg) pe zi.

În orice moment, doza poate fi scăzută (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi la copiii cu greutatea de 40 kg și peste sau 18 mg pe zi la copiii cu greutatea mai mică de 40 kg) în funcție de examinarea medicală și de răspunsul pacientului.

Doza totală zilnică trebuie administrată în priză unică dimineața, la micul dejun.

Prin comparație cu metabolizatorii rapizi prin intermediul CYP2D6, este observată o expunere sistemică mai mare (de până la 3 ori) la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2D6. În cadrul schemei de creștere a dozei, creșterea dozei trebuie să țină cont de această expunere mai mare.

Pentru utilizare orală.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C).

Alăptare (vezi pct. 4.6).

Pitolisantul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări psihice precum anxietatea severă sau depresia severă cu risc de ideație suicidară. La pacienții cu istoric psihiatric, în tratament cu pitolisant, a fost raportată ideația suicidară.

Pitolisantul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), iar regimul de dozaj trebuie adaptat conform pct. 4.2.

Au fost raportate reacții de tipul tulburărilor gastrice la tratamentul cu pitolisant, prin urmare acesta trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tulburări gastrice asociate cu aciditatea (vezi pct. 4.8) sau atunci când se administrează concomitent cu iritanți gastrici precum corticosteroizi sau AINS.

Pitolisantul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu obezitate severă sau anorexie severă (vezi pct. 4.8). În cazul unei modificări semnificative a greutății, tratamentul trebuie reevaluat de către medic.

În două studii QT specifice, dozele supraterapeutice de pitolisant (de 3-6 ori doza terapeutică, mai exact între 108 mg și 216 mg) au determinat un efect de prelungire ușoară spre moderată a intervalului

QTc (10-13 ms). În studiile clinice nu s-a identificat niciun semnal specific privind siguranța cardiacă la doze terapeutice de pitolisant. Cu toate acestea, pacienții cu afecțiuni cardiace cărora li se administrează concomitent alte medicamente care prelungesc intervalul QT sau despre care se cunoaște că sporesc riscul producerii tulburărilor de repolarizare, sau cei cărora li se administrează concomitent medicamente care cresc semnificativ Cmax și raportul ASC pentru pitolisant (vezi pct. 4.5) sau pacienții cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.4), trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.5).

S-au raportat convulsii la doze mari administrate modelelor de animale (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, s-a raportat un caz de agravare a epilepsiei la un pacient epileptic. Trebuie manifestată prudență în cazul pacienților cu epilepsie severă.

Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin până la 21 de zile după întreruperea tratamentului (în funcție de timpul de înjumătățire al pitolisantului/metaboliților). Pitolisantul poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, trebuie să se folosească o metodă alternativă de contracepție eficace dacă pacienta utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Se recomandă evitarea combinării pitolisantului cu substraturi de CYP3A4 și care au limite terapeutice reduse (vezi pct. 4.5).

Nu s-a raportat niciun efect de rebound în timpul studiilor clinice. Cu toate acestea, este necesară monitorizare în cazul întreruperii tratamentului.

Pitolisant a prezentat un potențial absent sau scăzut de abuz conform datelor clinice (studiu specific privind potențialul de abuz la om cu doze cuprinse între 36 și 216 mg la adulți și efecte adverse legate de abuz observate în cadrul unor studii clinice de fază III).

Antidepresivele triciclice sau tetraciclice (de ex. imipramina, clomipramina, mirtazapina) pot afecta eficacitatea pitolisantului, deoarece acestea manifestă activitatea de antagonist pentru receptorii H1 ai histaminei și pot anula efectul histaminei endogene eliberate în creier în urma tratamentului.

Antihistaminicele (antagoniști ai receptorului H1) care traversează bariera hematoencefalică (de exemplu, maleat de feniramină, clorfeniramină, difenhidramină, prometazină, mepiramină, doxilamină) pot afecta eficacitatea pitolisantului.

Substanțele cu efect de prelungire a QT sau despre care se cunoaște că sporesc riscul de apariție al tulburărilor de repolarizare

Combinarea cu pitolisant trebuie supusă unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4).

Administrarea de pitolisant concomitent cu rifampicină în doze repetate scade semnificativ Cmax medie și raportul ASC mediu cu aproximativ 39% și, respectiv, 50%. Prin urmare, se recomandă prudență în administrarea de pitolisant concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină). În cazul sunătoarei (Hypericum perforatum), din cauza efectului său puternic inductor de CYP3A4, se recomandă prudență în administrarea concomitentă cu pitolisant. Este recomandată monitorizarea clinică atunci când se combină ambele substanțe active și, eventual, ajustarea dozei în perioada combinării și timp de o săptămână după tratamentul cu inductori.

În cadrul unui studiu clinic cu doze repetate, combinarea pitolisantului cu probenecid reduce ASC a pitolisantului cu circa 34%.

Administrarea de pitolisant concomitent cu paroxetina crește semnificativ Cmax medie și raportul

ASC0-72h mediu cu aproximativ 47% și, respectiv, 105%. Dată fiind creșterea de 2 ori a expunerii la pitolisant, se recomandă prudență la administrarea acestuia concomitent cu inhibitori de CYP2D6 (de exemplu, paroxetină, fluoxetină, venlafaxină, duloxetină, bupropionă, chinidină, terbinafină, cinacalcet). În cele din urmă, s-ar putea avea în vedere ajustarea dozei.

Pe baza datelor in vitro, pitolisantul și principalii săi metaboliții pot induce CYP3A4 și CYP2B6 la concentrații terapeutice și prin extrapolare, CYP2C, UGT și P-gp. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la amploarea acestei interacțiuni. Prin urmare, se recomandă evitarea combinării pitolisantului cu substraturi de CYP3A4 și care au limite terapeutice reduse (de exemplu, imunosupresoare, docetaxel, inhibitori kinazici, cisapridă, pimozidă, halofantrină) (vezi pct. 4.4). La combinarea cu alte substraturi CYP3A4, CYP2B6 (de exemplu, efavirenz, bupropionă), CYP2C (de exemplu, repaglinidă, fenitoină, warfarină), P-gp (de exemplu, dabigatran, digoxină) și substraturi UGT (de exemplu, morfină, paracetamol, irinotecan) se recomandă prudență și monitorizarea clinică a eficacității acestora.

Combinarea pitolisantului cu contraceptive orale trebuie evitată și trebuie folosită o metodă alternativă de contracepţie eficace.

Pitolisantul prezintă un potenţial inhibitor mai mare de 50% asupra OCT1 (transportori de cationi organici 1) la 1,33 µM, iar valoarea extrapolată a CI50 a pitolisantului este de 0,795 µM.

Chiar dacă nu s-a stabilit relevanța clinică a acestui efect, se recomandă prudență atunci când se administrează pitolisant cu un substrat de OCT1 [de ex. metformina (biguanide)] (vezi pct. 5.2).

Combinarea pitolisantului cu modafinil sau oxibat de sodiu, tratamente obișnuite pentru narcolepsie, a fost evaluată la voluntari sănătoși, la doze terapeutice. Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacocinetice clinic relevante între medicamente nici în cazul modafinil și nici în cazul oxibatului de sodiu.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin până la 21 de zile după întreruperea tratamentului (în funcție de timpul de înjumătățire al pitolisantului/metaboliților). Pitolisantul/metaboliții poate/pot reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, trebuie să se folosească o metodă alternativă de contracepție eficace dacă femeia utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.5).

Nu există date adecvate privind utilizarea pitolisantului la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv teratogenitatea. La șobolani, s-a demonstrat că pitolisantul/metaboliții traversează placenta (vezi pct. 5.3).

Pitolisantul nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt.

Studiul pe animale a arătat că pitolisantul/metaboliții se excretă în lapte. Prin urmare, este contraindicată alăptarea în timpul tratamentului cu pitolisant (vezi pct. 4.3).

Studiile pe animale au demonstrat existența efectelor asupra parametrilor materialului seminal, fără un impact semnificativ asupra performanței de reproducere la masculi și reducerea procentului de feți vii la femelele tratate (vezi pct. 5.3).

Pitolisantul are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienții cu niveluri anormale de somnolență care utilizează pitolisant trebuie informați că este posibil ca nivelul stării lor de veghe să nu revină la normal. Pacienții cu somnolență excesivă în timpul zilei, inclusiv cei care utilizează pitolisant, trebuie supuși în mod frecvent unei reevaluări a gradului de somnolență și, dacă este cazul, acestora li se recomandă să evite conducerea vehiculelor sau orice altă activitate potențial periculoasă.

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) raportate în timpul tratamentului cu pitolisant la pacienții adulți au fost insomnie (8,4%), cefalee (7,7%), grețuri (4,8%), anxietate (2,1%), iritabilitate (1,8%), amețeli (1,4%), depresie (1,3%), tremor (1,2%), tulburări de somn (1,1%), oboseală (1,1%), vărsături (1,0%), vertij (1,0%), dispepsie (1,0%), creștere în greutate (0,9%), dureri în partea superioară a abdomenului (0,9%). Cele mai grave RAM sunt scăderea anormală în greutate (0,09%) și avortul spontan (0,09%).

Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu pitolisant în timpul studiilor clinice pe narcolepsie, precum și alte simptome, acestea fiind enumerate mai jos ca termen preferat

MedDRA pe aparate, sisteme și organe, precum și în funcție de frecvență; frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000); în cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Clasificarea MedDRA pe Frecvente Mai puțin frecvente Rare aparate, sisteme și organe

Tulburări metabolice și de Apetit alimentar scăzut Anorexie nutriție Apetit alimentar crescut Hiperfagie

Retenție hidrică Tulburare de apetit alimentar

Tulburări psihice Insomnie Agitație Comportament anormal

Anxietate Halucinație Stare confuzională

Iritabilitate Halucinație vizuală, Stare depresivă

Depresie auditivă Excitabilitate

Tulburare de somn Labilitate afectivă Gânduri obsesive

Visuri anormale Disforie

Disomnie Halucinație

Insomnie de mijloc hipnopompică

Insomnie inițială Simptom depresiv

Insomnie terminală Halucinație hipnagogică

Nervozitate Deteriorare mintală

Stare tensionată

Apatie

Coșmaruri

Neliniște

Atac de panică

Libido scăzut

Libido crescut

Ideație suicidară

Tulburări ale sistemului Cefalee Dischinezie Pierdere a conștienței nervos Amețeli Tulburare de echilibru Cefalee tensiogenă

Tremor Cataplexie Deteriorare a memoriei

Tulburare de atenție Calitate scăzută a

Distonie somnului

Fenomen on-off

Hipersomnie

Hiperactivitate psihomotorie

Sindrom al picioarelor neliniștite

Somnolență

Bradichinezie

Parestezie

Tulburări oculare Acuitate vizuală redusă

Blefarospasm

Tulburări acustice și Vertij Tinitus vestibulare

Tulburări cardiace Extrasistole

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Bufeuri

Tulburări respiratorii, Căscat toracice și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Greață Xerostomie Distensie abdominală

Vărsături Dureri abdominale Disfagie

Dispepsie Diaree Flatulență

Disconfort abdominal Odinofagie

Dureri în partea Enterocolită superioară a abdomenului

Boală de reflux gastroesofagian

Gastrită

Dureri gastrointestinale

Hiperaciditate

Parestezie orală

Disconfort gastric

Afecțiuni cutanate și ale Eritem Erupție cutanată toxică țesutului subcutanat Prurit Fotosensibilitate

Erupții cutanate

Hiperhidroză

Transpirație

Tulburări musculo- Artralgie Dureri la nivelul cefei scheletice și ale țesutului Dureri la nivelul Dureri musculo-conjunctiv coloanei scheletice la nivel

Rigiditate musculară toracic

Slăbiciune musculară

Dureri musculo-scheletice

Mialgie

Dureri la nivelul extremităților

Tulburări renale şi ale Polakiurie căilor urinare

Condiţii în legătură cu Avort spontan sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Tulburări ale aparatului Metroragie genital și sânului

Tulburări generale și la Fatigabilitate Astenie Dureri nivelul locului de Dureri toracice Transpirații nocturne administrare Senzații anormale Senzație de oprimare

Stare generală de rău

Edem

Investigații diagnostice Creștere în greutate Valori crescute ale

Scădere în greutate creatinfosfokinazei

Valori crescute ale Stare fizică generală enzimelor hepatice anormală

QT prelungit pe Tulburarea de electrocardiogramă repolarizare pe

Creștere a frecvenţei electrocardiogramă cardiace Inversare a undei T pe

Valori crescute ale electrocardiogramă gama-glutamiltransferazei

Cefalee și insomnie

În timpul studiilor clinice, au fost raportate episoade de cefalee și insomnie (între 7,7% și 8,4%).

Majoritatea acestor reacții adverse au fost ușoare până la moderate. Dacă simptomele persistă, trebuie să se aibă în vedere reducerea dozei zilnice sau întreruperea tratamentului.

În timpul studiilor clinice, au fost raportate tulburări gastrice provocate de hiperaciditate la 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat pitolisant. Aceste efecte au fost predominant ușoare până la moderate. Dacă acestea persistă, ar putea fi inițiat un tratament corectiv cu inhibitori de pompă de protoni.

Copii și adolescenți (cu vârsta între 6 și 17 ani)

Copiii și adolescenții au fost studiați în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric; un total de 73 de copii și adolescenți cu narcolepsie cu sau fără cataplexie au fost tratați cu pitolisant timp de 8 săptămâni.

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți au fost similare cu cele observate la adulți. Cele mai frecvente reacții adverse la medicament asociate (RAM), raportate la această populație, au fost migrenele (11%), insomnia (5,5%), hipertensiunea arterială (2,7%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele provocate de supradozajul cu Wakix pot include cefalee, insomnie, iritabilitate, grețuri și dureri abdominale.

În caz de supradozaj, se recomandă spitalizarea și monitorizarea funcțiilor vitale. Nu există niciun antidot identificat în mod evident.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: <N07XX11>.

Pitolisantul este un antagonist/agonist invers puternic și activ pe cale orală al receptorului histaminic

H3, care prin efectul său de blocare a autoreceptorilor histaminici intensifică activitatea neuronilor histaminergici de la nivel cerebral, un sistem de stimulare majoră cu influențe ample asupra întregului creier. Pitolisantul modulează totodată diferite sisteme neurotransmițătoare, amplificând eliberarea de acetilcolină, noradrenalină și dopamină la nivel cerebral. Cu toate acestea, în cazul pitolisantului nu s-a evidențiat o creștere a eliberării de dopamină în corpii striați, inclusiv în nucleul accumbens.

La pacienții narcoleptici cu sau fără cataplexie, pitolisantul crește nivelul și durata stării de veghe și de vigilență în timpul zilei, care au fost evaluate prin criterii obiective de evaluare a capacității de a menține starea de veghe [de exemplu testul de menținere a stării de veghe (Maintenance of

Wakefulness Test - MWT)] și atenția [de exemplu sarcina de menținere a atenției privind răspunsurile (Sustained Attention to Response Task - SART)].

Populația adultă

Narcolepsia (cu sau fără cataplexie) este o afecțiune cronică. Eficacitatea pitolisantului în doză de până la 36 mg o dată pe zi în tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie a fost stabilit în cadrul a două studii principale, cu durata de 8 săptămâni, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (Harmony I și Harmony CTP). Harmony Ibis, un studiu cu un plan similar, a fost limitat la 18 mg o dată pe zi. Datele privind siguranța pe termen lung ale pitolisant pentru această indicație sunt disponibile în studiul deschis pe termen lung HARMONY III.

Studiul pivot (Harmony 1), dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele pentru compararea cu placebo și modafinil (400 mg/zi), cu adaptarea flexibilă a dozei, a inclus 94 de pacienți (31 de pacienți tratați cu pitolisant, 30 cu placebo și 33 cu modafinil). S-a început cu o doză de 9 mg o dată pe zi, care a fost crescută, în funcție de răspunsul privind eficacitatea și toleranța, la 18 mg sau 36 mg o dată pe zi, la intervale de o săptămână. Majoritatea pacienților (60%) au ajuns la o doză de 36 mg o dată pe zi. Pentru a evalua eficacitatea pitolisantului asupra somnolenței diurne excesive (Excessive Daytime Sleepiness -

EDS) s-a utilizat scorul scalei de somnolență Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS) pe post de criteriu primar privind eficacitatea. În cazul pitolisant, rezultatele au fost semnificativ superioare față de cele din grupul cu placebo (diferența medie: -3,33; IÎ 95% [între -5,83 și -0,83]; p < 0,05), însă nu au fost semnificativ diferite față de rezultatele din grupul cu modafinil (diferența medie: 0,12; IÎ 95% [între

- 2,5 și 2,7]). Efectul asupra stării de veghe al celor două substanțe active a fost stabilit ca având rate similare (figura 1).

Figura 1: Modificările scorului scalei de somnolență Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS) (media ± ESM) din momentul inițial până în săptămâna 8, în studiul Harmony 1

Momentul inițial (MI) Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 7 Săptămâna 8

Efectul asupra scorului Epworth a fost confirmat de două teste de laborator privind vigilența și atenția (testul de menținere a stării de veghe (Maintenance of Wakefulness Test - MWT) (p=0,044) și sarcina de menținere a atenției privind răspunsurile (Sustained Attention to Response - SART) (p=0,053, aproape semnificativ, fără a fi semnificativ)).

Frecvența atacurilor de cataplexie la pacienții care prezentau acest simptom a scăzut semnificativ (p=0,034) în cazul pitolisantului (-65%) comparativ cu placebo (-10%). Rata zilnică de cataplexie (media geometrică) a fost de 0,52 în momentul inițial și 0,18 în momentul vizitei finale în cazul pitolisantului și 0,43 în momentul inițial și 0,39 în momentul vizitei finale pentru placebo, cu raportul ratelor rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

Cel de-al doilea studiu pivot (Harmony Ibis) a cuprins 165 pacienți (67 tratați cu pitolisant, 33 cu placebo și 65 cu modafinil). Planul studiului a fost similar celui al studiului Harmony I, cu excepția faptului că doza maximă pentru pitolisant atinsă de 75% dintre pacienți a fost de 18 mg o dată pe zi, în loc de 36 mg, așa cum a fost în Harmony I. Deoarece un dezechilibru important a dus la compararea rezultatelor cu sau fără gruparea de agregare a centrelor de studiu, abordarea cea mai conservatoare a evidențiat o scădere nesemnificativă a scorului ESS în cazul pitolisantului în comparație cu placebo (pitolisant-placebo = -1,94 cu p=0,065). Rezultatele privind rata de cataplexie la 18 mg o dată pe zi nu au fost concordante cu cele ale primului studiu pivot (36 mg o dată pe zi).

Îmbunătățirea rezultatelor celor două teste obiective privind starea de veghe și atenția, MWT și SART, în cazul pitolisant a fost semnificativă în comparație cu placebo (p=0,009 și, respectiv, p=0,002) și nesemnificativă în comparație cu modafinil (p=0,713 și, respectiv, p=0,294).

Harmony CTP a fost un studiu clinic de susținere, dublu-orb, cu grupuri paralele pentru compararea pitolisantului cu placebo, conceput pentru a stabili eficacitatea pitolisantului la pacienți cu o frecvență mare a cataplexiei în narcolepsie. Criteriul primar de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de modificarea numărului mediu de atacuri de cataplexie pe săptămână între cele 2 săptămâni de după momentul inițial și cele 4 săptămâni de tratament stabil de la finalul studiului. Au fost incluși un număr de 105 pacienți narcoleptici cu frecvență ridicată a ratei săptămânale de cataplexie în momentul inițial (54 de pacienți tratați cu pitolisant și 51 cu placebo). S-a început cu o doză de 4,5 mg o dată pe zi care a fost crescută, în funcție de răspunsul privind eficacitatea și de toleranța, la 9 mg, 18 mg sau 36 mg o dată pe zi la intervale de o săptămână. Majoritatea pacienților (65%) au ajuns la o doză de 36 mg o dată pe zi.

În ceea ce privește criteriul primar de evaluare privind eficacitatea, și anume rata săptămânală a episoadelor de cataplexie (Weekly Rate of Cataplexy - WRC), rezultatele în cazul pitolisantului au fost semnificativ superioare celor din grupul tratat cu placebo (p < 0,0001), cu o reducere progresivă de 64% de la momentul inițial până la finalul tratamentului (figura 2). În momentul inițial, media geometrică a WRC a fost de 7,31 (mediana=6,5 [4,5; 12]) și 9,15 (mediana=8,5 [5,5; 15,5]) în grupul cu placebo și, respectiv, cu pitolisant. În perioada stabilă (până la finalul tratamentului), media geometrică a WRC a scăzut la 6,79 (mediana=6 [3; 15]) și 3,28 (mediana=3 [1,3; 6]) în grupul cu placebo și, respectiv, cu pitolisant la pacienții care au prezentat cel puțin un episod de cataplexie.

WRC observată în grupul cu pitolisant a fost aproximativ jumătate din WRC din grupul cu placebo.

Amploarea efectului pitolisantului comparativ cu placebo a fost rezumată prin raportul ratelor rR(Pt/Pb), rR=0,512; IÎ 95% [între 0,435 și 0,603]; p < 0,0001). Amploarea efectului pitolisantului comparativ cu placebo, pe baza unui model pentru WRC bazat pe metoda observației din momentul inițial continuate (Baseline Observation Carried Forward - BOCF) având ca efect fix punctul central, a fost de 0,581, IÎ 95% [între 0,493 și 0,686]; p<0,0001.

Figura 2: Modificările episoadelor săptămânale de cataplexie (media geometrică) din momentul inițial până în săptămâna 7, în studiul Harmony CTP

Momentul inițial Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 5 Săptămâna 7

*p<0,0001 față de placebo

De asemenea, a fost evaluat efectul pitolisantului asupra EDS la această populație cu ajutorul scorului

ESS. În grupul cu pitolisant, ESS a scăzut semnificativ între momentul inițial și finalul tratamentului în comparație cu tratamentul cu placebo, cu o modificare medie observată de -1,9 ± 4,3 și -5,4 ± 4,3 (media ± DS) pentru placebo și, respectiv, pitolisant (p<0,0001) (figura 3). Acest efect asupra EDS a fost confirmat de rezultatele testului de menținere a stării de veghe (Maintenance of Wakefulness Test

- MWT). Media geometrică a raporturilor (MWTfinal/MWTdin momentul inițial) a fost de 1,8 (IÎ 95% 1,19; 2,71, p=0,005). Valoarea MWT în grupul cu pitolisant a fost cu 80% mai mare decât în grupul cu placebo.

Figura 3: Modificările scorului scalei de somnolență Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS) (media ± ESM) din momentul inițial până în săptămâna 7, în studiul Harmony CTP

Momentul (ΜΙ) Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 6 Săptămâna 7

Studiul deschis pe termen lung de fază III (HARMONY III) a evaluat siguranța pe termen lung a pitolisantului la pacienți cu narcolepsie (cu sau fără cataplexie) pe durata a 12 luni și cu prelungire până la 5 ani. 102 pacienți narcoleptici cu sau fără cataplexie au fost incluși în perioada de monitorizare de 12 luni. 68 de pacienți au finalizat prima perioadă de 12 luni. 45, 38, 34 și 14 pacienți au finalizat perioadele de monitorizare de 2, 3, 4 și, respectiv, 5 ani.

Scorul ESS Rata săptămânală de cataplexie

Doza maximă primită pe parcursul studiului a fost de 36 mg/zi la 85 % dintre pacienți. După 12 luni de tratament, îmbunătățirile EDS evaluate pe baza scorului ESS la pacienții rămași sunt de aceeași amploare ca cele observate în cadrul celorlalte studii clinice efectuate la pacienți narcoleptici.

Scăderea scorului ESS mediu (DS) a fost de -3,62 (4,63) după 1 an.

După 12 luni de tratament cu pitolisant, frecvența simptomelor precum atacurile în somn, paralizia în somn, cataplexia și halucinațiile a fost ameliorată.

Nu a fost identificată nicio problemă majoră privind siguranța. Rezultatele privind siguranța observate au fost similare cu cele raportate în studiile clinice anterioare, în care s-a administrat pitolisant 36 mg o dată pe zi timp de numai până la 3 luni.

S-a studiat eficacitatea pitolisant administrat în doze de până la 36 mg, o dată pe zi, pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie la copii începând de la 6 ani până la vârste mai mici de 18 ani în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, desfășurat cu grupuri paralele, pe durata a 8 săptămâni. Acesta a inclus 110 pacienți (72 de pacienți în grupul de tratament cu pitolisant, 38 în grupul cu administrare de placebo). S-a început cu o doză de 4,5 mg o dată pe zi, care a fost crescută, în funcție de răspunsul privind eficacitatea și toleranța, la 18 mg sau 36 mg o dată pe zi, la intervale de o săptămână. Pacienții cu greutatea sub 40 kg au rămas la administrarea unei doze maxime de 18 mg. Majoritatea pacienților (60%) au ajuns la o doză de 36 mg o dată pe zi. 35 de pacienți (31,8%) aveau vârste cuprinse între 6 și 11 ani și 75 de pacienți (68,2%) aveau vârste cuprinse între 12 și mai puțin de 18 ani. Pentru a evalua eficacitatea pitolisant în somnolența excesivă în timpul zilei (EDS) și cataplexie (CTP), s-a folosit scorul total Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) ca și criteriu principal de eficacitate, evaluat ca variație de la momentul inițial până la sfârșitul perioadei dublu-orb. Estimarea LS înseamnă că diferența (ES) [IÎ 95%] a UNS între grupurile de tratament (pitolisant minus placebo) a fost de -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p =0,0073. Criteriile finale secundare au inclus scala somnolenței pediatrice în timpul zilei (PDSS), subscorul UNS-cataplexie (CTP) și rata săptămânală de cataplexie (WRC). Estimarea LS înseamnă că diferența (ES) [IÎ 95%] a scorului total

PDSS între grupurile de tratament (pitolisant minus placebo) a fost de -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. În subgrupul de pacienți cu narcolepsie de tip 1, care nu au avut un nivel minim de cataplexie impus la includere (N = 61 în grupul de tratament cu pitolisant; N = 29 în grupul cu administrare de placebo), estimarea LS înseamnă că diferența (ES) [IÎ 95%] a subscorului UNS-CTP între grupurile de tratament (pitolisant minus placebo) a fost de -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229 și raportul ratei dintre WRC în grupul de tratament cu pitolisant și WRC în grupul cu administrare de placebo, ajustate pentru momentul inițial, a fost în favoarea pitolisant (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).

Tabelul 1: prezentare generală a rezultatelor cu privire la eficacitate după 8 săptămâni în studiul pediatric de fază 3 Placebo (n= 38) Pitolisant (n= 72)

Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS)

Scor total

Media la momentul inițial (DS) 23,68 (9,08) 24,63 (7,80)

Media la sfârșitul tratamentului (DS) 21,77 (9,25) 18,23 (8,14)

Media LS (SE) - modificare faţă de valoarea iniţială -2,60 (1,35) -6,29 (1,14)

Estimare, IÎ 95% -3,69 (-6,38; -0,99)

Valoare - p 0,0073

Scor somnolență diurnă pediatrică

Media la momentul inițial (DS) 20,00 (3,49) 20,16 (3,64)

Media la sfârșitul tratamentului (DS) 17,96 (5,60) 14,57 (5,37)

Media LS (SE) - modificare faţă de valoarea iniţială -2,11 (0,98) -5,53 (0,66)

Estimare, IÎ 95% -3,41 (-5,52; -1,31)

Valoare - p 0,0015 Placebo (n= 29) Pitolisant (n= 61)

Subscor UNS-Cataplexie*

Media la momentul inițial (DS) 9,03 (4,33) 8,93 (3,96)

Baseline End of Treatment

Media la sfârșitul tratamentului (DS) 8,07 (4,62) 6,02 (4,00)

Media LS (SE) - modificare faţă de valoarea iniţială -1,12 (0,64) -2,88 (0,44)

Estimare, IÎ 95% -1,77 (-3,29; -0,24)

Valoare - p 0,0229

Rata săptămânală de cataplexie*

Media la momentul inițial (DS) 13,44 (26,92) 8,63 (17,73)

Media LS (ES) 5,05 (0,37) 2,14 (0,27)

Estimare, IÎ 95% Valoare - p 0,42 (0,18; 1,01) 0,0540

*măsurat numai la pacienții cu narcolepsie de tip I

Figura 4 Modificarea mediei scorului total Ullanlinna Narcolepsy Scale (medie ± SEM) de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului (Set complet de analize) Placebo 24 24.63 Pitolisant 23.68 21.77 18.23

Momentul inițial Sfârșitul tratamentului

Valoare de bază = [Scor V1 (D-14) + Scor V2 (D0)]/2

Sfârșitul tratamentului = [Scor V6 (D49) + Scor V7 (D56)]/2

ESM = eroarea standard a mediei

Expunerea la pitolisant în cazul voluntarilor sănătoși a fost evaluată în cadrul studiilor care au cuprins peste 200 de subiecți cărora li s-a administrat pitolisant în doză unică de maxim 216 mg pentru o perioadă de maxim 28 de zile.

Pitolisantul se absoarbe rapid și bine, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ trei ore de la administrare.

Scor total [Medie ± SEM]

Pitolisantul are un grad ridicat de legare de proteinele serice (>90%) și o distribuție aproximativ egală în hematii și plasmă.

Metabolizarea pitolisantului la om este descrisă în totalitate. Metaboliții neconjugați principali sunt derivați hidroxilați în mai multe poziții și forme desprinse de pitolisant care generează un metabolit din acid carboxilic principal inactiv găsit în urină și ser. Acestea se formează sub acțiunea CYP3A4 și

CYP2D6. Au fost identificați mai mulți metaboliți conjugați, dintre care principalii (inactivi) sunt doi conjugați glicinici ai metabolitului acid al pitolisantului și un glucuronid al metabolitului cetonic al pitolisantului monohidroxid desaturat.

La nivelul microzomilor hepatici, pitolisantul și metaboliții săi principali nu inhibă semnificativ activitățile citocromilor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 sau CYP3A4 și nici ale izoformelor UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 și UGT2B7 ale uridin difosfat glucuronoziltransferazei până la concentrația maximă de 13,3 µM, un nivel semnificativ mai ridicat decât nivelurile atinse cu doza terapeutică. Pitolisantul este un inhibitor al CYP2D6 cu putere moderată (CI50 = 2,6 µM).

Pitolisantul induce CYP3A4, CYP1A2 și CYP2B6 in vitro. Sunt preconizate interacțiuni relevante clinic cu substraturile CYP3A4 și CYP2B6 și, prin extrapolare, cu substraturile UGT, CYP2C și P-gp (vezi pct. 4.5).

Studiile in vitro indică faptul că pitolisantul nu este nici substrat, nici inhibitor al glicoproteinei P umane și nici al proteinei de rezistență la cancerul de sân (breast cancer resistance protein - BCRP).

Pitolisantul nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3. Pitolisantul nu este un inhibitor semnificativ al OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 sau MATE2K la concentrația testată.

Pitolisantul prezintă un potenţial inhibitor mai mare de 50% asupra OCT1 (transportori de cationi organici 1) la 1,33 µM, iar valoarea extrapolată a CI50 a pitolisantului este de 0,795 µM (vezi pct. 4.5).

Timpul de înjumătățire pentru pitolisant în plasmă este de 10-12 ore. În cazul administrării repetate, starea de echilibru este atinsă după 5-6 zile de administrare, ducând la o creștere a nivelului seric de aproximativ 100%. Variabilitatea interindividuală este destul de mare, unii voluntari prezentând un profil ridicat de valori excepționale (fără probleme de tolerabilitate).

Eliminarea se realizează preponderent prin urină (aproximativ 63%) sub forma unui metabolit inactiv neconjugat (BP2.951) și un metabolit conjugat cu glicina. 25% din doză se excretă prin aerul expirat și o fracțiune mică (<3%) s-a regăsit în fecale, unde cantitatea de pitolisant sau BP2.951 a fost neglijabilă.

Atunci când doza de pitolisant este dublată de la 27 la 54 mg, ASC0-∞ crește de aproximativ 2,3 ori.

Parametrii farmacocinetici ai pitolisantului nu sunt diferiți în cazul pacienților cu vârsta cuprinsă între 68 și 80 de ani în comparație cu pacienții mai tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 de ani). La pacienții cu vârsta peste 80 de ani, cinetica arată o variație ușoară, fără relevanță clinică. La vârstnici sunt disponibile date limitate. Prin urmare, doza trebuie ajustată conform stării funcției lor renale și hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții cu insuficiență renală (de la stadiul 2 la 4 conform clasificării internaționale a bolii renale cronice, mai exact cu un clearance al creatininei între 15 și 89 ml/min), Cmax și ASC au avut tendința de creștere cu un factor de 2,5 fără nicio influență asupra timpului de înjumătățire (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A), nu au existat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici comparativ cu voluntarii sănătoși normali. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), valoarea ASC a crescut cu un factor de 2,4, iar timpul de înjumătățire s-a dublat (vezi pct. 4.2). Parametrii farmacocinetici ai pitolisantului după administrarea repetată la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost încă evaluați.

Expunerea la pitolisant a fost mai mare la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2D6 după o doză unică și la starea de echilibru; Cmax și ASC(0-tau) au fost mai mari de aproximativ 2,7 ori și respectiv de 3,2 ori în ziua 1, și de 2,1 ori și respectiv de 2,4 ori în ziua 7. Timpul de înjumătățire plasmatică a pitolisantului a fost mai lung la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2D6 comparativ cu metabolizatorii rapizi.

Efectul rasei asupra metabolismului pitolisantului nu a fost încă evaluat.

S-a studiat farmacocinetica pitolisant în cazul administrării dozei de 18 mg, la copii și adolescenți, începând de la 6 ani până la vârste mai mici de 18 ani cu narcolepsie în cadrul unui studiu multicentric cu doză unică. Prin comparație cu expunerea pacienților adulți, în cadrul unei analize a farmacocineticii populației cu un model dependent de greutatea corporală, expunerea sistemică la pitolisant la doza de 18 mg conform estimărilor prin Cmax și ASC0-10h este de aproximativ 3 ori mai mare la copiii cu o greutate corporală mai mică de 40 kg și de 2 ori mai mare la adolescenții cu o greutate corporală peste 40 kg, comparativ cu adulții.

Prin urmare, creșterea dozei trebuie iniţiată începând cu cea mai mică doză de 4,5 mg şi limitată la 18 mg la copiii cu greutatea mai mică de 40 kg (vezi pct. 4.2).

După administrare timp de 1 lună la șoareci, 6 luni la șobolani și 9 luni la maimuțe, nivelul la care nu s-au observat reacții adverse (no adverse effect level - NOAEL) a fost de 75, 30 și, respectiv, 12 mg/kg/zi, p.o., stabilindu-se marje de siguranță de 9, 1 și, respectiv, 0,4 comparativ cu expunerea la medicament în doza terapeutică la om. La șobolani, au apărut episoade de convulsii tranzitorii reversibile la Tmax, care pot fi puse pe seama unui metabolit abundent la această specie, dar nu și la om. La maimuțe, la cele mai mari doze, au fost raportate semne clinice tranzitorii asociate sistemului nervos central, inclusiv vărsături, tremor și convulsii. La cele mai mari doze, nu s-au înregistrat modificări histopatologice la maimuțe, iar la șobolani s-au produs câteva modificări histopatologice în anumite organe (ficat, duoden, timus, glanda suprarenală și plămâni).

Pitolisantul nu a fost genotoxic și nici carcinogen.

Efectul teratogen al pitolisantului a fost observat la doze toxice pentru mamă (marje de siguranță pentru teratogenitate < 1 la șobolani și la iepuri). La doze mari, pitolisantul a indus anomalii morfologice ale spermatozoizilor și a scăzut motilitatea acestora, fără niciun efect semnificativ asupra indicilor de fertilitate la șobolani masculi, a redus procentul produșilor de concepție vii și a crescut numărul pierderilor de sarcină post-implantare la șobolanii femele (marjă de siguranță de 1). Acesta a cauzat o întârziere a dezvoltării postnatale (marjă de siguranță de 1).

La animale, s-a demonstrat că pitolisantul/metaboliții traversează bariera fetoplacentară.

Studiile privind toxicitatea juvenilă la șobolani au evidențiat faptul că administrarea pitolisantului în doze mari a indus o mortalitate dependentă de doză și un episod de convulsii care poate fi pus pe seama unui metabolit abundent la șobolani, dar nu și la om.

Pitolisantul a blocat canalul hERG la concentrații terapeutice care au depășit CI50 și a indus o ușoară prelungire a intervalului QTc la câini.

În cadrul studiilor preclinice, s-au realizat studii privind responsabilitatea legată de dependența de medicamente și abuzul de medicamente la șoareci, maimuțe și șobolani. Cu toate acestea, nu s-a putut ajunge la o concluzie definitivă din studiile privind toleranța, dependența și autoadministrarea.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Talc

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

Nu este cazul.

Wakix 4,5 mg comprimat 3 ani

Wakix 18 mg comprimat 3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu capac din polipropilenă, cu filet de siguranță, securizat pentru copii, prevăzut cu desicant (silicagel).

Flacon cu 30 sau cu 90 de comprimate filmate.

Wakix 4,5 mg

Disponibil în ambalaje care conțin 1 flacon cu 30 de comprimate.

Wakix 18 mg

Disponibil în ambalaje care conțin 1 flacon cu 30 de comprimate sau ambalaje care conțin 1 flacon cu 90 de comprimate sau ambalaje multiple care conțin 90 (3 flacoane a câte 30) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris

Franța

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33

Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

EU/1/15/1068/003

EU/1/15/1068/004

Data primei autorizări: 31/03/2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17/12/2020

Informații detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.