WAINZUA 45mg injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Wainzua 45 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 45 mg Eplontersen (als Eplontersen-Natrium) in 0,8 ml Lösung.

Jeder ml enthält 56 mg Eplontersen (als Eplontersen-Natrium).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH-Wert von ungefähr 7,4 und Osmolalität 250 bis 330 mOsm/kg).

Wainzua wird angewendet zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (ATTRv) beierwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2.

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der in der

Behandlung von Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose erfahren ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 45 mg Eplontersen einmal im Monat.

Patienten, die mit Wainzua behandelt werden, wird eine Vitamin-A-Supplementierung von ungefähr2500 IE bis 3000 IE Vitamin A pro Tag (jedoch nicht mehr) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung sollte so früh wie möglich nach Symptombeginn begonnen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Entscheidung, die Behandlung bei den Patienten fortzusetzen, deren Erkrankung zu einer

Polyneuropathie des Stadiums 3 fortgeschritten ist, sollte nach Ermessen des Arztes auf der Grundlageder Gesamt-Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Wenn eine Dosis Wainzua versäumt wurde, sollte die nächste Dosis so bald wie möglich angewendetwerden. Die Anwendung soll in monatlichen Abständen ab dem Datum der letzten Dosis wiederaufgenommen werden; eine doppelte Dosis soll nicht angewendet werden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 45 bis < 90 ml/min/1,73 m2) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Eplontersen wurde bei Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2oder einer terminalen Nierenerkrankung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2) und soll bei diesen

Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risikoübersteigt.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eplontersenwurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollbei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle

Risiko übersteigt (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wainzua wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer

Lebertransplantation unterziehen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wainzua bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Wainzua ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Wainzua ist ein Fertigpen, der nur zur einmaligen

Anwendung bestimmt ist.

Die erste vom Patienten oder einer Betreuungsperson angewendete Injektion sollte unter Anleitungvon einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachkraft erfolgen. Patienten und/oder

Betreuungspersonen sollen in der subkutanen Anwendung von Wainzua geschult werden.

Der Fertigpen sollte mindestens 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank entnommenwerden, um vor der Injektion Raumtemperatur zu erreichen. Andere Aufwärmmethoden dürfen nichtangewendet werden.

Die Lösung ist vor der Anwendung visuell zu prüfen. Die Lösung sollte farblos bis gelb erscheinen.

Nicht verwenden, wenn vor der Anwendung Trübungen, Partikel oder Verfärbungen festgestelltwerden.

Wenn der Patient Wainzua selbst anwendet, soll die Injektion in den Bauch- oder Oberschenkelbereicherfolgen. Wenn eine Betreuungsperson die Injektion anwendet, kann auch die Rückseite des Oberarmsdafür genutzt werden.

Wainzua darf nicht in geprellte, empfindliche, gerötete oder verhärtete Haut, in Narben odergeschädigte Haut injiziert werden. Der Bereich um den Bauchnabel herum soll gemieden werden.

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung des Fertigpens ist in der Information 'Hinweise zur

Anwendung“ aufgeführt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Vitamin-A-Mangel

Aufgrund des Wirkmechanismus ist zu erwarten, dass Wainzua den Vitamin-A(Retinol)-Spiegel im

Serum unter den Normalwert senkt (siehe Abschnitt 5.1). Vor Einleitung einer Behandlung mit

Wainzua müssen Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert und alleokulären Symptome oder Anzeichen, die auf einen Vitamin-A-Mangel hinweisen, untersucht werden.

Patienten, die Wainzua erhalten, sollen eine Vitamin-A-Supplementierung von ungefähr 2500 IE(Frauen) bis 3000 IE (Männer) pro Tag (jedoch nicht mehr) einnehmen, um das potenzielle Risiko vonokulären Symptomen aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu reduzieren. Eine Überweisung zurophthalmologischen Beurteilung wird empfohlen, wenn Patienten okuläre Symptome entwickeln, diemit einem Vitamin-A-Mangel in Verbindung stehen, einschließlich verminderter Sehfähigkeit bei

Nacht oder Nachtblindheit, anhaltend trockene Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündungoder -ulzeration, Hornhautverdickung oder Hornhautperforation.

Während der ersten 60 Tage der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige

Vitamin-A-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen verbunden sein. Daher mussvor Einleitung der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden und Frauen imgebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sind Wainzua und die Vitamin-A-

Supplementierung abzusetzen. Die Vitamin-A-Spiegel im Serum sollten überwacht werden und sichvor einem Empfängnisversuch wieder normalisiert haben.

Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft ist Wainzua abzusetzen. Aufgrund der langen

Halbwertszeit von Eplontersen (siehe Abschnitt 5.2) kann sich auch nach Beendigung der Behandlungein Vitamin-A-Mangel entwickeln. Es kann keine Empfehlung gegeben werden, ob die Vitamin-A-

Supplementierung während des ersten Trimenons einer ungeplanten Schwangerschaft fortgesetzt oderabgebrochen werden soll. Wenn die Vitamin-A-Supplementierung fortgesetzt wird, sollte die

Tagesdosis 3000 IE pro Tag nicht überschreiten, da keine Daten vorliegen, die höhere Dosenunterstützen. Danach sollte wegen des erhöhten Risikos eines Vitamin-A-Mangels im dritten

Trimenon die Vitamin-A-Supplementierung mit 2500 IE bis 3000 IE pro Tag im zweiten und dritten

Trimenon wieder aufgenommen werden, wenn sich der Vitamin-A-Spiegel im Serum noch nichtwieder normalisiert hat.

Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Supplementierung während der Schwangerschaft ausreicht,um einem Vitamin-A-Mangel vorzubeugen, wenn die Schwangere weiterhin Wainzua erhält.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Eplontersen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass sich durch eine

Erhöhung der Vitamin-A-Supplementierung auf über 3000 IE pro Tag während der Schwangerschaftdie Retinol-Spiegel im Serum korrigieren lassen. Eine solche Erhöhung könnte für die Mutter und den

Fötus schädlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 0,8-ml-Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Studien zeigen, dass Eplontersen kein Substrat oder Inhibitor von Transportern ist, nicht mit

Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung interagiert und weder ein Inhibitor noch ein Induktorvon CYP-Enzymen ist.

Wainzua reduziert den Plasmaspiegel von Vitamin A, das für die normale Entwicklung des Fötusentscheidend ist. Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Supplementierung ausreicht, um das Risikofür den Fötus zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor

Einleitung der Behandlung mit Wainzua ausgeschlossen werden und Frauen im gebärfähigen Altermüssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wenn eine Frau schwanger werden möchte, sollten Wainzua und die Vitamin-A-Supplementierungabgesetzt und die Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden; diese sollten sich vor einem

Empfängnisversuch wieder normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.4). Die Vitamin-A-Spiegel im

Serum können nach der letzten Behandlungsdosis mehr als 15 Wochen lang vermindert sein.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Eplontersen bei Schwangeren vor. Es liegenkeine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe

Abschnitt 5.3). Wegen des potenziellen Teratogenitätsrisikos durch unausgeglichene Vitamin-A-

Spiegel sollte Wainzua während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung betreiben, nicht angewendet werden. Im Falle einer Schwangerschaft sollte eineengmaschige Überwachung des Fötus und des Vitamin-A-Status durchgeführt werden, insbesondereim ersten Trimenon (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Eplontersen oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risikofür das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die

Behandlung mit Wainzua verzichtet werden soll/die Behandlung mit Wainzua zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Behandlung für die Frauzu berücksichtigen.

Es liegen keine Informationen bezüglich der Auswirkungen von Eplontersen auf die menschliche

Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen Einfluss von Eplontersen auf die männlicheoder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Eplontersen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Eplontersen waren erniedrigtes

Vitamin A (97 % der Patienten) und Erbrechen (9 % der Patienten).

Die Sicherheitsdaten spiegeln die Wainzua-Exposition von 144 Patienten mit Polyneuropathieverursacht durch ATTRv (ATTRv-PN) wider, die auf Eplontersen randomisiert wurden undmindestens eine Dosis Eplontersen erhielten. 130 Patienten schlossen die Behandlung mit Eplontersenbis Woche 85 ab. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 541 Tage (Bereich: 57 bis 582 Tage).

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (system organ class, SOC) klassifiziert.

Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge nach abnehmender

Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu

Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen von Wainzua

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des

Erbrechen Häufig

Gastrointestinaltrakts

Erythem an der

Häufig

Injektionsstelle

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Schmerzen an der

Häufig

Verabreichungsort Injektionsstelle

Jucken an der Injektionsstelle Häufig

Untersuchungen Vitamin A erniedrigt Sehr häufig*

* Basierend auf Laborergebnissen lag der Vitamin-A-Wert während der Studie unterhalb der

Normuntergrenze.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezielle Behandlung für eine Überdosierung mit Eplontersen. Im Falle einer

Überdosierung soll eine unterstützende medizinische Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX21.

Eplontersen ist ein N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-konjugiertes 2′-O-2-Methoxyethyl-modifizierteschimäres Gapmer-Antisense-Oligonukleotid (ASO) mit einem Rückgrat gemischt aus Phosphorthioat-und Phosphodiester-Internukleotidbindungen. Das GalNAc-Konjugat ermöglicht die gezielte Abgabedes ASO an Hepatozyten. Die selektive Bindung von Eplontersen an die Transthyretin(TTR)-

Messenger-RNA (mRNA) in den Hepatozyten führt zum Abbau sowohl der mutierten als auch derwildtypischen (normalen) TTR-mRNA. Dies verhindert die Synthese von TTR-Protein in der Leber,was zu einer signifikanten Verringerung der von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschiedenen

Mengen an mutiertem und wildtypischem TTR-Protein führt.

In der klinischen Studie bei Patienten mit ATTRv-PN wurde bei den Patienten, die Eplontersenerhielten, bei der ersten Untersuchung (Woche 5) eine Abnahme der TTR-Konzentrationen im Serumbeobachtet und bis Woche 35 sanken die TTR-Konzentrationen weiter. Während der gesamten

Behandlungsdauer (85 Wochen) wurde eine anhaltende Reduktion der TTR-Konzentration beobachtet.

Der Mittelwert (SD) der prozentualen Reduktion der TTR-Konzentration im Serum gegenüber

Baseline betrug 82,1 % (11,7) in Woche 35, 83,0 % (10,4) in Woche 65 und 81,8 % (13,4) in

Woche 85 bei der Behandlung mit Eplontersen. Gegenüber Baseline wurden unabhängig von

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Region, Körpergewicht, Kardiomyopathie-Status,vorheriger Behandlung, Val30Met-Mutationsstatus, Krankheitsstadium und klinischer Diagnosefamiliärer Amyloid-Kardiomyopathie bei Baseline ähnliche Reduktionen der TTR-Konzentrationen im

Serum beobachtet.

TTR ist ein Trägerprotein für das Retinol-Bindungsprotein 4, das der Hauptträger von Vitamin A(Retinol) ist. Daher wird erwartet, dass eine Reduktion von Plasma-TTR zu einer Senkung des

Retinol-Plasmaspiegels unter die Normuntergrenze führt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eplontersen wurde in einer randomisierten, multizentrischen,

Open-label-Studie (NEURO-TTRansform) untersucht, die insgesamt 168 erwachsene Patienten mit

ATTRv-PN einschloss. Die Patienten wurden im Verhältnis 6:1 randomisiert und erhielten alle4 Wochen eine subkutane Injektion von 45 mg Eplontersen (N=144) oder wöchentlich 284 mg

Inotersen (N=24) als Referenzgruppe. Von den 144 Patienten, die auf Eplontersen randomisiert waren,schlossen 140 (97,2 %) Patienten die Behandlung bis Woche 35 und 135 (93,8 %) die Behandlung bis

Woche 65 ab.

Als externe Placebokontrolle diente eine Placebokohorte von Patienten aus der pivotalen Inotersen-

Studie (NEURO-TTR): eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrischeklinische Studie bei erwachsenen Patienten mit ATTRv-PN. Diese Kohorte erhielt einmal wöchentlichsubkutane Placebo-Injektionen. Beide Studien hatten identische Einschlusskriterien.

Die Charakteristika der Eplontersen- und der externen Placebogruppe waren im Allgemeinenvergleichbar, und mögliche Ungleichgewichte bei wichtigen Baseline-Charakteristika (Val30Met-

Mutationsstatus, Krankheitsstadium und vorherige Behandlung) wurden in der vorab präspezifiziertenstatistischen Analyse berücksichtigt.

Von den 144 Patienten, die auf Eplontersen randomisiert waren, betrug das mediane Patientenalter bei

Studienbeginn 51,5 Jahre (Bereich 24 bis 82 Jahre), 30,6 % waren ≥ 65 Jahre alt und 69,4 % der

Patienten waren Männer. Zwanzig (20) verschiedene TTR-Varianten waren vertreten: Val30Met(59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr(2,1 %), Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) und andere (24,3 %, einschließlich

Ala97Ser [15 %]). Bei Studienbeginn befanden sich 79,9 % der Patienten im Stadium 1 der

Erkrankung (unbeeinträchtigte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome

Neuropathie in den unteren Extremitäten), 20,1 % im Stadium 2 der Erkrankung (Hilfe beim Gehenerforderlich; mäßige Beeinträchtigung der unteren und oberen Extremitäten sowie des Rumpfes) undes gab keine Patienten im Stadium 3 der Erkrankung. 69,4 % der Patienten waren zuvor entweder mit

Tafamidis oder mit Diflunisal behandelt worden.

Die koprimären Endpunkte in der Analyse in Woche 66 umfassten die prozentuale Veränderung der

Serum-TTR-Konzentration in Woche 65 gegenüber Baseline, die Veränderung des modifiedneuropathy impairment score +7 (mNIS+7) gegenüber Baseline sowie die Veränderung des Norfolkquality of life-diabetic neuropathy (Norfolk QoL-DN) Gesamtscores in Woche 66 gegenüber Baseline,und zwar immer in Bezug auf Eplontersen im Vergleich zum Placebo.

Der mNIS+7 ist eine objektive Bewertungsmethode der Neuropathie und setzt sich aus dem NIS- unddem modifizierten +7-Score zusammen. Bei der in der Studie verwendeten Version des mNIS+7 misstder NIS objektiv Defizite in Bezug auf kraniale Nervenfunktion, Muskelkraft, Reflexe sowie

Empfindungen, und der modifizierte +7-Score bewertet die Reaktion der Herzfrequenz auf tiefes

Atmen, quantitative sensorische Tests (Berührungsdruck und Hitzeschmerz) und die

Elektrophysiologie der peripheren Nerven. Die validierte Version des in der Studie verwendetenmNIS+7-Scores zeigte einen Bereich von -22,3 bis 346,3 Punkten, wobei höhere Werte einen größeren

Schweregrad der Erkrankung bedeuten.

Die Norfolk QoL-DN-Skala ist eine auf Patientenbeurteilung beruhende Bewertungsmethode, die diesubjektive Erfahrung der Neuropathie in den folgenden Bereichen bewertet: körperliche

Funktionsfähigkeit/Neuropathie der großen Nervenfasern, Aktivitäten des täglichen Lebens,

Symptome, Neuropathie der kleinen Nervenfasern und autonome Neuropathie. Die in der Studieverwendete Version des Norfolk QoL-DN zeigte einen Bereich von -4 bis 136 Punkten, wobei höhere

Werte eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten.

Andere sekundäre Endpunkte wurden in der Analyse in Woche 66 formal hierarchisch getestet undumfassten Veränderungen gegenüber der Baseline des neuropathy symptoms and change score, der

Gesamtpunktzahl der physischen Komponente des Gesundheitsfragebogens, short form 36 (Version2), des polyneuropathy disability score und des Ernährungszustands (modifizierter Body-Mass-Index).

Die Behandlung mit Eplontersen in der NEURO-TTRansform-Studie zeigte sowohl in Woche 35 alsauch in Woche 66 statistisch signifikante Verbesserungen bei allen Endpunkten (siehe Tabelle 2) im

Vergleich zur externen Placebogruppe (alle p < 0,0001).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit aus der NEURO-

TTRansform-Studie

Mittelwert (SD) LSM-Veränderung/Prozentuale Eplontersen-

Veränderung gegenüber Baseline, Placebo*

Analyse/(geschätzter SE) [95 % KI] Differenz in p-Wert

Endpunkt

* * LSM

Placebo Eplontersen Placebo Eplontersen[95 % KI]

Sicherheits- N = 60 N = 144 N = 60 N = 144analyse-Set

Serum TTR, g/l 1

Baseline 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)

Woche 35 -14,7 % (2,2) -81,3 % (1,8) -66,6 % p < 0,0001[-18,96; -10,44] [-84,83; -77,71] [-71,61; -61,53]

Woche 65 0,14 (0,04) 0,04 (0,02) -10,2 % (2,2) -80,2 % (1,8) -70,1 % p < 0,0001[-14,43; -5,87] [-83,75; -76,72] [-75,02; -65,15]

Mittelwert (SD) LSM-Veränderung/Prozentuale Eplontersen-

Veränderung gegenüber Baseline, Placebo*

Analyse/(geschätzter SE) [95 % KI] Differenz in p-Wert

Endpunkt

Placebo* LSM

Eplontersen Placebo* Eplontersen[95 % KI]mNIS+7zusammen-gesetzter Score 1

Baseline 74,1 (39,0) 79,8 (42,3)

Woche 35 9,9 (1,9) 1,1 (1,8) -8,8 p = 0,0001[6,29; 13,56] [-2,47; 4,77] [-13,21; -4,34]

Woche 66 96,6 (50,2) 79,7 (44,9) 26,3 (2,6) 3,2 (2,5) -23,1 p < 0,0001[21,32; 31,38] [-1,75; 8,18] [-29,26; -17,01]

Norfolk QOL-DN-

Gesamtscore 1

B aseline 48,6 (27,0) 43,3 (26,2)

W oche 35 8,4 (2,1) -2,8 (2,1) -11,3 p < 0,0001[4,30; 12,58] [-6,87; 1,19] [-16,26; -6,30]

Woche 66 58,9 (32,0) 35,6 (26,3) 13,7 (2,4) -5,5 (2,4) -19,3 p < 0,0001[8,92; 18,50] [-10,19; -0,91] [-24,99; -13,53]

Vollständiges

N = 59 N = 141 N = 59 N = 141

Analyse-Set

Neuropathysymptom and 8,2 -0,0 -8,2p < 0,0001change score, [6,24; 10,12] [-1,92; 1,86] [-10,65; -5,76]

Woche 66 2

Score derphysischen

Komponente des

- 4,46 0,85 5,31

Gesundheitsfrage- p < 0,0001[-6,139; -2,770] [-0,711; 2,412] [3,195; 7,416]bogens short form36,

Woche 65 2

Modifizierter -90,8

- 8,1 82,7

Body-Mass-Index, [-112,84; p < 0,0001[-28,55; 12,42] [54,64; 110,76]

Woche 65 2 -68,69]

* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten kontrollierten Studie (NEURO-TTR).1 Basierend auf einer ANCOVA mit dem Ansatz einer referenzbasierten multiplen Imputation für fehlende

Daten, bereinigt durch Propensity-Scores mit festen kategorialen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-

Zeit-Interaktion, Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, vorherige Behandlung, feste Kovariaten für den

Baseline-Wert und die Interaktion zwischen Baseline und Zeit. Beim Ansatz der referenzbasierten Imputation,werden fehlende Daten in der Placebogruppe und fehlende Daten in der Eplontersen-Behandlungsgruppewährend der Behandlung unter der Annahme 'fehlt nach dem Zufallsprinzip“ innerhalb des Behandlungsarmsimputiert. Für einen Patienten in der Eplontersen-Behandlungsgruppe, der die Behandlung abgebrochen hat,wurden die fehlenden Daten basierend auf der Placebogruppe imputiert.2 Basierend auf einem MMRM, bereinigt durch Propensity-Scores mit festen kategorialen Effekten für

Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion, Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, vorherige Behandlung,feste Kovariaten für den Baseline-Wert und die Interaktion zwischen Baseline und Zeit.

ANCOVA = analysis of covariance, Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; LSM = least squares mean,

Mittelwert der kleinsten Quadrate; MMRM = mixed effects model with repeated measures, gemischtes Modellfür Messwiederholungen; mNIS+7 = modified neuropathy impairment score +7; N = Anzahl der Patienten im

Studienarm; Norfolk QoL-DN = Norfolk quality of life - diabetic neuropathy Fragebogen; SD = standarddeviation, Standardabweichung; SE = standard error, Standardfehler; TTR = Transthyretin.

Der sekundäre Endpunkt der Veränderung des PND(polyneuropathy disability)-Scores gegenüber

Baseline in Woche 65 war statistisch signifikant zugunsten von Eplontersen (p = 0,02). In der

Eplontersen-Gruppe zeigten mehr Patienten eine Verbesserung des PND-Scores gegenüber Baselineals in der externen Placebogruppe (5,7 % vs. 3,4 %), und eine geringere Anzahl an Patienten in der

Eplontersen-Gruppe zeigten eine Verschlechterung gegenüber Baseline als in der externen

Placebogruppe (12,8 % vs. 22,0 %).

Bei Patienten, die Eplontersen erhielten, zeigten sich in allen Subgruppen einschließlich Alter,

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Region, Val30Met-Mutationsstatus, Kardiomyopathie-Status,klinischer Diagnose familiärer Amyloid-Kardiomyopathie zu Studienbeginn sowie Krankheitsstadiumähnliche Verbesserungen hinsichtlich der Senkung der TTR-Konzentration im Serum, deszusammengesetzten mNIS+7-Scores und des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores im Vergleich zu

Placebo.

Bis zum Ende der Behandlung mit Eplontersen in Woche 85 blieben die Senkung der TTR-

Konzentration und der im zusammengesetzten mNIS+7-Score beobachtete Effekt erhalten, und dermittlere Norfolk QoL-DN-Gesamtscore blieb stabil.

In der klinischen Studie bei Patienten mit ATTRv-PN entwickelten 58 Patienten (40,3 %) nach einer84-wöchigen Behandlungsdauer (mediane Behandlungsdauer von 561 Tagen [80 Wochen], Bereich:

57 bis 582 Tage) behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). ADA gegen Eplontersenneigten dazu, anhaltend, spät (medianes Auftreten nach 223 Tagen) und mit niedrigem Titer (medianer

Peak-Titer von 200) aufzutreten. Bei den Patienten, die positiv auf Anti-Eplontersen-Antikörpergetestet wurden, gab es keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Wirksamkeit, Sicherheit,

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eplontersen eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

Transthyretin-Amyloidose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Wainzua wurden durch Messung der

Plasmakonzentrationen von Eplontersen nach subkutaner Anwendung (einmal alle 4 Wochen) nach

Einzel- und Mehrfachgabe bei gesunden Probanden und nach Mehrfachgabe (einmal alle 4 Wochen)bei Patienten mit ATTRv-PN bewertet.

Nach subkutaner Anwendung wird Eplontersen schnell in den systemischen Kreislauf aufgenommen,wobei die Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen etwa 2 Stunden beträgt, basierendauf Populationsschätzungen. Populationsschätzungen der Steady-State-Spitzenkonzentrationen (Cmax),der Talkonzentrationen (Ctrough) und der Fläche unter der Kurve (AUCτ) betrugen 0,218 μg/ml,0,0002 μg/ml bzw. 1,95 μg h/ml nach einer Dosierung von 45 mg einmal alle 4 Wochen bei Patientenmit ATTRv-PN. Nach wiederholter Anwendung (einmal alle 4 Wochen) wurde keine Akkumulationvon Eplontersen bei Cmax und AUC im Plasma beobachtet. Eine Akkumulation wurde bei Ctroughbeobachtet und der Steady-State wurde nach etwa 17 Wochen erreicht.

Eplontersen wird stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 98 %). Die

Populationsschätzungen für das apparente zentrale Verteilungsvolumen betragen 12,9 l und für dasapparente periphere Verteilungsvolumen 11 100 l. Es wird erwartet, dass sich Eplontersen nachsubkutaner Anwendung hauptsächlich in der Leber und Nierenrinde verteilt.

Eplontersen wird hauptsächlich in der Leber durch Endo- und Exonukleasen in kurze Oligonukleotid-

Fragmente unterschiedlicher Größe metabolisiert. Beim Menschen wurden keine wesentlichenzirkulierenden Metaboliten gefunden. Oligonukleotid-Therapeutika, einschließlich Eplontersen,werden nicht durch CYP-Enzyme metabolisiert.

Eplontersen wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, gefolgt von renaler Ausscheidungder kurzen Oligonukleotid-Metaboliten. Der mittlere Anteil an unverändertem ASO, der innerhalb von24 Stunden im Urin ausgeschieden wird, betrug weniger als 1 % der verabreichten Dosis. Dieterminale Eliminationshalbwertszeit beträgt basierend auf Populationsschätzungen etwa 3 Wochen.

Bei gesunden Probanden zeigten Cmax und AUC von Eplontersen nach subkutanen Einzeldosen im

Bereich von 45 bis 120 mg (d. h. das 1- bis 2,7-Fache der empfohlenen Dosis) einen zur Dosis leichtüberproportionalen Anstieg.

Basierend auf der Populationspharmakokinetik ist es unwahrscheinlich, dass Körpergewicht,

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Val30Met-Mutationsstatus einen klinisch bedeutsamen

Einfluss auf die Exposition von Eplontersen haben. Definitive Beurteilungen waren in einigen Fällennur begrenzt möglich, da die Kovariaten durch die insgesamt niedrigen Zahlen begrenzt waren.

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen erwachsenen und älteren

Patienten (≥ 65 Jahre) beobachtet.

Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eplontersen zu untersuchen. Einepopulationspharmakokinetische und pharmakodynamische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen

Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen bei leichter undmittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 45 bis < 90 ml/min). Eplontersen wurde nicht an

Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min oder an Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankunguntersucht.

Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer

Leberfunktionsstörung auf Eplontersen zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische undpharmakodynamische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen bei leichter Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin ≤ 1 × ULN und AST > 1 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN undbeliebiger AST). Eplontersen wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und beliebiger AST) oder bei Patienten mit vorheriger

Lebertransplantation untersucht.

Allgemeine Toxikologie

Die wiederholte Gabe von Eplontersen an Affen in einer Dosierung von 24 mg/kg/Woche über13 Wochen oder 25 mg/kg/Monat über 9 Monate reduzierte das TTR-Protein im Plasma um 69 %bzw. 52 %. Es gab keine toxikologisch relevanten Befunde im Zusammenhang mit dieserpharmakologischen Hemmung der TTR-Expression.

Die meisten Befunde, die nach wiederholter subkutaner Verabreichung von bis zu 6 Monaten bei

Mäusen und 9 Monaten bei Affen beobachtet wurden, zeigten keine negativen Auswirkungen undstanden in Zusammenhang mit der Aufnahme und Akkumulation von Eplontersen durch verschiedene

Zelltypen in mehreren Organen aller getesteten Tierarten, darunter Monozyten/Makrophagen,

Epithelien des proximalen Tubulus der Niere, Kupffer-Zellen der Leber und histiozytäre Zellinfiltratein Lymphknoten und Injektionsstellen.

Bei einem einzelnen Affen wurden in der 13-wöchigen Toxizitätsstudie in der höchsten getesteten

Dosis (24 mg/kg/Woche) stark verringerte Thrombozytenzahlen in Verbindung mit spontanen

Blutungen beobachtet, die sich als Hämatome und Petechien äußerten. Ähnliche Befunde wurden beim

NOAEL (no observed adverse effect level) von 6 mg/kg/Woche bei Affen nicht beobachtet, was mehrals dem 70-Fachen der menschlichen AUC bei der empfohlenen therapeutischen Eplontersen-Dosisentspricht.

Eplontersen zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial und war bei transgenen ras.H2-

Mäusen nicht karzinogen.

Eplontersen hatte bei Mäusen keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die embryofetale

Entwicklung bis zum 38-Fachen (basierend auf der Äquivalentdosis beim Menschen) der empfohlenenmonatlichen Dosis von 45 mg beim Menschen. Eplontersen ist bei Mäusen nicht pharmakologischaktiv. Folglich konnten in dieser Studie nur Effekte erfasst werden, die mit den chemischen

Eigenschaften von Eplontersen zusammenhängen. Bei Mäusen wurde jedoch kein Effekt auf die

Fertilität oder die embryofetale Entwicklung mit einem mausspezifischen Eplontersen-Analogonfestgestellt, das mit einer > 90%igen Hemmung der TTR-mRNA-Expression verbunden war.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Wainzua kann im Originalkarton ungekühlt bis zu 6 Wochen bei unter 30 °C gelagert werden. Wird esnicht innerhalb von 6 Wochen verwendet, muss es entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

0,8 ml sterile Injektionslösung in einer Einmalspritze aus Typ-I-Glas mit einer eingesetzten 27-

Gauge ½ inch (12,7 mm)-Edelstahlnadel, starrem Nadelschutz und silikonisiertem Chlorobutyl-

Elastomer-Stopfen in einem Fertigpen.

Packung mit 1 Fertigpen zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/24/1875/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.